journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Transcriptie

1 medisch journaal kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum Inhoudsopgave Editorials 2 Voorjaarsmoe M.J.K. de Kleine Column 3 Leerhuis in de steigers S.G. Oei Jaargang 34 nummer hoofdredacteur: M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog eindredacteur: dr. P.H.M. Kuijper, klinisch chemicus redactie: J.D.J. Janssen, longarts prof.dr. S.G. Oei, gynaecoloog dr. O.J. Repelaer van Driel, chirurg dr. R.M.H. Roumen, chirurg dr. R.J.A.M. Verbunt, cardioloog dr. A.W.L. van den Wall Bake, internist organisatie: mw. H.H.J.M. de Beer, secretaresse medische staf redactie-adres: mw. H.H.J.M. de Beer secretariaat medische staf Máxima Medisch Centrum postbus 7777, 5500 MB Veldhoven telefoon fax h.debeer@mmc.nl Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden overgenomen zonder schriftelijke toestemming van de uitgever. druk: Verhagen Grafische Media bv, Veldhoven verkoop@verhagen.nl internet: Klinische besprekingen 4 De lange termijn prognostische waarde van micrometastasen (pn1a) na complete okselklierdissectie wegens mammacarcinoom G.P. Kuijt, A.C. Voogd, L.V. van de Poll-Franse, L.J.E.E. Scheijmans, M.W.P.M. van Beek en R.M.H. Roumen Originele artikelen 9 Melanoommetastasen in de dunnedarm als oorzaak van anemie of obstructieklachten R.M.H. Roumen en J.P.G. Weerdenburg 12 Procedure voor prolaps en hemorroïden; Ervaringen uit Máxima Medisch Centrum C.E.J. Sloots, M. Poeze, F.A.A.M. Croiset van Uchelen en O.J. Repelaer van Driel 16 De diagnostische mogelijkheden van spiro-ergometrisch onderzoek bij patiënten met een verdenking op een mitochondriële myopathie A.R. Hoogeveen 19 In-vitro volumeberekening met behulp van driedimensionale echoscopie N.A.C. Smeets, N. Dvinskikh, J. van den Tillaart, P.F.F. Wijn en S.G. Oei 22 Partiële abruptio placentae: een lastige diagnose M.T.P.G. Verhulsdonk en S.G. Oei Beeldspraak Hernia diaphragmatica 26 I. Antenatale problematiek L.G.M. Mulders, gynaecoloog 27 II. Neonatale problematiek R. van Gent, kinderarts en E.I.J. Rasenberg, radioloog 28 III. Volwassen en verworven problematiek R.M.H. Roumen, F.A.A.M. Croiset van Uchelen en J.P.G. Weerdenburg Casuïstiek 30 Slikken of stikken. Een levensbedreigende complicatie van sondevoeding via een maagsonde H.J.J. van der Steeg, H.L.M. Pasmans, J.P. van Akkeren en J. de Koning 33 Lymfangioleiomyomatose B. Weijters, S.J.M. Mol, J.D.J. Janssen en G. van Lijnschoten 36 Kamerritmestoornissen met een goede prognose R.W.J.H. Weijers, R.J.A.M. Verbunt en R.F. Visser Proefschriften 39 Diffusion Tensor Imaging for the detection of hypoxic-ischemic injury in newborns C. van Pul 42 Follow up assessment of very preterm infants at five years of age M.J.K. de Kleine Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1 1

2

3 Editorial Voorjaarsmoe Bijna ieder mens voelt zich wel eens moe of zelfs uitgeput. Meestal weet men hoe dat komt en gaat het vanzelf over. Dit zijn de inleidende woorden van het Rapport van de Gezondheidsraad over de huidige stand van de wetenschap met betrekking tot het chronische-vermoeidheidssyndroom (CVS). Toon Hermans zong het op zijn manier: Pa is moe, moe is moe, iedereen is moe. De Gezondheidsraad moet hebben geweten dat hij zich op glad ijs ging begeven en voor- en tegenstanders, gelovigen en ongelovigen over zich heen zou krijgen. Niet alleen beslaat het rapport 124 dichtbedrukte bladzijden, 350 literatuurreferenties en de mening van 4 patiëntengroeperingen, ook in de inleiding houdt de Gezondheidsraad nogal wat slagen om de arm. Tevergeefs, want nog nooit in het bestaan van de Raad is het advies zo snel door de minister in de wind geslagen; de patiëntenorganisaties hebben er geen boodschap aan en voor- en tegenstanders van het ziektebeeld bakkeleien ongehinderd voort; om moe van te worden. Wat iedereen graag wil is wat Hoogeveen in dit nummer van Medisch Journaal laat zien: een diagnostische test die onmiskenbaar en reproduceerbaar laat zien dat er iets aan de hand is. Bij een patiënt bij wie de diagnose chronische-vermoeidheidsyndroom was gesteld tonen zij aan dat deze een echte ziekte heeft, namelijk chronische vermoeidheid tengevolge van het ontbreken van zuurstofopname door de spiercel door een mitochondriale aandoening. De casus laat zich lezen als een whodunit, maar de zeldzaamheid van deze aandoening maakt dat het gebruik bij CVS wel beperkt zal blijven. Ook de andere artikelen in Medisch Journaal behandelen zeer actuele onderwerpen: Kuijt, Voogd, Van de Poll- Franse, Scheijmans, Van Beek en Roumen beschrijven De lange-termijn prognostische waarde van micrometastasen (pn1a) na complete okselklierdissectie wegens mammacarcinoom. Minder tot de publieke verbeelding sprekend, maar wel van groot dagelijks belang is de verbeterde chirurgische techniek om hemorroïden te behandelen die door Sloots, Poeze, Croiset van Uchelen en Repelaer van Driel wordt beschreven en die door de laatste twee sinds vijf jaar in Máxima Medisch Centrum wordt toegepast. High tech is de driedimensionale echoscopie. Als ik als kinderarts de driedimensionale beelden van het ongeboren kind zie, dan denk ik dat ik mijn patiënt al onder handbereik heb. Niettemin moeten nog veel vragen worden opgelost voordat deze techniek nuttig kan worden gebruikt. Smeets, Dvinskikh, Van den Tillaart, Wijn en Oei laten zien dat met een verbluffend simpele onderzoeksopzet een aantal van de vragen die deze high tech methode met zich meebrengt kan worden opgelost. Verhulsdonk en Oei waarschuwen overigens in hun artikel Abruptio placentae en de beperkte waarde van echodiagnostiek dat echoscopie geen panacee is, of het nu één-, twee- of driedimensionaal is. De rubriek Beeldspraak herbergt dit keer een drieluik: De verschijningsvorm van hernia van het diafragma voor de geboorte (Mulders), in de neonatale periode (Van Gent en Rasenberg) en op de volwassen leeftijd (Roumen, Croiset van Uchelen en Weerdenburg). Veiligheid is binnen en buiten het ziekenhuis een uiterst actueel onderwerp. Naarmate ons leven veiliger wordt, neemt onze aandacht voor kleine risico s toe. Dit wordt ook wel de veiligheidsparadox genoemd. Nu grote ingrepen veiliger zijn dan ooit, komt de nadruk meer en meer te liggen op het veiligheidsrisico van kleine ingrepen. Dit is een goede zaak omdat het aantal medische ingrepen in dagbehandeling in het ziekenhuis en het aantal medische handelingen buiten het ziekenhuis sterk toenemen. Van der Steeg, Pasmans, van Akkeren en de Koning vragen daarom aandacht voor levensbedreigende complicaties van sondevoeding. Uit de jaaroverzichten van de commissie Meldingen Incidenten Patiëntenzorg blijkt dat veel fouten en ongelukken voortkomen uit het ontbreken van of het niet goed nakomen van protocollen. De auteurs laten zien dat ook een lege artis uitgevoerde handeling (in hedendaags jargon betekent dat een volgens het protocol uitgevoerde handeling) tot complicaties kan leiden en dat dus soms de handeling en het protocol zelf voor verbetering vatbaar zijn. Concreet pleiten zij ervoor om bij patiënten met een afwijkende slik- of hoestreflex de juiste ligging van de ingebrachte maagsonde niet, zoals nu gebruikelijk met klinisch onderzoek maar met röntgenonderzoek te bevestigen. Lymfangioleiomyomatose is een zeldzaam voorkomende proliferatie van interstitiële gladde spiercellen. Weijters, Mol, Janssen en van Lijnschoten stelden de diagnose bij twee patiënten en geven een zorgvuldige beschrijving van dit ziektebeeld. Het komt maar zelden voor dat wij als artsen na het stellen van de diagnose een goede boodschap hebben voor onze patiënten. Weijers, Verbunt en Visser beschrijven een patiënt met idiopathische kamertachycardieën uit de uitstroombaan van de rechter hartkamer. Deze patiënten hebben een goede prognose; behandeling is niet altijd nodig en mocht de symptomatologie daartoe aanleiding geven dan zijn er meerdere medicamenteuze en nietmedicamenteuze therapeutische mogelijkheden. Met zo n boodschap kun je bij je patiënt aankomen. Vermoeidheid die het gevolg is van voortdurende inspanning is per definitie geen CVS. De vermoeidheid van de promovendi Van Pul en De Kleine heeft dus een goede prognose nu hun proefschrift is verschenen. Zij weten hoe het komt en het gaat vanzelf over. Hetzelfde geldt voor uw voorjaarsmoeheid. Dus: aan de slag. Lezen!! dr. Martin de Kleine Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1 2

