Rhino-orbitale mucormycose bij een jonge vrouw met diabetes mellitus

Transcriptie

1 CASUÏSTIEK 167 Rhino-orbitale mucormycose bij een jonge vrouw met diabetes mellitus Rhino-orbital mucormycosis in a young woman with diabetes mellitus S. Boerma1, R.A.G. Huis in t Veld2, J.C. Dutilh3, J. Bouwhuis 4, A.B. Rinia 5, dr. Th.L. Ponsioen 6, J. te Rijdt 5 SAMENVATTING Mucormycose is een zeldzame opportunistische schimmelinfectie en kent een hoge mortaliteit van 30-70%. De rhino-orbito-cerebrale variant, klassiek gezien bij de ontregelde diabetespatiënt, kent een snel progressief beloop. De diagnose wordt gesteld middels direct microscopisch onderzoek, kweek en histopathologie. Directe microscopie is van belang voor onmiddellijke detectie van schimmeldraden en snelle start van de behandeling, waardoor de overlevingskans verbetert. De behandeling bestaat uit een combinatie van systemische antifungale therapie, chirurgisch débridement en behandeling van de onderliggende aandoening. Wij presenteren een casus van een 18-jarige patiënte met slecht ingestelde diabetes mellitus die met acute blindheid van het rechteroog op de afdeling Spoedeisende Hulp kwam. Een CT-scan toonde een sluiering van de sinus ethmoïdalis waarvoor direct een endonasale ethmoïdresectie werd verricht. Direct microscopisch onderzoek van het verkregen débris toonde schimmeldraden; bij de verdenking op een mucormycose-infectie werd gestart met intraveneus amfotericine B. Ondanks herhaaldelijk chirurgisch débridement bestond er progressie van het ziektebeeld, waarvoor werd gestart met combinatie van amfotericine B met intraveneus micafungine. Uiteindelijk kon exenteratie van het rechteroog niet worden voorkomen. Patiënte werd in totaal zes weken behandeld met liposomaal amfotericine B en micafungine, waarna posaconazol oraal voor een duur van zes maanden werd gegeven. (TIJDSCHR INFECT 2017;12(5):167-72) SUMMARY Mucormycosis is a rare opportunistic fungal infection with a mortality ranging from 30-70%. The rhino-orbitocerebral variant, classically seen in diabetic ketoacidosis, knows a rapidly progressive course. The gold standard for the diagnosis is microscopic examination, culture and histopathology. Direct microscopic examination is of great importance for immediate detection of fungal hyphae and initiation of treatment, which improves survival. Treatment consists of a combination of systemic antifungal therapy, surgical debridement and treatment of the underlying condition. We describe a case of an 18-year old diabetic patient who presented herself at the Emergency Room of our hospital with acute blindness of the right eye and a diabetic ketoacidosis. A CT-scan showed a fading of the ethmoid sinus, for which endonasal resection of the ethmoid was performed. Direct microscopic examination of the surgically obtained debris showed fungal hyphae; because of the high suspicion of mucormycosis we started intravenous amphotericin B. As progression of the infection occurred despite repeated surgical debridement, we started combination therapy with intravenous amphotericin B micafungin. Eventually, we could not avert exenteration of the patients right eye. Our patient received liposomal amfotericin B and micafungin combination therapy for a total of six weeks, followed by six months of oral posaconazole. 1ANIOS, afdeling Interne Geneeskunde, Isalaklinieken, Zwolle (thans werkzaam: AIOS, afdeling Interne Geneeskunde, Medisch Centrum Leeuwarden, Leeuwarden) 2AIOS medische microbiologie, afdeling Medische Microbiologie, Academisch Medisch Centrum (AMC), Amsterdam 3internistinfectioloog, afdeling Interne Geneeskunde, Isalaklinieken, Zwolle (thans werkzaam: Diakonessenhuis Utrecht en Zeist) 4 internist-infectioloog, afdeling Interne Geneeskunde, Isalaklinieken, Zwolle 5 KNO-arts, afdeling Keel-, Neus- en Oorheelkunde, Isalaklinieken, Zwolle 6 oogarts, afdeling Oogheelkunde, Isalaklinieken, Zwolle. Correspondentie richten aan: mw. S Boerma, AIOS, afdeling Interne Geneeskunde, Medisch Centrum Leeuwarden, Henri Dunantweg 2, 8934 AD Leeuwarden, adres: susan.boerma@znb.nl. Belangenconflict/financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: diabetes mellitus, mucormycose, rhino-orbitale mucormycose, Rhizopus oryzae. Keywords: diabetes mellitus, mucormycosis, rhino-orbital mucormycosis, Rhizopus oryzae. JAARGANG12OKTOBER20175

