Hooggradige B-cellymfomen met MYC-, BCL2- en/of BCL6- afwijkingen dr. Lianne Koens Patholoog AMC, Amsterdam l.koens@amc.uva.nl
Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Geen Bedrijfsnamen
Bepalende parameters REAL 1992 morfologie CD10 proliferatie BL klassiek HG-BL-like polymorf DLBCL WHO 2002 WHO 2008 morfologie CD10/BCL6 BCL2 proliferatie morfologie CD10/BCL6 BCL2 MYC-FISH proliferatie BL klassiek plasmacytoid klassiek plasmacytoid polymorf Atypical BL MIB>90% MIB>90% BCL2++ BCL2-/+/- MIB<90% MYC+ DLBCL WHO 2016 morfologie CD10/BCL6 BCL2 MYC/BCL2/BCL6-FISH
single hit MYC-breuk dubbel-/triplehit MYC-breuk en BCL2- en/of BCL6-breuk Swerdlow, Blood 2016
Wanneer doet u bij een de novo DLBCL FISH voor BCL2, BCL6 én MYC? a) Nooit b) Op verzoek van de kliniek c) Bij hooggradige morfologie en een (zeer) hoge proliferatiefractie d) Bij een differentiaaldiagnose waarin Burkittlymfoom voorkomt e) Bij immuunhistochemische dubbelpositiviteit van BCL2 en MYC f) Anders
MYC-translocaties DLBCL Hooggradige B-cellymfomen met MYC-, BCL2- en/of BCL6- afwijkingen Burkitt lymfoom Hooggradig B-cellymfoom NOS Getransformeerd folliculair lymfoom Plasmablastaire lymfomen Progressief multipel myeloom hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL2- translocatie getransformeerd vanuit een folliculair lymfoom
Casus Man, 81 jaar Voorgeschiedenis: hypertensie, nierstenen, prostatitis Symptomatische anemie (sinds 2 maanden progressief vermoeid) Uitgebreide lymfadenopathie para-aortaal, grootste diameter 9 cm
CD79a CD10 BCL6 MUM1
ki67 cmyc Triple FISH: BCL2 normaal BCL6 normaal MYC-breuk Diagnose: Diffuus grootcellig B-cellymfoom IHC: ABC-fenotype MYC-breuk aangetoond
Wat is opvallend aan dit MYC-breukpositieve DLBCL? a) De meeste MYC-R DLBCL zijn immuunhistochemisch van het GCB-fenotype b) De meeste MYC-R DLBCL zijn extranodale DLBCL c) De meeste MYC-R DLBCL tonen vrijwel 100% nucleaire expressie van c-myc bij IHC d) De meeste MYC-R DLBCL komen voor bij jongere patiënten
Prognose van MYC-positief DLBCL R-CHOP-behandeling Geen MYC-R n=123, MYC-R n=12 Savage et al. Blood. 2009 Geen MYC-R n=210, MYC-R n=35 Barrans et al. J Clin Oncol 2010
HOVON 130 Prospectieve Fase II studie
Hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herschikking Geen eenduidige morfologie Morfologisch DLBCL NOS of Morfologisch tussen BL en DLBCL of Blastoide morfologie
Casus Man, 54 jaar Voorgeschiedenis: blanco Analyse gewichtsverlies Tumor onderpool nier links
CD79a CD10 BCL6 MUM1
BCL2 MYC Triple FISH: BCL2-breuk BCL6 normaal MYC-breuk ki67
Diagnose Hooggradig B-cellymfoom met afwijkingen in BCL2 en MYC (dubbelhitlymfoom) Immuunhistochemisch GCB-type Opvallend lage proliferatiefractie! ki67
Wat is waar over MYC-breuken in DLBCL? a) Incidentie MYC-breuk rond de 10%, ongeveer 10% hiervan is dubbel/triple hit b) Incidentie MYC-breuk rond de 10%, ongeveer 50% hiervan is dubbel/triple hit c) Incidentie MYC-breuk rond de 30%, ongeveer 10% hiervan is dubbel/triple hit d) Incidentie MYC-breuk rond de 30%, ongeveer 50% hiervan is dubbel/triple hit
10% N = 1054 9,6% N = 937 4,4% N = 937 3,4% N = 802 1,1% N = 802 1,1% N = 802 6,0% Aukema et al, Blood 2011
Aukema et al, Blood 2011 9,6% 4,4% 3,4% 1,1% 1,1% 6,0% AMC-data 2014 t/m 2016 18/104 17% 8/104 8% 7/104 7% 3/104 3% 0 10/104 10%
Morfologie blastoid of tussen DLBCL/Burkittlymfoom hogere frequentie MYC-breuken Sarkozy, Lancet Oncol 2015
Fenotype dubbelhitlymfomen HGBL-DH hebben een GCB-fenotype in 90% van de patiënten Door uitbreiding van de definitie van HGBL-DH met MYC en BCL6 dubbelhit zullen er meer patiënten in de ABC-groep komen AMC-data 2014 t/m 2016 N IHC GCB IHC ABC BCL2/MYC dubbel hit 7 6 1 BCL6/MYC dubbel hit 3 1 2
Prognose dubbel en triple hit Alle DH- en TH-patiënten DH- en TH-patiënten die na 1 e lijn CR bereikten Landsburg, Cancer 2016
Prognostische invloed van MYC-translocatiepartner Copie-Bergman, Blood 2015
Dubbel expressor DLBCL (DE-DLBCL) Definitie: MYC IHC > 40% én BCL2 IHC > 50% DE-DLBCL : DH-DLBCL = 5 : 1 IHC is geen surrogaat voor FISH 2/3 van de DE-DLBCL hebben een ABC-fenotype 20% DH-DLBCL geen DE-DLBCL
Rosenthal, Blood Rev 2016
Sarkozy, Lancet Oncol 2015
Herrera, J Clin Oncol 2017
Model assessing clinical risk according to MYC and BCL2 status in DLBCL Copie-Bergman, Blood 2015
In DLBCL ~10% MYC-breuk Samenvattend Als B-cellymfoom met blastoide of Burkittachtige morfologie: incidentie MYC-R van ~10% naar 30-50% MYC-R SH en BCL2-R/MYC-R DH vrijwel alleen in GCB-type DLBCL BCL2 en MYC dubbelexpressie dubbelhit Dubbelexpressie maar vooral dubbelhit lijkt een negatieve prognostische impact te hebben
Terug naar Nederland Selectie voor HOVON130? FISH voor MYC op alle casus? In GCB-DLBCL (op basis van Hans algoritme)? Morfologie meerekenen in selectie? Op basis van MYC immunohistochemie?
Data AMC 2014 t/m 2016 N IHC GCB CD10 IHC ABC MYC IHC in CD10- MYC single hit 8 5 4 3 1x 70% 1x 80% 1x 50% 1x niet verricht BCL2/MYC dubbel hit 7 6 6 1 1x niet verricht BCL6/MYC dubbel hit 3 1 0 2 MYC afwijking 18 12 10 5 1x 90% 1x overexpressie 1x niet verricht
Ibrutinib; anti-btk Robust trial: DLBCL, ABC-type fase III, RCT, n = 560 centrale beoordeling ABC / GCB type 6 R-CHOP 21 ± lenalidomide.