Verantwoord aanvragen en interpretatie van virale serologie bij de zwangere

Transcriptie

1 Verantwoord aanvragen en interpretatie van virale serologie bij de zwangere Prof. Dr. Elizaveta Padalko Afdelingshoofd Virologie Laboratorium Klinische Biologie Universitair Ziekenhuis Gent GAB, De Pinte 02/06/2015

2 Aanbevelingen Belgische praktijk KCE report Prenatale zorg,

3 Aanbevelingen Belgische praktijk Domus Medica,

4 Virale serologie tijdens zwangerschap Verantwoord aanvragen = juiste vragen stellen Duidelijke antwoorden formuleren, veel en correcte informatie verstrekken Theorie Praktijk : Aanbevelingen Belgische routine

5 Juiste vragen stellen: doelstellingen van serologische bepalingen Asymptomatische dragerschap/infectie? HBsAg, HCV, HIV Immuniteit? Rubella IgG, VZV IgG, CMV IgG Acute infectie? CMV IgG + CMV IgM

7 Hepatitis B virus (HBV) infectie tijdens de zwangerschap HBV: Hepadnaviridae, virions enveloped; 42 nm in diameter; circulair dsdna

8 leeftijd kans op chronisiteit symptomatologie HBV: klinisch verloop Perinatale infectie en neonati Acute infectie is asymptomatisch Chronische infectie komt voor in 90-95% Het hoogste risico op het ontwikkelen van lever cirrose en HCC Kinderen 1-5 j Milde symptomatologie Chronische infectie komt voor in 25-50% Volwassenen en kinderen >5 j Acute infectie is symptomatisch in 33-50% Chronische infectie komt voor in 5-10%

9 HBV: moeder-kind transmissie Moeder is HBsAg+; HBeAg+; HBV DNA+: Risico op de infectie bij de neonaat is ~90% Chronische drager in 80-90% van de gevallen Moeder is HBsAg+; HBeAs+; HBV DNA-: Risico op de infectie bij de neonaat is 10-30% De toediening van een vaccin en specifieke antistoffen aan de pasgeborene reduceert de transmissiekans met ~ 95%

10 HBV infectie tijdens de zwangerschap: prenatale screening De opsporing van hepatitis B is aan te bevelen voor of aan het begin van de zwangerschap om een effectieve opvolging van de pasgeborene van een geinfecteerde moeder mogelijk te maken. Universiele screening tijdens zwangerschap is aan te beelen: selektieve screening van enkel hoogrisico groepen mist ~ 50% van HBsAg+ zwangeren; Serologische testen: screening met HBsAg test indien positief : HBeAg en HBeAs bepaling; KCE report Prenatale zorg, 2004

11 Hepatitis C virus (HCV) infectie tijdens de zwangerschap HCV: Flaviviridae, virions enveloped; nm in diameter; linear ssrna

12 HCV infectie tijdens de zwangerschap: prenatale screening Er is onvoldoende evidentie om de opsporing van HCV aan te bevelen als een routine onderzoek tijdens de zwangerschap Moeder-kind transmissie: 3-5% - virale lading kans op transmissie; - kans op transmissie bij co-infectie met HIV (5-23%); - grenswaarde van de virale lading voor transmissie blijft onbepaald Trage ziekteprogressie, transiente viremie mogelijk; Nuttig voor de bescherming van het personeel te verzekeren en/of HCV patienten op te sporen en te behandelen? KCE report Prenatale zorg, 2004

13 Humaan immunodeficiencie virus (HIV) infectie tijdens de zwangerschap HIV: Retoroviridae, Lentivirus, virions enveloped; nm in diameter; lineair ssrna; reverse transcriptase

14 HIV infectie tijdens de zwangerschap: prenatale screening Het is aan te bevelen om het nut van een HIV test met elke vrouw voor of aan het begin van de zwangerschap te bespreken en deze vervolgens ook aan te bieden Mother-kind transmissie: 26% - toediening van antiretrovirale therapie kans op transmissie tot 8%; - combinatie van antiretrovirale therapie, keizersnede, geen borstvoeding kans op transmissie tot 1%; - grenswaarde van de virale lading voor transmissie blijft onbepaald KCE report Prenatale zorg, 2004

16 Rubellavirus infectie tijdens de zwangerschap Rubellavirus: Togaviridae, Rubivirus; virions enveloped; 70 nm in diameter; linear positive-sense single-stranded RNA

17 Congenitaal rubella syndrome (CRS) Congenitaal rubella syndrome (mentale retardatie, doofheid, oogafwijkingen (cataract, chorioretinitis) hartafwijkingen) is ZEER ZELDZAAM, incidencie van 1/ van alle levendgeborenen Preventie van congenitaal rubella syndrome: het verhaal van de successvolle vaccinatie