2 168 A B C FIGUUR 1A-B-C. A) Forse exophthalmus rechts. Tevens sinusitis van het rechter ethmoïd met opvallende T2-hypointense secreties van de posterieure ethmoïdcel rechts, verdacht voor een schimmel. B) Daarbij een lichte signaalverhoging van het orbitaal vet, zoals aangewezen met de pijlen, wat inhomogene signaalintensiteit, passend bij een cellulitis orbitae. Aan de rand van de orbita, craniaal mediaal en caudaal is wat vocht c.q. signaalverhoging zichtbaar met daarbij ook aankleuring na contrast, waarschijnlijk op basis van doorbraak vanuit de etmoïdcellen. C) Met opvallend verhoogd signaal van de nervus opticus. Pijl bij laag signaal op T2 in ethmoïdcel verdacht voor schimmel. INLEIDING Mucormycose is een zeldzame opportunistische schimmelinfectie die een hoge mortaliteit kent. De rhino-orbito-cerebrale variant, klassiek gezien bij de ontregelde diabetespatiënt, kent een snel progressief beloop. Wij presenteren een recente casus uit ons ziekenhuis van een 18-jarige ontregelde patiënte die met acute blindheid van het rechteroog op de SEH kwam. CASUS Een 18-jarige vrouw presenteerde zich op de Spoedeisende Hulp met acute blindheid van het rechteroog, zonder andere neurologische symptomen. Ze was sinds vijf jaar bekend met zeer slecht gereguleerde diabetes mellitus type 1, met een HbA1c van 133mmol/mol. Anamnestisch had zij sinds tien dagen een zwelling bij haar rechterneusvleugel, die uitbreidde naar het rechteroog, met sinds drie dagen een verstopte neus. Bij lichamelijk onderzoek viel een exophthalmus en totale oftalmoplegie van het rechteroog op, met daarbij gezwollen oogleden en crusta in de rechterneusholte. Algemeen lichamelijk onderzoek toonde verder een tachypnoe en tachycardie zonder koorts. Er was sprake van een diabetische ketoacidose (DKA), waarvoor behandeling volgens protocol. Er werd differentiaaldiagnostisch gedacht aan een ethmoïditis met doorbraak naar de orbita, een cellulitis orbitae en een sinustrombose. Fundoscopie van het rechteroog bij opname toonde infarcering van de retina en een bleke gezwollen oogzenuw, wat resulteerde in een nagenoeg afwezige prognose voor herstel van de visus van het rechteroog. Een CT-scan van de sinussen en orbita toonde een sluiering van de sinus ethmoïdalis waarvoor direct een endonasale ethmoïdresectie werd verricht. Daarbij werd operatief korrelig wit (niet pussig) débris en slijmvlies uit het ethmoïd verkregen voor pathologisch onderzoek en kweek. De sinus ethmoïdalis werd uitgeruimd. Om een sinustrombose uit te sluiten werd een MRI-scan verricht (zie Figuur 1). Deze toonde een signaalverhoging van het orbitale vet en een inhomogene signaalintensiteit, passend bij een cellulitis orbitae rechts, met opvallend hoog signaal van de nervus opticus zonder tekenen van een sinustrombose. Daarnaast toonde de MRI-scan wat vocht c.q. signaalverhoging aan de rand van de orbita, met daarbij ook aankleuring na contrast. Op basis van deze beelden bestond er een hoge verdenking op doorbraak van de infectie naar de orbita. Direct microscopisch onderzoek van het chirurgisch verkregen débris toonde schimmeldraden, waarbij op verdenking van een mucormycose-infectie werd gestart met amfotericine B intraveneus 5mg/kg/dag. Zowel uit de weefsel- als de débriskweken