Wetenschappelijke nascholing UGent 19 maart 2018

Wetenschappelijke nascholing UGent 19 maart 2018 Prof. Dr. Sylvie Rottey - Sylvie.Rottey@UGent.Be Medische Oncoloog Klinisch farmacoloog Staflid Medische Oncologie UZGent Diensthoofd Dienst voor Geneesmiddelenonderzoek UZGent 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 1

Hoofd-Halstumoren Prostaatkanker Blaaskanker Nierkanker Teelbalkanker 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 2 2

Epidemiologie - ethiologie Tabagisme Ethylisme Cumulatief effect! p53 mutaties Slechte mondhygiëne Polyaromatische koolwaterstoffen en asbest Human Papilloma Virus serotype 16 en 18 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 9 9

Symptomatologie Interferentie met ademen spreken - slikken Pijnlijke slijmvliesplek of verdikking. Spontane bloeding. Slecht passende gebitsprothese. Trismus. Onverklaarde oorpijn (gerefereerd). Harde zwelling in de hals (halsklier-metastase). Stemverandering. Heesheid. Diepe keelpijn. Dysfagie en odynofagie. 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 10 10

Voorkomen in de mondholte 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 11 11

Voorkomen in de mondholte 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 12 12

Voorkomen in de hals 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 13 13

Anatomie van de hals.

Diagnostiek Klinisch onderzoek Endoscopie in narcose Biopsie CT-scan zonder en met contrast MRI-scan zonder en met contrast CT-scan thorax - mediastinum 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 16 16

Diagnostiek klinisch onderzoek 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 17 17

Diagnostiek klinisch onderzoek 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 18 18

Diagnostiek - beeldvorming Echo abdomen superior CT-scan abdomen Isotopische botscan Bloedafname (alcalisch fosfatase, CEA, NSE,...) 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 19 19

TNM classificatie mondholte Tumor T 1 = < 2cm in grootste afmeting. T 2 = 2-4cm in grootste afmeting. T 3 = > 4cm in grootste afmeting. T 4 = tumor uitbreiding in omliggende zoals mandibula, extrinsieke tongspieren, huid, maxillaire sinus. Nodus (lymfeklieren in de hals) N 1 = homolaterale lymfeklier < 3cm. N 2a = homolaterale lymfeklier > 3cm en < 6cm. N 2b = meerdere homolaterale lymfeklieren < 6cm. N 2c = contra- of bilaterale lymfeklieren. N 3 = lymfeklier > 6cm. Metastase M 0 = geen metastase op afstand. M 1 = metastase op afstand. 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 20 20

Behandeling Multidisciplinair oncologisch consult 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 21 21

Behandeling Heelkunde Radiotherapie Heelkunde gevolgd door radiotherapie Concommitante radiochemotherapie 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 22 22

Behandeling Bespreking met patiënt Wat gaan we doen? Wat mag je verwachten tijdens de behandeling? Wat mag je verwachten na de behandeling? Slikrevalidatie Spraakrevalidatie Ademhaling Wat kan er eventueel misgaan? Eventuele nood aan bijkomende behandeling? 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 23 23

Radiotherapie 60 70 Gy in fracties van ongeveer 2 Gy. Mucositis. Smaakverlies. Xerostomie. 3 D planning en IMRT. Rol van dynamische beeldvorming PET. 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 24 24

Chemotherapie Tot 10 jaar terug palliatieve setting Cisplatinum 5FU of methotrexate. Orgaansparende behandeling = concomitante radiochemotherapie 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 25 25

Resultaten op 5 jaar T 1 T 2 T 3 T 4 N 0 80% 60% 40% 20% N + 40% 30% 20% 10% 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 26 26

Psyche Moeilijk goed ziekteinzicht te bekomen. Vaak herval in oude gewoonten. Lotgenotencontact is belangrijk. Depressie. Sociaal isolement. Advance Care Planning. 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 27 27

Functie van de prostaat Aanmaken en uitstoten van vocht dat de zaadcellen laat voortbewegen = grootste deel van zaadlozing Essentieel voor vruchtbaarheid Zaadblaasjes: reservoir van zaadcellen

Niet alle ontdekte kankers hebben effect op mortaliteit Slapende kanker 15% vanaf 30-40 jaar 50% vanaf 50 jaar 90% vanaf 80 jaar Prostaatkanker evolueert traag: Vroegopsporing met PSA detecteert meer kankers met lage uitbreiding en agressiviteit die niet leiden tot sterfte (preklinisch stadium en trager groeiend)

Vroegtijdig ontdekken van PrCA NIET door plasklachten NIET met echografie of andere beeldvorming Voelen via anus: meeste beginnende tumoren niet voelbaar en harde zone door andere reden PSA: DE methode, maar onvoldoende specifiek voor PrCA Prostaatpunctiebiopsies