4 Column Leerhuis in de steigers Het Máxima Medisch Centrum behoort sinds anderhalfjaar tot de Samenwerkende Topklinische opleidings- Ziekenhuizen (STZ). Dit zijn 19 grote ziekenhuizen die zich profileren als de teaching hospitals. De nadruk in de STZ ziekenhuizen ligt op de medische opleidingen, maar daarnaast is er ook veel aandacht voor de verpleegkundige en paramedische opleidingen en de nieuwe beroepen in de gezondheidszorg. De toenemende zorgvraag is één van de oorzaken dat het onderwijs in de gezondheidszorg zo in de belangstelling staat. In 2001 heeft het Capaciteitsorgaan berekend dat er 68% meer medici opgeleid zouden moeten worden. Als gevolg hiervan is het aantal medische studenten dat per jaar wordt opgeleid met toegenomen tot per jaar. Er is een drastische aanpassing van het medisch onderwijs noodzakelijk om deze enorme toestroom aan medische studenten de komende jaren goed onderricht te geven. De universitaire medische centra zijn nauwelijks in staat om de preklinische vakken te onderwijzen, laat staan dat ze de capaciteit hebben om de studenten voldoende klinische praktijkervaring op te laten doen. De STZ ziekenhuizen zien het als een uitdaging om de medische studenten een kwalitatief hoogstaande klinische opleiding te geven. De co-schappen zullen in deze ziekenhuizen op professionele wijze gaan worden begeleid door een team van geschoolde specialisten. Het opleidingsklimaat in de STZ ziekenhuizen wordt gestimuleerd door de oprichting van leerhuizen. Ook in het MMC is vorig jaar een start gemaakt met de oprichting van een leerhuis. Onder leiding van Jos Wijnands als organisatorisch manager en ondergetekende als medisch manager hebben de afgelopen maanden vijf werkgroepen hard gewerkt om tot een visie te komen hoe het Leerhuis in het MMC moet worden vorm gegeven. Deze werkgroepen zijn: medische opleidingen, wetenschapsbureau, initiële beroepsopleiding en bijscholing, beheer en ondersteuning en kenniscentrum. Deze visie zal de komende periode gaan worden vertaald in een structuur die de basis zal vormen van het leerhuis in het MMC. De visie van het Leerhuis met betrekking tot wetenschappelijk onderzoek behelst het belang van een goede samenwerking met de Technische Universiteit Eindhoven (TU/e) en de Universiteit van Maastricht. De mogelijkheid om medische en technische onderzoekers op gemeenschappelijke onderwerpen te laten afstuderen en promoveren is uniek in Nederland. De synergie die hierdoor wordt bereikt verschaft het MMC een belangrijke plaats binnen het medisch onderzoek in Nederland, zonder dat medische faculteiten zich hierdoor beconcurreerd hoeven te voelen. Met bovenstaande in het achterhoofd richt de hoofdonderzoekslijn van het wetenschappelijk onderzoek in het MMC zich op klinisch onderzoek met een hoog technologisch gehalte. Binnen de hoofdonderzoekslijn zijn thema s gedefinieerd. Hierbij is gestreefd naar onderwerpen die specialisme overstijgend zijn en die aansluiten bij onderzoek dat nu reeds verricht wordt in het MMC: 1. Modelvorming in de circulatie 2. Minimaal-invasieve chirurgie 3. Innovatieve beeldvormende technieken 4. Signal processing and analysis systems 5. Klinisch evaluatie onderzoek Het Medisch Journaal is zeer stimulerend voor het wetenschappelijk klimaat in het MMC. Jonge onderzoekers worden aangespoord om te publiceren en in de meeste gevallen volgt na een publicatie in Medisch Journaal een internationale publicatie. Bovendien zorgen de wekelijkse staflunches voor een goede overdracht van de onderzoeksresultaten, waardoor specialisme overstijgende discussies worden gevoerd die waardevol zijn voor verder onderzoek. Medisch Journaal zal in het Leerhuis dan ook een belangrijke rol krijgen om de wetenschappelijke ambitie van het MMC vorm te geven. De bouwplannen van het leerhuis zijn gemaakt. Het fundament is gelegd. Het Leerhuis staat in de steigers! prof.dr. Guid Oei, medisch manager Leerhuis MMC 3 Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

5 Klinische besprekingen De lange termijn prognostische waarde van micrometastasen (pn1a) na complete okselklierdissectie wegens mammacarcinoom G.P. Kuijt, chirurg i.o., dr. A.C. Voogd, epidemioloog */**, dr. L.V. van de Poll-Franse, epidemioloog *, L.J.E.E. Scheijmans, radiotherapeut-oncoloog ***, M.W.P.M. van Beek, patholoog****, dr. R.M.H. Roumen, chirurg Inleiding Hoewel de kennis over het biologisch gedrag van borstkanker de afgelopen decennia sterk is gegroeid, blijft de lymfklierstatus een van de belangrijkste prognostische factoren. Bovendien is de aanwezigheid van lymfkliermetastasering, naast de grootte van de tumor en de differentiatiegraad, de belangrijkste reden om systemische adjuvante therapie te adviseren. Detectie van lymfkliermetastasen bij patiënten met mammacarcinoom is sterk afhankelijk van de methode die gebruikt wordt om werkelijk aanwezige microscopische uitzaaiingen te vinden. Volgens de meest gebruikte en conventionele techniek wordt de lymfklier eerst gekleurd door middel van hematoxyline en eosine (H&E), waarna een of twee doorsneden door de grootste diameter van de lymfklier worden genomen. Met behulp van deze techniek worden micrometastasen door de American Joint Committee on Cancer (AJCC) gedefinieerd als laesies niet groter dan 2 mm in de doorsnede. In de vijfde editie van het AJCC Cancer Staging boekje werden deze geclassificeerd als zogenaamd pn1a. In een voetnoot werd toentertijd echter toegevoegd dat de prognose van patiënten geclassificeerd als pn1a zou zijn te beschouwen als gelijk aan die van patiënten zonder aangetaste lymfklieren, de zogenaamde classificatie pn0. In eerdere edities van dit classificatie- en stageringsboek werden micrometastasen zelfs ondergebracht onder de pn0 classificatie. Recent zijn de technieken om de lymfklieren intensiever te onderzoeken toegenomen, onder andere door het uitvoeren van meer secties op de lymfklieren en het kleuren door middel van verschillende immunohistochemische (IH) technieken. Met de ontwikkeling van de zogenaamde sentinel node of schildwachtklierprocedure is het dan ook mogelijk geworden om één klier in tegenstelling tot een heel pakket klieren intensiever na te kijken. Logischerwijs heeft dit geresulteerd in het frequenter waarnemen van micrometastasering. Het is echter onduidelijk wat de prognose van deze minutieuze bevindingen is, omdat de ouderwetse prognostische indicatoren zijn gebaseerd op de resultaten die zijn * Integraal Kankercentrum Zuid, Eindhoven ** Capaciteitsgroep Epidemiologie, Universiteit Maastricht *** dr. Bernard Verbeeten Instituut, Tilburg **** Stichting Laboratoria voor Pathologische Anatomie en Medische Microbiologie (Stichting PAMM), Eindhoven Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1 behaald met behulp van de traditionele H&E techniek. Totdat de klinische consequenties van deze sensitieve onderzoekstechnieken duidelijk zijn, moeten we ons dus neerleggen bij de beschikbare gegevens van de meer conventionele technieken. Binnen dit bestaande debat met betrekking tot de prognostische waarde van micrometastasering in okselklieren bij mammacarcinoom willen wij de resultaten van bijna 25 jaar follow-up uit onze eigen regio beschrijven. Methoden In een populatie van meer dan patiënten met mammacarcinoom troffen wij 179 patiënten aan bij wie door middel van H&E onderzoek micrometastasering was vastgesteld. Deze patiënten vergeleken wij met patiënten zonder okselkliermetastasering én met 640 patiënten bij wie slechts één positieve (macrometastase) lymfklier was aangetoond. Patiëntengegevens waren afkomstig van de kankerregistratie van het Integraal Kankercentrum Zuid (IKZ). De registratie beslaat de regio Zuidoost Noord-Brabant en Noord Limburg, een gebied met bijna een miljoen inwoners (6% van de Nederlandse populatie). De gegevens werden verkregen uit de pathologierapporten, verzameld door tien pathologen in drie verschillende laboratoria in de regio, aangevuld met informatie uit de medische statussen van acht algemene ziekenhuizen en één afdeling radiotherapie. Tussen 1 januari 1975 en 31 december 1997 werd de diagnose mammacarcinoom bij patiënten vastgesteld. Patiënten werden volgens de toenmalige richtlijnen (1978) behandeld. Er volgde een complete okselklierdissectie (OKD), waarbij de klieren werden bewerkt met H&E kleuring, nadat ze waren doorgesneden op één niveau. Alle patiënten werden naar stadium ingedeeld volgens de TNM classificatie (UICC) Patiënten werden geëxcludeerd vanwege ontbrekende gegevens over het postoperatieve tumorstadium en vanwege tumorinvasie van de thoraxwand of de huid, vanwege het bestaan van een zogenaamd inflammatoir carcinoom (T4 classificatie) of vanwege klinische tekenen van afstandsmetastasen. Hierdoor resteerden patiënten met mammacarcinoom stadium I (T1 N0 M0), IIA (T1 N12 M0), IIB (T3 N0 M0, T2 N1 M0) of III A (T3 N1 M0; T1-3 N2 M0). In deze groep hadden patiënten geen lymfklier- 4

6 metastasen (pn0), terwijl 133 patiënten uitsluitend een micrometastase hadden kleiner dan 2 mm (pn1a). Deze groep van 133 patiënten werd uitgebreid met een groep van 46 patiënten afkomstig uit het westelijk deel van de IKZ-regio die volgens dezelfde behandelingsrichtlijnen waren behandeld en bij wie de diagnose plaatsvond na Tot aan 1984 waren de gegevens met betrekking tot het exacte aantal positieve klieren niet beschikbaar. Tussen 1 januari 1984 en 31 december 1997 werd bij 640 nieuwe patiënten mammacarcinoom vastgesteld, bij wie slechts één positieve klier werd gevonden waarbij de metastase groter was dan 2 mm. De resterende patiënten met meer dan één positieve klier werden buiten het bestek van deze studie gehouden. Uiteindelijk waren dus drie groepen patiënten aanwezig voor een nadere analyse: patiënten zonder axillaire metastasen (pn0-groep), 179 patiënten met een micrometastase kleiner dan 2 mm (pn1a-groep) en 640 patiënten met één positieve klier met een macrometastase groter dan 2 mm (pn1-groep). De follow-up van de patiënten werd gecompleteerd tot april Overlevingsanalyses ten aanzien van de prognose van de patiënten werden uitgevoerd met behulp van de life table methode. De prognose van verschillende subgroepen werd vergeleken met behulp van de logrank test. Multivariate analyse werd uitgevoerd met behulp van een Cox proportional hazards analyse, waarbij werd gecorrigeerd voor effecten van leeftijd en tumorgrootte. Dezelfde analyse werd ook uitgevoerd na exclusie van patiënten die systemische adjuvante therapie hadden ontvangen om het vertroebelend effect van deze variabelen te kunnen onderzoeken. Tevens vond stratificatie naar leeftijdsgroep (boven en onder 50 jaar) plaats. Hazard ratio s (HR), welke te interpreteren zijn als relatieve risico s, werden berekend met 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% BI). Resultaten Algemene karakteristieken van de studiepopulatie, uitgesplitst naar lymfklierstatus staan weergegeven in tabel 1. Er bestond geen significant verband tussen de leeftijd en de aanwezigheid van micrometastasen (pn1a). Wel hadden patiënten met micrometastasen grotere tumoren dan patiënten die geen kliermetastase hadden (p = 0,0001). Tussen de patiënten in de pn1a- en pn1-groep werd geen verschil in tumorgrootte waargenomen (p = 0,67). De verdeling van de histologische typen van de mammatumoren verschilde niet tussen de drie groepen. In de pn0-groep kreeg 2% van de patiënten systemische aanvullende therapie, ten opzichte van 51% in de pn1a-groep en 75% in de pn1-groep. Informatie met betrekking tot gradering van de tumoren ontbrak bij 72% van de patiënten. Bij de patiënten bij wie dit gegeven wel bekend was, bleek er geen verschil te bestaan ten aanzien van de verdeling van dit tumorkenmerk over de verschillende patiëntengroepen. De totale overleving van patiënten met micrometastasen (pn1a) was slechter dan van patiënten die geen kliermetastasen hadden (pn0), maar het verschil was niet significant (p = 0,13). De 10-jaars overlevingspercentages waren 69% voor de pn0-groep, 61.9% voor de pn1a-groep en 59.5% voor de pn1-groep (figuur 1). Na restrictie van de analyse tot de patiën- Tabel 1. Algemene demografische gegevens ten tijde van de diagnose van de primaire tumor volgens de pathologische klierstatus (n=5196). Pathologische klierstatus (pn) pn0 PN1a pn1 (N=179) (N=4377) (N=640) P-waarde Karakteristiek N (%) N (%) N (%) Leeftijd < (30) 75 (41) 215 (34) 0, (49) 81 (45) 316 (49) (21) 23 (14) 109 (17) Tumorgradering * Goed (I) 120 (10) 8 (21) 18 (7) 0,052 Matig (II) 647 (55) 16 (42) 124 (51) Slecht (II) 419 (35) 14 (37) 99 (41) Pathologische tumorgrootte, pt pt (62) 86 (48) 299 (47) <0,0001 pt (36) 84 (47) 317 (50) pt3 96 (2) 9 (5) 24 (4) Histologisch type # Ductaal 3493 (81) 144 (81) 509 (80) 0,0008 Lobulair of gemengd 528 (12) 22 (12) 102 (16) Mucineus 107 (2) 1 (1) 3 (<1) Tubulair 135 (3) 4 (2) 15 (2) Medullair 45 (1) 6 (3) 6 (1) Adjuvante systeemtherapie CT 52 (1) 45 (25) 189 (30) <0,0001 HT 60 (1) 45 (25) 294 (46) CT+HT 2 (0) 2 (1) 2 (0) None 4263 (97) 87 (49) 155 (24) pn1: metastase >2 mm in een lymfklier; CT: chemotherapie; HT: hormonale therapie * 3731 ontbrekende gegevens; # 76 ontbrekende gegevens 5 Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

7 Figuur 1. Totale overleving naar pathologische klierstatus voor alle patiënten. Figuur 2. Totale overleving naar pathologische klierstatus voor patiënten zonder adjuvante systemische therapie. ten die geen systemische adjuvante therapie hadden gehad, bleek dat de totale overleving wel significant slechter was voor de pn1a-groep in vergelijking met de pn0-groep (p = 0,019). Er werd echter geen significant verschil gezien tussen de pn1a-groep en de pn1-groep (p = 0,13). De 10-jaars overlevingscijfers waren respectievelijk 69,7%, 56,1% en 44,3% (figuur 2). Een multivariate analyse voor de totale onderzoekspopulatie toonde dat de patiënten met micrometastatische ziekte een significante verhoogde sterftekans hadden in vergelijking met de patiënten wier klieren negatief waren (hazard ratio 1,32; 95% BI 1,03-1,69) (tabel 2). Ook een afzonderlijke multivariate analyse voor de patiëntengroep die geen systemische adjuvante therapie had ontvangen liet zien dat het risico om te overlijden significant hoger was voor de pn1a-groep dan voor de pn0-groep (HR= 1,55; 95% BI 1,11-2,06). Een multivariate analyse na stratificatie voor leeftijd, waarbij de pn1a-groep werd vergeleken met de pn0-groep, resulteerde in een hazard ratio van 1,45 (95% BI 0,95-2,21) voor patiënten onder de 50 jaar en een hazard ratio van 1,23 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,91-1,68) voor de groep boven de 50 jaar (tabel 3). Discussie De huidige studie toont, op basis van een grote populatie en 25 jaar klinische gegevens, dat borstkankerpatiënten met micrometastasen gedetecteerd met H&E kleuring (zonder verdere seriële bewerkingen of immunohistochemische kleuringen) een slechtere prognose hebben dan patiënten die op grond van een dergelijke techniek zijn toegerekend aan de kliernegatieve groep. De prognose is beter dan van de patiëntengroep met zogenaamde macrometastatische ziekte in één lymfklier. Dit prognostische effect van micrometastatische ziekte bleek sterker aanwezig te zijn bij patiënten die geen systemische adjuvante therapie hadden gehad. In de meeste studies die tot op heden hierover zijn verschenen, werden patiënten met en zonder systemische adjuvante therapie niet apart geanalyseerd. De literatuur ten aanzien van de prognose van micrometastasen in de okselklieren bij Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1 mammacarcinoom toont dat het een controversieel onderwerp blijft. De vroege studies toonden aanvankelijk geen prognostisch nadeel, wat er toe heeft geleid dat binnen de TNM classificatie deze bevinding als pn0 1 wordt beschouwd. Dergelijke studies waren echter te klein (vaak minder dan 100 patiënten) en hadden een korte follow-up (vaak korter dan 5 jaar) 2. Het vinden van metastasen in de lymfklieren is direct afhankelijk van de methode die men daarvoor gebruikt. Bij de conventionele onderzoekingstechniek worden H&E kleuringen gebruikt op één of twee doorsneden door de grootste diameter van de lymfklier. Omdat een bepaald percentage van de patiënten, die aanvankelijk als lymfklier-negatief werden geclassificeerd, later toch afstandsmetastasen ontwikkelt, is het toepassen van seriële doorsneden en immunohistochemische kleuringen in toenemende mate gepropageerd. IH-kleuringen kunnen veel kleinere micrometastasen en zelfs geïsoleerde tumorcellen aantonen. Introductie van het schildwachtklierprincipe heeft het mogelijk gemaakt om een klier serieel te bewerken en de IH-kleuringen in de dagelijkse praktijk toe te passen. Het voordeel van deze techniek is dat de patholoog zich kan focussen op een of twee klieren en deze intensief kan evalueren. In 1997 werd een review gepubliceerd waaruit blijkt dat micrometastasen, die worden gevonden bij seriële bewerking en IH-kleuringen op complete okseldissectie preparaten, een duidelijk overlevingsnadeel opleverden 3. Occulte metastasen - toentertijd gedefinieerd als metastasen die werden gemist in de klassieke pathologische analyses - werden gedetecteerd bij 9 tot 33% van de oorspronkelijk pn0 geclassificeerde patiënten, afhankelijk van het interval waarop de seriële secties plaatsvonden. In een meer recent overzicht komen Tjan-Heijnen et al. tot andere conclusies. Zij onderzochten de resultaten van acht studies met een follow-up langer dan vijf jaar, waarbij meer dan 100 patiënten met een micrometastase (gedefinieerd als kleiner dan 2 mm) werden bestudeerd. Op grond van hun analyse werd geconcludeerd dat geïsoleerde tumorcellen en kleine micrometastasen niet relevant zijn voor de prognose 4. 6

8 Inmiddels zijn de moderne technieken zo ver gevorderd dat het mogelijk is om één enkele maligne cel binnen een lymfklier te identificeren, echter zonder dat de vraag beantwoord is wat de klinische relevantie daarvan is. Om dit te beantwoorden is een grote hoeveelheid data nodig die nader zou moeten worden bestudeerd om uit te kunnen maken wat de klinische relevantie van micrometastasen van welke grote dan ook en zelfs geïsoleerde tumorcellen feitelijk is. Om dit nader te kunnen evalueren heeft het American Joint Committee on Cancer (AJCC) in de nieuwste editie een micrometastase gedefinieerd als zijnde groter dan 0,2 mm en niet groter dan 2 mm in diameter. De definitie van geïsoleerde tumorcellen staat voor losse cellen of celclusters gezamenlijk niet groter dan 0,2 mm. Men denkt dat de prognose hiervan kan worden beschouwd als gelijk aan de kliernegatieve patiëntengroep. Volgens het AJCC is lichtmicroscopisch onderzoek met de H&E kleuring nog steeds de gouden standaard, waarbij wordt aanbevolen om alle metastasen die worden gevonden met IH-technieken te bevestigen met een H&E kleuring. Om de veranderingen in de klinische praktijkvoering nader te omschrijven adviseert men om de beschrijving (i) voor immunohistochemie en (mol) voor moleculaire technieken toe te voegen in die gevallen waarbij deze sensitievere technieken gebruikt worden voor het vinden van micrometastasen 5. Analyse van toekomstige data zullen mogelijk een antwoord geven op de vraag of submicrometastatische ziekte klinisch relevant is. De interpretatie van de gegevens van onze studie wordt bemoeilijkt door verschillende factoren. Het is duidelijk dat het hier een patiëntengroep betreft uit het pre-sentinel node tijdperk en dat alle patiënten een complete okselklierdissectie ondergingen. Seriële doorsneden van de lymfklieren was geen standaard procedure in die tijd. Daarom zullen soms micrometastasen niet zijn gedetecteerd en zijn mogelijk patiënten ten onrechte geclassificeerd als kliernegatief. We denken echter dat het aandeel van deze patiëntengroep met ongedetecteerde micrometastasen te klein is om een significant effect te hebben op de totale overleving van de grote groep kliernegatieve patiënten. Indien er toch een misclassificatie heeft plaatsgevonden, moet het werkelijke verschil in totale overleving tussen de pn0 en de pn1a groep feitelijk groter zijn geweest. Aan de andere kant is het natuurlijk ook mogelijk geweest dat misclassificatie heeft plaatsgevonden, resulterend in een onjuiste TNM-stagering waardoor de pn1- groep wellicht toch ook patiënten bevat met micrometastatische (pn1a) ziekte. Dit betekent dat de totale overleving van de N1-groep dus (door deze stadiummigratie) zou kunnen zijn verbeterd. Het deel van patiënten met micrometastatische ziekte ten opzichte van totale N0 groep was in onze serie 4,1%, hetgeen lager is dan het percentage dat is gemeld in andere studies. Zo melden Fisher et al. 8% micrometastasen, bij analyse van hun totale postoperatieve studiegegevens hoewel dit slechts 21 patiënten betrof 6. Hoe het ook zij, onze gegevens tonen de situatie zoals die zich in de dagelijkse klinische praktijk in de regionale ziekenhuizen heeft afgespeeld. Interpretatie van onze gegevens wordt verder gecompliceerd door het ontbreken van informatie over tumorgradering, hetgeen in die tijd niet standaard werd gedaan. Indien we de prognose van patiënten met negatieve lymfklieren vergelijken met die met een micrometastase, Tabel 2. Resultaten van multivariate analyse voor totale overleving van alle patiënten en van patiënten zonder adjuvante systemische behandeling. Karakteristieken Alle patiënten Patiënten zonder systeem therapie (N=5196) (N=4504) HR 95% BI p-waarde HR 95% BI p-waarde Leeftijd (per jaar toename) 1,04 (1,04-1,05) <0,0001 1,04 (1,04-1,05) <0,0001 PT pt2+pt3 vs, pt1 1,41 (1,29-1,55) <0,0001 1,37 (1,24-1,52) <0,0001 PN pn1a vs. pn0 1,32 (1,03-1,69) 0,029 1,51 (1,11-2,06) 0,009 pn1 vs. pn0 1,34 (1,17-1,54) <0,0001 1,91 (1,54-2,37) <0,0001 pn1 vs. pn1a 1,02 (0,77-1,34) 0,909 1,27 (0,87-1,83) 0,212 HR: hazard ratio; 95% BI: 95% betrouwbaarheidsinterval; pn1: metastase >2 mm in een lymfklier Tabel 3. Resultaten van multivariate analyse voor totale overleving voor patiënten <50 en >50 jaar. Karakteristieken Leeftijd <50 Leeftijd >50 (N=1602) (N=3593) HR 95% BI p-waarde HR 95% CI p-waarde Leeftijd (per jaar toename) 0,99 (0,97-1,00) 0,112 1,06 (1,06-1,07) <0,0001 PT pt2+pt3 vs. pt1 1,51 (1,24-1,83) <0,0001 1,37 (1,23-1,52) <0,0001 PN pn1a vs. pn0 1,45 (0,95-2,21) 0,089 1,23 (0,91-1,68) 0,183 pn1 vs. pn0 1,36 (1,02-1,80) 0,034 1,36 (1,16-1,59) 0,0002 pn1 vs. pn1a 0,94 (0,58-1,52) 0,798 1,10 (0,79-1,54) 0,583 HR: hazard ratio; 95% BI: 95% betrouwbaarheidsinterval; pn1: metastase >2 mm in een lymfklier 7 Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

9 dan zou tumorgradering in dit opzicht een effect kunnen hebben, waarbij het zo zou kunnen zijn dat de patiënten met micrometastasen vaker een slechtere gradering hebben. Uit de analyse van de patiënten bij wie deze graderinggegevens wel aanwezig waren, bleek dat een dergelijk verschil niet kon worden geobserveerd. Dit maakt het uiterst onwaarschijnlijk dat correctie voor tumorgradering in een multivariate analyse enig effect op het resultaat zou hebben gehad. De patiëntenaantallen in onze studie zijn te klein om conclusies te trekken ten aanzien van het effect van de systemische adjuvante therapie bij patiënten in de N1a-groep. Het is natuurlijk wel interessant dat de helft (51%) van de patiënten uit deze groep daadwerkelijk adjuvante therapie ontving in een tijd waarbij dit niet als standaard werd geadviseerd. Misschien werd het toen wel gebaseerd op andere prognostische factoren die de klinische beslissing verder hebben beïnvloed. Interessant in dit opzicht is de bevinding van de meta-analyse van de Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group die concludeert dat het relatieve effect van systemische adjuvante therapie onafhankelijk is van de axillaire lymfklierstatus 7. Het is natuurlijk wel zo dat het absolute voordeel groter zou zijn bij de patiënten met slechtere prognose, dan bij patiënten met een betere prognose. De ongunstige prognose van micrometastatische ziekte in de hierboven beschreven setting maakt van dit gegeven een zinvolle indicator voor het gebruik van systemische adjuvante therapie. Uiteraard dienen deze data gelegd te worden naast de andere karakteristieken van de primaire tumor (grootte en differentiatiegraad). De bevinding dat het prognostische effect van een micrometastase gelijk was voor patiënten boven en onder de 50 jaar is in tegenspraak met de studie van Cote et al.. In die studie werd aangetoond dat micrometastasering vooral een slechtere prognostische factor is in de groep van de postmenopauzale patiënten 8. Met introductie van de schildwachtklierprocedure is seriële sectie voor de meeste pathologen een routineprocedure geworden, waarbij IH werd toegevoegd aan de H&E kleuringstechniek. De nieuwe benaderingswijze met de schildwachtklierprocedure zal er dus toe leiden dat vaker micrometastatische ziekte wordt gediagnosticeerd. In het verleden zouden, door het gebruik van enkel de conventionele H&E kleuringen bij een complete okselklierdissectie, deze micrometastasen vaker ongedetecteerd zijn gebleven. De prognose van de tegenwoordige patiëntengroep zal dan ook beter zijn dan van degenen die we hier in de huidige serie met micrometastasen (pn1a) beschrijven. Volgens ons bestaat er namelijk een soort lineaire correlatie tussen de grootte van de (micro)metastase en de uiteindelijke overleving. De klinische relevantie van het vinden van micrometastasering in het huidige schildwachtkliertijdperk zal in de toekomst volgens ons worden aangetoond. Echter, totdat resultaten van dergelijke grotere studies beschikbaar komen, zal men zich moeten baseren op alle huidige beschikbare gegevens op grond waarvan patiënten met micrometastasen dienen te worden behandeld. We zijn dan ook van mening dat op basis van deze studie kan worden geconcludeerd dat het vinden van een micrometastase kleiner dan 2 mm in een lymfklier van een patiënte met mammacarcinoom klinisch relevant is en een overweging dient te zijn om systemische adjuvante behandeling te adviseren. Literatuur 1. American Joint Committee on Cancer. Cancer Staging Manual. 5 th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997: Gray RJ, Cox CE, Reintgen DS. Importance of Missed Axillary Micrometastases in Breast Cancer Patients. The Breast Journal 2001; 7: Dowlatshahi K, Fan M, Snider HC, Habib FA. Lymph node micrometastases from breast carcinoma. Reviewing the dilemma. Cancer 1997; 80: Tjan-Heijnen VCG, Bult P, de Widt-Levert LM, Ruers TJ, Beex LVAM. Micro-metastases in axillary lymph nodes: an increasing classification and treatment dilemma in breast cancer due to the introduction of the sentinel lymph node procedure. Breast Cancer Res Treat 2001; 70: Singletary SE, Allred C, Ashley P, Bassett LW, Berry D, Bland KI, Borgen PI, Clark G, Edge SB, Hayes DF, Hughes LL, Hutter RV, Morrow M, Page DL, Recht A, Theriault RL, Thor A, Weaver DL, Wieand HS, Greene FL. Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: Fisher ER, Palekar A, Rochette H, Redmond C, Fisher B. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (Protocol No. 4). V. Significance of Axillary Nodal Micro- and Macrometastases. Cancer 1978; 42: Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 352: Cote RJ, Peterson HF, Chaiwun B, Gelber RD, Goldhirsch A, Castiglione-Gertsch M, Gusterson B, Neville AM, for the International Breast cancer Study Group. Role of immunohistochemical detection of lymph-node metastases in management of breast cancer. Lancet 1999; 354: Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1 8

10

11 Originele artikelen Melanoommetastasen in de dunne darm als oorzaak van anemie of obstructieklachten dr. R.M.H. Roumen, chirurg en J.P.G. Weerdenburg, radioloog Samenvatting Een patiënt presenteerde zich met buikklachten en anemie. De obstructie en het bloedverlies bleken te berusten op metastasering van een melanoom naar de tractus digestivus. Bij deze patiënt was eenvoudige dunne darmresectie mogelijk wegens een solitaire metastase. Het melanoom metastaseert van alle kankersoorten het meest frequent naar de proximale tractus digestivus. Veelal waargenomen symptomen zijn buikpijn, gastro-intestinaal bloedverlies en obstructie. Chirurgische resectie is de behandeling van keuze. Hoewel meestal palliatief, is een dergelijke ingreep soms curatief en leidt tot verbetering van de overleving. Inleiding De incidentie van melanoom is de laatste decennia fors toegenomen. Van de totale incidentie van kanker maakt het melanoom 3% uit en jaarlijkse sterfte in Nederland ten gevolge van een melanoom bedraagt 0,3% 1. Voor patiënten met een melanoom is chirurgische resectie -ongeacht het stadium- nog steeds de enige curatieve optie. Het melanoom heeft een opvallende voorkeur om naar de proximale tractus digestivus te metastaseren 2,3,4. De volgende ziektegeschiedenis illustreert dit. Casus Een 72-jarige man werd op de afdeling heelkunde opgenomen wegens toenemende buikpijn bij een steeds moeizamere stoelgang. Bovendien bestond er verminderde eetlust met braakneiging. Laboratoriumonderzoek toonde als enige bijzonderheid een Hbwaarde van 6,7 mmol/l. De voorgeschiedenis vermeldde een appendectomie in het verre verleden, terwijl een half jaar eerder de diagnose melanoom van het behaarde hoofd was vastgesteld. Het betrof toen een melanoom met een Breslowdikte 3,1 mm / Clark IV, dat met een marge van 2 cm werd geëxcideerd. Het defect werd gesloten met een huidtransplantaat. Een jaar later werd een lokaal recidief vastgesteld. Dit werd wederom verwijderd en met een huidtransplantaat gesloten. In verband met de krappe resectiemarges (0,3 mm) werd de man nabestraald door middel van 8 MeV elektronen met 18 x 3 Gray in vier weken. Bij opname werd differentiaal diagnostisch gedacht aan een strengileus, dan wel een obstructie ten gevolge van een neoplasma. In eerste instantie werd een conservatief beleid gevoerd. Toen de klachten na het herstarten van voedselinname weer recidiveerden, volgde beeldvormend onderzoek met een enteroclyse (figuur 1) en een CT scan (figuur 2) van het abdomen. Figuur 1. Enteroclyse: zichtbare tumoruitsparing in een ileumlis in het bekken. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1 Figuur 2. CT abdomen: intraluminaal tumorproces in een ileumlis. 9

12 Figuur 3. Dunne darm bij exploratieve laparotomie. Hierop werd het beeld van een intraluminaal proces gezien dat leidde tot een bijna volledige obstructie. Bij exploratieve laparotomie werd een solitaire tumor in het ileum gevonden met een prestenotische dilatatie. Er vond een eenvoudige dunnedarmresectie plaats (figuur 3 en 4). Het postoperatieve herstel was voorspoedig. Het histologisch onderzoek toonde een metastase van het maligne melanoom. Follow-up tot een half jaar later toont dat hij geen recidief of andere klachten heeft. Het Hb-gehalte is weer genormaliseerd. Beschouwing Bij post mortem onderzoek van patiënten met een gemetastaseerd melanoom (stadium IV) wordt in 40 tot 60% tumorlokalisatie in de tractus digestivus vastgesteld 4,5. Toch wordt de diagnose metastase van een melanoom in of naar de tractus digestivus gedurende het leven slechts bij maximaal 4 tot 5% van de patiënten gesteld 4,5,6. Van alle kankersoorten metastaseert het melanoom het meest frequent naar de tractus digestivus, met een typische voorkeur voor de proximale dunne darm 2,3,4. In een serie van bijna 8000 melanoompatiënten werd deze entiteit bij 0,9% van de patiënten waargenomen 3. In kleinere series lopen deze percentages op tot 3,6 en 4,7% van de behandelde patiënten 5,6. De meest voorkomende klachten en symptomen zijn: anemie, occult of evident bloedverlies per anum, buikpijn, misselijkheid met braakneiging, ileus (ten gevolge van obstructie of intussusceptie), een palpabele abdominale massa, perforatie en tenslotte gewichtsverlies van meer dan 5 kg 3,5,7. Indien op grond van de anamnese en het lichamelijk onderzoek een melanoommetastase in de tractus digestivus wordt verwacht, zijn een enteroclyse en CTscan of combinatie van beide de beeldvormende technieken (CT enteroclyse) van keus. Een enteroclyse heeft de grootste sensitiviteit om een intraluminale massa te ontdekken. Overigens betreft het hier meestal een polypeuze laesie, zoals bij onze patiënt 4. Men dient zich het verschil tussen een dunnedarm passagefoto en een enteroclyse goed te realiseren. Een dunnedarm passagefoto is een relatief statisch onderzoek, waarbij een aantal overzichtsfoto s gemaakt worden na het drinken van een bariumoplossing. Bij de meer dynamische enteroclyse wordt Figuur 4. De intraluminale tumor na opening overlangs van het resectiepreparaat. contrast, eventueel gecombineerd met lucht per sonde, onder doorlichting in verschillende tempi ingespoten, waarbij soms met milde compressie van buitenaf een goed beeld van de verschillende dunne darmlissen kan ontstaan. Een CT scan geeft bij verdenking op een melanoommetastase informatie over de uitgebreidheid van het proces, eventuele intussusceptie of mesenteriale c.q. omentale metastasering 8. Beide beeldvormende onderzoeken hebben samen echter toch noch een beperkte sensitiviteit van ongeveer 70% 4. Een nieuwe ontwikkeling is de CT-enteroclyse welke de voordelen van beide methoden combineert en een meerwaarde lijkt te hebben ten opzichte van beide onderzoeksmodaliteiten apart. Endoscopisch onderzoek is van beperkte waarde, maar wel veelal noodzakelijk in het kader van de differentiaaldiagnose van bloedverlies uit de bovenste tractus digestivus 3. De behandeling is chirurgisch. Ook al is het veelal niet mogelijk de patiënt metastasenvrij te krijgen, dan nog biedt resectie van de obstruerende of bloedende tumor de beste palliatie. In de serie van Agrawal (n=68) was meer dan 90% van de patiënten postoperatief klachtenvrij geworden 3. Een aantal grotere series toonde een significant overlevingsvoordeel voor de geopereerde patiënten 3,5,6,7. De actuariële vijfjaarsoverleving die is gerapporteerd, ligt rond de 20% 3,5. Prognostisch gunstige factoren zijn: een lang ziektevrij interval tussen de diagnose primair melanoom en de manifestatie van de metastase, de aanwezigheid van een solitaire laesie en de mogelijkheid tot complete resectie 9. Ook is een duidelijk verband aangetoond tussen de hoogte van het preoperatief gemeten serum LDH en de uiteindelijke overleving 3. Het serum LDH gehalte is een prognostisch onafhankelijke factor, zoals bij vele andere maligniteiten, en hangt niet noodzakelijkerwijs samen met de aanwezigheid van levermetastasen. De hoogte van het LDH zegt eerder iets over de totale tumormassa en de groeisnelheid en necrosevorming van de tumor 3,10. Wij concluderen dat bij patiënten met een melanoom in de voorgeschiedenis en vage buikklachten, al of niet gecombineerd met anemie, gedacht moet worden aan de mogelijkheid van intestinale metastasering. Chirurgische resectie is dan de enige en beste behandeling, waarbij dan in sommige situaties de mogelijkheid bestaat de patiënt te cureren. 10 Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

13 Literatuur 1. Tweede Herziening Consensus Melanoom van de Huid. Richtlijn CBO / Nederlandse Melanoom Werkgroep Wilson BG, Anderson JR. Malignant melanoma involving the small bowel. Postgrad Med J 1986; 62: Agrawal S, Yao TJ, Coit DG. Surgery for melanoma metastatic to the gastrointestinal tract. Ann Surg Oncol 1999: 6: Bender GN, Maglinte DD, McLarney JH, Rex D, Kelvin FM. Malignant melanoma: patterns of metastasis to the small bowel, reliability of imaging studies, and clinical relevance. Am J Gastroenterol 2001; 96: Klaase JM, Kroon BB. Surgery for melanoma metastatic to the gastrointestinal tract. Br J Surg 1990; 77: Panagiotou I, Brountzos EN, Bafaloukos D, Stoupis C, Brestas P, Kelekis DA. Malignant melanoma metastatic to the gastrointestinal tract. Melanoma Res 2002; 12: Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, Ross MI, Guinee VF, Balch CM. Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 2001; 25: McDermott VG, Low VH, Keogan MT, Lawrence JA, Paulson EK. Malignant melanoma metastatic to the gastrointestinal tract. AJR Am J Roentgenol 1996; 166: Coit DG. Role of surgery for metastatic malignant melanoma: a review. Semin Surg Oncol 1993; 9: Eton O, Legha SS, Moon TE, Buzaid AC, Papadopoulos NE, Plager C, Burgess AM, Bedikian AY, Ring S, Dong Q, Glassman AB, Balch CM, Benjamin RS. Prognostic factors for survival of patients treated systemically for disseminated melanoma. J Clin Oncol 1998; 16: Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1 11

14

15 Procedure voor Prolaps en Hemorroïden; Ervaringen uit Máxima Medisch Centrum dr. C.E.J. Sloots en dr. M. Poeze, chirurgen i.o., dr. F.A.A.M. Croiset van Uchelen en dr. O.J. Repelaer van Driel, chirurgen Samenvatting In 1998 is een nieuwe methode voor de behandeling van prolaberende hemorroïden geïntroduceerd: Procedure for Prolapsectomy and Hemorrhoidopexy (PPH) ofwel de zogenaamde Longo-methode. Deze methode maakt gebruik van een circulaire stapler, die via de anus wordt ingebracht en op de overgang rectum naar anus circulair een reepje slijmvlies en submucosa weghaalt waarmee de plexus haemorrhoidalis wordt onderbonden en de prolaberende hemorroïden worden gereponeerd. Met deze methode werden vanaf mei 2000 tot juli patiënten (waarvan 35 mannen) geopereerd, 50 in Eindhoven en 53 in Veldhoven. Gemiddelde leeftijd was 51 jaar (range 24-82). Patiënten presenteerden zich in 60% van de gevallen met bloedverlies, in 39% met prolapsklachten, in 10% met jeuk, en in 4% met pijn; bij alle patiënten waren graad 3 of 4 prolaberende hemorroïden gezien. Bij 56 patiënten was er al een rubberbandligatie verricht, bij 9 patiënten een chirurgische hemorroïdectomie, bij 1 een rectocele-correctie, bij 1 een subtotale colectomie en bij 1 een poliepexcisie. Mediane duur van de operatie was 22 (range 9-75) minuten. Directe complicaties werden gezien bij 28 patiënten (27%) bestaande uit nabloeding bij 12, waarvoor doorsteking op de operatiekamer, heftige pijn bij 13, urineretentie bij 2, en bij 1 patiënt rectumperforatie met abcesvorming. De mediane follow-up bedroeg 15 (range 1-75) maanden. Postoperatief hadden 83 (80%) patiënten geen klachten meer van hemorroïden. Van de 20 patiënten met klachten en recidief werden 11 (10%) patiënten opnieuw geopereerd, een klassieke hemorroïdectomie bij 8, een tweede PPH bij 1 en rubberbandligatie bij 2. Bovendien werden bij 7 patiënten nog asymptomatische resthemorroïden gezien. Twee patiënten bleken een rectumprolaps te hebben, waarvoor uiteindelijk een Ripstein rectopexie en een sigmoïdresectie werd uitgevoerd. Aanhoudend anaal bloedverlies uit de staplerrij werd poliklinisch gemeld door 5 patiënten. Zeventien patiënten hadden urge klachten of soiling (vochtverlies uit de anus) en 5 patiënten hadden aanhoudende pijn tot 6 maanden na de operatie. Conclusie: Hemorroïdectomie met behulp van de circulaire stapler is een nieuwe techniek voor de behandeling van prolaberende hemorroïden die in onze serie leidde tot 80% succes. De behandeling kan gepaard gaan met complicaties zoals nabloeding, pijn en urge-incontinentie. Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1 Introductie Hemorroïden zijn een frequent voorkomend anorectaal probleem. Zij ontstaan door het verslechteren van het ondersteunende bindweefsel (ligamenten van Treitz) rond de vasculaire kussens in het anale kanaal met als gevolg veneuze distensie, erosie, bloeding, thrombose of prolaps. Oorzaken hiervan zijn onder andere erfelijkheid, leeftijd, anale sfincter tonus, dieet, werk, obstipatie en zwangerschap. Hemorroïden worden ingedeeld naar locatie en mate van prolaps. Eerste graad hemorroïden prolaberen niet, tweede graad prolaberen onder de linea dentata, echter reponeren spontaan, derde graad prolaberen naar buiten het anale kanaal en reponeren spontaan, vierde graad blijven buiten het anale kanaal geprolabeerd. Klachten kunnen bestaan uit bloeding, pijn, gevoel dat er iets zit, slijmverlies, jeuk en soiling (vochtverlies uit de anus). De diagnose wordt gesteld met lichamelijk onderzoek en proctoscopie. De behandeling is aanvankelijk conservatief en bestaat uit stoelgangadvies, hygiëne, dieetadvies en laxeren. Verder worden er vele soorten zalven voorgeschreven; de werkzaamheid van deze middelen is nooit aangetoond. Vele chirurgische behandelingen zijn beschreven, waarvan de meest voorkomende de rubberbandligatie. Helaas zijn grote graad 3 en graad 4 hemorroïden niet geschikt voor rubberbandligatie vanwege de pijnklachten en de vele sessies die nodig zijn. De chirurgische hemorroïdectomie bestaat uit het doorsteken en excideren van de hemorroïden. Er bestaan verschillende technieken om dit te verrichten met uiteenlopende resultaten. Tot voor kort was dit de enige techniek om graad 3 tot 4 hemorroïden en anusprolaps te behandelen 1. De nieuwe behandeling is de Procedure for Prolapsectomy and Hemorrhoidopexy (PPH) ofwel de Longo procedure 2. Deze bestaat uit een circulair gestapelde naad net boven het anale kanaal om de plexus hemorroïdalis te onderbinden, het geprolabeerde slijmvlies omhoog te halen en de anale kussens te reponeren. Deze methode wordt geïndiceerd bij graad 3 en 4 hemorroïden. Sinds vijfjaar is deze techniek door de proctologische chirurgen (Croiset van Uchelen en Repelaer van Driel) in Máxima Medisch Centrum gebruikt. De resultaten van de behandeling worden weergegeven in onderstaande studie. Patiënten en Methoden Vanaf mei 2000 tot juli 2003 werden 103 patiënten 12

16 (waarvan 35 mannen, 34%) geopereerd, 50 in Eindhoven en 53 in Veldhoven. De gemiddelde leeftijd was 51 jaar (range 24-82). Bij 56 patiënten waren de hemorroïden eerder behandeld met rubberbandligatie, tot in een enkel geval in tien sessies. Bij negen patiënten werd eerder een chirurgische hemorroïdectomie verricht. Overige proctologische ingrepen bestonden uit een rectocele correctie bij één patiënt, een subtotale colectomie bij een andere patiënt en in één geval poliepexcisie. De klachten waarmee de patiënten zich presenteerden bestonden uit bloedverlies per anum in 60% van de gevallen, prolapsgevoel in 39%, jeuk in 10% en pijn in 4%. Bij alle patiënten waren prolaberende hemorroïden gezien, graad 3 (spontaan reponerend n=39) of graad 4 (niet spontaan reponerend n=64). Operatietechniek: Patiënten worden voorbereid met een klysma. Ligging is in lithotripsiepositie of knipmespositie afhankelijk van de voorkeur van de operateur. De operatie vindt bij voorkeur onder spinale anesthesie plaats voor maximale relaxatie van de bekkenbodemspieren. Er wordt gebruik gemaakt van een PPH-stapler (Ethicon Endo-Surgery, figuur 1a). Het anoderm wordt opgetrokken en gefixeerd met drie hechtingen aan een doorzichtig speculum. Hierdoor wordt de anale dilatator ingebracht. Dit reponeert de anusprolaps. Dan wordt een speciale, gekalibreerde anoscoop ingebracht met aan één zijde een uitsparing om hierdoor een tabakszaknaad aan te leggen (figuur 1b). Op 5 cm boven de linea dentata wordt een circulaire tabakszaknaad aangelegd in de mucosa en submucosa van het rectum, waarbij de muscularis en de vagina gespaard blijven (figuur 1c). Dan wordt de circulaire stapler ingebracht met het aambeeld voorbij de tabakszaknaad. De draden van de tabakszaknaad worden om de as geknoopt en aangehaald (figuur 1d). Vervolgens wordt de stapler aangedraaid, vooraf en na het afvuren, wordt 30 seconden aangehouden voor hemostase, en de stapler wordt verwijderd. Hierbij ontstaat een circulaire muco-mucosale naad, 2 cm boven de linea dentata. De uitgestanste doughnuts worden gecontroleerd. Postoperatief worden laxeermiddelen (lactulose) voorgeschreven, evenals pijnstilling in de vorm van paracetamol in combinatie met een N.S.A.I.D. De operatie vindt plaats in dagbehandeling. De patiënten werden poliklinisch gevolgd door klachtenevaluatie en lichamelijk onderzoek. Bij aanhoudende of recidief klachten vond proctoscopie plaats. Figuur 1a. Er wordt gebruik gemaakt van een PPH-endo-stapler (Ethicon Endo-Surgery). Figuur 1b. De anusprolaps wordt gereponeerd met een dilatator. Met een speciale gekalibreerde anoscoop wordt een tabakszaknaad aangelegd. Figuur 1c. Op 5 cm boven de linea dentata wordt een circulaire tabakszaknaad aangelegd in de mucosa en submucosa van het rectum. Figuur 1d. De circulaire stapler wordt ingebracht met het aambeeld voorbij de tabakszaknaad. De draden van de tabakszaknaad worden om de as geknoopt en aangehaald. Vervolgens wordt de stapler aangedraaid en afgevuurd. 13 Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

