Virus and host determinants of HIV-1 infection and AIDS pathogenesis Blaak, H.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Virus and host determinants of HIV-1 infection and AIDS pathogenesis Blaak, H. Link to publication Citation for published version (APA): Blaak, H. (1999). Virus and host determinants of HIV-1 infection and AIDS pathogenesis General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 31 Oct 2017

2 Samenvatting voor niet-ingewijden 137 Samenvatting De ziekte 'Acquired Immunodeficiency Syndrome' (AIDS) wordt veroorzaakt door infectie met het 'Humaan Immunodeficiëntie Virus' (HIV). Na besmetting met HIV volgt een periode waarin mensen ogenschijnlijk gezond zijn, en die 0,5 tot meer dan 15 jaar kan duren. AIDS is het eindstadium van de infectie en gaat gepaard met klinische symptomen. HIV infecteert cellen (met name de witte bloedcellen) die een onderdeel vormen van het afweersysteem, dat nodig is om infecties met indringers als virussen, bacteriën en parasieten te kunnen bestrijden en te overleven. Daarnaast denkt men dat het afweersysteem betrokken is bij het onder controle houden van tumorgroei. Door de infectie met HIV verliest het afweersysteem op den duur zijn vermogen om afdoende te reageren op indringers en tumorgroei, wat immuundeficiëntie wordt genoemd. Als gevolg van deze immuun-deficiëntie lijden mensen die AIDS hebben aan allerlei infectieziekten en hebben vaak tumoren die bij gezonde mensen veel minder vaak voorkomen. Zonder medisch ingrijpen leidt infectie met HIV in bijna alle gevallen tot AIDS en de dood. Of iemand geïnfecteerd raakt nadat hij of zij wordt blootgesteld aan HIV is afhankelijk van meerdere factoren. Evenzo zijn er meerdere factoren die bepalen of en hoe snel iemand AIDS krijgt nadat hij geïnfecteerd is geraakt met HIV. De factoren die de kans op virus overdracht van de ene naar de andere persoon beïnvloeden en die de tijd naar AIDS bepalen zijn gedeeltelijk dezelfde. HIV komt voor in verschillende gedaantes (^fenotypes), die gebaseerd zijn op verschillen in het genetisch materiaal (^genotype) van het virus. Zo zijn er kleine verschillen in de HIV varianten die aanwezig zijn in 2 verschillende personen, maar ook zijn er verschillen tussen de virusdeeltjes die in 1 persoon aanwezig zijn. Deze verschillen worden veroorzaakt doordat HIV zich heel snel vermenigvuldigt (in een geïnfecteerd persoon worden elke dag ongeveer 1 tot 10 miljard nieuwe virusdeeltjes gemaakt) en er bij elke vermenigvuldiging een klein foutje gemaakt kan worden, zodat elk 'nakomeling-virus' net een beetje anders kan zijn dan de 'ouder-variant'. De verschillende vormen van HIV zijn meer of minder schadelijk voor de gastheer die ze bij zich draagt. Omdat ieder mens anders is, verschilt de kans op infectie en het verdere vervolg van de infectie per persoon. De basis hiervoor wordt met name gevormd door genetische verschillen die bepalen hoe goed het afweersysteem op het virus kan reageren, en genetisch bepaalde verschillen in de infecteerbaarheid van de cellen die het doelwit van HIV zijn. Dit proefschrift beschrijft verschillende eigenschappen van HIV en van zijn gastheer, de mens, die de kans op HIV infectie beïnvloeden en die invloed uitoefenen op de snelheid waarmee AIDS zich ontwikkelt. Identificatie van deze eigenschappen geeft ons meer inzicht in hoe HIV AIDS veroorzaakt en hoe mensen zich van nature wapenen tegen HIV infectie en AIDS. Vanuit een breder perspectief gezien is het hebben van inzicht in HIV infectie en AIDS belangrijk om de ziekte te kunnen bestrijden. Een van de effecten die sommige HIV varianten op cellen kunnen hebben, is dat ze gaan samensmelten. Een groepje samengesmolten cellen wordt een 'syncytium' genoemd. HIV virussen die dit effect veroorzaken zijn de 'syncytium inducerende' (SI) varianten en de virussen die dat niet doen de 'non-syncytium inducerende' (NSI) varianten. NSI varianten zijn de meest voorkomende HIV varianten. In bijna alle gevallen waar een nieuwe infectie tot stand komt, gebeurt