Prostaat Specifiek Antigen Eiwit afkomstig uitsluitend van prostaat Maar niet van PrCA alleen! Ook door prostaathypertrofie, onsteking, infarct Zelfs bij PSA van 2: nog 10% kans op tumor Hoe hoger, des te meer kans op tumor Te correleren met volume prostaat: PSAdensiteit

Indolente, slapende tumoren CA die niet ONMIDDELLIJK behandeld wordt: een moeilijk begrip Leren leven met een onzekerheid Maar geen enkele test of behandeling is 100% sluitend = 50% van de door screening ontdekte PrCA 50% moeten wel behandeld worden

Besluit PSA screening Vanaf 40 jaar 1 basis PSA-waarde Afhankelijk daarvan geïndividualiseerde screening < 1.00 = volgende PSA bepaling na 5 10 jaar > 1.00 = PSA bepalingen om de 2 4 jaar Enkel voor mannen met levensverwachting > 10 jaar = voor vroegdiagnose prostaatkanker Niet terugbetaald 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 39

Diagnose prostaatkanker Prostaatkanker = geen symptomen! Doorgaans is gestegen bloedwaarde (PSA) aanleiding tot verdere onderzoeken 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 40

Diagnose prostaatkanker Prostaatkanker = geen symptomen! Eerste symptoom = botpijn door uitzaaiingen 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 41

Prostaatkanker verloop Gelokaliseerd Lokaal geavanceerd Uitgezaaid Overlijden PSA 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 42

Diagnose prostaatkanker Diagnose: prostaatbiopsie Richtinggevende onderzoeken PSA en afleidingen Rectaal toucher Transrectale echografie MRI prostaat (magnetic resonance imaging) 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 43

Prostaatpuncties: Hoe? Normale stolling Aspirine mag Coumarines LMWheparines Antibioticadekking Quinolones 1 dag voor tot 4 dagen na biopsie Analgesie: Lidocaïne suppo 1h vooraf Onder transrectale echogeleide (Sextant) biopsies 10-18 biopsies Evt. gerichte biopsies 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 44

Prostaatpuncties: complicaties Hevige pijn: 8-11% Vasovagale reacties: 1.5-3% Hematurie: 12.5-62% Hematospermie: 5.1-45.3% RBPA: 2.1-37.1% Geruststelling Acute prostatitis (dysurie, koorts, griepaal): 1.4-4.5% UROSEPSIS (0.1-0.3%) Exitus! Opname en IV antibiotica Gemiste diagnose (10-22%) 2e serie biopsie 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 45

Prostaatpuncties NIET te gebruiken als algemeen screeningsonderzoek Nood aan indicatoren wanneer prostaatpuncties? 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 46

3. Transrectale echografie Bepaling prostaatvolume interpreteren PSA (PSA densiteit) Detecteren verdachte zone hypo-echogene zone Slechte accuraatheid Richten prostaatbiopsie 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 47

4. MRI Multimodaal onderzoek Anatomie prostaat Spectroscopie Dynamic contrast enhancement (DCE) Diffusion-weighted imaging (DWI) => PI-RADS classificatie (1 => 5) DOORBRAAK! Tumor zichtbaar in vroeg stadium Gerichte prostaatbiopsie Lokale staging ~ agressiviteit Negatieve predictieve waarde 95% voor klinisch relevante prostaattumor Geen biopsie bij normale MRI 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 48

Diagnose prostaatkanker Richtinggevende onderzoeken PSA Rectaal toucher Transrectale echografie MRI prostaat (magnetic resonance imaging) Diagnose: Prostaatbiopsie (weefsel) Tumor geen tumor Agressiviteit tumor 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 49

Agressiviteit tumor = Gleason score Ontwikkeld in 1966 Laatst aangepast in 2005 Patroon: 1 5 Score = som Meest voorkomende patroon Meest agressieve patroon Schaal van 6 10 Donald Gleason (1920 2008) 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 50

Agressiviteit tumor = Gleason score 6 Goed gedifferentieerd 7 Matig gedifferentieerd 8 9 Weinig gedifferentieerd 10 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 51

TNM classificatie T1 = geen klinisch detecteerbare tumor T2 = klinisch merkbare tumor, gelokaliseerd T2a: <50% van 1 prostaatlob T2b: >50% van 1 prostaatlob T2c: bilateraal T3 = klinisch merkbare tumor, lokaal geavanceerd T3a: kapseldoorbraak T3b: zaadblaasinvasie T4 = doorgroei in naburige organen (bekkenbodem, sfincter, rectum) 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 52