18 Rubella tijdens zwangerschap: prenatale screening Om vrouwen die niet immuun zijn voor rubella te identificeren, te sensibiliseren en een vaccinatie in het postpartum mogelijk te maken, is een serologisch onderzoek naar antistoffen voor rubella aan te bevelen voor alle vrouwen voor of aan het begin van de zwangerschap, tenzij hun immuuniteitsstatus gekend is: Opsporen van niet immune zwangeren: rubella IgG! niet IgM! Navraag naar vaccinatiekaartje Seronegatieve zwangere: eerder klinische opvolging: asymptomatishe rubella op volwassen leeftijd is hoogst uitzonderlijk KCE report Prenatale zorg, 2004

19 Varicella Zoster virus (VZV) tijdens de zwangerschap VZV: Herpesviridae, Alphaherpesvirinae, virions enveloped; nm in diameter; linear dsdna

20 VZV tijdens de zwangerschap: prenatale screening Er is geen evidentie om een routine serologisch onderzoek naar antistoffen voor varicella aan te bevelen Doch in welbepaalde gevallen, wanneer de immuniteitsstatus niet gekend is, is een serologisch onderzoek te overwegen Seronegatieve vrouwen moeten geadviseerd worden om tijdens de zwangerschap contact met varicella te vermijden en indien blootstelling: toediening van immunoglobulines Het gaat hier over immuniteitsstatus: VZV IgG! niet IgM! KCE report Prenatale zorg, 2004

22 Duidelijke informatie verstrekken= sleutel tot successvolle diagnostische strategie Effectiviteit van primaire preventie van congenitale CMV Belang van het uitleg over concrete maatregelen die moeten genomen worden door seronegatieve zwangere

23 Aanbevelingen Belgische praktijk De opsporing van HBV is aan te bevelen voor of aan het begin van de zwangerschap om een effectieve opvolging van de pasgeborene van een besmette moeder mogelijk te maken Het is aan te bevelen om het nut van een HIV-test met elke vrouw voor of aan het begin van de zwangerschap te bespreken en deze vervolgens ook aan te bieden Te weinig: 24% van zwangere ondergaan geen testen voor het opsporen van HBV Te weinig: 35% van zwangere ondergaan geen testen voor het opsporen van HIV KCE report Prenatale zorg, 2004

24 Aanbevelingen Belgische praktijk Het is geadviseerd om HBsAg te bepalen indien er geen bewijs van immuniteit is Geen aanvraag voor HBsAg indien reeds serologisch gekend als HBsAg -/HBcAs- /HBsAs+ ( = gevaccineerd) Het is geadviseerd om HCVantistoffen op te sporen enkel bij risico op hepatitis C Transmissierisico is bij hoge HCV virale lading en co-infectie met HIV: belang van het bepalen van HCV virale lading bij positieve serologie voor HCV Domus Medica, 2011

25 Aanbevelingen Belgische praktijk Rubella: Serologisch onderzoek naar antistoffen voor rubella is aan te bevelen voor alle vrouwen voor of aan het begin van de zwangerschap, tenzij hun immuniteitsstatus gekend is Te veel: bij 14% van zwangeren: > 2 serologische bepalingen Cytomegalovirus: Onvoldoende ondersteuning voor een serologisch onderzoek. Serologisch onderzoek voor of in het begin van de zwangerschap kan nuttig zijn indien het vrouwen kan motiveren om preventieve maatregelen te nemen en als relatieve geruststelling bij bestaande immuniteit Te veel: bij 19% van zwangeren: > 3 x serologische bepalingen KCE report Prenatale zorg, 2004

26 Aanbevelingen Belgische praktijk Rubella: Eénmalig als (IgG) resultaat positief is (bewezen immuniteit) voor de zwangerschap en in het begin van de zwangerschap IgG indien er geen bewijs van immuniteit is Enkel Rubella IgG, geen IgM! Rubella IgM heeft enkel belang bij het opsporen van acute infectie en niet voor het opsporen van immuniteit Cytomegalovirus: staat niet in Waarom? Domus Medica, 2011

27 Cytomegalovirus (CMV) infectie tijdens de zwangerschap CMV: Herpesviridae, Betaherpesvirinae, virions enveloped; nm in diameter; linear dsdna

28 Herpesviridae: karakteristieken Hoofdkarakteristiek van alle herpesvirussen is de mogelijkheid na primaire infectie tot latente aanwezigheid in de gastheer met periodes van reactivatie onder invloed van predisponerende factoren