dit door NSI varianten, ook al waren er in de 'virus-donor' wel SI varianten aanwezig. In ongeveer 50% van alle geïnfecteerde personen ontstaan vervolgens in de loop van de infectie SI varianten. De ontwikkeling van SI varianten is geassocieerd met een sneller verloop van het ziekte proces. NSI en SI varianten onderscheiden zich verder van elkaar door de moleculen die ze gebruiken om een cel binnen te komen. Elk HIV virus heeft 2 specifieke eiwitten op het oppervlak van een cel nodig om deze te kunnen infecteren. Zo'n eiwit dat het virus gebruikt om een cel binnen te komen wordt een 'receptor' genoemd. Alle HIV varianten gebruiken een receptor die CD4 wordt genoemd,

3 138 Samenvatting voor niet-ingewijden en (onder andere) op een bepaalde subgroep van witte bloedcellen zit. Naast CD4 heeft HIV een 2e receptor, oftewel een co-receptor, nodig. Voor NSI varianten is dat een eiwit dat CCR5 wordt genoemd, en voor SI varianten een eiwit dat verwant is aan CCR5, en CXCR4 wordt genoemd. Sommige SI varianten kunnen ook CCR5 (en soms nog andere verwante eiwitten) als co-receptor gebruiken. Niet alle cellen hebben dezelfde eiwitten op hun oppervlak en HIV kan dus alleen die cellen infecteren die CD4 in combinatie met CCR5 of met CXCR4 hebben. Witte bloedcellen produceren en scheiden bepaalde stoffen uit, de chemokines, die aan CCR5 en CXCR4 kunnen binden (door het binden van chemokines aan CCR5 of CXCR4 krijgt de betreffende cel een signaal om een bepaalde functie uit te gaan oefenen). Doordat zowel HIV als chemokines aan dezelfde eiwitten kunnen binden, ontstaat er in de aanwezigheid van beide een competitie. Op deze manier remt de aanwezigheid van een overmaat aan chemokines de binding van HIV aan zijn co-receptor en dus infectie. In het eerst deel van dit proefschrift (hoofdstukken 2 tot en met 4) zijn studies beschreven waarin gekeken is naar aspecten van de interactie tussen NSI varianten en de gastheer. Het is gebleken dat overdracht van HIV van een geïnfecteerde homoseksuele man naar zijn seksuele partner aan de ene kant afhangt van de hoeveelheid HIV bevattende witte bloedcellen die de eerstgenoemde heeft op het moment van seksueel contact. Aan de andere kant hangt de overdracht af van hoe gevoelig de witte bloedcellen van de partner zijn voor infectie met HIV. Een lage gevoeligheid voor infectie met NSI varianten bleek gedeeltelijk te verklaren door de aanwezigheid van een afwijking in het gen dat codeert voor het eiwit CCR5. Het gevolg van deze afwijking (er missen 32 base-paren, de bouwstenen van het genetisch materiaal) is dat het percentage witte bloedcellen dat CCR5 op zijn oppervlak heeft lager is dan in mensen die deze afwijking niet hebben. In een 'in vitro' (- buiten het lichaam en in het lab) kweek systeem bleek dat als de concentratie van cellen met CCR5 op het oppervlak laag is, infectie met NSI varianten minder efficiënt verloopt. In geïnfecteerde mensen zou dit kunnen betekenen dat HIV zich minder snel kan vermenigvuldigen en dat ze dus minder snel ziek worden. Inderdaad leek het percentage witte bloedcellen dat CCR5 op het oppervlak heeft van invloed te zijn of mensen snel of minder snel AIDS ontwikkelden. Toch zijn er mensen met alleen NSI varianten en met een lage concentratie CCR5-dragende cellen, die snel ziek worden. Dit zou kunnen betekenen dat er varianten zijn die zich hebben kunnen aanpassen aan deze voor het virus nadelige omstandigheid. We hebben de mogelijkheid bestudeerd dat sommige NSI varianten een ander eiwit dan CCR5 kunnen gebruiken om een cel in te komen, maar dit bleek niet het geval te zijn. Een andere verklaring zou kunnen zijn dat er varianten bestaan die efficiënter aan CCR5 kunnen binden, waardoor deze varianten, ondanks dat er weinig CCR5-dragende cellen zijn, toch veel cellen kan infecteren. Het Ie en 2e gedeelte van dit proefschrift wordt onderbroken door een hoofdstuk (hoofdstuk 6) dat de hoeveelheid virus in het lichaam (de viruslast) tijdens de infectie beschrijft. Twee maten om de 'virus-last' te