Staging Botscan & CT abdomen (+ contrast) Steeds bij high-risk T3a of Gleason >7 of PSA >20 ng/ml Intermediate-risk in geselecteerde gevallen Low-risk: nooit 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 53

Behandeling prostaatkanker Gelokaliseerd Lokaal geavanceerd Uitgezaaid Overlijden 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 54

Curatief: mogelijke behandelingen 1. actieve opvolging 2. chirurgie (radicale prostatectomie) 3. bestraling (radiotherapie) uitwendig inwendig (brachytherapie) 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 55

Evolutie prostaatkanker Klein gelokaliseerd Lokaal geavanceerd Uitgezaaid Overlijden 1) Niet altijd progressief 2) Progressie zeer traag (tientallen jaren) 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 56

Algemene richtlijnen Actieve opvolging bij laag-risico tumor PSA < 10 Weinig agressief: Gleason 6 Kleine tumor: in maximum 3 biopten, < 50% ingenomen Intermediair risico actieve behandeling bij levensverwachting >10 jaar Hoog risico actieve behandeling bij levensverwachting >5 jaar 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent KCE Rapport 2013 57

Actieve opvolging PSA 3-maandelijks Herbiopsie na 1 jaar (nadien 3-jaarlijks) 20-30% upgrading Actieve behandeling bij Upgrading PSA verdubbelingstijd < 2-3 jaar 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 58

Chirurgie: radicale prostatectomie Resectie prostaat + zaadblazen Vesico-urethrale anastomose Pelviene lymfeklierdissectie bij meeste intermediate- en alle high-risk patienten 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 59

Follow-up nadien PSA Moet < 0,03 worden Soms nog waarden < 0,10 = extra-prostatische PSA aanmaak (speekselklieren, para-urethrale klieren) PSA halfwaarde tijd +/- 3 dagen: eerste meting pas na 4 weken! Biochemisch herval PSA stijgend > 0,20 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 60

Robotchirurgie: Robotzaal K12 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 61

Robotchirurgie: voordelen Beter zicht 3D camera Anatomische structuren beter zichtbaar Meer beweeglijkheid Intuïtief Extra gewricht aan werkinstrumenten Onderdrukking fysiologische tremor Ergonomische positie chirurg 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 62

Robotchirurgie: voordelen Beter zicht 3D camera Anatomische structuren beter zichtbaar Meer beweeglijkheid Intuïtief Extra gewricht aan werkinstrumenten Betere sparing anatomie (zenuwbundels) Minder bloedverlies Kortere hospitalisatie (2-5 dagen) Onderdrukking fysiologische tremor Ergonomische positie chirurg 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 63

Robotchirurgie: nadelen Duur aankoop console onderhoudscontract 1 werkinstrument = 3.000 (10 levens) Kans op genezing is doorgaans gelijk Geen tactiele feedback Patiënt 2,5 4u in Trendelenburg positie Leercurve voor het team (anesthesist, verpleegkundige) 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 64

therapie Chirurgie Radiotherapie urineverlies erectiestoornissen Biochemisch herval: PSA > 0.20 irritatieve plasklachten irritatieve darmklachten concomitante hormonale therapie Biochemisch herval: PSA nadir +2 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 2013 Ghent University Hospital 65

Radiotherapie (bestraling) Uitwendig Inwendig = brachytherapie = radio-actieve zaadjes 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 66

Inwendige bestraling 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 67

Bijnieren Testikels

Teelbalwegname definitieve optie LHRH agonisten zoladex, depo-eligard, lucrin, decapeptyl, LHRH antagonisten firmagon

Maar bijwerkingen Warmte-opwellingen R/ saliethee (= salvia officinialis 2x 5 druppels / dag) R/ cyproterone acetaat (Androcur) 50 mg 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 71

Maar bijwerkingen Spieratrofie 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 72

Maar bijwerkingen Obesitas & metabool syndroom 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 73

Maar bijwerkingen Op lange termijn: osteoporose 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 74

Maar bijwerkingen Op lange termijn: risico hart- en vaataandoeningen 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 75

Maar bijwerkingen Spierverlies Gewichtstoename Botontkalking risico hart- en vaataandoeningen 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent Gezond / gevarieerd dieet Dagelijks bewegen Weerstandsoefeningen! Calcium / Vit D niveau controleren Botdensitometrie bij risicofactoren 76

Evolutie na palliatieve ADT Vaak spectaculaire daling PSA PSA respons bij 90-95% Progressie na doorgaans 12 24 maand 800 700 600 500 400 300 200 100 0 PSA evolutie okt/13 nov/13 dec/13 Bij PSA: testosteron <50? 2010 2014 Universitair Universitair Ziekenhuis Gent Ziekenhuis Gent 77

