Oorzaken van hypogammaglobulinemie bij zuigelingen en kleuters

Transcriptie

1 Tijdschrift voor kindergeneeskunde (december 2002) 70:72 80 DOI /BF ARTIKELEN Oorzaken van hypogammaglobulinemie bij zuigelingen en kleuters C.M.R. Weemaes J.G. Noordzij I. Klasen F. Preyers J.J.M. van Dongen Summary In forty children, aged 0-48 months, with decreased serum immunoglobulin levels, a multistage laboratory protocol was used to identify immunodeficiencies. In twenty one children with agammaglobulinaemia admittance to the hospital occurred mostly after the age of 1 year, sometimes at the age of 3 or 4 years, even in children with congenital immunodeficiency. Most children did not develop severe infections, but rather recurrent respiratory tract infections; antibiotics were frequently used. The diagnoses made in these children were variable: X-linked agammaglobulinaemia, ICF syndrome, X-linked hyper IgM syndrome, ataxia teleangie ctasie, and Bloom Syndrome. In six children no classifying diagnosis could be made. In the children with SCID the reasons for admittance to the hospital were failure to thrive, diarrhoea and sometimes interstitial pneumonia, rather than infections. They were referred at a younger age, mostly 3-6 months. Not all SCID patients presented with lymphopenia. Several metabolic defects were established, including RAG deficiencies, ADA deficiency, MHC classiideficiencyandartemisdeficiency. Patients with hypogammaglobulinaemia of infancy were referred at the age of 6-12 months. Growth is mostly normal in these children despite recurrent infections. They have normal specific antibody responses. In most primary immunodeficiencies, screening for mutations can be performed. Samenvatting Bij veertig kinderen in de leeftijd van 0-48 maanden werd immunologisch onderzoek verricht wegens verlaagde serumspiegels van immunoglobulinen. Eenentwintig kinderen met agammaglobulinemie presenteerden C.M.R. Weemaes, en, (*) C.M.R. Weemaes, afdeling Kindergeneeskunde, Universitair Medisch Centrum Nijmegen-Sint Radboud. zich meestal na het eerste levensjaar, soms pas na drie of vier jaar, zelfs bij een aangeboren defect. De meeste kinderenhaddengeenernstigeinfecties,maarsnelrecidiverende respiratoire infecties die frequent gebruik van antibiotica nodig maakten. De oorzaak van de agammaglobulinemie was wisselend: X-gebonden agammaglobulinemie (n = 5), ICF-syndroom (immunodeficie ntie, centromeer instabiliteit en faciale dysmorfiee n) (n = 5), hyper IgM-syndroom (n = 2), ataxia teleangie ctasie (n = 2) en Bloom-syndroom (n = 1). Bij zes van de eenentwintig kinderen werd geen classificerende diagnose gesteld. Bij elf kinderen met ernstige gecombineerde immunodeficie ntie (SCID) vielen de infecties niet op, maar was er groeiachterstand, met diarree en vaak een interstitie le pneumonie. Zij presenteerden zich op jongere leeftijd, meestal 3-6 maanden na geboorte. Niet alle patie nten met SCID hadden lymfopenie. Er werden verschillende metabole defecten gevonden (deficie nties in de recombinatie activerende genen, adenosinedeaminasedeficie ntie, HLA-klasse-II-deficie ntie en Artemis-deficie ntie). Late rijpers (n = 8) presenteerden zich over het algemeen in de tweede helft van het eerste levensjaar. Zij groeiden meestal goed, ondanks de infectieproblemen en konden wel specifieke antistoffen produceren. Bij de meeste patie nten met ernstige primaire immunodeficie n- tie is het nu mogelijk om met DNA-onderzoek een genmutatie aan te tonen. Inleiding Van een hypogammaglobulinemie wordt bij volwassenen gesproken als de serumspiegel van het immunoglobuline (Ig) IgG lager is dan 2,5 g/l, terwijl IgA en meestal ook