29 CMV infectie tijdens zwangerschap: transmissie CMV is aanwezig in alle lichaamsvochten en secreten (urine, speeksel, bloed, feces, borstmelk, semen, cervicale secreties) Overdracht tijdens zwangerschap: Sexueel Contact met urine en speeksel van jonge kinderen (vooral eigen kinderen) Verhoogd professioneel risico voor kleuterverzorgsters Stelma et al., 2009 Siblings are the major risk factor for congenital CMV infection Koyano et al., 2011 Primaire infectie tijdens zwangerschap: 32% transmissie rate Recurrente infectie (= virale reactivatie or re-infectie met andere CMV strain) tijdens zwangerschap: 1.4% transmissie rate Boppana et al., 2001 Fowler and Pass, 2006 Kenneson and Cannon, 2007

30 CMV: klinisch beeld CMV veroorzaakt quazi nooit een symptomatische infectie bij de immuncompetente gastheer CMV-ziekte komt voor bij immungecompromitteerden (solid orgaan transplanten (SOT) (lever-, hart-, long-, niertransplanten), haematopoietische stamceltransplanten (HSCT); AIDS-patienten) of immunologisch immature gastheren (fetus)

31 Congenitale CMV: klinisch beeld Fever or hepatitis Gastrointestinale symptomen Retinitis Pneumonitis Encephalopathie Doofheid Polyradicolopathie Addison-like symptomen Graft rejectie Atherosclerose Dood Newborn SOT HSCT AIDS

32 Congenitale CMV: klinisch beeld

33 CMV infectie gedurende zwangerschap: outcome C onge nita lly Infe c te d Infa nt % M a jor da m a ge % Asy m ptom a tic a t birth % de la y e d im pa ire m e nt % a sy m ptom a tic Globale prevalentie van congenitale CMV is 0.64% Stagno and Whetley, 1985 Kenneson and Cannon, 2007

34 Congenitale CMV : the burden of disease Congenital CMV-related disabilities are as common among newborns and children as other better known diseases such as Down syndrome, fetal alcohol syndrome or spina bifida Cannon, 2009

35 CMV prenatale screening Niet aan te bevelen aangezien: Het niet mogelijk is om op een accurate en tijdige manier te bepalen welke zwangerschappen vaker zouden resulteren in de geboorte van een geïnfecteerde pasgeborene; Er geen manier is om te voorspellen welke geïnfecteerde pasgeborenen er ernstige verwikkelingen aan overhouden; Er momenteel geen beschikbare vaccinatie of profylactische behandeling bestaat ter preventie van de transmissie van CMV Er geen betrouwbare manier bestaat om eventuele intrauteriene transmissie op te sporen KCE report Prenatale zorg, 2004

37 CMV: profylactische behandeling ter preventie van de transmissie van CMV Nigro et al., 2005

38 CMV: profylactische behandeling ter preventie van de transmissie van CMV CMV studie : Preventie van congenitale cytomegalovirusinfectie bij kinderen van een moeder met een primaire cytomegalovirusinfectie tijdens de zwangerschap Een gerandomiseerd, open, gecontroleerd, prospectief, multicenter en multinationaal onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van Cytotect FH (= CMV immuunglobulines), op nanometer gefilterd (BT094) UZ Gent is reeds >jaar bezig met deze studie: 100 vrouwen werden reeds gerekruteerd en 3 zwangere vrouwen werden reeds behandeld met CMV immuunglobulines (Cytotect Biotest) Seroconversie rate in Belgie: 1.77% (> andere West-Europese deelnemende landen (0.00%-0.58%) Meer info: verloskunde wetenschap studies CMV studie

40 CMV: betrouwbare manier om eventuele intrauteriene transmissie op te sporen

41 CMV: betrouwbare manier om eventuele intrauteriene transmissie op te sporen Verwikkelingen: fetaal verlies (<1%) leakage van amniosvocht vaginale bloeding Minstens 7 weken na primaire infectie bij de moeder Na 21ste zwangerschapsweek Fetus excreteert CMV door diurese in amniosvocht Fetale diurese is ontwikkeld op 20-21ste zwangerschapsweken Zwaarste fetale aantasting gedurende eerste 12 zwangerschapsweken + wachttijd tussen maternele infectie en detectie van het virus in amniosvocht (zie hoger)

43 CMV infectie tijdens zwangerschap: preventieve maatregelen: handen wassen Adler et al., 1996 Picone et al., 2009 Vauloup-Fellous et al., 2009

44 CMV infectie tijdens zwangerschap: preventieve maatregelen: beschermende handschoenen Adler et al., 1996 Picone et al., 2009 Vauloup-Fellous et al., 2009

45 CMV infectie tijdens zwangerschap: preventieve maatregelen: vermijden van risicovolle aktiviteiten Adler et al., 1996 Picone et al., 2009 Vauloup-Fellous et al., 2009