Hormonen werken niet meer (voldoende) indien : PSA stijgt OF scan toont nieuwe of groeiende uitzaaiingen (v.b. thv bot, klieren of organen) ONDANKS Testosteron in bloed < 50 ng/ml = CASTRAATREFRACTAIRE PROSTAATKANKER

Doel van anti-kanker therapieën Vertraging van achteruitgang van de ziekte Verbetering van de overleving Daling van de PSA Verbetering van klachten vb pijn Verbetering van kwaliteit van leven Evenwicht bewaren tussen mogelijke te verwachten voordelen en eventuele bijwerkingen

EAU richtlijnen (Europese Associatie van Urologie) Castraatrefractaire prostaatkanker Milde klachten of geen klachten -Abiraterone (Zytiga) -Docetaxel (Taxotere) (?) Klachten/ verslechtering van ziekte Geen orgaanuitzaaiingen -Alpharadin (Xofigo) -Docetaxel (Taxotere) Wel orgaanuitzaaiingen -Docetaxel (Taxotere) 2 de lijnstherapie -Docetaxel (Taxotere) -Abiraterone (Zytiga) -Enzalutamide (Xtandi) -Cabazitaxel (Jevtana)

Vandaag de dag geen duidelijkheid te vinden in de huidige reeds uitgevoerde studies, over welk middel nu wel of niet eerst moet toegepast worden en in welke volgorde -ervaring arts -patientenvoorkeur -terugbetalingsmogelijkheden

Algemeen Multidisciplinair team nodig Indien geen gedocumenteerde uitzaaiingen : geen chemotherapie toepassen Efficientie therapie wordt afgewogen ten opzichte van eventuele bijwerkingen Bij botpijnen : pijnstillers, pijnstillende radiotherapie, isotopen therapie Botuitzaaiingen : start bisfosfonaten (v.b. zoledronaat = zometa) of denosumab (Xgeva) + Calcium vit D Kostprijs van al deze oncologische medicatie?? Toekomst??

Blaaskanker algemeen Risicofactoren: sigarettenrook! (arylamines) Huidig (x3), vroeger (x2), passief roken benzeen derivaten en arylamines (kleurstoffen, inkt, rubber, lijmen, verven ) chemotherapeutica (cyclophosfamide) radiotherapie Prostaat, rectum, baarmoederhals Symptomen Pijnloos bloed plassen (silentieuze macroscopische hematurie) Onverklaarde plasklachten (urgency, dysuria, frequency) Pijn (onderbuik, flank, bot) 2014 Universitair Ziekenhuis Gent 88

Silentieuze macroscopische hematurie = tumor van de urinewegen (blaas, ureter, nier) tot tegenovergestelde bewezen = consult urologie 2014 Universitair Ziekenhuis Gent 89

Diagnostiek en beeldvorming Polikliniek urologie/radiologie: Echo urinewegen Polikliniek urologie: Cystoscopie flex 2014 Universitair Ziekenhuis Gent 90

Diagnostiek en beeldvorming Cystoscopie 2014 Universitair Ziekenhuis Gent 91

Diagnostiek en beeldvorming Echografie urinewegen: screening 2014 Universitair Ziekenhuis Gent 92

Diagnostiek en beeldvorming: TNM 2014 Universitair Ziekenhuis Gent 93

2014 Universitair Ziekenhuis Gent 94

Therapeutische opties TURB +/- blaasinstillaties (MMC of BCG) Cystectomie +/- neo-adjuvante chemotherapie (cisplatinum) Blaassparende technieken (partiele cystectomie, brachy, chemoradiotherapie) 2014 Universitair Ziekenhuis Gent 95

Multidisciplinair team Na de diagnosestelling/beslissing tot cystectomie voorstellen van de keuzemogelijkheden inschakelen van multidisciplinair team Gespecialiseerd verpleegkundige Onco-psycholoog Diëtiste Sociaal verpleegkundige 2014 Universitair Ziekenhuis Gent 96

Behandeling - cystectomie Laparotomie (onderbuiksincisie) Laparoscopie (kijkoperatie) Robot-geassisteerde laparoscopie 2014 Universitair Ziekenhuis Gent 97

Robotchirurgie 2014 Universitair Ziekenhuis Gent 98

IMDC Karnofsky performance status (PS) <80% Haemoglobin <lower limit of normal Time from diagnosis to treatment of <1 year Corrected calcium above the upper limit of normal Platelets greater than the upper limit of normal Neutrophils greater than the upper limit of normal

Bernard Escudier Checkmate 025 2 nd line

Checkmate 025-2 nd line

Phase I trial first line axitinib + pembro

Cisplatinum chemotherapie!!!