De interactie tussen virus en gastheer Hepatitis C virus - HCV
Het Hepatitis Alfabet Virus Discovered Genome Envelope Classification HAV 1975 ss-rna Picorna HBV 1970 ds-dna HBsAg HepaDNA HCV 1989 ss-rna E1-E2 Flaviviridae HDV 1978 ds-rna HBsAg viroid HEV 1990 ss-rna Caliciviridae HGV 1995 ss-rna E1-E2 Flaviviridae TTV 1997 ss-dna Parvoviridae
Flying under the radar: The immunobiology of Hepatitis C Lynn B. Dustin and CharlesM. Rice Annual Review of Immunology 2007;25:71-99
Hepatitis C virus - HCV Flavivirus hepaciviridae ~50 nm diameter Grote diversiteit 6 genotypen: 1-6 subtypen quasispecies Virusmantel (E1,E2) In 1989 geïdentificeerd als de verwekker van transfusie geassocieerde nona, non B hepatitis
HCV genoom en eiwitten 5 NTR ORF ~9000nt 3 NTR Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
HCV eiwitten
Hepatitis C Virus Life Cycle Entry into host cells & Receptor mediated endocytosis Fusion/uncoating Courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
HCV Entry 1-3 Receptor-Mediated Endocytosis Endocytic compartment Clathrin-mediated endocytosis Low ph-dependent fusion 1. Tscherne DM, et al. J Virol. 2006;80:1734. 2. Blanchard E, et al. J Virol. 2006;80:696. 3. Koutsoudakis G, et al. J Virol. 2006;80:5308. Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
HCV Entry 1-3 Receptor-Mediated Endocytosis oxldl oxldl LDL VLDL HDL CD81 SR-B1? 1. Bartosch B, et al. J Virol. 2005;79:8217. 2. Voisset C, et al. J Biol Chem. 2005;280:7793. 3. von Hahn T, et al. Hepatology. 2006;43:932. Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
Hepatitis C Virus Life Cycle Entry into host cells & Receptor mediated endocytosis Fusion/uncoating Translation Membrane-associated RNA replication Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
Topology of HCV Proteins Core p7 NS2 protease/helicase NS3 4A 4B? NS5A RdRP NS5B cytosol E1 E2 membraneous web Replicase complex ER lumen Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
HCV RNA Replication No DNA intermediate Estimated 10 12 virus particles/day Error prone Immense variability (~10 20 variants/day) Resistance Combination therapy Multivalent vaccines Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
Virusreplicatie
Hepatitis C Virus Life Cycle Release Maturation & assembly Virion morphogenesis Graphic courtesy of Drs. Shihyun You and Charles Rice.
Pathogenese van HCV Infectie via contact met besmette lichaamsvochten: bloed, semen, speeksel, Transport naar de lever De lever is de belangrijkste plaats van replicatie (ook in witte bloedcellen, centraal zenuwstelsel,..) Uitscheiding van het virus in het bloed Klaring van het virus (immunologisch) of chronische evolutie (> 6 maanden) Incubatieperiode: 70 tot 180 dagen
Symptomen van een HCV infectie koorts grippaal syndroom anorexie nausea en braken moeheid buikpijn geelzucht
Natuurlijke evolutie van een HCV infectie ~ 25% apparent HCV Infection ~ 75% inapparent 20-50% virus elimination 50-80% persistent infection ca. 60% chronic hepatitis 1-3 decades 10-20% liver cirrhosis LTx 2-10 years hepatocellular carcinoma (1-5% per year)
Pathogenesis of Chronic Hepatitis C Destruction of Liver Cells by the Immune Response Correlation of strength of the i response with disease and virus elimination No correlation between viremia and course of disease Ribavirin monotherapy: No effect on viremia but normalization of histology Immunosuppression after LTx Direct Cytopathogenicity of the Virus Transformation in vitro (core, NS3, NS4A) Steatosis and HCC in HCV core-transgenic mice Induction of fibrogenic cytokines (TGF-beta) Induction of membrane alterations ( tubule forming agent )
Extrahepatische manifestaties van HCV Urticaria Erythema nodosum Sjögren s Syndroom Glomerulonefritis Cryoglobulinemie Neuropathie Vasculitis
HBV and HCV in the world Global population = 6.000.000.000 or 6 x10 9 Ever infected Seroprevalence Chronic infection Annual deaths HBV 2x10 9 HBsAg 6% 350x10 6 1x10 6 HCV? Anti-HCV 3% 180x10 6?
Globale verspreiding van HCV
Hepatitis C prevalentie % anti-hcv positieven in de bevolking 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 6,0% 2,3% 0,9% 1,2% België Frankrijk Japan Afrika - Dr. P. Van Damme : Sero-epidemiologisch prevalentie-onderzoek hepatitis A, B, C bij Vlaamse bevolking - Prof. C. Trepo, Educational Symposium on hepatitis C, Vienna, October 27-28, 1995 - Kiyokuoka, personal communication, Viral Hepatitis & Liver Disease pp 569 (1994) - Viral Hepatitis in Africa in the 90 s : Facing Realities, Viral Hepatitis & Liver Disease pp. 381 (1994)
Risicofactoren voor HCV Clotting Factor Treatment Prior to 1987 Long-Term Hemodialysis Multiple Sexual Partners Risk Factors for Hepatitis C Blood Transfusion or Organ Transplant Prior to 1992 Injection Drug Use 18% of acute HCV patients in US had sex with HCV-Al Mass + person Injections and Traditional In monogamous HCV discordant Practices couples the annual incidence of HCV is 0-6 (~2) per 1000 sex years Birth from Infected Mother
Evolutie in HCV transmissie tot 1995 1999 prevalentie in % prevalentie in % IV Drugs 20 60 Transfusie 30 Familiaal 5 10 Professioneel 3 Vertikaal 1 Onbekend 40 10 Sexueel 1 20
Bloedtransfusies in Vlaanderen Per jaar worden 380.000 units toegediend Kans op HBV infectie: 1/100.000 Kans op HCV infectie: 1/200.000 Transfusie-geïnduceerde infecties per jaar 3 tot 4 HBV infecties 1 tot 2 HCV infecties
Primaire preventie van nieuwe infecties Routine screening van bloed, orgaan- of spermadonoren Virale inactivering van bloedproducten Rigoureuze toepassing van infectie controle praktijken ter preventie van nosocomiale infecties (medisch, tandarts) Identificatie van personen met verhoogd risico op HCV infecties
Secundaire preventie van HCV transmissie van geïnfecteerde naar niet-geïnfecteerde Geen bloed of organen geven Behandelen van infectie waar nuttig/nodig IV druggebruikers aanbevelen om geen gemeenschappelijk gebruik te maken van naalden, spuiten en andere hulpmiddelen Beperk risicovol seksueel gedrag