46 CMV infectie tijdens zwangerschap: succes van primaire preventie Als duidelijke informatie is gegeven betreffende hygienische protectieve maatregelen, is seroconversie rate lager (0.19%) dan voor de counseling ( %) Adler et al., 1996 Picone et al., 2009 Vauloup-Fellous et al., 2009

48 Prevalentie van congenitale CMV VSA: 0.48% Zweden: 0.46% Italie: 0.47%

49 Prevalentie van congenitale CMV VSA: 0.48% Zweden: 0.46% Mexico: 0.9% Italie: 0.47% China: 1.8% India: 2.1% Africa: % Chili: 1.8%

50 Prevalentie van congenitale CMV VSA: 0.48% Zweden: 0.46% Mexico: 0.9% Italie: 0.47% India: 2.1% China: 1.8% Africa: % Chili: 1.8% : lage tot intermediaire CMV IgG prevalentie tijdens de zwangerschap : hoog immune populaties voor CMV tijdens de zwangerschap Mussi-Pinhata et al., 2009

51 CMV seroprevalentie in de populatie Hoge rate van congenitale CMV is meermaals gerapporteerd in hoogimmune populaties Paradox? We verwachten: seropositieve vrouwen vrouwen die risico lopen voor primaire infectie Maar: seropositieve vrouwen vrouwen die risico lopen voor recurrente infectie: recurrente infecties zijn niet frekwent op individueel niveau maar wel substantieel op het niveau van populatie; Seroprevalentie kan hoog zijn als resultaat van hoogrisico gedrag; De kans voor CMV-seronegatieve vrouw om in contact te komen met CMV-geinfecteerde persoon in groter in de hoogimmune populatie zwangere heeft een grotere kans op re-infectie in hoogimmune populatie en en relatief klein aantal CMVseronegatieve zwangeren hebben een groter risico op primaire infectie Kenneson and Cannon, 2007

52 CMV infectie tijdens de zwangerschap: serologische follow-up Belgische routine: te veel: 70% van de zwanderen ondergaan CMV serologie minstens 1 maal per zwangerschap; in 19% van de gevallen wordt deze test zelfs > 3 maal herhaald; Zo snel mogelijk voor of vroeg in de zwangerschap bepaling van CMV serostatus (CMV IgG); Simultane aanvraag voor CMV IgM is aanbevolen gezien asymptomatische infectie bij de zwangere (>90%)

53 CMV infectie tijdens de zwangerschap: serologische follow-up Serologische situatie: zwangere is seronegatief Discordantie tussen aanbevelingen en praktijk: Aanbevelingen: duidelijke informatie over preventieve maatregelen Praktijk: serologische follow-up van seronegatieve zwangere Opsporen van seroconversie (IgG negatief IgG positief) = primaire infectie De meerderheid van interpretatieproblemen bevinden zich indien op de eerste of enige bepaling zowel IgG and IgM positief zijn: IgM positief: Vals positief (RF?) Persistente IgM Kruisreactive IgM (andere herpesvirussen) Preconceptiele infectie met CMV

54 CMV infectie tijdens de zwangerschap: serologische follow-up Serologische situatie: zwangere is seronegatief Discordantie tussen aanbevelingen en praktijk: Aanbevelingen: duidelijke informatie over preventieve maatregelen Praktijk: serologische follow-up van seronegatieve zwangere Opsporen van seroconversie (IgG negatief IgG positief) = primaire infectie De meerderheid van interpretatieproblemen bevinden zich indien op de eerste of enige bepaling zowel IgG and IgM positief zijn: IgM positief: Vals positief (RF?) Persistente IgM CMV IgG aviditeit Kruisreactive IgM (andere herpesvirussen) Preconceptiele infectie met CMV Serologische follow-up

55 CMV infectie tijdens de zwangerschap: IgG aviditeit Direct na infectie: laag avide antistoffen evolutie van infectie en postinfectieuze immuniteit: verhoogde antigen-antilichaam adaptatie vorming van hoog avide antistoffen Aanwezigheid van laag avide antistoffen is een sterke indicator van acute infectie Hoog avide antistoffen zijn aanwezig Acute/recente infectie Dollard et al., 2011

56 CMV infectie tijdens de zwangerschap: IgG aviditeit CMV IgG aviditeit is ook maar een test Revello et al., 2010

57 Virale serologie bij de zwangere: conclusies Doelstelling van het onderzoek zou de strategie en aanvraagpatroon van de serologische testen bepalen Belang van samenwerking tussen aanvrager en het laboratorium voor de implementatie van succesvolle testschemas Aanbevelingen Belgische praktijk CMV: