Oncologische en functionele resultaten na radicale prostatectomie voor prostaatkanker: vergelijking tussen open en robotgeassisteerde chirurgie

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Oncologische en functionele resultaten na radicale prostatectomie voor prostaatkanker: vergelijking tussen open en robotgeassisteerde chirurgie Barbel ASPESLAGH Jens DE SMET Promotor: Prof. Dr. Piet Hoebeke Copromotor: Dr. Nicolaas Lumen Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3

4 Voorwoord Dit werk was niet mogelijk geweest zonder de steun en hulp van enkele mensen. Allereerst wensen wij onze copromotor, dr. Nicolaas Lumen, te bedanken omdat hij ons de mogelijkheid gegeven heeft dit onderzoek uit te voeren. Onze speciale dank gaat uit naar dr. Charles Van Praet. Hij stond altijd voor ons klaar met advies, goede raad en constructieve feedback. Zijn steun tijdens het analyseren en interpreteren van de statistiek heeft ons op vele momenten vooruit geholpen. Daarnaast wensen wij ook het personeel van de diensten urologie van het OLV ziekenhuis Aalst en het UZ Gent te bedanken voor hun hulp bij het verzamelen van de data. Tenslotte wensen wij ook de vele patiënten die bereid waren om deel te nemen aan onze studie te bedanken. Zonder hen was deze thesis niet mogelijk geweest. Barbel en Jens

5 Inhoudstafel Voorwoord... Inhoudstafel... Abstract... 1 Inleiding Anatomie en histologie van de prostaat Prostaatkanker Risicofactoren voor prostaatkanker Diagnose Digitaal rectaal onderzoek van de prostaat PSA-bepaling Beeldvorming van de prostaat Prostaatbiopsie Anatomopathologische aspecten en staging Behandeling Radicale prostatectomie... 8 A. Open radicale prostatectomie... 9 B. Robotgeassisteerde radicale prostatectomie Radiotherapie A. External beam radiotherapy (EBRT) B. Brachytherapie Actieve opvolging Hormoontherapie Overzicht van primaire therapie voor prostaatkanker Materialen en methoden Materialen Doel van de studie Literatuurstudie Patiëntenrekrutering Gebruikte vragenlijsten en scores Statistische verwerking Methoden Algemene kenmerken en tumorkarakteristieken Functionele scores... 20

6 2.3 Biochemisch herval Resultaten Algemene kenmerken Open vs. robot Open responder vs. open non-responder Tumorkarakteristieken Open vs. Robot Open responder vs. open non-responder Functionele resultaten Scores en evolutie in de beide groepen Voorspellende factoren van de functionele resultaten Leeftijd BMI Radiotherapie en hormoontherapie Zenuwsparing Snijranden Voorspellende factoren van functionele resultaten: regressieanalyse Open groep Robotgroep op 3 maanden Robotgroep op 12 maanden Biochemisch herval Open vs. robot Open responder vs. open non responder Leeftijd (< 60 jaar / 60 tot 70 jaar / > 70 jaar) BMI (< 25 / 25 to 30 / > 30) Stadium (T2 / T3) Zenuwsparing (geen / uni- of bilateraal) Snijrand (vrij / ingenomen) Gleasonscore (<7 / 7 / >7) door pathologisch onderzoek Risicoclassificatie Discussie Studie-opzet Algemene kenmerken Open vs. robot Open responder vs. open non-responder... 40

7 3 Tumorkarakteristieken Open vs. robot Open responder vs. open non-responder Functionele resultaten Scores en evolutie in beide groepen Voorspellende factoren van de functionele resultaten Biochemisch herval Conclusie Literatuurlijst Bijlagen... Bijlage 1... Bijlage 2... Bijlage 3... Bijlage 4... Bijlage 5: EORTC QLQ-C30... Bijlage 6: EORTC QLQ-PR25... Bijlage 7: ICIQ-mLUTS... Bijlage 8: IIEF...

8 Abstract DOEL: Deze studie wil de klassieke open retropubische radicale prostatectomie (ORP) vergelijken met de nieuwere robotgeassisteerde radicale prostatectomie (RARP) op basis van functionele en oncologische resultaten. MATERIALEN&METHODEN: Patiënten die ORP ondergingen werden schriftelijk gecontacteerd om retrospectief de vragenlijsten EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-PR25, ICIQ-UI, ICIQ-mLUTS en IIEF in te vullen. In totaal werden 244 patiënten gecontacteerd en 108 vragenlijsten werden teruggestuurd. Voor de RARP groep werden gegevens verzameld van de patiënten die in het OLV ziekenhuis Aalst geopereerd werden door dr. N. Lumen. In totaal werden gegevens van 78 patiënten verzameld die voorgaande vragenlijsten reeds hadden ingevuld. RESULTATEN: De ORP groep en de RARP groep werden met elkaar vergeleken. Dit toonde geen verschil tussen beide technieken voor functionele scores of voor de tijd tot herval. De discrepantie in follow-up tussen beide groepen kan echter wel de resultaten beïnvloeden. De hospitalisatieduur was significant korter in de RARP groep (6 dagen) dan in de ORP groep (7 dagen). Enkel de zenuwsparing en behandeling met hormoontherapie hadden een belangrijke invloed op de functionele scores. Patiënten zonder zenuwsparing (3,85/25) hadden een slechtere erectiele functie dan patiënten met zenuwsparing (8,12/25). Hormoontherapie gaat gepaard met meer vermoeidheid, misselijkheid en braken, verminderde eetlust, minder participatie in het huishouden, minder emotioneel functioneren, minder sociaal functioneren, meer diarree, minder continentie en meer constipatie. Gleasonscore > 7 en hoog risico groep (volgens EAU classificatie) hadden een hoger risico op herval. CONCLUSIE: ORP en RARP zijn gelijkwaardige technieken in de behandeling van prostaatkanker. Verder onderzoek met een langere follow-up van de RARP groep is nodig. 1

9 Inleiding 1 Anatomie en histologie van de prostaat Een normale prostaat heeft een volume van ongeveer 20 gram (ongeveer de grootte van een walnoot) en is gelokaliseerd in het kleine bekken achter de symphysis pubis, boven het perineaal membraan. Ventraal wordt de prostaat ondersteund door de puboprostatische ligamenten, dorsaal door de fascia van Denonvilliers die de prostaat scheidt van het rectum, caudaal door de externe urethrale sfincter en het perineaal membraan en craniaal door de blaas. De prostaat wordt omgeven door de musculus levator ani. De vesiculae seminales liggen craniodorsaal van de prostaat tegen de achterwand van de blaasbasis. Ze monden uit in het terminaal deel van de ductus deferens waar deze overgaat in de ductus ejaculatorius alvorens deze de prostaat binnengaat. Vanuit embryologisch opzicht stammen de prostaat, vesiculae seminales en ductus deferens af van twee verschillende structuren: de prostaat ontstaat uit een budding van de sinus urogenitalis, terwijl de vesiculae seminales en de ductus deferens worden gevormd uit de ductus mesonephricus of de ductus van Wolff. Histologisch bestaat de prostaat voornamelijk uit klierweefsel, omgeven door fibromusculair stroma en een kapsel. De klieren zijn georganiseerd in concentrische lagen rond de urethra: een binnenste laag van mucosale klieren, een middenste laag van submucosale klieren en een buitenste laag met de hoofdklieren van de prostaat. De klieren produceren prostaatvocht dat talloze glycoproteïnen en enzymen (waaronder citraat, choline, zink, calcium en het prostaatspecifiek antigen of PSA) bevat. Dit vocht wordt in de prostaat opgeslagen en wordt vrijgesteld tijdens de ejaculatie. Het maakt % uit van het semen. De prostaat wordt ingedeeld in drie zones: de centrale zone, de transitiezone en de perifere zone. De transitiezone omgeeft de urethra prostatica en omvat ongeveer vijf procent van het prostaatvolume. In dit deel monden de mucosale of para-urethrale klieren rechtstreeks uit in de urethra. De centrale zone omgeeft de ducti ejaculatorii, omvat ongeveer 25 % van het prostaatvolume en bevat de submucosale of peri-urethrale klieren. De perifere zone omvat ongeveer zeventig procent van het prostaatvolume en bevat de hoofdklieren van de prostaat. De prostaat wordt in verschillende kwabben verdeeld door septa van het kapsel. (1, 2) 2

10 Figuur 1: Verschillende histologische zones van de prostaat Bron: Tanagho et al., Smith s general urology De arteriële bloedvoorziening voor de prostaat wordt voornamelijk geleverd door de arteria vesicalis inferior en arteria rectalis media die ontspringen uit de arteria iliaca interna. De arteria vesicalis inferior splitst in twee takken: de urethrale takken bevloeien de urethra, periurethrale klieren en de transitiezone, de capsulaire takken bevloeien het klierweefsel. Veneuze drainage gebeurt via de periprostatische plexus, ook wel plexus van Santorini genoemd. Lymfatische drainage gebeurt hoofdzakelijk naar de lymfenodi t.h.v. de fossa obturatoria en langs de arteria iliaca interna. In mindere mate is er ook drainage naar de lymfenodi langs de arteria iliaca externa en communis en de presacrale en para-aortische lymfenodi. De autonome innervatie van de pelvische organen en de externe genitalia komt van de plexus pelvicus die bestaat uit een parasympatische component, gevormd door vezels die voortkomen uit het sacrale centrum (S2-S4), en een orthosympatische component via de nervus hypogastricus uit het thoracolumbale centrum. De prostaat wordt bezenuwd via de caverneuze zenuwen. Deze lopen samen met de takken van de capsulaire arteriën. Parasympathische innervatie stimuleert secretie door de acini; orthosympatische innervatie stimuleert contractie van de gladde spiercellen van het kapsel en stroma, wat nodig is voor ejaculatie.(3, 4) 3

11 Bilateraal loopt posterolateraal langs de prostaat een neurovasculaire bundel, net oppervlakkig van het prostaatkapsel, die perforerende takken afgeeft die in de prostaat dringen. Deze bundel vormt een netwerk van fijne zenuwbanen die langs het prostaatkapsel lopen en verder naar de zwellichamen van de penis. Deze zijn noodzakelijk voor de fysiologische erectiele functie. 2 Prostaatkanker Prostaatkanker is na huidkanker de meest voorkomende kanker bij volwassen mannen in de westerse wereld en de op één na meest voorkomende oorzaak van kankergerelateerde sterfte. (5) In 2010 werden in België 8863 nieuwe diagnoses van prostaatkanker gesteld. (6) 2.1 Risicofactoren voor prostaatkanker Hoewel de specifieke oorzaken van prostaatkankerinitiatie en -progressie nog niet volledig gekend zijn, is uit onderzoek gebleken dat een hele reeks risicofactoren betrokken zijn. Het proces van carcinogenese is een complexe wisselwerking tussen genetische -, gedrags- en omgevingsfactoren en het proces van veroudering. Het risico om prostaatkanker te ontwikkelen is hoger bij mannen die een eerstegraads verwant hebben met de ziekte. (7) Het relatief risico neemt ook toe in relatie tot het aantal aangetaste familieleden, de graad van verwantschap en de leeftijd waarop zij kanker kregen. (7-9) Zwarte Afrikanen hebben een hoger risico op prostaatkanker in vergelijking met Kaukasiërs. Natieve Aziaten daarentegen hebben een lager risico op prostaatkanker. Een aantal studies in verband met migratie en geografische variatie van het voorkomen van prostaatkanker tonen een zekere invloed van dieet en omgevingsfactoren op de prevalentie van prostaatkanker. Bij een eerste generatie Japanse en Chinese migranten in de Verenigde Staten werd een toename van de incidentie van prostaatkanker waargenomen in vergelijking met natieve inwoners van Japan en China. (5, 10) Chronische inflammatie die leidt tot overmatige cellulaire proliferatie om het beschadigd weefsel te vervangen, draagt bij tot de ontwikkeling van kanker. Dit is reeds bewezen bij infectiegeassocieerde kankers van colon, oesophagus, maag en lever. Er zijn indicaties dat dit proces ook een rol kan spelen in het ontstaan van prostaatkanker. (11) Een toegenomen vetconsumptie zou ook het risico op prostaatkanker kunnen verhogen. Het onderliggend verband bevindt zich mogelijk in wijzigingen in het hormoonprofiel. (5, 12) Op 4

12 dit moment lopen nog diverse studies die de invloed van voeding op de ontwikkeling van prostaatkanker willen verduidelijken. 2.2 Diagnose Diagnose van prostaatkanker wordt meestal gesteld bij asymptomatische patiënten. Dit gebeurt op basis van afwijkingen bij PSA-bepaling in het serum of rectaal toucher. Indien een patiënt zich toch aanbiedt met symptomen, zijn deze ontstaan op basis van lokale groei of metastasen. Lokale groei kan klachten veroorzaken, lijkend op deze van benigne prostaathypertrofie: toegenomen urinaire frequentie, verminderde urinestroom, urgency en hematurie. Symptomen van metastasen kunnen zijn: gewichtsverlies, anemie, beenmergsuppressie, botpijn (voornamelijk rugpijn, al dan niet met pathologische fracturen) of compressie van het ruggenmerg met neurologische uitvalstekenen Digitaal rectaal onderzoek van de prostaat Rectaal toucher geeft de onderzoeker informatie over de grootte van de prostaat en het aspect van het prostaatweefsel (hard of zacht). Grotere tumoren in de perifere zone worden door middel van rectaal toucher vaak gedetecteerd, maar kleine tumoren of tumoren in andere zones van de prostaat worden vaak gemist PSA-bepaling Het prostaatspecifiek antigen (PSA) is een serineprotease van de kallikreine familie. (13) Het wordt door zo goed als alle cellen van de prostaat gesecreteerd, zowel normale, hyperplastische als cancereuze cellen. Neoplastische cellen produceren minder PSA. Immers, hoe minder gedifferentieerd, hoe minder PSA de tumorcel produceert. Echter, door toegenomen celproliferatie en neo-angiogenese komt er meer PSA in de bloedbaan terecht. (14) Een verhoogde PSA-serumconcentratie is echter niet specifiek voor prostaatkanker; het komt ook voor bij benigne prostaathyperplasie en prostatitis. (13, 14) De interpretatie van de totale PSA-waarde is daarom niet zo eenvoudig, mede door de aanwezigheid van een belangrijke analytische en biologische variabiliteit. (14) PSA kan ook met % stijgen na rectaal toucher of na langdurig fietsen. Dit houdt in dat men voorzichtig moet zijn met het beoordelen van twee consecutieve PSA-metingen teneinde een pathologische verandering te detecteren. Er is ook geen betrouwbare cut-off-waarde: als men de klassieke grens van 4 ng/ml neemt, zal reeds 15 % van de mannen met een PSA < 4 ng/ml 5

13 op biopsie prostaatkanker vertonen. (15) De diagnostische grijze zone bevindt zich vooral bij een PSA tussen 4 en 10 ng/ml. (14) Om de interpretatie van PSA te verbeteren, zijn een aantal verfijningen ontwikkeld: PSA-ratio (vrij PSA ten opzichte van totaal PSA, < 0,15 is verdacht), PSA-densiteit (PSA ten opzichte van het prostaatvolume in milliliter, > 0,15 is verdacht), leeftijdsafhankelijke cut-off waarden voor PSA en snelheid van PSA-stijging (> 0,75 ng/ml per jaar is verdacht). (4) Beeldvorming van de prostaat Bij plaatsing van een echoprobe in het rectum kan een echografisch beeld bekomen worden van de prostaat (transrectale ultrasonografie). Hierop kunnen abnormale zones, waaronder tumoren, gevisualiseerd worden. De sensitiviteit en specificiteit van zo n hypo-echogene zone is echter laag en het onderzoek is in belangrijke mate afhankelijk van de operator. Het wordt vooral gebruikt voor het evalueren van het prostaatvolume en het begeleiden van prostaatbiopsie. (4) Het biedt de mogelijkheid om een meer accurate lokale staging uit te voeren in vergelijking met rectaal toucher en om evaluatie van het volume uit te voeren. Sensitiviteit en specificiteit van transrectale echografie kan verhoogd worden wanneer dit wordt gecombineerd met elastografie of histoscanning. Hierbij wordt de densiteit van het weefsel geanalyseerd om verdachte zones te identificeren. Een ander beeldvormingonderzoek van de prostaat dat wordt toegepast is magnetische resonantie met een combinatie van T2- gewogen beelden, diffusie en dynamische contrastonderzoeken. (16) Hoewel veelbelovend zijn al deze onderzoeken echter nog geen standaardpraktijk Prostaatbiopsie De feitelijke diagnose van prostaatkanker wordt gesteld d.m.v. biopsie onder geleiding van transrectale ultrasonografie. (17) Het al dan niet uitvoeren van een prostaatbiopsie wordt bepaald door resultaten van de PSA-bepaling, rectaal toucher en beeldvorming. (4, 17) Er worden biopsies genomen van de hele perifere zone van de prostaat (apex, midden en basis), dus niet enkel van de verdachte zone. Voor een prostaatvolume van ml worden minstens 8 cilinders gepreleveerd. Het nemen van meer dan 12 cilinders is niet bewezen meer conclusief. (18) Doorgaans wordt er lokale anesthesie en antibioticaprofylaxe (quinolones) toegediend. (4, 18) De voornaamste bijwerking is koorts door prostatitis (incidentie 3-4 %), de meest voorkomende verwikkelingen zijn hemospermie en hematurie, ook mineure rectale bloeding is mogelijk. (4, 19) 6

14 2.2.5 Anatomopathologische aspecten en staging Het merendeel (> 90 %) van de maligne neoplasmata van de prostaat zijn adenocarcinomen. Het grootste deel, ongeveer 70 % van de carcinomen, ontstaan in de perifere zone van de prostaat, % in de centrale zone en % in de transitionele zone. Prostaatkanker is frequent multifocaal; het presenteert zich als synchrone carcinomata die ontstaan op verschillende plaatsen. Het adenocarcinoom wordt gekenmerkt door een ongecontroleerde woekering van klierbuisjes in de prostaat. (4) De Gleasonscore is een pathologische staging en is gebaseerd op de glandulaire architectuur en cellulaire kenmerken van een biopt. Ze bestaat eigenlijk uit twee graden die bij elkaar opgeteld worden: een primaire en een secundaire graad. De primaire graad is het cijfer dat door de patholoog gegeven wordt aan het patroon dat het meest dominant aanwezig is. De secundaire graad is het cijfer dat gegeven wordt aan het patroon dat het op een na meest dominant aanwezig is. De graden variëren van één tot vijf, in dalende graad van differentiatie. Als er slechts één patroon aanwezig is, dan krijgen primaire en secundaire graad hetzelfde cijfer. De Gleasonscore wordt dus uitgedrukt als een som, met de primaire graad als eerste vermeld, en varieert van twee tot tien. (4, 20-22) Hoe hoger de Gleasonscore, hoe minder gedifferentieerd en dus hoe agressiever de tumor. Staging gebeurt aan de hand van pretherapeutische parameters en kan gebeuren zowel op klinische als pathologische basis. Lokale staging gebeurt op basis van rectaal toucher of MRI. Staging op afstand kan d.m.v. CT en botscan; het doel is het detecteren van eventuele metastasering (voornamelijk naar bot, maar kan ook naar lever en longen). Het geeft een beeld over de globale prognose en heeft een invloed op de keuze van behandeling. (23) Het TNM staging systeem is een klinische staging op basis van digitaal rectaal onderzoek, beeldvorming en pathologisch onderzoek in geval van radicale resectie van de prostaat. (23) Onderstaande tabel geeft de verschillende stadia met kenmerken weer. Tabel 1: TNM staging systeem voor prostaat kanker T primaire tumor Tx Kan niet beoordeeld worden T0 Geen bewijs van primaire tumor Tis Carcinoma in situ (PIN) T1a 5 % van het gereseceerd weefsel voor benigne aandoening bevat kanker, normaal RT T1b 5 % van het gereseceerd weefsel voor benigne aandoening bevat kanker, normaal RT T1c Detectie enkel door verhoogd PSA, normaal RT en TRUS T2a Palpabele tumor bij RT of zichtbaar op TRUS unilateraal. Inname van minder dan een halve lob, beperkt tot de prostaat T2b Palpabele tumor bij RT of zichtbaar op TRUS unilateraal. Inname van meer dan een halve lob,beperkt tot de prostaat T2c Palpabele tumor bij RT of zichtbaar op TRUS bilateraal 7

15 T3a Extracapsulaire extensie uni- of bilateraal T3b Invasie van vesiculae seminales T4 Tumor invadeert blaashals, sfincter, rectum, levator spieren of pelvische zijwand N regionale lymfenodi (obturator, iliaca interna, iliaca externa, presecraal) Nx Kan niet beoordeeld worden N0 Geen metastasen naar lymfenodi N1 Metastase naar 1 of meer lymfenodi M metastasen op afstand Mx Kan niet beoordeeld worden M0 Geen metastasen op afstand M1a Metastase in niet-regionale lymfenodi M1b Metastase naar bot M1c Metastase naar andere lokatie PIN = prostatische intra-epitheliale neoplasie; RT = rectaal toucher; PSA = prostaatspecifiek antigen; TRUS = transrectale ultrasonografie Bron: gewijzigd uit Tanagho et al., Smith s general urology Op basis van pathologische en klinische staging worden patiënten zonder metastasen ingedeeld in vier groepen: (24) Laag risico: in deze groep bevinden zich patiënten met klinisch stadium T1 tot en met T2a, PSA van minder dan 10 ng/ml en een Gleasonscore van minder dan 7. Deze criteria dienen allemaal te zijn voldaan. Indien er een hogere PSA of hogere Gleasonscore is, komen patiënten in een andere groep terecht. Gemiddeld risico: klinisch stadium T2b-c, PSA tussen 10 en 20 ng/ml of een Gleasonscore van 7. Hoog risico: klinisch stadium T3a, een PSA van meer dan 20 ng/ml of een Gleasonscore van meer dan 7. Zeer hoog risico: klinisch stadium T3b tot T4 of ingenomen lymfenodi. 2.3 Behandeling Radicale prostatectomie Radicale prostatectomie omvat het volledig verwijderen van de prostaat met de vesiculae seminales, een stuk van de blaashals en de urethra prostatica. Eventueel kan in eenzelfde tijd een lymfadenectomie van het kleine bekken uitgevoerd worden in geval van intermediair of hoog risico tumoren. (25) Radicale prostatectomie kan uitgevoerd worden zowel via open chirurgie als laparoscopie (al dan niet robotgeassisteerde). Het belangrijkste voordeel van radicale prostatectomie is dat het een kans biedt op genezing met minimale collaterale schade aan omgevend weefsel. (26) De belangrijkste doelen van heelkunde zijn dan ook, in volgorde van belangrijkheid: kankercontrole, behoud van urinaire continentie en seksuele functie. 8

16 Om in aanmerking te komen, moeten patiënten aan een aantal criteria voldoen. Eén van de belangrijkste factoren is de stagering. Radicale prostatectomie wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met gelokaliseerde tumoren: T1, T2 of T3a prostaatcarcinoom (dus zonder invasie van de vesiculae seminales of naburige organen). Er mogen tevens geen metastasen aanwezig zijn, noch contra-indicaties voor chirurgie (zoals vb. sommige hart- of longaandoeningen). Daarnaast wordt de voorkeur gegeven aan patiënten met een levensverwachting van tien jaar of meer, bepaald door de leeftijd en de aan- of afwezigheid van belangrijke comorbiditeit. (27) Bij patiënten die zich in de groepen bevinden met gemiddeld en hoog risico wordt er standaard een dissectie uitgevoerd van de pelviene lymfenodi uit de fossa obturatoria en langs de arteria iliaca externa en interna. A. Open radicale prostatectomie Open radicale prostatectomie (ORP) gebruikt een retropubische (abdominale) of perineale benadering. Abdominale incisie heeft het voordeel dat er toegang is voor pelvische lymfadenectomie en mogelijkheid tot preservatie van de neurovasculaire bundel. Er is ook een lager risico op rectale schade en postoperatieve incontinentie in vergelijking met perineale benadering. Perineale benadering geeft geen toegang tot pelvische lymfadenectomie, meer risico op rectale schade en het is moeilijker om zenuwsparend te werken. (28) Er wordt een extraperitoneale incisie gemaakt op de middellijn, tussen navel en pubis. De lymfadenectomie wordt uitgevoerd voor men overgaat tot prostatectomie. Het dorsaal veneus complex wordt afgebonden om bloedverlies te beperken. Vervolgens wordt er een incisie gemaakt door de anterieure component van de prostato-urethrale junctie. De neurovasculaire bundels worden gelokaliseerd en ligging ten opzichte van de tumor wordt bepaald. (29, 30) De posterieure urethra wordt doorgenomen. De anterieure laag van de fascia van Denonvilliers, die het rectum overdekt, wordt ingesneden en de prostaat wordt gemobiliseerd van het rectum. Vervolgens wordt de viscerale laag van de endopelvische fascia ingesneden. Nadat een incisie werd gemaakt t.h.v. de laterale pelvische fascia wordt de neurovasculaire bundel mediaal geretraheerd van de prostaat (indien zenuwsparing mogelijk is). De pedikels van de prostaat worden doorgenomen. (31) Nadat de prostaat is verwijderd, wordt d.m.v. afzonderlijke hechtingen de vesico-urethrale anastomose gemaakt. Complicaties na ORP omvatten incontinentie, impotentie en urethrastrictuur. 9

17 B. Robotgeassisteerde radicale prostatectomie Robotgeassisteerde heelkunde biedt enerzijds de voordelen van minimaal invasieve chirurgie: sneller herstel voor de patiënt met kortere hospitalisatietijd en minder bloedverlies. Anderzijds heeft robotgeassisteerde heelkunde niet de nadelen van de klassieke laparoscopie: de chirurg zit comfortabel en heeft een uitvergroot 3D zicht van het operatieveld, hij beschikt over instrumenten met een ruime bewegingsgraad, er is onderdrukking van de fysiologische tremor en de chirurg kan fijner werken doordat de bewegingen worden verkleind door de robot. Door dit alles is de leercurve voor de chirurg beduidend korter in vergelijking met klassieke laparoscopie. (32) Robotgeassisteerde radicale prostatectomie is wereldwijd de meest uitgevoerde ingreep met behulp van robotica. (32) Met behulp van de robot is ook een betere sparing van de neurovasculaire bundel mogelijk. De operatie kan uitgevoerd worden via transperitoneale of extraperitoneale benadering. (33) De patiënt wordt in extreme Trendelenburgpositie gelegd. Via een supra-umbilicale incisie wordt het abdomen opgeblazen, gevolgd door plaatsing van de trocars. In totaal worden zes insneden gemaakt: een poort voor de camera, twee assisterende poorten en drie poorten voor de robotarmen. (4) De robot bevindt zich tussen de voeten van de patiënt. Via de ruimte van Retzius wordt de prostaat opgezocht en ontvet en wordt de endopelvische fascia ingesneden. De blaashals wordt doorgenomen en de vesiculae seminales en vasa worden vrijgedissecteerd. De anterieure fascia van Denonvilliers wordt doorgenomen en vervolgens de pedikels van de prostaat. De neurovasculaire bundel wordt gepreserveerd indien oncologisch verantwoord. Nadien wordt het dorsaal veneus complex afgebonden en wordt de apex van de prostaat vrijgedissecteerd van de urethra. Er wordt een vesico-urethrale anastomose aangelegd volgens de Van Velthoven techniek. Via de blaassonde wordt water in de blaas gespoten om na te gaan of de anastomose niet lekt. Tot slot wordt de prostaat uit het lichaam verwijderd en wordt de huid in lagen gesloten. (34) Preoperatief krijgt de patiënt profylaxe voor diepe veneuze trombose onder de vorm van laag moleculair gewicht heparine, samen met antibiotica profylaxe onder de vorm van een cephalosporine. (32, 35) Er dient een periode van minimaal zes weken te worden gerespecteerd tussen prostaatbiopsie en de operatie. Mogelijke bijwerkingen van robotgeassisteerde radicale prostatectomie omvatten incontinentie (op 12 maanden postoperatief gemiddeld 16 %) (36), impotentie (potentie op 12 maanden postoperatief varieert van 54 % tot 90 %) (37) en urethrastrictuur. 10

18 2.3.2 Radiotherapie A. External beam radiotherapy (EBRT) Doel van EBRT voor mannen met gelokaliseerd prostaatkanker is het toedienen van de geplande dosis straling voor de tumor met zo minimaal mogelijke bestraling van omliggende weefsels om bijwerkingen, zowel acuut als op lange termijn, te beperken. (38) Vroegtijdige bijwerkingen omvatten genito-urinaire klachten (urge en urge-incontinentie, toegenomen plasfrequentie en nycturie, pijn bij plassen en hematurie) en gastrointestinale klachten (buikkrampen, toegenomen stoelgangfrequentie tot diarree, rectaal slijm- of bloedverlies en anale pijn). (39) Laattijdige bijwerkingen kunnen soms jaren na de radiotherapie optreden en omvatten ook vooral genito-urinaire (urethrastrictuur, radiocystitis) en gastrointestinale klachten (radiorectitis, vesicointestinale fistels). Daarnaast is er een risico op inductie van secundaire tumoren door de bestraling. Driedimensionele conformele radiotherapie (3DCRT) maakt gebruik van medische beeldvorming en software om via computer de behandeling uit te tekenen. Op die manier is het mogelijk om een hoge dosis straling toe te dienen aan het doelvolume (prostaat en zaadblaasjes) met sparen van de omgevende normale weefsels. (38) 3DCRT gebruikt een set van vaste stralenbundels die gekozen worden op basis van de eigenschappen van het doelvolume. (38) Intensity modulated radiotherapy (IMRT) is een meer geavanceerde vorm van 3DCRT die toelaat om hogere dosissen straling toe te dienen met lagere toxiciteit. Het laat toe om een dosisverdeling te creëren rond een complex en onregelmatig doelvolume. (38) Dit gebeurt door het doelvolume uit verschillende hoeken en met een verschillende vorm te bestralen en de intensiteit van de straling in elke bundel te moduleren, waardoor een niet-uniforme stralingsintensiteit ontstaat (in tegenstelling tot de uniforme stralenbundels bij 3DCRT). Zo ontstaat een dosisgradiënt tussen doelvolume en omgevende weefsels. (38) IMRT laat op deze manier toe om de dosis t.h.v. het doelvolume op te drijven tot minimaal 72 Gy, wat de uitkomst duidelijk verbetert, zonder toename van bijwerkingen. (39) Indicaties: curatief voor niet-gemetastaseerde tumor, adjuvant of salvage na radicale prostatectomie. EBRT wordt soms gecombineerd met androgeen deprivatie therapie (ADT). Bij intermediate risk tumoren wordt 6 maand ADT geassocieerd, bij high risk tumoren 3 jaar. (24) 11

19 B. Brachytherapie Naast externe radiotherapie bestaat ook brachytherapie. Hierbij wordt radioactief materiaal ingebracht in de prostaat. Dit kan via low-dose rate brachytherapie met permanente implantatie van radioactief materiaal of via high-dose rate brachytherapie met tijdelijke implantatie. Bij prostaatkanker wordt permanente implantatie gebruikt: onder echografische geleiding worden tot 100 zaadjes ingeplant. Over een periode van verschillende weken tot maanden geven deze radioactieve zaadjes hun straling continu af, tot ze inactief geworden zijn. Het belangrijkste voordeel is dat een hoge dosis kan toegediend worden aan een beperkt gebied. Inclusiecriteria voor transperineale brachytherapie is laag risico prostaatkanker: klinisch stadium tussen T1c en T2a zonder nodale invasie of metastasen, Gleasonscore van zes of minder (gediagnosticeerd met voldoende aantal biopsies), initiële PSA van 10 ng/ml of minder, niet meer dan 50 % van biopsiecilinders ingenomen door kanker, prostaatvolume van minder dan 50 cm³. (40) Brachytherapie wordt voornamelijk toegepast bij patiënten met een gemiddelde levensverwachting van vijf jaar, zonder uitgesproken lower urinary tract symptoms (LUTS klachten). (40) Actieve opvolging Actieve opvolging heeft de laatste jaren steeds meer belangstelling gekregen als aanpak voor patiënten met klinisch laag risico tumoren. Dankzij de moderne diagnostische technieken, waaronder PSA-bepaling, worden veel meer tumoren gediagnosticeerd en ook behandeld, soms terwijl de patiënt tijdens zijn leven hiervan geen enkele last zal ondervinden. (41-43) Niet alle prostaattumoren behoeven behandeling. Elke behandeling gaat gepaard met een kans op complicaties en heeft een impact op de kwaliteit van leven. (41, 42) De voornaamste criteria voor selectie van patiënten die in aanmerking komen voor actieve opvolging zijn een Gleasonscore van 6 of minder, PSA minder dan 10 ng/ml, T1-T2a tumoren. (41, 44) Actieve opvolging tracht overbehandeling van prostaatkanker te reduceren door patiënten op regelmatige basis op te volgen met PSA meting en rectaal toucher (om de 6 maanden tijdens de eerste 2 jaar) en herhalingsbiopsies, waarvan de eerste ten laatste 1 jaar na de initiële biopsie. Hiermee wordt getracht om tekenen van ziekteprogressie zo vroeg mogelijk te onderscheppen. (41, 44) Wanneer de patiënt niet langer laag risico is, is dit een reden om curatieve behandeling (chirurgie of radiotherapie) in te stellen, m.a.w. bij stijging PSA > 10 ng/ml of bij stijging van de Gleasonscore naar > 6. Verschillende studies hebben uitgewezen 12

20 dat behandeling na een periode van actieve opvolging dezelfde resultaten geeft als een vergelijkbare groep die onmiddellijke behandeling kreeg. (41, 44, 45) Hormoontherapie In de normale prostaat is testosteron de drijfveer voor groei, differentiatie van epitheliale cellen en regulatie van transcriptie van proteïnen die noodzakelijk zijn voor de functie van de prostaat (waaronder PSA). De functie van testosteron in prostaatcarcinomen is minder duidelijk, maar er wordt aangenomen dat het zorgt voor stimulatie van de expressie van een reeks genen betrokken in regulatie van de celcyclus die nodig zijn voor overleving van cellen of groei. (46) Castratie zorgt voor inkrimpen van het prostaatvolume en van metastasen (46, 47) en kan chirurgisch of medicamenteus. Chirurgische castratie (intratunicale orchiëctomie) is grotendeels verlaten door het onomkeerbare aspect en de psychologische impact. (48) Medicamenteuze castratie (androgeen deprivatie therapie, ADT) kan op verschillende manieren. (49) LHRH-agonisten (triptoreline, leuproreline, gosereline) worden het meest gebruikt. Deze induceren een centraal hypogonadisme door downregulatie van de gonadotropinereceptoren in de hypofyse. (49) Initieel is er een massale loslating van LH vanuit de hypofyse, met een stijging van het testosteron uit de testes (= flare-up fenomeen). Dit effect kan tegengegaan worden door toediening van een antiandrogeen gedurende 1 maand. (47) Een alternatief zijn de recente LHRH-antagonisten (degarelix). Deze blokkeren de LHRH-receptoren in de hypofyse onmiddellijk en zorgen niet voor een flare-up. (47) Antiandrogenen (bicalutamide, flutamide, cyproteronacetaat) blokkeren de androgeenreceptoren (er is dus wel nog productie van testosteron, maar deze heeft geen effect meer). (47) Anti-androgenen kunnen geassocieerd worden aan LHRH agonisten om het flare-up fenomeen te verminderen of bij stijgen van de PSA onder ADT. Monotherapie met bicalutamide kan gebruikt worden als alternatief in lokaal gevorderd niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom. ADT gaat gepaard met significante bijwerkingen waaronder libidoverlies en impotentie, vermoeidheid, warmteopwellingen, verminderde spiersterkte, toegenomen vetmassa, anemie, osteoporose, gynaecomastie. (47, 49, 50) Indicaties voor hormonale therapie: primair bij gemetastaseerde tumoren, concomitant bij radiotherapie voor intermediair en hoog risico tumoren en adjuvant bij N+ patiënten. 13

21 2.3.5 Overzicht van primaire therapie voor prostaatkanker Onderstaande tabel geeft een overzicht van de EAU guidelines voor primaire behandeling van prostaatkanker met de beschikbare behandelingen die hierboven besproken werden. Tabel 2: Samenvatting van de guidelines voor primaire behandeling van prostaatkanker Stagering Behandeling Commentaar Graad van aanbeveling Laag risico T1 T2a PSA < 10 ng/ml Gleason 6 Gemiddeld risico T2b T2c 10 < PSA < 20 ng/ml Gleason = 7 Hoog risico T3a PSA > 20 ng/ml Gleason 8 Active surveillance Watchful waiting Radicale prostatectomie Radiotherapie Radicale prostatectomie met PLD Radiotherapie Hormoontherapie combinatie Watchful waiting Active surveillance Radicale prostatectomie met PLD Radiotherapie met Voor patiënten met > 10 jaar levensverwachting, herstaging d.m.v. TRUS en biopsie wordt aangeraden Optie voor patiënten met ct1c-ct2a, PSA < 10 ng/ml, biopsie Gleasonscore 6, 2 positieve biopsies, 50 % kankerinvasie op elke biopsie Standaard behandeling voor Gleasonscore 6 adenocarcinomata en < 10 jaar levensverwachting Optioneel voor jongere patiënten met lange levensverwachting (>10 jaar) die niet in aanmerking komen voor active surveillance Optioneel voor jongere patiënten met lange levensverwachting (> 10 jaar) die niet in aanmerking komen voor active surveillance LDR brachytherapie kan overwogen worden voor laag risico patiënten met een prostaatvolume van 50 ml en een IPSS 12 Standaardbehandeling voor patiënten met een levensverwachting > 10 jaar die de complicaties aanvaarden Patiënten met een levensverwachting > 10 jaar die de complicaties aanvaarden Patiënten met contra-indicaties voor chirurgie Symptomatische patiënten die palliatie van symptomen nodig hebben, niet fit voor curatieve behandeling Anti-androgenen zijn geassocieerd met een slechtere outcome vergeleken met active surveillance en zijn niet aangeraden neoadjuvante hormoontherapie en concomitante hormoontherapie+radiotherapie (externe RT met 6 maanden ADT is de gouden standaard) resulteren in hogere algemene overleving Voor patiënten met een lage levensverwachting (< 10 jaar) Plaats in deze groep is nog onduidelijk, geen standaard Optie voor geselecteerde patiënten met T3a, PSA < 20 ng/ml, biopsie Gleason 8 en levensverwachting > 10 jaar Patiënten moeten geïnformeerd worden dat RP geassocieerd is met risico op positieve snijranden, ongunstige histologie, positieve lymfenodi en dat daardoor adjuvante/salvage therapie zoals bestraling of androgeen deprivatie therapie nodig kan zijn Algemene overleving wordt verbeterd door concomitante en adjuvante hormonale therapie B B A B B A B C A A C A 14

22 T3-T4 N+, M0 M+ hormoontherapie Watchful waiting Active surveillance Watchful waiting Radicale prostatectomie Radiotherapie Hormonaal Combinatie Watchful waiting Radicale prostatectomie Radiotherapie Hormonaal (2-3jaar) gecombineerd met external beam radiotherapie Optie bij asymptomatische patiënten met T3, goed gedifferentieerde en matig gedifferentieerde tumoren en een levensverwachting van < 10 jaar die niet fit zijn voor lokale behandeling Geen plaats Optie bij asymptomatische patiënten met T3, goed gedifferentieerde en matig gedifferentieerde tumoren en een levensverwachting van < 10 jaar die niet fit zijn voor lokale behandeling Optie voor geselecteerde patiënten met T3a, PSA < 20 ng/ml, biopsie Gleason 8 en levensverwachting > 10 jaar Patiënten moeten geïnformeerd worden dat RP geassocieerd is met risico op positieve snijranden, ongunstige histologie, positieve lymfenodi en dat daardoor adjuvante/salvage therapie zoals bestraling of androgeen deprivatie therapie nodig kan zijn T3 met > 5-10 jaar levensverwachting. Dosis escalatie van > 74 Gy lijkt voordelig te zijn. Combinatie met 2-3 jaar ADT Symptomatische patiënten, extensieve T3-T4, hoog PSA (> ng/ml), PSA verdubbelingstijd < 1 jaar Patiëntgedreven, niet-fitte patiënten Hormoon monotherapie is geen optie voor patiënten die fit genoeg zijn voor radiotherapie Algemene overleving wordt verbeterd door concomitante en adjuvante hormonale therapie (3jaar) gecombineerd met external beam radiotherapie Asymptomatische patiënten. (PSA < ng/ml), PSA DT > 12 maanden. Vereist nauwe follow-up Optioneel voor geselecteerde patiënten met een levensverwachting > 10 jaar als onderdeel van multimodale behandelingsaanpak Optioneel voor geselecteerde patiënten met een levensverwachting > 10 jaar, combinatietherapie met adjuvante androgeen deprivatie voor 3 jaar is vereist Standaard adjuvante therapie na radicale prostatectomie of radiotherapie. Hormoontherapie zou alleen als monotherapie mogen gebruikt worden voor patiënten die niet fit zijn voor gelijk welk type lokale therapie Combinatie Geen standaard optie. B Is een optie bij asymptomatische patiënten, Watchful waiting nauwe B opvolging is noodzakelijk Radicale prostatectomie Geen standaard optie C Radiotherapie Geen optie voor curatieve intentie; therapeutische optie in combinatie met C C C C A A A B C C A 15

23 androgeen deprivatie voor behandeling van lokale kankergerelateerde symptomen Standaard optie. Vereist voor symptomatische Hormonaal A patiënten DT = verdubbelingstijd; NHT = neoadjuvante hormonale behandeling; IPSS = International Prostatic Symptom Score; PSA = prostaatspecifiek antigen; TRUS = transrectale ultrasonografie; TURP = transurethrale resectie van de prostaat; PLD = pelvic lymph node dissection De derde kolom geeft de graad van aanbeveling voor de behandeling in kwestie: A: gebaseerd op klinische studies van goede kwaliteit en consistentie die de specifieke aanbevelingen ondersteunen en op zijn minst 1 randomised trial bevatten. / B: gebaseerd op goed uitgevoerde klinische studies, maar zonder randomised clinical trials. / C: geen direct toepasbare klinische studies van goede kwaliteit. Bron: gewijzigd uit guidelines on prostate cancer (EAU),

24 Materialen en methoden 1 Materialen 1.1 Doel van de studie Het doel van deze studie is het vergelijken van de klassieke open radicale prostatectomie met de robotgeassisteerde radicale prostatectomie. Deze vergelijking gebeurt aan de hand van functionele en oncologische resultaten. De eindpunten voor functionele outcome zijn levenskwaliteit, functionele scores, plasklachten en erectiele functie. Oncologische resultaten werden bekeken aan de hand van biochemisch hervalvrije overleving. In beide groepen werd ook gekeken naar eventuele voorspellende factoren voor deze eindpunten. 1.2 Literatuurstudie De artikels die nodig waren voor het onderdeel literatuurstudie rond prostaatkanker werden opgezocht via Pubmed en Web of Knowledge. Er werd gebruik gemaakt van gerichte zoektermen en van MeSH-termen. Gebruikte zoektermen waren prostate cancer, prostate cancer risk factors, hormone therapy, radiotherapy, radical prostatectomy, transrectal ultrasonography, quality of life after prostatectomy, robotic assisted prostatectomy, enz. Na het lezen van een aantal publicaties werd meer literatuur gevonden door toepassen van het sneeuwbaleffect (gebaseerd op de referentielijsten en citaties van de geselecteerde publicaties, maar ook literatuursuggesties automatisch gesuggereerd door de gebruikte databases). Er werd voorkeur gegeven aan reviewartikels en guidelines. 1.3 Patiëntenrekrutering Alvorens de patiëntenrekrutering te beginnen werd een voorstel aan het ethisch comité van het Universitair Ziekenhuis in Gent voorgelegd in oktober Na enkele kleine aanpassingen werd de tweede versie begin 2012 goedgekeurd (Belgisch registratienummer B ). De patiënten die een open radicale prostatectomie ondergingen in het UZ Gent tussen 1997 en 2011, uitgevoerd door prof. dr. A. Verbaeys of prof. dr. W. Oosterlinck, werden gecontacteerd met de vraag tot deelname aan deze studie. Zij werden schriftelijk gecontacteerd om retrospectief de vragenlijsten (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-PR25, ICIQ-UI, IIEF, ICIQmLUTS ) in te vullen en toestemming te geven tot het gebruiken van hun gegevens uit het patiëntendossier. Alle patiënten werden ook telefonisch gecontacteerd om verdere toelichting te geven en eventuele vragen te beantwoorden. In totaal werden 244 patiënten gecontacteerd, 17

25 108 vragenlijsten (44,2 %) werden teruggestuurd. Hier moet wel bij vermeld worden dat er zo n 50 patiënten niet telefonisch bereikt werden omdat het telefoonnummer was afgesloten en de patiënt in kwestie vermoedelijk reeds verhuisd was. Dat brengt de respons van de personen die de brief daadwerkelijk gekregen hebben op ongeveer 55 %. Robotgeassisteerde radicale prostatectomie gebeurde door dr. N. Lumen met behulp van het Da Vinci Surgical System in het OLV Aalst. In totaal werden gegevens verzameld van 78 patiënten. Deze groep vulde de prospectief vragenlijsten 1 maand, 3 maanden, 12 maanden en 24 maanden na de ingreep in. Deze data waren beschikbaar omdat de patiënten die met de robot geopereerd zijn deze vragenlijsten standaard moeten invullen op bovenstaande vermelde tijdstippen (in het kader van terugbetaling van materiaal voor robotchirurgie door het RIZIV). Hiervoor was ook al een informed consent getekend. 1.4 Gebruikte vragenlijsten en scores De EORTC Quality Of Life (QLQ) vragenlijsten (zie bijlage 5 en 6) zijn een manier om bij kankerpatiënten de gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit systematisch na te vragen. De QLQ-C30 versie 3.0 omvat 30 vragen met een Likert 1-4 schaal (gaande van 1 = helemaal niet, 2 = een beetje, 3 = nogal, 4 = heel erg). Deze worden gebundeld in vijf functionele schalen, negen symptoomscores en een schaal voor globale gezondheidstoestand (tabel m1). De functionele scores zijn fysiek functioneren, emotioneel functioneren, sociaal functioneren, cognitief functioneren en participatie. Met het laatste wordt gepeild naar de participatie in het dagelijkse leven en het huishouden. Scores worden herleid naar een schaal van 0 (minimum) tot 100 (maximum). Een hoge waarde bij de globale gezondheidstoestand of een functionele score wil zeggen dat de persoon in goede gezondheid verkeert of goed functioneert. Een hoge score bij een symptoomscore wil zeggen dat de persoon veel last of hinder ondervindt. Tabel m1: samenvatting van de scores uit EORTC QLQ-C30 score range Aantal vragen Functionele scores Fysieke functionering Participatie Emotionele functionering Cognitieve functionering Sociale functionering Symptoom en klachtenscores Vermoeidheid Misselijkheid en braken Pijn

26 Dyspnoe Slapeloosheid Verminderde eetlust Constipatie Diarree Financiële moeilijkheden Globale gezondheidstoestand 6 2 Bovenstaande tabel geeft een overzicht van de verschillende topics die ondervraagd worden in de vragenlijst EORTC QLQ-C30. Bron: Scoring Manual EORTC QLQ-C30 (51) De EORTC PR25 versie 1 peilt naar specifieke symptomen gerelateerd aan prostaatkanker behandelingen en drukt deze uit in symptoomschalen. Gezien de voornaamste bijwerkingen van chirurgie (zoals urinaire klachten) ook in de volgende vragenlijsten werden nagevraagd, werden deze schalen niet opnieuw opgenomen. Uit deze vragenlijst werden wel een aantal specifieke symptoomvragen genomen en geanalyseerd. ICIQ-MLUTS (ICIQ male lower urinairy tract symptoms) (zie bijlage 7) evalueert symptomen van de lagere urinaire tractus. Deze wordt onderverdeeld in 2 scores, namelijk een incontinentiescore en een mictiescore. De incontinentiescore gaat van 0 tot en met 24, waarbij een score van 0 wil zeggen dat er geen incontinentie is. De mictiescore evalueert het plassen zelf en gaat van 0 tot en met 20. Een score van 0 betekent dat er geen plasklachten zijn. IIEF (international index of erectile function) (52) (zie bijlage 8) evalueert de erectiele functie. De vragenlijst bevat 5 vragen met een Likert schaal van 0-5 (behalve 1 vraag naar erectiele functie met een schaal 1-5). De score varieert van 1 tot 25 waarbij een score > 16 wijst op een adequate erectiele functie. 1.5 Statistische verwerking De datacollectie werd afgesloten op 31 november Voor de statistische analyse werd het programma Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versie 20.0 gebruikt. Er werd voornamelijk gebruik gemaakt van de niet-parametrische testen en dan in het bijzonder de Mann-Whitney U-test om na te gaan of 2 groepen van elkaar verschilden. Ook werden Kaplan-Meier-analyses gebruikt om de biochemisch hervalvrije overleving te bepalen en de bijhorende log-ranktest om verschillen tussen groepen afhankelijk wan één te onderzoeken factor na te gaan. Regressieanalyse werd toegepast om de voorspellende waarde van bepaalde factoren na te gaan en hun invloed op functionele scores. Een P-waarde < 0.05 wordt beschouwd als statistisch significant. 19

27 Bij de rapportering van de resultaten werd gekozen om steeds het gemiddelde te vermelden, hoewel de resultaten doorgaans niet-parametrisch verdeeld waren. Voor de volledigheid is bij de belangrijkste testen ook steeds de mediaan en het minimum en maximum vermeld. De vergelijking van de resultaten van de open en de robotgeassisteerde prostatectomie werd steeds gemaakt op 12 maanden opvolging en op 24 maanden opvolging. 2 Methoden 2.1 Algemene kenmerken en tumorkarakteristieken Als algemene kenmerken werden leeftijd, Body Mass Index (BMI), follow-up, Hemoglobine (Hb) daling op de eerste postoperatieve dag, hospitalisatieduur, operatieduur en zenuwsparing genomen. Tumorkarakteristieken bestaan uit staging, preoperatieve PSA waarde, Gleasonscore, postoperatieve behandeling met radiotherapie of hormoontherapie, positieve snijranden (PS+) en geïnvadeerde klieren (N+). Algemene kenmerken en tumorkarakteristieken werden vergeleken tussen de open groep en de robotgroep. Eveneens werden deze vergeleken tussen de open groep die de vragenlijsten heeft teruggestuurd (responders) en de open groep die ze niet terugstuurde (non-responders), om zo na te gaan of er een response bias was. 2.2 Functionele scores Om de evolutie van elke score in de tijd na te gaan in de robotgroep, zetten we de gemiddelden uit op een grafiek. Voor de open groep werden de scores vergeleken voor patiënten met een follow-up korter dan 5 jaar en langer dan 5 jaar. Resultaten in de open groep werden vergeleken met resultaten in de robotgroep op 12 maanden en op 24 maanden met een Mann-Whitney U-test. Nadien is er nagegaan of bepaalde factoren een voorspellende waarde hebben op de functionele resultaten. Eerst wordt de groep ingedeeld in klassen naargelang leeftijd (jonger dan 60, 60 tot 70 en ouder dan 70 jaar), BMI (minder dan 25, 25 tot 30, meer dan 30 kg/m²), radiotherapie (wel radiotherapie, geen radiotherapie), hormoontherapie (wel hormoontherapie, geen hormoontherapie), staging (T2 of T3) waarbij T4 wordt weggelaten, zenuwsparing (geen zenuwsparing, unilaterale zenuwsparing of bilaterale zenuwsparing), snijranden (positieve snijranden of vrije snijranden) en Gleasonscore verkregen bij biopsie (kleiner dan 7, 7 of meer dan 7). 20

28 Vervolgens werd de invloed van diezelfde factoren nagegaan in regressieanalyse in de robotgroep op 3 maanden en 12 maanden en in de open groep. Wegens te kleine aantallen werd regressieanalyse op 24 maanden achterwege gelaten. 2.3 Biochemisch herval Biochemisch herval na prostatectomie wordt gedefinieerd als een stijging van de PSA tot 0,2 µg/l of meer. Omdat adjuvante radiotherapie de hervalvrije periode aanzienlijk verlengt werd met behulp van cox-regressie steeds gecorrigeerd voor adjuvante radiotherapie. De open groep en de robotgroep werd vergeleken en de open responders met de open non-responders. Volgende factoren werden onderzocht: leeftijd, BMI, T stadium, zenuwsparing, snijranden, Gleasonscore en de risicoclassificatie volgens de EAU. 21

29 Resultaten 1 Algemene kenmerken 1.1 Open vs. robot De totale groep bestaat uit 322 patiënten waarvan er 78 met robot en 244 via open benadering geopereerd werden. 108 van de 244 gecontacteerde patiënten uit de open groep hebben geantwoord en van hen zijn de functionele resultaten beschikbaar. Van de 136 andere zijn er geen functionele resultaten. Voor de algemene kenmerken werd de hele open groep in beschouwing genomen. Leeftijd, Body Mass Index (BMI) en het verlies aan hemoglobine waren niet significant verschillend. Hospitalisatieduur was significant korter bij de patiënten die met de robot geopereerd werden (P-waarde = 0,002), terwijl de operatieduur langer was (P-waarde < 0,001). De follow-up was bij de robotgroep significant lager dan bij de open groep (P < 0,001).Ook is de verdeling voor de zenuwsparing ongelijk voor beide groepen (P < 0,001). Tabel r1: Algemene kenmerken vergeleken tussen de robotgroep en de open groep. Robot Open P-waarde Leeftijd 63,38 jaar SD: 6,57 5 mv 61,48 jaar SD: 6,51 2 mv 0,875 BMI 27,6 kg/m² SD: 4,06 51 mv 26,2 kg/m² SD: 3, mv 0,082 Follow up 11,5 maand (1 35) 56 maand (1 158) <0,001 Hbdaling gemeten op 1,73 g/dl (-6 5) 25 mv 2,8 g/dl (-6 7) 129 mv 0,333 dag 1 post-op Hospitalisatieduur 6 dagen (3 20) 5 mv 7 dagen (4 18) 125 mv 0,002 Operatieduur 200 min. ( ) 7 mv 178 min. (85 360) 101 mv <0,001 Zenuwsparing 3 mv 142 mv <0,001 Geen 15 (20,0%) 51 (50,0%) Unilateraal 39 (52,0%) 26 (25,5%) Bilateraal 21 (28,0%) 25 (24,5%) Aantal mv = missing values / SD = standaardeviatie / Hb = hemoglobine Indien de waarden normaal verdeeld zijn is het gemiddelde en de standaarddeviatie gegeven, indien ze niet normaal verdeeld zijn is de mediaan en het minimum en maximum gegeven. In de open groep zijn er 16 patiënten overleden, in de robotgroep zijn er geen overledenen. De patiënten overleden niet aan prostaatkanker of de gevolgen ervan. 22

30 1.2 Open responder vs. open non-responder Tabel r2: Algemene kenmerken vergeleken tussen de open responders en de open non-responders. Open responder Open non-responder P-waarde Leeftijd 61,40 jaar SD: 6,68 0 mv 61,54 jaar SD: 12,8 1 mv 0,896 BMI 25,97 kg/m² SD: 3,1 3 mv 27,03 kg/m² SD: 2,9 113 mv 0,128 Follow up 48 maand (0 158) 1mv 50,5maand (0 155) 8 mv 0,984 Hbdaling* 1,31 g/dl (-6 6) 31 mv 1,45 g/dl (-6 7) 98 mv 0,043 Hospitalisatieduur 7 dagen (4 18) 29 mv 6,5 dagen (5 10) 96 mv 0,425 Operatieduur 180 min. (85 280) 4 mv 200 min. ( ) 97 mv 0,554 Zenuwsparing 45 mv 97 mv 0,741 Geen 30 (47,6%) 21 (53,8%) Unilateraal 16 (25,4%) 10 (25,6%) Bilateraal 17 (27,0%) 8 (20,5%) Aantal *: gemeten op dag 1 postoperatief mv = missing values / SD = standaarddeviatie Indien de waarden normaal verdeeld zijn is het gemiddelde en de standaarddeviatie gegeven, indien ze niet normaal verdeeld zijn is de mediaan en het minimum en maximum gegeven. Enkel de hemoglobinedaling gemeten op de eerste postoperatieve dag is significant (P = 0,043) hoger bij de non-responders. 2 Tumorkarakteristieken 2.1 Open vs. Robot Tabel r3: Tumorkarakteristieken vergeleken tussen de robotgroep en de open groep. Robot Open P-waarde Stadium 4 mv 5 mv T2 totaal 51 (68,9 %) 142 (59,4 %) T3 totaal 23 (31,1 %) 94 (39,3 %) 0,306 T4 0 (0,0 %) 3 (1,3 %) T2a 6 (8,1 %) 30 (12,6 %) T2b 3 (4,1 %) 16 (6,7 %) T2c 42 (56,8 %) 96 (40,2 %) 0,174 T3a 19 (25,7 %) 70 (29,3 %) T3b 4 (5,4 %) 24 (10,0 %) Pre-op PSA (PSA range) 7,65 µg/l (3,4 162,0) 4 mv 8,80 µg/l (0,6 100,0) 3 mv 0,388 Radiotherapie 15 (23,1 %) 13 mv 108 (45,6 %) 7 mv < 0,001 - adjuvant 10 (66,7 %) 75 (69,4 %) 0,689 - salvage 5(33,3 %) 33 (30,6 %) Hormoontherapie 8 (12,5 %) 14 mv 69 (29,1 %) 7 mv 0,004 PS+ 10 (13,9 %) 6 mv 87 (36,4 %) 5 mv < 0,001 - T2 1 (1,9 %) 25 (17,6 %) N+² 5 (10,2 %) 29 mv 10 (6,8 %) 96mv 0,430 Gleasonscore 11 mv 5 mv 0,491 23

31 6 21 (31,3 %) 90 (37,7 %) =7 35 (52,2 %) 109 (45,6 %) 8 11 (16,4 %) 40 (16,7 %) aantallen PS+: positieve snijranden / N+: geïnvadeerdelymfenodi / mv: missing values De absolute aantallen of de mediaan is telkens gegeven. Percentages of de range staan telkens tussen haakjes. Het verschil in staging van de tumoren bij de beide groepen is niet significant, net zoals de PSA of de Gleasonscore. Het aantal patiënten dat radio- of hormoontherapie moest ondergaan is wel significant hoger in de open groep. De P-waarden waren respectievelijk < 0,001 (45,6 % t.o.v. 23,1 % in de robotgroep) en 0,004 (29,1 % t.o.v. 12,5 %). Er zijn significant meer positieve snijranden in de open groep (36,4 %) dan in de robotgroep (13,9 %) (P < 0,001). 2.2 Open responder vs. open non-responder Tabel r4: Tumorkarakteristieken vergeleken tussen de open responder en de open non-responder groep. Open Open non- P-waarde Stadium 4 mv 5 mv T2 totaal 69 (63,9 %) 73 (55,7 %) 0,428 T3 totaal 38 (35,2 %) 56 (42,7 %) T4 1 (0,9 %) 2 (1,5 %) T2a 15 (13,9 %) 15 (11,5 %) T2b 10 (9,3 %) 6 (4,6 %) T2c 44 (40,7 %) 52 (39,7 %) T3a 26 (24,1 %) 44 (33,6 %) T3b 4 (11,1 %) 12 (9,2 %) Pre-op PSA (PSA range) 7,60 µg/l (2,1 47,9) 0 mv 9,80 µg/l (0,6 100,0) 0,486 3 mv 0,119 Radiotherapie 54 (50,4 %) 1 mv 53 (40,8 %) 6 mv 0,102 - adjuvant 40 (74,1 %) 35 (70,1 %) 0,195 - salvage 14 (25,9 %) 18 (29,9 %) Hormoontherapie 33 (33,8 %) 1 mv 38 (29,2 %) 6 mv 0,788 PS+ 40 (37,0 %) 0 mv 47 (35,9 %) 5 mv 0,853 - T2 14 (20,3 %) 11 (15,1 %) N+ 7 (11,7 %) 48 mv 3 (3,4 %) 48mv 0,049 Gleasonscore 0 mv 5 mv 0, (34,3 %) 53 (40,5 %) =7 50 (46,3 %) 59 (45,0 %) 8 21 (19,4 %) 19 (14,5 %) aantallen PS+: positieve snijranden / N+: geïnvadeerdelymfenodi / mv: missing values De absolute aantallen of de mediaan is telkens gegeven. Percentages of de range staan telkens tussen haakjes. 24