17 Resultaten De operatie duurde mediaan 22 (range 9-75) minuten. Directe complicaties werden gezien bij 28 patiënten (27%). In verband met een directe nabloeding was doorsteking op de operatiekamer nodig bij 12 patiënten (11%). Bij 13 patiënten (13%) werd extra pijnstilling voorgeschreven of was een verlengde opname in verband met heftige pijn noodzakelijk. Bij twee patiënten was het nodig na de operatie een urinekatheter in te brengen in verband met een retentieblaas. Bij één patiënt werd de procedure gecompliceerd door sacrale abcesvorming op basis van een perforatie van het rectum, waarvoor diverse drainage procedures en het aanleggen van een ontlastend stoma werd verricht. Follow-up was mediaan 15 (range 1-75) maanden. Postoperatief hadden 83 (80%) patiënten geen klachten meer van hemorroïden. Van de 20 patiënten met recidief klachten zijn 11 (10%) patiënten gereopereerd; 8 ondergingen een klassieke hemorroïdectomie, bij één patiënt werd een tweede PPH verricht en bij twee patiënten een rubberbandligatie. Bovendien werden bij zeven patiënten nog asymptomatische resthemorroïden beschreven bij poliklinische controle. Twee patiënten uit deze serie bleken uiteindelijk een rectumprolaps te hebben, waarvoor een Ripstein rectopexie en een sigmoïdresectie werden verricht. Bij 9 patiënten werden in tweede instantie huidflarden (marisken) weggehaald. Aanhoudend minimaal anaal bloedverlies uit de staplerrij werd gemeld door 5 patiënten en werd geverifieerd met proctoscopie. Vijf patiënten vermeldden poliklinisch dat ze aanhoudende anale pijn hielden sinds de operatie; bij één patiënt was dit op basis van een fissura ani, bij één op basis van prostatitis die verdween met antibiotische behandeling, één patiënt had een fors verhoogde sfincterspanning in combinatie met psychosomatische klachten en bij 2 patiënten kon geen oorzaak voor de pijn worden gevonden. Functionele bekkenbodemklachten werden gepresenteerd door 17 patiënten (16%); 6 patiënten klaagden over urge klachten en 2 hadden een loos aandranggevoel, 5 patiënten bemerkten soiling (vieze broeken), 2 patiënten hadden een verhoogde defecatiefrequentie, 1 patiënt had incontinentieklachten bij diarree en bij 1 werd er een descensus perinei gevonden. Deze klachten werden op termijn minder met ondersteuning in de vorm van dieetmaatregelen en biofeedbacktraining (bekkenbodemtherapie). Discussie Hemorroïden zijn een frequent voorkomend anorectaal probleem. Zij kunnen vervelende klachten geven, zoals bloedverlies, pijn, gevoel dat er iets zit, slijmverlies, jeuk en soiling. Behandeling is aanvankelijk conservatief met stoelgangadvies, hygiëne, dieetadvies en laxeren. Voor graad 3 en 4 hemorroïden (prolaberend) zijn deze adviezen vaak onvoldoende. Vele chirurgische behandelingen zijn beschreven. Rubberbandligatie (RBL) is de meest toegepaste behandeling, vooral bij graad 2 en kleine graad 3 hemorroïden. Deze behandeling heeft een lage complicatie frequentie (<2%), die voornamelijk uit trombose, pijn, anale sepsis of bloeding bestaat. Helaas zijn grote graad 3 en graad 4 hemorroïden niet geschikt voor RBL vanwege de pijnklachten en de vele sessies Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1 die nodig zijn. Andere procedures zoals de Lord's procedure (oprekken van de anus tot 4 vingers) is verlaten vanwege problemen zoals incontinentie op de lange termijn. Sclerotherapie kan worden gebruikt bij de behandeling van eerste en tweede graads hemorroïden. Dit kan echter leiden tot ernstige complicaties. Infrarood coagulatie werkt goed bij kleine graad 1, 2 en 3 hemorroïden, maar geeft onvoldoende resultaat bij grote prolaberende hemorroïden. De chirurgische hemorroïdectomie bestaat uit het doorsteken en excideren van de hemorroïden. Er zijn verschillende technieken om dit te verrichten met uiteenlopende resultaten. Als belangrijkste korte termijn complicaties worden urineretentie (in 20%) en bloeding (in 5%) vermeld, waarbij op langere termijn fissura ani, anale stenose, recidief of incontinentie (in 1%) worden gerapporteerd. Bij een zeer groot percentage patiënten staat de postoperatieve pijn op de voorgrond 1. Een nieuwe behandeling is de Procedure for Prolapsectomy and Hemorroidopexy (PPH) ofwel de Longo procedure 2. Deze bestaat uit een circulair gestapelde naad net boven het anale kanaal om de plexus haemorrhoidalis te onderbinden, het geprolabeerde slijmvlies omhoog te halen en de anale kussens te reponeren. Deze methode wordt geïndiceerd bij graad 3 en 4 hemorroïden. Voordelen die van deze techniek worden vermeld, zijn een vermindering van de postoperatieve pijn, een korter ziekenhuisverblijf en een snellere werkhervatting. In onze serie zijn bij 80% van de geopereerde patiënten de klachten van hemorroïden zoals bloedverlies, het gevoel dat er iets uit de anus komt en jeuk over. Van de 20% met restklachten heeft de helft alsnog een klassieke hemorroïdectomie ondergaan. Deze resultaten zijn vergelijkbaar met de in de literatuur gepresenteerde series 3-8. Vooral graad 4 hemorroïden neigen naar recidiefvorming, mede door de beperkte resectiemogelijkheid met de PPH-stapler. Inmiddels is er een nieuwe PPH-stapler ontwikkeld. De sluittechniek hiervan verloopt sneller en de stapler comprimeert het weefsel beter waardoor een verbeterde hemostase op de staplelijn verkregen wordt. Aangezien het om dun weefsel gaat (mucosa) in dit sterk gevasculeerde gebied, blijft het advies om de staplelijn altijd te controleren op bloedingen. Na een PPH-procedure kan het nodig zijn om overgebleven marisken en huidfibromen te reseceren als deze de patiënt tot last zijn 1,4,7. Directe complicaties bestaan uit nabloeding en pijn. In verband met een directe nabloeding was doorsteking op de operatiekamer nodig bij 11% in de gepresenteerde serie. Nabloeding wordt in de literatuur gerapporteerd variërend van incidenteel 4 tot 12% 1. In onze serie werd bij 13% van de patiënten extra pijnstilling voorgeschreven of was een verlengde opname in verband met heftige pijn nodig. Slechts vijf patiënten hadden aanhoudende pijn, van wie 2 patiënten zonder evidente reden. Persisterende pijn was voor de St. Mark s Hospital, London een reden om te stoppen met een studie naar de PPH-techniek, omdat 5 van de 22 patiënten aanhoudende pijn hielden zonder dat aanvullende diagnostiek (waaronder anorectale manometrie en echografie) afwijkende resultaten opleverden 9. Een dergelijk hoog percentage wordt niet in onze serie gevonden. Hoewel pijn een belangrijk punt 14

18 van aandacht blijft, lijkt de pijn minder te zijn dan na een klassieke hemorroidectomie 1,4-6,8. In onze serie bevond zich één patiënt bij wie een rectumperforatie tijdens de procedure leidde tot sacrale abcesvorming, waarvoor diverse drainageprocedures en het aanleggen van een ontlastend stoma werden verricht. Deze dramatische complicatie is al eerder beschreven, waarbij een ernstige infectie in het kleine bekken leidde tot intensive care opname en het aanleggen van een stoma 10,11. Van belang is dan ook om tijdens de procedure bij het aanleggen van de tabakszaknaad er op te letten alleen de mucosa en submucosa van het rectum te hechten en vóór het afvuren van de stapler bij vrouwen een vaginaal toucher te verrichten ter uitsluiting van het fixeren van de vagina-achterwand in de stapler. Functionele bekkenbodemklachten werden gepresenteerd bij 16%. Deze klachten verdwenen na een half jaar, geholpen met dieetmaatregelen en bekkenbodemtherapie met biofeedback. In de literatuur wordt bekkenbodemdysfunctie beschreven als complicatie na een PPH 5,7. Echter, er wordt geen significant verschil gevonden in bekkenbodemfunctie gemeten met anale manometrie en rectale compliantie voor en na PPH 5. Wel is er bij histologische controle van het resectiepreparaat circulair en longitudinaal spierweefsel aangetroffen, hetgeen mogelijk een oorzaak voor de verandering in defecatie-aandrang en rectale sensibiliteit kan zijn 5. In hoeverre het gebruik van de 33mm dilatator leidt tot sfincterschade en dientengevolge incontinentie is onbekend. Wel kan het gebruik van anale spreiders de sfincterfunctie benadelen 12. Bij patiënten die reeds klachten hebben van incontinentie of sfincterschade zou hierom voorzichtigheid moeten worden betracht bij het gebruik van de PPH-stapler 13. Hemorroïdectomie met behulp van de circulaire stapler is een nieuwe techniek voor de behandeling van prolaberende hemorroïden, in onze serie leidend tot een in 80% succesvolle behandeling. De postoperatieve complicaties zoals nabloeding, pijn en urgeincontinentie, die gepaard gaan met deze procedure, blijven een niet te onderschatten probleem. Literatuur 1. Sardinha TC, Corman ML. Hemorrhoids. Surg Clin N Am 2002; 86: Longo A. The treatment of hemorroidal disease by reduction of mucosa and hemorroidal prolapse with a circular suturing device: a new procedure. Proceedings of the 6th World Congress of Endoscopic Surgery. Rome 1998: Rowsell M, Bello M, Hemingway DM. Circumferential mucosectomy (stapled hemorrhoidectomy) versus conventional haemorrhoidectomy: a randomised controlled trial. Lancet 2000; 355: Correa-Rovelo JM, Tellez O, Obregon L, Miranda-Gomez A, Moran S. Stapled rectal mucosectomy vs. closed hemorrhoidectomy. Dis Colon Rectum 2002; 45: Wilson MS, Pope V, Doran HE, Fearn SJ, Brough WA. Objective comparison of stapled anopexy and open hemorrhoidectomy. Dis Colon Rectum 2002; 45: Ortiz H, Marzo J, Armendiz P. Randomized clinical trial of stapled haemorrhoidopexy versus conventional diathermy haemorrhoidectomy. B J Surg 2002; 89: Smyth EF, Baker RP, Wilken BJ, Hartley JE, White TJ, Monson JRT. Stapled versus excision haemorrhoidectomy: long-term follow up of a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: Mehigan B, Monson J, Hartley J. Stapling procedure for hemorrhoids versus Milligan-Morgan haemorrhoidectomy: randomised controlled trial. Lancet 2000; 355: Cheetham MJ, Mortensen NJ, Nystrom PO, Kamm MA, Phillips RK. Persistent pain and faecal urgency after stapled haemorrhoidectomy. Lancet 2000; 356: Roos P. Haemorrhoid surgery revised. Lancet 2000; 355: Molloy R, Kingsmore D. Life treathening pelvic sepsis after stapled haemorrhoidectomy. Lancet 2000; 355: Van Tets WF, Kuijpers JHC, Tran K, Mollen R, Van Goor H. Influence of Parks anal retractor on anal sphinctor pressures. Dis Colon Rectum 1997; 40: Corman ML et al. Stapled haemorrhoidopexy: a consensus position paper by an international working party indications, contraindications and technique. Colorectal Dis 2003; 5: Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1

19 De diagnostische mogelijkheden van spiroergometrisch onderzoek bij patiënten met een verdenking op een mitochondriële myopathie dr. A.R. Hoogeveen, sportarts Samenvatting Dit artikel illustreert aan de hand van een patiëntbespreking de diagnostische mogelijkheden van spiroergometrisch onderzoek bij patiënten met een verdenking op een mitochondriële myopathie. Spiro-ergometrisch onderzoek bij een patiënte met een mitochondriële myopathie laat een opvallend afwijkende zuurstofpols zien. De vlakke zuurstofpols past bij een volledig gestoorde oxidatieve capaciteit van de skeletspieren. Het verloop van de zuurstofpols bij een patiënt met een mitochondriële myopathie is niet eerder in de literatuur beschreven. De zuurstofpols lijkt een potentiële indicator voor een myopathie en kan mogelijk als non-invasieve voorscreening dienen bij patiënten met onbegrepen inspanningsintolerantie. Inleiding Moeheid, kortademigheid en een beperkte inspanningscapaciteit zijn vaak voorkomende klachten van patiënten in de eerste en tweede lijn. Slechts in een beperkt aantal gevallen kan tot een duidelijke diagnose worden gekomen. Het chronisch vermoeidheidsyndroom is vaak een diagnose per exclusionem. Soms zijn de klachten echter gebaseerd op een zeldzaam beeld, zoals bijvoorbeeld een mitochondriële myopathie. In dit artikel wordt een patiënte gepresenteerd met vermoeidheidsklachten op basis van een mitochondriële myopathie. De aandoening van deze patiënte was eerder gediagnosticeerd als een chronisch vermoeidheidsyndroom. De mogelijkheden van spiroergometrisch onderzoek bij de verdenking op een mitochondriële myopathie worden in dit artikel geïllustreerd. Casus Patiënte is een 52-jarige vrouw. Zij presenteerde zich op eigen initiatief. De voorgeschiedenis vermeldt een hypertensie waarvoor patiënte behandeld wordt met een ACE-remmer. Verder is zij op 43-jarige leeftijd een aantal weken opgenomen geweest in verband met een depressie. Sedert acht jaar is zij bekend met de diagnose myalgische encephalomyopathy ME (internist). Patiënte was reeds neurologisch geëvalueerd zonder dat dit een diagnose opleverde. Oriënterend bloedonderzoek liet bij herhaling geen afwijkingen zien. De hoofdklacht was een sinds vele jaren aanwezige vermoeidheid. Er was een inspanningsintolerantie waarbij zij reeds bij geringe inspanningen een snelle hartslag voelde. Soms voelde ze spierpijn na Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1 inspanningen en activiteiten zoals het optillen van een kind. Zij had de moeheid reeds geaccepteerd en een manier gevonden om daarmee om te gaan, maar haar hulpvraag betrof haar twijfel aan de vage diagnose ME. Bij lichamelijk onderzoek had patiënte een normaal postuur, een lengte van 159 cm bij een gewicht van 53 kg en een bloeddruk van 150/90 mmhg. Bij auscultatie van hart en longen werden geen afwijkingen vastgesteld. Het bewegingsapparaat liet een matige spierontwikkeling zien, passend bij een fysiek weinig actieve levenswijze, maar geen opvallende beperkingen. Er waren goede perifere pulsaties en oriënterend neurologisch onderzoek liet geen afwijkingen zien. Om de subjectieve inspanningsintolerantie te kwantificeren en een mogelijke beperking te kwalificeren, werd besloten tot spiro-ergometrisch onderzoek (Oxycon alpha, Jaeger BeNeLux BV, Nederland). Bespreking van het spiro-ergometrisch onderzoek Patiënte werd door middel van een fietstest belast met een oplopend protocol van 10 watt per minuut. De stopreden was algehele vermoeidheid. De maximale bloeddruk was 160/80 mmhg, de maximale hartfrequentie bedroeg 167 slagen per minuut. Het elektrocardiogram was normaal en liet bij inspanning geen ritmestoornissen of veranderingen van het ST-T segment zien. Het maximale vermogen was 65 W (voorspeld: >120 W); de maximale zuurstofopname 21 ml/min/kg (voorspeld: >28 ml/min/kg). Bij een normaal expiratoir volume was er een zeer ruime ademreserve van 62% (voorspeld: 15-30%). De dode ruimteventilatie en de ademefficiëntie gedurende de test waren volledig normaal. De arteriële bloedgas bij inspanning liet een po 2 zien van 98 mmhg met een berekend alveolair-arterieel po 2 verschil van 17 mmhg (normaal <30 mmhg). De CK waarde na 5 uur inspanning was 232 u/l, het lactaat bij maximale inspanning 3,7 mmol/l. In figuur 1 is het verloop van de zuurstofpols te zien. De zuurstofpols is de hoeveelheid zuurstof die per hartslag wordt rondgepompt. De zuurstofpols is gebaseerd op de wet van Fick, die reeds in 1870 stelde dat de zuurstofopname gelijk is aan het product van het hartminutenvolume en de zuurstofextractie 1 (formule 1). De zuurstofpols van patiënte vertoont nauwelijks een stijging tijdens de inspanning, terwijl een normale zuurstofpols tot het einde van de inspanning oploopt. Ter vergelijk is een normaal verloop van de zuurstofpols bij een gezonde 50-jarige vrouw te zien 16

20 Figuur 1. De zuurstofpols van beschreven patiënte toont een vrijwel vlak verloop. Figuur 2. De zuurstofpols van een gezonde matig getrainde 50-jarige dame. Tot halfweg de inspanning is er een duidelijke stijging die zich daarna in mindere mate doorzet tot het eind van de inspanning. in figuur 2. Niet eerder werd in een serie van meer dan 2500 spiro-ergometrische onderzoeken een dergelijk afwijkend verloop van de zuurstofpols in ons laboratorium waargenomen. De zuurstofextractie kan worden beïnvloed door pulmonale problematiek met serieuze diffusieproblemen. Hierdoor kan er ook een afvlakking zijn van de zuurstofpols. De normale ademefficiëntie, de normale arteriële bloedgassen en het daaruit berekende normale alveolair-arterieel po 2 verschil maakten dit echter niet aannemelijk. Aanvullend onderzoek Aangezien een vlakke zuurstofpols ook kan passen bij hartfalen 1,2, werd ter uitsluiting hiervan de cardioloog gevraagd een echo-doppler onderzoek te verrichten. In rust werd een volkomen normale linkerkamerfunctie waargenomen, zodat er een sterke verdenking rees op een zuurstofopnameprobleem in de spier zelf. Patiënte werd onderworpen aan een overwegend aëroob trainingsprogramma van zes weken, dat moeizaam werd doorlopen. Patiënte klaagde over een zeer matig herstel na de inspanningen, met een zeer moe gevoel in de getrainde spiergroepen. De fietstest werd herhaald om het trainingsprogramma te evalueren. De bevindingen waren nagenoeg identiek; er was geen enkele verbetering van de maximale zuurstofopname en de zuurstofpols verliep opnieuw volledig vlak. Hierop werd besloten patiënte te verwijzen naar een universitair centrum voor het nemen van een spierbiopt op verdenking van een myopathie. Formule I VO 2 = CO * (CaO 2 - CVO 2) (= wet van Fick) VO 2 = HR * SV * (CaO 2 - CVO 2) Zuurstofpols = VO 2 / HR = SV * (CaO 2 - CVO 2) zuurstofpols: de relatie tussen de zuurstofpols enerzijds en het slagvolume en de zuurstofextractie (CaO 2 - CVO 2) in de weefsels anderzijds. e.e.a. volgens Wasserman 1 Verklaring CaO 2 = hoeveelheid O 2 in het arteriële bloed (ml O 2/L bloed) CVO 2 = hoeveelheid O 2 in centraal veneuze bloed CO = cardiac output SV =slagvolume HR = hartfrequentie VO 2 = zuurstofopname Het spierbiopt uit de musculus vastus lateralis toonde bij herhaling een complex I deficiëntie die minder dan 40% van de ondergrens bedroeg. Complex I heeft een essentiële functie bij de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën (zie verder). Hierdoor wordt de oxidatie van brandstoffen en de productie van energie in de vorm van adenosine-triphosphaat (ATP) ernstig gestoord. Een gevolg daarvan is een onvermogen om inspanningen lang vol te houden. Bespreking De laatste decennia zijn vele patiënten beschreven met een stoornis in de mitochondriële energievoorziening van de cel 3,4. Deze defecten worden mitochondriële myopathieën genoemd en worden gedefinieerd als een spierziekte gekarakteriseerd door structureel afwijkende mitochondriën en / of abnormaal functionerende mitochondriën. De oorzaak is een erfelijk of gemuteerd DNA defect 5. De incidentie is onbekend maar wordt op minder dan 0,05% geschat 4. De mogelijkheid dat deze incidentie wordt onderschat is reëel, omdat bovengenoemde casus illustreert hoe moeilijk het is het klinische beeld van ME te onderscheiden. Mitochondriën spelen als productie-eenheden van energie een essentiële rol bij het functioneren van cellen. In de spiercellen vereist de contractie veel energie. Deze energie wordt in de vorm van ATP via twee routes in de spiercel aangemaakt: via de glycolyse in het cytoplasma van de cel en via de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën 1,6. De energievoorziening kan gestoord worden door een defect in het transport over het mitochondriële membraan, in het oxidatieproces zelf, in een van de complexen van de ademhalingsketen en in de energieconservering 6. Bij mitochondriële myopathieën zijn er grote variaties in de klinische expressie. Frequent voorkomende klinische symptomen zijn: spierzwakte, inspanningsintolerantie en depressie. Classificatie vindt onder andere plaats op basis van het biochemisch defect. De diagnostiek van een mitochondriële myopathie is niet makkelijk 7,8. Een EMG is vaak normaal 7, in tegenstelling tot myopathieën met een andere aetiologie (toxisch, spierdystrofie, metabool, infectieus, inflammatoir). Een metabole voorscreening wordt in de literatuur aanbevolen bij verdachte patiënten 8. De bepaling van lactaat, pyruvaat en alanine in bloed en van lactaat, aminozuren en organische zuren in de urine 17 Medisch Journaal, jaargang 34, no. 1