kwam een Rhizopus oryzae, gevoelig voor amfotericine B. Voor nadere behandeling werd patiënte overgeplaatst naar een ander ziekenhuis met expertise in orbita-chirurgie. Bij overname was patiënte reeds blind aan het rechteroog ten gevolge van occlusie van de centraal retinale arterie. Er vond een exploratie van de orbita plaats, waarbij geïnfiltreerd orbitaweefsel werd gezien (granulair, bobbelig, wit-gelig aspect) waarvan biopten werden afgenomen. Cytologische beoordeling van dit preparaat toonde geen aanwijzingen voor hyfen, waarop werd besloten nog niet over te gaan tot exenteratie van het rechteroog. De KNO-arts vervolgde de operatie en verrichte een verdere endonasale nettoyage van JAARGANG12OKTOBER2017

3 CASUÏSTIEK 169 A B C FIGUUR 2A-B-C. Follow-up na 1e sinus OK A) MRA, waarbij de pijl de linker arteria oftalmica toont, deze ontbreekt rechts ten gevolge van occlusie. B) Toename van infiltratie van het orbitale vet, versterkt signaal rond de nervus opticus. C) Infiltratie van de sinus cavernosus met aankleuring van de nervus oculomotorius rechts. A B C FIGUUR 3A-B-C. Status na excenteratie A) Verbeterde luchthoudendheid van de paranasale sinus, pathologische intracraniële aankleuring ter plaatse van de voorste schedelbasis rechts. B) trombus anterieur in de sinus cavernosus rechts, hierbij staat een pijl. C) Persisterende infiltratie van de sinus cavernosus, pijl bij de nervus oculomotorius in de sinus cavernosus rechts. de sinus ethmoïdalis en werd er een ruime toegang naar de sinus frontalis geboord in de vorm van een Draf-3 (voorste ethmoïdectomie), omdat er mogelijk uitbreiding was richting de sinus frontalis rechts. Tevens werden er biopten uit de orbita genomen na openen van de mediale orbitawand (lamina papyracea). Hierin werden vertakkende schimmeldraden aangetroffen. Er werd gespoeld met liposomaal amfotericine B. Bij progressie van het ziektebeeld (zie Figuur 2) werd gestart met intraveneus micafungine en werd de dosering amfotericine B verhoogd tot 10mg/kg/dag. Op een controle MRI-scan, zes dagen na opname, werd een beeld passend bij angio-invasie van de fissura orbitalis superior en sinus cavernosus gezien waarop alsnog overgegaan werd tot exenteratie van het rechteroog. Er waren geen aanwijzingen voor uitbreiding naar cerebraal. Bij inspectie werd tevens uitgebreid débridement verricht van necrotisch slijmvlies van de neusholte en het septum. Er werd een MRI verricht ter follow-up na exenteratie (zie Figuur 3). Patiënte ging na de exenteratie klinisch vooruit. Er werd een totale behandelduur van zes weken liposomaal amfotericine B en micafungine aangehouden, waarna posaconazol voor een duur van zes maanden werd gestart. De liposomaal amfotericine B en micafungine werden gestaakt toen een adequate plasmaspiegel van posaconazol was bereikt. Patiënte heeft veel voorlichting en begeleiding ontvangen, zij haalde veel steun uit haar directe omgeving. Na een ziekenhuisopname van 50 dagen werd patiënte naar huis ontslagen. De diabetes was beter onder controle, met een HbA1c van 80mmol/mol. DISCUSSIE Mucormycose is een zeldzame invasieve infectie veroorzaakt door een schimmel uit de orde Mucorales. 2 Het betreft een opportunistische necrotiserende schimmelinfectie. 1,4 De veroorzakende fungi kunnen worden gevonden in grond, op bederfelijke etenswaren als brood, fruit en groente en ze JAARGANG12OKTOBER20175

4 170 kunnen gekweekt worden uit mond, neusholten, keel en feces van gezonde mensen. 4 Sommige soorten worden gebruikt in de voedselindustrie (bij fermentatie van soja voor de productie van tempeh). De fungi zijn met name pathogeen in koudbloedige dieren en bij planten. Thermotolerante fungispecies kunnen opportunistische infecties veroorzaken bij mensen. Zo is Rhizopus oryzae verantwoordelijk voor 60% van alle mucormycosen en voor 90% van de rhino-orbitocerebrale infecties. 4 De incidentie lijkt de afgelopen tientallen jaren te zijn toegenomen, waarschijnlijk komt dit vooral door toename van het aantal vatbare patiënten zoals zij die langdurig immuunsuppresieve medicatie ontvangen. Er is geen goed zicht op de incidentie van de ziekte, maar de geschatte jaarlijkse incidentie is 0,4-1,7 per 1 miljoen met wereldwijde distributie. 5 Mucormycose is de derde meest voorkomende invasieve schimmel/gistinfectie na invasieve Candida- en invasieve Aspergillose-infecties. 4 De mortaliteit varieert tussen de 30-70%, afhankelijk van de uitbreiding van de infectie bij presentatie. 4 De schimmel veroorzaakt vooral infecties bij langdurig immuungecompromitteerde patiënten, bij patiënten met een slecht gereguleerde diabetes mellitus en bij patiënten na een penetrerend trauma. 1,6 De meest voorkomende lokalisatie van mucormycose is rhinoorbito-cerebraal, deze variant wordt klassiek gezien bij de slecht gereguleerde diabetespatiënt, voornamelijk bij DKA. 2 De infectie volgt op inhalatie van de schimmelsporen en kent een snel progressief beloop. 1,2 De infectie ontwikkelt in drie fases: de eerste fase met nasale betrokkenheid verloopt vaak asymptomatisch of heeft slechts minimale symptomen, deze fase wordt door veel patiënten niet opgemerkt. In de tweede fase raakt de orbita betrokken, waarbij de patiënt hulp zoekt met visuele symptomen, zoals in onze casus met acuut visusverlies. In de derde fase is sprake van doorbraak naar het cerebrum, waarin patiënten aan cerebrale abcessen kunnen komen te overlijden. 3 De infectie breidt zich langs bloedvaten en zenuwen uit en infiltreert de bloedvatwand, te zien bij endoscopie aan een zwarte eschar. Het veroorzaakt erosie van de benige structuren van de schedel en kan zo de orbita en retro-orbitale ruimte infecteren. 4 De menselijke weerstand tegen schimmelinfecties berust op de mogelijkheid van het lichaam om de beschikbaarheid van ongebonden ijzer-ionen te beperken, door het te binden aan transferrine. Het limiteren van de ijzeropname door de schimmel verhindert zijn groei. 4 Een acidose ontwricht de capaciteit van het lichaam om ijzer te binden aan transferrine, dat resulteert in een grotere vrije fractie ijzer, wat groei en virulentie van de schimmel bevordert. 1,2,3 De hyperglycaemie in de ontregelde diabetespatiënt vormt een perfecte omgeving voor schimmelgroei. 4 Diabetici zijn daarbij nog extra vatbaar omdat hun neutrofiele granulocyten een verminderd vermogen tot fagocytose en chemotaxis hebben. 2,3,4 De schimmeldraden van Mucorales veroorzaken door invasie van de bloedvaten micro-infarcten en necrose. 2 In een later stadium dringt de schimmel ook de venen en de lymfevaten binnen. 3 Angio-invasie en trombose veroorzaken uitgebreide weefselnecrose en verminderen de werking van systemische antifungale therapie en verhinderen een adequate immuunrespons. 1 DIAGNOSTIEK De gouden standaarden voor het vaststellen van een Mucormycose zijn direct microscopisch onderzoek, kweek en histopathologie. 1 In het geval van een sinusitis moet altijd nasale endoscopie worden verricht om lokale monsters te verkrijgen voor kweek en om de omvang van laesies te objectiveren, om toekomstige respons op behandeling te monitoren. 1 Middels directe microscopie is onmiddellijke detectie van schimmeldraden mogelijk, dat tot de snelste (voorlopige) diagnose leidt. 1 Vanwege de fragiele hyfen van Mucorales-species is de opbrengst van kweek lager dan die van andere schimmels. 6,7 Derhalve moet overlegd worden met de arts-microbioloog zodat weefselbiopten en operatief verkregen débris met extra voorzichtigheid kunnen worden verwerkt. Definitieve determinatie vindt plaats op basis van morfologische kenmerken of moleculaire technieken. 6-8 Identificatie met behulp van MALDI-TOF MS is in experimenteel stadium veelbelovend maar nog niet gevalideerd, en derhalve wordt dit in Nederland nog niet voor dit doeleinde gebruikt. 6,9 Tevens kan bij een positieve kweek de gevoeligheid voor antifungale middelen bepaald worden in een referentiecentrum, in Nederland zijn dit het Radboudumc en CWZ in Nijmegen. Bij het uitblijven van een positieve kweek kan op biopten of coupes waar microscopisch hyfen te zien zijn getracht worden tot nadere determinatie te komen met immunohistochemische of moleculaire technieken. Vanwege een significant betere sensitiviteit voor het detecteren van ziekteprogressie voorbij de sinussen (voornamelijk in orbita en hersenen) werd in onze casus veel gebruik gemaakt van de MRI-scan. 10 BEHANDELING Snelle diagnose en behandeling verbeteren de overlevingskans. 2 De behandeling bestaat uit een combinatie van systemische antifungale therapie, chirurgisch débridement en behandeling van de onderliggende aandoening. 1 Toevoeging van chirurgie aan een conservatieve behandeling verbetert de overleving met 49-79%. 1,3 Het primaire doel van chirurgisch débridement is het verwijderen van necrotisch weefsel en voorkomen van verdere uitbreiding van de infectie, JAARGANG12OKTOBER2017

5 CASUÏSTIEK 171 AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Wees alert op mucormycose bij slecht gereguleerde diabetes mellitus of immuungecompromitteerde patiënten met symptomen van een sinusitis en acuut ontstane visusstoornissen. 2 Verricht in het geval van sinusitisklachten bij een verdenking op mucormycose altijd nasale endoscopie voor lokale kweekmonsters en objectivering van de omvang van de laesies. 3 Waarschuw het microbiologisch laboratorium alvorens biopten in te sturen teneinde de kweekopbrengst te maximaliseren. 4 Detecteer schimmeldraden middels directe microscopie, eventueel aangevuld met moleculaire technieken voor definitieve determinatie. 5 Behandel multimodaal: Liposomaal of lipiden complex amfotericine B 5mg/kg/dag eventueel in combinatie met echinocandinen Herhaald chirurgisch débridement Correctie van de onderliggende conditie secundair kan er materiaal worden verkregen ter bevestiging van de diagnose. Vaak is herhaaldelijk débridement noodzakelijk. 1 De alhier gevolgde SWAB-richtlijn beveelt intraveneus liposomaal of lipiden complex amfotericine B aan als de standaard behandeling, in een dosering van minimaal 5mg/kg/dag. 14 Het bewijs voor deze aanbeveling is echter zeer marginaal omdat het om een zeer zeldzame ziekte gaat. Het ontbreekt aan gerandomiseerde, vergelijkende klinische studies om deze aanbeveling te onderbouwen. De keuze van therapie is voornamelijk gebaseerd op de mening van deskundigen en retrospectieve analyses. De aanbeveling rond de behandelduur luidt: tot complete remissie en wegnemen van de begeleidende risicofactoren is bereikt. 6 De behandeling met amfotericine B is gelimiteerd door dosisafhankelijke nefrotoxiciteit, en moet nauwkeurig worden gemonitord. 2 In onze casus is gekozen voor de maximale dosering van 10mg/kg/dag liposomaal amfotericine B; verdere verhoging van de dosering leidt niet tot hogere spiegels maar wel tot meer toxiciteit. Na achttien dagen van 10mg/ kg/dag liposomaal amfotericine B ontstonden in onze patiënte nierfunctiestoornissen, die herstelden na dosisreductie tot 5mg/kg/dag. Hoewel echinocandines als groep geen fungicide effectiviteit vertonen tegen Mucorales, zijn er in vitro, in diermodellen en in kleine retrospectieve studies aanwijzingen dat de combinatie met amfotericine B een betere uitkomst en overleving geeft dan een van beide middelen alleen. 13 Dit effect is het meest uitgesproken bij DKA en rhino-orbito-cerebrale mucormycose. Twee mechanismen zouden ten grondslag kunnen liggen aan dit versterkte effect van combinatietherapie. Ten eerste brengt Rhizopus oryzae het enzym 1,3-β-glucan synthase FKS tot expressie, dat geremd wordt door echinocandines. 10 Ten tweede is aangetoond dat het blootleggen van β-glucan door echinocandines in de celwand van R. oryzae de activiteit van humane neutrofielen versterkt. 11 Vanwege het gunstige bijwerkingenprofiel, de infauste prognose bij progressie van het klinische beeld en de geraadpleegde expert opinion is in onze casus ondanks beperkte mate van bewijs en ondersteuning in internationale richtlijnen, gekozen om micafungine (het lokale preferente echinocandine) toe te voegen aan liposomaal amfotericine B. Ondanks gecombineerde behandeling blijft de mortaliteit van Mucormycose hoog. De mortaliteit is afhankelijk van lokalisatie van infectie (25% bij rhino-orbito-cerebraal) en onderliggende ziekte (32% in diabetes mellitus), het neemt toe naarmate er meer risicofactoren (ontregelde diabetes mellitus, hematologische maligniteiten, of langdurige corticosteroïdenbehandeling) aanwezig zijn. 4 CONCLUSIE Mucormycose is een zeldzame opportunistische schimmelinfectie, en kent een hoge mortaliteit. De rhino-orbito-cerebrale variant, klassiek gezien bij de ketotisch ontregelde diabetespatiënt, kent een snel progressief beloop vanwege de gunstige omstandigheden voor schimmelgroei. De diagnose wordt gesteld middels direct microscopisch onderzoek, kweek en histopathologie. Directe microscopie is van belang voor onmiddellijke detectie van schimmeldraden en snelle start van de empirische behandeling. De JAARGANG12OKTOBER20175

6 172 CASUÏSTIEK behandeling bestaat uit een combinatie van systemische antifungale therapie, chirurgisch débridement en behandeling van de onderliggende aandoening. MET DANK AAN Drs. C. van der Worp, radioloog Isala klinieken, Zwolle en drs. M. de Win, radioloog Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. REFERENTIES 1. Danion F, et al. Mucormycosis: New Developments into a Persistently devastating infection. Semin Respir Crit Care Med 2015;36: Pinto ME, et al. Hyperglycemic hyperosmolar state and rhino-orbital mucormycosis. Diabetes Res Clin Pract 2011;91(2): e Jiang N, et al. A retrospective analysis of eleven cases of invasive rhino-orbitocerebral mucormycosis presented with orbital apex syndrome initially. BMC Ophthalmol 2016;16: Shinde RV, et al. Rhino-orbital mucormycosis in Diabetes Mellitus. J Clin Diagn Res 2013;7(6): Imbernon A, Agud JL, Cuetara MS, et al. Succesful therapy of progressive rhino-orbital Mucormycosis caused by Rhizopus arrhizus with combined and sequential antifungal therapy, surgery and hyperbaric therapy. Med Mycol Case Rep 2014;6: Cornely OA, et al. ESCMID and ACMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis Clin Microbiol Infect 2014;20 Suppl 3: Walsh TJ, et al. Early clinical and laboratory diagnosis of invasive pulmonary, extrapulmonary and disseminated Mucormycosis (Zygomycosis). Clin Infect Dis 2012;54(S1):S Hoog de GS, et al. Atlas of Clinical Fungi. 4th edition, Cassange C, et al. Performance of MALDI-TOF MS platforms for fungal identification. Mycoses ;59(11): Reed C, et al. Combination Polyene-Caspofungin treatment of Rhino-Orbital- Cerebral Mucormycosis. Clin Infect Dis 2008:47; Lamaris GA, et al. Caspofungin-mediated ß-Glucan Unmasking and Enhancement of human polymorphonuclear neutrophil activity against Aspergillus and non-aspergillus Hyphae. J Infect Dis 2008:198(2): Delsing CE, et al. Interferon-gamma as adjunctive immunotherapy for invasive fungal infections: a case series. BMC Infect Dis 2014;14: Spellberg B, et al. Combination therapy for Mucormycosis: Why, What and How? Clin Infect Dis 2012;54(S1):S B.J. Kullberg. SWAB richtlijn behandeling van invasieve schimmelinfecties. Amsterdam: p 84. ONTVANGEN 5 MAART 2017, GEACCEPTEERD 25 APRIL JAARGANG12OKTOBER2017