meten, het aantal vrije virus deeltjes in het bloed, en het aantal geïnfecteerde witte bloedcellen, waren sterk met elkaar gecorreleerd. Tevens bleek dat in de meeste mensen vanaf het begin van de infectie tot AIDS diagnose de 'virus-last' geleidelijk toeneemt. Een toename in de 'virus-last' zou veroorzaakt kunnen worden doordat er virus varianten ontstaan die het vermogen hebben om zich sneller te vermenigvuldigen, of doordat er varianten ontstaan die meer typen cellen kunnen infecteren. Het 2e deel van dit proefschrift (hoofdstuk 7 tot en met 10) bevat studies waarin gekeken is naar de evolutie van zulke varianten en hun invloed op de snelheid waarmee AIDS ontwikkelt. Gevonden is dat wanneer NSI varianten een groter vermogen hebben om zich te vermenigvuldigen, dat gepaard gaat met een hogere 'virus-last'. Zulke varianten zie je in bijna alle mensen die AIDS hebben. We hebben virussen van een aantal mensen bestudeerd die al 8 tot 10 jaar met HIV geïnfecteerd waren zonder ziek te worden. De helft van deze mensen had varianten

4 Samenvatting voor niet-ingewijden 139 die zich zelf slechts langzaam vermenigvuldigden. Het hebben van HIV varianten die zich langzaam vermenigvuldigen, zou kunnen verklaren waarom sommige mensen zelfs na een lange infectie duur een lage 'virus-last' houden en nog geen AIDS krijgen. Zoals gezegd ontstaan in sommige geïnfecteerde mensen na verloop van tijd SI varianten. Er wordt algemeen aangenomen dat deze SI varianten zich zelf beter kunnen vermenigvuldigen dan NSI varianten. Er bleken echter ook uitzonderingen te bestaan. Een van de algemene regels van evolutie is dat als bepaalde leden van een soort meer nakomelingen maken, en dus zijn genen vaker overdraagt dan een soortgenoot, deze laatstgenoemde soortgenoot langzamerhand uitsterft. In dit opzicht was het vreemd dat we vonden dat NSI varianten aanwezig blijven in een geïnfecteerd persoon nadat er SI varianten waren ontstaan met een groter vermogen om zich te vermenigvuldigen Een algemene verklaring voor een dergelijk fenomeen in de evolutieleer is dat de 2 soortgenoten elk op hun eigen plek (=niche) leven waar ze elkaar niet lastig vallen, en dat op die manier de zich langzamer vermenigvuldigende soortgenoot kan overleven. Wij hebben gevonden dat zoiets ook aan de hand is voor NSI en SI HIV varianten in een mens. De basis hiervoor is dat, zoals al eerder genoemd is, NSI en SI varianten een ander eiwit gebruiken om een cel binnen te komen, en dat deze verschillende eiwitten gedeeltelijk op verschillende typen (witte bloed-) cellen voorkomt. Zo zit CXCR4, wat door alle SI varianten gebruikt kan worden, vooral op een bepaald type witte bloedcellen dat de 'ndizve' cellen wordt genoemd. CCR5, wat door alle NSI en sommige, vooral de eerst ontstane SI varianten gebruikt kan worden, komt bijna niet voor op dit type cellen. Naast 'naïeve' cellen bestaat er een ander type witte bloedcellen, dat de 'geheugen' cellen wordt genoemd. Er zijn 'geheugen' cellen waar CXCR4 op zit, maar er zijn ook 'geheugen' cellen waar CCR5 op zit. Overeenkomstig kunnen NSI varianten alleen de 'geheugen' cellen infecteren en SI varianten zowel 'geheugen' als 'naïeve' cellen. 'Naïeve' cellen zijn belangrijk in de aanmaak van witte bloedcellen en dus om het totaal aantal witte bloedcellen op peil te houden. Omdat SI varianten naïeve cellen infecteren en deze cellen daardoor waarschijnlijk dood gaan, verstoren de SI varianten het aanmaakproces van witte bloedcellen. Inderdaad vonden wij dat als mensen meer naïeve cellen hadden die geïnfecteerd waren met SI varianten hun aantal witte bloedcellen sneller omlaag ging. Dit zou kunnen verklaren waarom mensen sneller ziek worden als zij SI HIV varianten ontwikkelen in de loop van hun infectie. De afgelopen 10 jaar is er steeds meer bekend geworden over de eigenschappen van HIV en de mens die de kans op en het beloop van HIV infectie bepalen. Hierdoor weten we nu beter met wat voor een vijand we te maken hebben, wat een wapen biedt in de strijd tegen HIV.

5