32 Enkel het aantal patiënten met geïnvadeerde lymfenodi is significant (P = 0,049) hoger in de respondergroep, namelijk 11,7 % tegenover 3,4 %. Andere tumorkarakteristieken zijn voor de respondergroep en de non-respondergroep niet significant verschillend. 3 Functionele resultaten 3.1 Scores en evolutie in de beide groepen Globaal gezien verbeteren de functionele resultaten naarmate de follow-up toeneemt. De grootste verbetering zien we tussen 1 en 3 maanden en tussen 3 en 12 maanden. De verschillen tussen 12 en 24 maanden zijn vaak beperkt. Figuur r1: De functionele scores uitgezet volgens de opvolging en op het einde ook het gemiddelde van de open groep. A: participatie, cognitief functioneren en de globale gezondheidstoestand. B: fysiek, sociaal en emotioneel functioneren. C: Mictieklachten, incontinetiescore en erectiele functie participatie cognitief functioneren globale gezondheidstoestand A Fysiek functioneren emotioneel functioneren sociaal functioneren B. 25

33 mictieklachten incontinentie erectiele functie C. Let wel: Voor alle de scores uitgezet in een grafiek geldt dat een hogere waarde een betere functie weergeeft, behalve voor mictieklachten en incontinentie, daar betekent een hogere waarde meer klachten. De overige 9 single items die niet in een grafiek zijn gezet (vermoeidheid, misselijkheid en braken, pijn, dyspnoe, slapeloosheid, verminderde eetlust, constipatie, diarree en financiële moeilijkheden) zijn ook klachtenscores en ook hier is een hogere waarde in overeenstemming met meer klachten. Om een beeld te krijgen van het aantal continente patiënten kijken we naar vraag 36 uit de PR25 vragenlijst ( heeft u onbedoeld urine verloren? ). Een score van 3 (schaal van 1-4, 3 = ( nogal )) werd als grens hiervoor genomen. Daaruit blijkt dat 13 patiënten (12,26 %) incontinent zijn in de open groep en 5 (17,24 %) in de robotgroep op 12 maanden. Dit verschil is niet significant (P = 0,404). De verschillen tussen de opvolging van de robotgroep op 12 maanden en de open groep zijn nooit significant, behalve voor de laatste parameter, financiële moeilijkheden, die significant (P = 0,028) slechter is op 12 maanden (0 (0 0)) dan bij de open groep (0 (0 67)). De vergelijking tussen 24 maanden en de open groep geeft eveneens geen significante verschillen (zie tabel r5). 26

34 Tabel r5: Vergelijking van de robotresultaten op 12 en 24 maanden met de open populatie. ROBOT OPEN VERGELIJKING Preoperatief 1 maand 3 maanden 12 maanden 24 maanden 12m - open 24m - open Functionele scores P-waarde P-waarde Fysiek functioneren 94,11 75,10 85,08 86,66 93 (20 80) 93, (73 100) 91, (47 100) 0,100 0,703 Participatie 93,41 50,66 75,19 85, (33 100) 91, (66 100) 88, (17 100) 0,497 0,840 Emotioneel functioneren 79,79 73,63 78,15 92, (42 100) 82,05 92 (33 100) 86, (0 100) 0,138 0,403 Cognitief functioneren 91,67 84,00 85,93 89, (33 100) 93, (66 100) 87, (17 100) 0,473 0,259 Sociaal functioneren 92,46 74,66 83,70 91, (0 100) 89, (50 100) 88, (0 100) 0,193 0,784 Globale gezondheidstoestand 75,99 61,90 70,74 77,47 83 (33 100) 79,48 83 (58 100) 76,18 83 (17 100) 0,840 0,637 Absolute functiescores Mictieklachten (0-20) 0,19 4,48 3,19 3,44 3 (0 11) 2,75 2 (0-10) 3,63 3 (0 16) 0,755 0,518 Incontinentie (0 24) 0,21 10,58 8,31 6,44 5,5 (1 14) 6,00 2 (0 10) 5,46 5 (0 20) 0,316 0,848 Erectiele functie (1 25) 14,29 2,13 3,83 3,39 1 (1 14) 3,43 4 (1 16) 5,73 2 (1 25) 0,383 0,429 Pijn- en klachtenscores Vermoeidheid 11,64 32,88 20,74 13,99 0 (0 55) 13,68 0 (0 44) 15,97 0 (0 78) 0,523 0,806 Misselijkheid en braken 0,40 3,33 0,74 0,62 0 (0 16) 0 0 (0 0) 1,59 0 (0 33) 0,553 0,339 Pijn 4,47 19,33 7,04 4,94 0 (0 50) 8,97 0 (0 50) 8,41 0 (0 83) 0,147 0,730 Dyspnoe 2,32 5,88 6,66 11,49 0 (0 100) 4,76 0 (0 33) 8,18 0 (0 67) 0,582 0,583 Slapeloosheid 12,40 23,53 12,60 8,05 0 (0 100) 21,43 0 (0 66) 16,66 0 (0 100) 0,100 0,629 Verminderde eetlust 0,00 8,50 4,44 1,15 0 (0 33) 0 0 (0 0) 3,46 0 (0 100) 0,357 0,259 Constipatie 7,14 10,00 6,66 7,41 0 (0 100) 0 0 (0 0) 5,71 0 (0 100) 0,755 0,147 Diarree 0,00 4,66 3,70 0,00 0 (0 0) 10,26 0 (0-66) 4,40 0 (0 67) 0,068 0,214 Financiële moeilijkheden 5,56 13,33 5,30 6,41 0 (0 66) 0 0 (0 0) 2,20 0 (0 67) 0,028 0,381 Aantal De gegeven waarden zijn gemiddelden, de waarden schuin en tussen haakjes zijn respectievelijk de mediaan en het minimum en maximum. Alle variabelen zijn nietparametrisch verdeeld. Rechts staan de P-waarden. Significante waarden (P < 0,05) staan vetgedrukt. Ter herinnering: een score van 100 op een functionele score wil zeggen dat de patiënt hier zeer goed scoort. Een score van 100 op een pijn- of klachtenscore wil zeggen dat de patiënt veel last heeft. De range gaat van 0 tot 100. Bij de absolute functiescores staat de range tussen haakjes vermeld. 27

35 3.2 Voorspellende factoren van de functionele resultaten Hiervoor werd enkel de open groep (responders) bekeken. Telkens werden de patiënten opgedeeld in groepen afhankelijk van de te onderzoeken factor. De verschillende groepen werden met elkaar vergeleken door middel van een Mann-Whitney U-test of een Kruskall- Wallis-test als er meer dan 2 groepen waren Leeftijd Opgedeeld volgens leeftijd (jonger dan 60, van 60 tot 70 en ouder dan 70 jaar) werden dezelfde scores als in tabel r5 met een Kruskall-Wallis-test vergeleken voor de 3 klassen. Niets bleek significant verschillend (zie bijlage 2) BMI BMI werd opgedeeld in 3 groepen: minder dan 25, tussen 25 en 30, meer dan 30. Opnieuw werd met een Kruskall-Wallis-test nagegaan of er verschillen waren. Geen enkele score is significant verschillend (zie bijlage 3) Radiotherapie en hormoontherapie Door middel van een Mann-Whitney U-test werd een significant verschil gevonden op vlak van sociaal functioneren. Dat is beter voor de groep zonder radiotherapie (100 (17 100)) dan voor de groep met radiotherapie (100 (0 100)) (P = 0,040) (zie tabel r6). Sociaal functioneren is beter in de groep zonder hormoontherapie (100 (17 100)) dan in de groep die wel hormoontherapie kreeg (83 (0 100)) (P < 0,001). Incontinentiescore is opnieuw beter zonder hormoontherapie (4 (0 18)) dan met hormoontherapie (7 (0 20)) (P < 0,001). Ook emotioneel functioneren is beter zonder hormoontherapie (100 (0 100))dan met hormoontherapie (83 (33 100)) (P = 0,010) (zie tabel r6). Tabel r6: De functionele scores in de open groep, eerst opgesplitst naargelang radiotherapie, dan naargelang Radiotherapie Nee Ja hormoontherapie. P-waarde Hormoontherapie Nee Ja P-waarde Functionele scores Fysiek functioneren 90,47 92,01 0,933 91,76 90,32 0,340 Participatie 86,01 90,74 0,547 88,58 88,17 0,705 Emotioneel functioneren 86,56 89,10 0,507 88,84 82,26 0,010 Cognitief functioneren 88,67 86,71 0,751 88,58 85,48 0,330 Sociaal functioneren 91,83 86,11 0,040 92,56 80,10 < 0,001 Globale gezondheidstoestand 76,63 76,08 0,755 76,91 75,00 0,237 Absolute functiescores Mictieklachten (0-20) 3,21 3,83 0,339 3,25 4,05 0,149 Incontinentie (0 24) 4,83 6,10 0,077 4,42 7,55 < 0,001 Erectiele functie (1 25) 6,03 5,54 0,860 6,07 5,18 0,359 28

36 Pijn- en klachtenscores Vermoeidheid 15,41 15,93 0,954 15,12 17,03 0,606 Misselijkheid en braken 1,30 1,26 0,961 0,91 2,15 0,268 Pijn 8,00 8,02 0,877 7,99 8,06 0,653 Dyspnoe 10,45 6,17 0,327 8,55 7,52 0,880 Slapeloosheid 16,34 15,43 0,589 14,87 18,28 0,738 Verminderde eetlust 4,57 2,46 0,644 3,60 3,22 0,811 Constipatie 8,00 3,70 0,291 7,31 2,15 0,128 Diarree 2,61 6,17 0,245 2,70 8,60 0,086 Financiële moeilijkheden 1,96 2,46 0,962 1,35 4,30 0,249 Aantallen De gegeven waarden zijn gemiddelden Zenuwsparing Tabel r7: De functionele scores van de open groep, opgedeeld volgens zenuwsparing. Geen unilateraal bilateraal P-waarde Functionele scores Fysiek functioneren 89,88 92,88 89,01 0,735 Participatie 81,03 94,44 87,25 0,166 Emotioneel functioneren 88,27 91,66 87,25 0,467 Cognitief functioneren 86,20 95,55 88,23 0,201 Sociaal functioneren 85,55 84,44 90,20 0,893 Globale gezondheidstoestand 69,72 80,00 78,92 0,102 Absolute functiescores Mictieklachten (0-20) 3,70 4,42 4,56 0,487 Incontinentie (0 24) 5,07 4,85 7,43 0,509 Erectiele functie (1 25) 3,85 6,12 10,00 0,038 Pijn- en klachtenscores Vermoeidheid 18,51 13,33 16,99 0,752 Misselijkheid en braken 1,66 3,33 0,98 0,679 Pijn 13,21 5,55 6,86 0,595 Dyspnoe 7,77 6,66 5,88 0,919 Slapeloosheid 18,88 11,11 13,72 0,602 Verminderde eetlust 6,66 0,00 11,76 0,281 Constipatie 4,44 0,00 11,76 0,137 Diarree 6,66 4,44 1,96 0,551 Financiële moeilijkheden 3,33 2,22 3,92 0,885 Aantallen De gegeven waarden zijn telkens gemiddelden. 29

37 De spreiding van de erectiele functie is significant verschillend (P = 0,038). Daarom worden aanvullend de Mann-Whitney U-testen uitgevoerd en elke klasse met de 2 andere klassen vergeleken. De invloed van zenuwsparing op de erectiele functie werd ook nagegaan voor de robotgroep op 12 en 24 maanden. Ook worden 12 en 24 maanden vergeleken met de open groep. (zie tabel r8) Tabel r8: IIEF-score in de open groep opgedeeld volgens de zenuwsparing en telkens vergeleken met de robotgroep op 12 en 24 maanden. IIEF score (1 25) 12 maanden 24 maanden Open Open 12m Open 24m Geen zenuwsparing 1,00 1,00 3,851 0,057 0,422 1 (1 1) 1 (1 1) (1 24) Unilaterale zenuwsparing 3,573 2,38 6,12 0,224 0,097 (1 12) 1 (1 6) 5 (1 23) Bilaterale zenuwsparing 4,884 5,603 10,00 0,296 0,422 (1 14) (1 16) 5 (1 25) Wel zenuwsparing 4,05 4 (1 14) 3,61 1(1 16) 8,12 5(1 25) Unilateraal geen sparing 0,025 0,487 0,046 Bilateraal unilateraal 0,619 0,265 0,474 Bilateraal geen sparing 0,023 0,351 0,027 Geen sparing wel sparing 0,017 0,409 0,012 Aantal Gemiddeldes zijn gegeven, de mediaan en het minimum/maximum staan er telkens schuingedrukt onder. In de open groep geven bilaterale en unilaterale zenuwsparing een significant betere erectiele functie dan geen zenuwsparing (P = 0,027 en P = 0,046 respectievelijk). In de robotgroep op 12 maanden zien we eenzelfde effect (P = 0,025 en P = 0,023 respectievelijk). Op 24 maanden was er geen significant verschil. Vergelijking tussen open en robot (12 of 24 maanden) geeft geen significant verschil Snijranden De invasie van de snijranden hebben geen significante invloed op de functionele scores. De Mann-Whitney U-test werd gebruikt (zie bijlage 4). 3.3 Voorspellende factoren van functionele resultaten: regressieanalyse Naast de bovenstaande methode om na te gaan of bepaalde karakteristieken een voorspellende waarde hebben voor functionele resultaten kan er ook met univariate logistische regressie gewerkt worden. Deze testen werden uitgevoerd voor alle scores met bovenstaande factoren en zowel voor de open groep als voor de robot op 3 en 12 maanden. Resultaten staan in onderstaande tabellen r9, r10 en r11. 30

38 Tabel r9: Regressie van potentiële voorspellende factoren voor de functionele scores in de open groep. OPEN Leeftijd BMI RT HT Stadium ZS SR PSA Gleason Functionele scores Fysiek functioneren -0,012 (0,019) -0,074 (0,459) 0,063 (0,528) -0,051 (0,608) -0,183 (0,063) 0,035 (0,786) -0,069 (0,486) -0,006 (0,950) -0,005 (0,834) Participatie -0,073 (0,461) -0,090 (0,366) 0,115 (0,244) -0,009 (0,926) -0,061 (0,536) 0,208 (0,108) 0,028 (0,777) -0,003 (0,975) 0,003 (0,847) Emotioneel functioneren -0,049 (0,621) -0,060 (0,549) -0,014 (0,887) -0,160 (0,108) -0,036 (0,720) 0,036 (0,786) -0,067 (0,498) -0,099 (0,320) -0,017 (0,310) Cognitief functioneren -0,144 (0,144) -0,117 (0,239) -0,055 (0,579) -0,081 (0,416) -0,086 (0,381) 0,158 (0,225) -0,113 (0,251) -0,050 (0,613) 0,001 (0,995) Sociaal functioneren 0,025 (0,795) -0,092 (0,355) -0,152 (0,121) -0,007 (0,002) -0,161 (0,099) 0,051 (0,695) -0,085 (0,386) -0,138 (0,160) 0,011 (0,495) Globale gezondheidstoestand -0,116 (0,238) -0,073 (0,459) -0,016 (0,874) -0,050 (0,616) -0,111 (0,259) 0,008 (0,029) -0,180 (0,064) -0,068 (0,489) -0,028 (0,122) Absolute functiescores Mictieklachten (0-20) -0,077 (0,414) -0,010 (0,925) 0,094 (0,320) 0,116 (0,220) 0,103 (0,272) 0,120 (0,356) 0,064 (0,494) 0,160 (0,087) 0,038 (0,663) Incontinentie (0 24) 0,107 (0,256) 0,167 (0,103) 0,147 (0,119) 0,038(<0,001) 0,129 (0,171) 0,121 (0,354) 0,053 (0,576) 0,169 (0,073) -0,075 (0,280) Erectiele functie (1 25) -0,027 (0,002) -0,079 (0,430) -0,034 (0,731) -0,057 (0,568) -0,152 (0,123) 0,019 (0,025) 0,051 (0,605) -0,150 (0,129) -0,054 (0,203) Pijn- en klachtenscores Vermoeidheid 0,054 (0,589) 0,043 (0,668) 0,013 (0,893) 0,046 (0,648) 0,144 (0,146) -0,080 (0,547) 0,040 (0,691) 0,082 (0,409) 0,002 (0,890) Misselijkheid en braken -0,054 (0,584) -0,007 (0,942) -0,004 (0,964) 0,103 (0,300) -0,027 (0,788) 0,031 (0,812) -0,032 (0,743) 0,160 (0,104) -0,039 (0,426) Pijn -0,008 (0,932) 0,090 (0,364) 0,001 (0,994) 0,002 (0,984) -0,040 (0,684) -0,179 (0,167) 0,101 (0,304) -0,102 (0,300) -0,011 (0,559) Dyspnoe 0,166 (0,090) 0,007 (0,038) -0,121 (0,219) -0,027 (0,788) 0,096 (0,328) -0,045 (0,730) 0,016 (0,870) 0,053 (0,593) 0,007 (0,683) Slapeloosheid 0,059 (0,549) 0,008 (0,935) -0,017 (0,860) 0,060 (0,545) 0,070 (0,479) -0,120 (0,352) 0,156 (0,110) 0,092 (0,346) 0,008 (0,469) Verminderde eetlust 0,149 (0,128) -0,032 (0,750) -0,081 (0,410) -0,013 (0,892) 0,052 (0,599) -0,190 (0,139) -0,053 (0,590) -0,101 (0,302) 0,012 (0,606) Constipatie 0,009 (0,047) -0,153 (0,122) -,0137 (0,165) -0,151 (0,126) 0,008 (0,006) 0,056 (0,664) 0,190 (0,052) -0,041 (0,675) -0,002 (0,936) Diarree -0,055 (0,575) 0,039 (0,692) 0,136 (0,166) 0,007 (0,035) -0,049 (0,615) -0,134 (0,298) -0,108 (0,271) -0,072 (0,466) 0,025 (0,301) Financiële moeilijkheden 0,010 (0,915) 0,001 (0,992) 0,027 (0,787) 0,142 (0,150) 0,099 (0,311) -0,009 (0,944) 0,098 (0,317) 0,033 (0,735) 0,023 (0,478) Aantallen 108 RT = radiotherapie / HT = hormoontherapie / ZS = zenuwsparing / SR = snijranden RT: neen=0 ja=1 / HT: neen=0 ja=1 / stadium: T2=2 T3=3 T4=4 / ZS: 0=geen 1=unilateraal 2=bilateraal / SR negatief=0 positief=1 Gegeven waarden zijn richtingscoëfficiënten van de regressierechten. Tussen haakjes staat telkens de P-waarde. 31

39 Tabel r10: Regressie van potentiële voorspellende factoren voor de functionele scores in de robotgroep op 3 maanden. 3 maanden robot leeftijd BMI RT HT stadium ZS SR PSA Gleason Functionele scores Fysiek functioneren -0,120 (0,454) -0,191 (0,434) 0,038 (0,824) 0,155 (0,360) -0,101 (0,524) 0,058 (0,718) -0,185 (0,246) -0,224 (0,155) -0,051 (0,124) Participatie 0,252 (0,098) 0,369 (0,110) 0,155 (0,339) 0,203 (0,209) -0,071 (0,641) -0,060 (0,701) -0,069 (0,654) -0,155 (0,309) -0,003 (0,879) Emotioneel functioneren -0,230 (0,133) 0,195 (0,410) 0,111 (0,495) 0,061 (0,709) 0,062 (0,686) 0,083 (0,594) 0,049 (0,751) -0,047 (0,760) -0,010 (0,383) Cognitief functioneren -0,038 (0,807) -0,052 (0,828) -0,069 (0,673) -0,054 (0,742) -0,001 (0,994) 0,189 (0,220) 0,022 (0,885) -0,142 (0,352) -0,044 (0,060) Sociaal functioneren 0,197 (0,200) 0,260 (0,269) 0,154 (0,343) 0,287 (0,072) -0,012 (0,940) -0,089 (0,568) -0,129 (0,404) -0,136 (0,373) -0,024 (0,201) Globale gezondheidstoestand -0,122 (0,432) 0,047 (0,845) 0,138 (0,397) 0,210 (0,193) 0,074 (0,628) 0,048 (0,758) 0,000 (1,000) -0,143 (0,349) 0,030 (0,261) Absolute functiescores Mictieklachten (0-20) 0,126 (0,549) 0,022 (0,942) 0,069 (0,010) 0,067 (0,008) 0,081 (0,695) -0,071 (<0,001) 0,050 (0,808) 0,339 (0,090) 0,295 (0,057) Incontinentie (0 24) 0,168 (0,422) 0,070 (0,817) 0,362 (0,090) 0,317 (0,141) 0,047 (0,820) -0,121 (0,554) 0,129 (0,531) 0,305 (0,130) 0,229 (0,054) Erectiele functie (1 25) 0,070 (0,665) 0,137 (0,576) -0,086 (0,609) -0,030 (0,860) -0,179 (0,257) 0,155 (0,333) -0,099 (0,538) -0,064 (0,688) -0,212 (0,019) Pijn- en klachtenscores Vermoeidheid 0,055 (0,743) 0,160 (0,500) 0,066 (0,687) 0,027 (0,868) 0,126 (0,410) -0,121 (0,436) 0,023 (0,882) 0,168 (0,269) 0,019 (0,303) Misselijkheid en braken 0,041 (0,103) -0,047 (0,843) -0,124 (0,447) -0,096 (0,554) 0,100 (0,511) -0,142 (0,358) -0,069 (0,565) -0,039 (0,802) -0,126 (0,263) Pijn -0,140 (0,364) 0,012 (0,960) 0,222 (0,168) 0,046 (0,779) 0,082 (0,594) 0,078 (0,614) 0,205 (0,182) 0,869 (<0,001) 0,044 (0,083) Dyspnoe -0,007 (0,965) 0,069 (0,773) 0,026 (0,873) -0,031 (0,852) 0,043 (0,777) 0,124 (0,422) 0,032 (0,839) 0,218 (0,150) 0,023 (0,373) Slapeloosheid -0,097 (0,533) 0,022 (0,013) -0,130 (0,423) -0,038 (0,815) -0,132 (0,386) 0,114 (0,463) -0,162 (0,294) -0,138 (0,366) 0,005 (0,746) Verminderde eetlust 0,163 (0,289) Geen gevallen -0,141 (0,385) -0,110 (0,499) 0,007 (0,049) -0,162 (0,293) -0,079 (0,611) -0,058 (0,706) -0,023 (0,287) Constipatie 0,111 (0,474) 0,161 (0,499) 0,120 (0,462) 0,210 (0,193) 0,287 (0,056) -0,088 (0,569) -,0110 (0,476) -0,092 (0,547) 0,028 (0,163) Diarree -0,045 (0,770) 0,161 (0,499) 0,020 (0,903) 0,093 (0,567) -0,069 (0,651) 0,023 (0,881) -0,113 (0,464) -0,072 (0,639) 0,061 (0,096) Financiële moeilijkheden -0,189 (0,225) -0,050 (0,839) -0,221 (0,177) -0,172 (0,296) 0,110 (0,479) 0,196 (0,208) -0,122 (0,436) -0,117 (0,450) 0,008 (0,755) Aantallen 45 RT = radiotherapie / HT = hormoontherapie / ZS = zenuwsparing / SR = snijranden RT: neen = 0, ja = 1 / HT: neen = 0, ja = 1 / stadium: T2 = 2, T3 = 3, T4 = 4 / ZS: 0 = geen, 1= unilateraal, 2 = bilateraal / SR: negatief = 0, positief = 1 Gegeven waarden zijn richtingscoëfficiënten van de regressierechten. Tussen haakjes staat telkens de P-waarde. 32

40 Tabel r11: Regressie van potentiële voorspellende factoren voor de functionele scores in de robotgroep op 12 maanden. 12 maanden robot leeftijd BMI RT HT stadium ZS SR PSA Gleason Functionele scores Fysiek functioneren -0,009 (0,196) 0,016 (0,177) -0,004 (0,315) -0,002 (0,497) -0,009 (0,082) 0,004 (0,394) -0,002 (0,449) -0,108(0, 090) -0,004 (0,906) Participatie -0,006 (0,259) 0,025 (0,048) -0,004 (0,153) -0,005 (0,040) -0,005 (0,205) 0,005 (0,192) 0,001 (0,519) -0,039 (0,454) -0,025 (0,341) Emotioneel functioneren 0,001 (0,966) 0,038 (0,479) -0,007 (0,153) -0,009 (0,049) -0,003 (0,650) 0,008 (0,182) 0,001 (0,598) 0,081 (0,357) -0,049 (0,220) Cognitief functioneren -0,007 (0,290) 0,007 (0,912) -0,005 (0,203) -0,007 (0,067) -0,008 (0,133) 0,006 (0,181) 0,001 (0,549) 0,061 (0,387) -0,045 (0,159) Sociaal functioneren -0,001 (0,875) 0,009 (0,342) 0,003 (0,391) 0,002 (0,468) 0,001 (0,834) -0,002 (0,549) 0,001 (0,689) -0,016 (0,776) 0,032 (0,222) Globale gezondheidstoestand -0,015 (0,075) 0,006 (0,782) -0,007 (0,172) -0,008 (0,070) 0,002 (0,812) 0,006 (0,308) 0,001 (0,641) 0,046 (0,608) -0,017 (0,682) Absolute functiescores Mictieklachten (0-20) -0,024 (0,734) -0,124 (0,680) 0,001 (0,975) 0,023 (0,321) 0,047 (0,314) 0,016 (0,708) -0,022 (0,343) -0,364 (0,603) 0,412 (0,105) Incontinentie (0 24) -0,010 (0,801) 0,279 (0,101) 0,007 (0,727) 0,014 (0,294) 0,001 (0,971) 0,026 (0,297) -0,008 (0,578) -0,424 (0,299) 0,110 (0,479) Erectiele functie (1 25) -0,029 (0,470) 0,067 (0,495) -0,042 (0,185) -0,010 (0,573) -0,042 (0,185) 0,010 (0,573) -0,010 (0,573) -0,315 (0,288) -0,133 (0,416) Pijn- en klachtenscores Vermoeidheid 0,006 (0,304) -0,014 (0,404) 0,005 (0,145) 0,006 (0,035) 0,001 (0,781) -0,006 (0,125) -0,001 (0,494) -0,033(0,589) 0,016 (0,564) Misselijkheid en braken 0,016 (0,665) Geen gevallen 0,053 (0,013) 0,055 (0,003) -0,016 (0,564) -0,051 (0,033) -0,002 (0,849) 0,163 (0,671) 0,148 (0,402) Pijn 0,016 (0,052) -0,024 (0,202) 0,006 (0,266) 0,006 (0,140) 0,003 (0,649) -0,005 (0,397) -0,001 (0,736) -0,038 (0,656) -0,012 (0,753) Dyspnoe 0,004 (0,502) -0,012 (0,184) 0,001 (0,651) 0,002 (0,424) 0,003 (0,484) 0,001 (0,966) -0,001 (0,635) -0,026 (0,578) 0,006 (0,803) Slapeloosheid -0,002 (0,727) -0,003 (0,912) 0,001 (0,997) 0,001 (0,797) 0,005 (0,181) -0,001 (0,698) -0,001 (0,707) -0,064 (0,227) 0,026 (0,333) Verminderde eetlust 0,005 (0,795) Geen gevallen 0,027 (0,010) 0,028 (0,002) -0,009 (0,547) -0,025 (0,048) -0,001 (0,854) 0,083 (0,652) 0,084 (0,365) Constipatie 0,011 (0,028) Geen gevallen 0,005 (0,102) 0,006 (0,038) 0,011 (0,003) -0,004 (0,185) -0,001 (0,753) -0,028 (0,590) 0,031 (0,193) Diarree Geen gevallen Geen gevallen Geen gevallen Geen gevallen Geen gevallen Geen gevallen Geen gevallen Geen gevallen Geen gevallen Financiële moeilijkheden -0,001 (0,920) -0,016 (0,208) -0,003 (0,355) -0,003 (0,434) 0,004 (0,392) 0,001 (0,810) -0,001 (0,665) -0,055 (0,372) -0,021 (0,464) Aantallen 27 RT = radiotherapie / HT = hormoontherapie / ZS = zenuwsparing / SR = snijranden RT: neen = 0, ja = 1 / HT: neen = 0, ja = 1 / stadium: T2 = 2, T3 = 3, T4 = 4 / ZS: 0 = geen, 1 = unilateraal, 2 = bilateraal / SR: negatief = 0, positief = 1 Gegeven waarden zijn richtingscoëfficiënten van de regressierechten. Tussen haakjes staat telkens de P-waarde. 33

41 3.3.1 Open groep In de open groep zien we bij regressieanalyse dat een hogere leeftijd een slechter fysiek functioneren (P = 0,019), een slechtere erectiele functie (P = 0,002) en een slechtere constipatiescore (P = 0,047) geeft. Een hoge BMI is dan weer geassocieerd met een slechtere dyspnoescore (P = 0,038). Hormoontherapie geeft een hogere incontinentiescore (P < 0,001), een slechter sociaal functioneren (P = 0,002) en een slechtere score voor diarree (P = 0,035). Een hoger stadium van de tumor geeft een slechtere score voor constipatie (P = 0,006). Een uitgebreidere zenuwsparing geeft een betere globale gezondheidstoestand (P = 0,029) en een betere erectiele functie (P = 0,025). Snijranden, preoperatieve PSA waarden en Gleasonscore verkregen bij biopsie hebben geen significante invloed op de functionele scores Robotgroep op 3 maanden In de robotgroep op 3 maanden geeft een hogere BMI een hogere slapeloosheidsscore (P = 0,013). Radiotherapie en hormoontherapie geven beiden meer mictieklachten. (P = 0,010 en 0,008 respectievelijk). Een hogere staging geeft een slechtere eetlust (P = 0,049). Een uitgebreidere zenuwsparing leidt dan weer tot minder mictieklachten (P < 0,001). Hogere preoperatieve PSA geeft een beduidend slechtere pijnscore (P < 0,001). Een hogere Gleasonscore gaat gepaard met een verminderde erectiele functie (P = 0,019). Leeftijd en snijranden hebben geen significante invloed op de functionele scores Robotgroep op 12 maanden In de robotgroep op 12 maanden gaat een hogere leeftijd gepaard met meer constipatie (P = 0,028), een hogere BMI gaat gepaard met een verbeterde participatie (P = 0,048). Radiotherapie geeft meer misselijkheid en braken (P = 0,013) en minder eetlust (P = 0,010). Hormoontherapie geeft een slechtere participatie (P = 0,040) en een slechter emotioneel functioneren (P = 0,049). Ook is er bij hormoontherapie meer vermoeidheid (P = 0,035), meer misselijkheid en braken (P = 0,003), minder eetlust (P = 0,002) en meer constipatie (P = 0,038). Een hoger stadium geeft meer constipatie (P = 0,003). Meer uitgebreide zenuwsparing geeft minder misselijkheid en braken (P = 0,033) en een betere eetlust (P = 0,048). Snijranden, PSA waarden en Gleasonscore geven geen significante regressiewaarden. 34

42 4 Biochemisch herval Men spreekt van biochemisch herval als de PSA postoperatief stijgt tot 0,2 µg/l of meer. Men behandelt dit vaak met radiotherapie. Er werd dan ook gecorrigeerd voor deze radiotherapie en gebruik gemaakt van een cox-regressie analyse. 4.1 Open vs. robot Onderstaande curven geven de tijd tot herval weer. Omdat de robotgroep een duidelijk kortere follow-up heeft, werd ook een curve gemaakt die slechts tot 36 maanden loopt om een visuele vergelijking mogelijk te maken. Er is geen significant verschil tussen beide, na correctie voor radiotherapie (P = 0,877) Er zijn 236 gevallen in de open groep en 70 in de robotgroep. De vijfjaars hervalvrije overleving voor de open groep bedraagt 68,2 %. Figuur r2: de hervalvrije overleving van de open groep en de robotgroep. 35

43 4.2 Open responder vs. open non responder In de open groep zijn responders (107 gevallen) en niet responders (129 gevallen) vergeleken. (P = 0,987) Figuur r3: De hervalvrije overleving van de open responders en de open non-responders Leeftijd (< 60 jaar / 60 tot 70 jaar / > 70 jaar) In de 3 klassen zijn er respectievelijk 40, 140 en 111 gevallen. (P = 0,509) BMI (< 25 / 25 to 30 / > 30) In de 3 klassen zijn er respectievelijk 55, 73 en 20 gevallen. (P = 0,920) Stadium (T2 / T3) T4 werd omwille van de kleine aantallen (3) buiten beschouwing gelaten. T2 heeft 186 gevallen, T De vijfjaars hervalvrije overleving bedraagt 82% voor het pt2-stadium en 50% voor het pt3-stadium. (P < 0,001) Figuur r5: De hervalvrije overleving van het pt2- stadium en het pt3- stadium. 36

44 4.2.4 Zenuwsparing (geen / uni- of bilateraal) In beide groepen zijn er respectievelijk 60 en 92 gevallen. (P = 0,251) Snijrand (vrij / ingenomen) In beide groepen zijn er respectievelijk 199 en 91 gevallen. De vijfjaars hervalvrije overleving bedraagt 77 % bij een vrije snijrand en 54 % bij een geïnvadeerde snijrand. (P = 0,005) Figuur r6: Hervalvrije overleving voor vrije snijranden en geïnvadeerde snijranden Gleasonscore (<7 / 7 / >7) door pathologisch onderzoek In de 3 klassen zijn er respectievelijk 110, 133 en 48 gevallen. De vijfjaars hervalvrije overleving is respectievelijk 85 %, 64 % en 48 %. (P < 0,001). Figuur r7: Hervalvrije overleving opgedeeld volgens Gleasonscore bij het pathologisch verslag. 37

45 4.2.7 Risicoclassificatie De patiënten zijn ingedeeld in 3 groepen naargelang risicoclassificatie volgens de EAU guidelines (24): - laag risico: PSA < 10 en Gleasonscore< 7 en stadium (pathologisch) T2a - intermediair risico: PSA 10 of Gleasonscore = 7 of stadium (pathologisch) T2b-c - hoog risico: PSA 20 of Gleasonscore 8 of stadium (pathologisch) T3a Er zijn respectievelijk 21, 136 en 134 gevallen. De vijfjaars hervalvrije overleving is voor de 3 groepen respectievelijk 95 %, 81 % en 53 %.(P < 0,001) Figuur r8: De hervalvrije overleving opgedeeld volgens risico. 38