2 Tijdschrift voor kindergeneeskunde (december 2002) 70: IgM zeer sterk verlaagd zijn. Bij kinderen zijn de IgGspiegels afhankelijk van de leeftijd; varie rend van ten minste 3,3 g/l op de leeftijd van 1 jaar tot 6,0 g/l bij 12 jaar. 1 Bij zeer jonge zuigelingen is het IgG nog afkomstig van de moeder. Pas na de geboorte begint de eigen synthese van de serumimmunoglobulinen. Wanneer deze verlaagd zijn, is het op jonge leeftijd vaak moeilijk om onderscheid te maken tussen aangeboren immunodeficie ntie en een late rijper bij wie de Ig-synthese langzamer op gang komt dan gebruikelijk. Verlaagde serum-ig-spiegels kunnen worden veroorzaakt door gestoorde aanmaak, zoals in geval van een genetisch defect (primaire immunodeficie ntie), maar ook door verlies, bijvoorbeeld via de nieren (secundaire immunodeficie ntie). Te lage serum-ig-spiegels door primaire immuundeficie ntie worden niet uitsluitend veroorzaakt door een defect in de B-lymfocyten, maar worden ook gevonden bij gecombineerde immunodeficie ntie (CID). In tabel I wordt een overzicht gegeven van de primaire immuundeficie nties waarbij agammaglobulinemie voorkomt. Dit artikel vat de diagnostiek samen van veertig kinderen met verdenking op een afweerstoornis, bij wie de serum-ig-spiegels verlaagd waren en aanleiding gaven tot verder onderzoek. Patie nten en methoden Bij veertig kinderen met een leeftijd van 0-48 maanden werd immunologisch onderzoek verricht. Zij werden verwezen naar de kinderafdeling van het UMC St. Radboud in de periode van en werden poliklinisch of klinisch onderzocht. In overeenstemming met de richtlijnen van de sectie Kinderimmunologie en de Interuniversitaire Werkgroep Immuundeficiënties werd het diagnostisch laboratoriumprotocol stapsgewijs uitgevoerd. 1,2 1. Schema 1 is bedoeld voor kinderen met recidiverende infecties voornamelijk van de luchtwegen en het KNOgebied. Fase 1: uitsluiten van niet-immunologische oorzaken. Fase 2: bepaling van bloedbeeld en differentiatie van leukocyten, IgG, IgA en IgM; IgG-subklassen; complement. Fase 3: lymfocytensubpopulaties, bepaling van specifieke antistoffen en genetisch onderzoek. Tabel I Primaire immunodeficie nties met agammaglobulinemie I Stoornissen in de antistofsynthese afkorting primair defect 1. X-gebonden agammaglobulinemie XLA BTK 2. autosomaal recessieve agammaglobulinemie Cm, lamda14.1, CD79a, BLNK 3. common variable immunodeficiency CVID 4. niet-x-gebonden hyper-igm-syndroom HIGM2 AID, CD40 5. tijdelijke hypogammaglobulinemie bij jonge kinderen late rijper II Gecombineerde immunodeficie ntie 1. ernstige gecombineerde immuundeficie ntie SCID X-gebonden SCID SCID-X1 common gamma keten RAG-deficie ntie/omenn-syndroom RAG1, RAG2 Artemis-deficie ntie Artemis adenosinedeaminasedeficie ntie ADA 2. X-gebonden hyper-igm-syndroom HIGM1 CD40 ligand 3. HLA-klasse-I-deficie ntie TAP-1, TAP-2 4. HLA-klasse-II-deficie ntie CIITA, RFX-B, RFX5, RFXAP III Syndromen met agammaglobulinemie 1. ataxia teleangie ctasie AT ATM 2. Nijmegen breuksyndroom NBS NBS1 3. ICF-syndroom DNMT3B DNA methyltransferase3b

3 74 Tijdschrift voor kindergeneeskunde (december 2002) 70: Schema 2is bedoeld voor kinderen met ongebruikelijke of opportunistische infecties, algemene malaise/ slecht gedijen/chronische diarree/dermatitis/spruw. Fase 1: uitsluiten van niet-immunologische oorzaken. Fase 2: bepaling van leukocyten en differentiatie, IgG, IgA, IgM, IgG-subklassen, lymfocytensubpopulaties. Fase 3: lymfocytenstimulatietests; metaboolonderzoek; chromosomenonderzoek, genetisch onderzoek. Bepaling van serumimmuunglobulinen IgG, IgA en IgM werd verricht met lasernefelometrie en IgG-subklassen met radiale immunodiffusie. 3 Bepaling van lymfocytensubpopulaties werd tot 1991 verricht met immunofluorescentie onder de microscoop 4 en daarna met immuunfluorescentie van multikleuranalyse in flow cytometrie. 5 De volgende fluorochroom-gelabelde monoklonale antilichamen gericht tegen lymfocytaire populaties zijn getest in combinaties: CD2, CD3, CD7, CD4/CD45RA/CD45RO, CD8/ CD45RA/CD45RO, CD3/CD56, CD3/CD57, CD10, CD19, kappa/lambda, CD19/IgM/IgD, CD19/IgA/IgG en CD20. Daarnaast CD14 (monocyten) en CD45 (alle leukocyten). Chromosoomanalyse werd verricht op lymfocyten gestimuleerd met fytohemagglutinine. 6,7 Genanalyse werd verricht zoals eerder beschreven. 8,9 Resultaten In tabel II wordt een overzicht gegeven van de klinische en immunologische gegevens van de kinderen met recidiverende infecties van de luchtwegen. Alleen patie nt 16 had, naast de luchtweginfecties, ernstige infecties doorgemaakt, veroorzaakt door pneumokokken. Verwekkers van de infecties waren bij verwijzing zelden bekend. Slechte groei of diarree vormde de verwijzingsindicatie van elf kinderen (tabel III). Van de drie kinderen met opportunistische infecties door Pneumocystis carinii (PCP) waren er twee niet verwezen wegens infectie of verdenking op een immunologische stoornis. Drie kinderen werden verwezen wegens ernstig eczeem en verlaagde serum-ig-spiegels. Bij e e n kind in tabel II en vier kinderen in tabel III vond onderzoek plaats op grond van de familieanamnese. Bij twee kinderen waren verlaagde serum-ig-spiegels vastgesteld, maar zij hadden geen recidiverende of ernstige infecties. Immunologische gegevens Bij vijf patie nten van tabel III (21, 23, 25, 26 en 29) was er een duidelijke lymfopenie. Bij patie nten 11 (tabel II) en 20 (tabel III) was er een leukopenie met normaal percentage lymfocyten. Bij drie kinderen van tabel II was de serum-igg-spiegel boven 2,5 g/l (7, en 16). IgG-subklassenbepaling leverde afwijkingen op bij patie nt 16; bij haar bestond het IgG vrijwel geheel uit IgG3. Reactie op DTP na booster was afwezig. De synthese van specifieke antistoffen werd bepaald bij een IgG groter dan 1,5 g/l. Bij patiënten 12,, 14, 15, 31, 38, 39 en 40 bleken deze aanwezig (tabel IV). De diagnose werd bij deze kinderen gesteld op tijdelijke hypogammaglobulinemie bij het jonge kind (late rijper). Bij patie nt 7 was de respons op een DTP-booster op 4- jarige leeftijd voldoende, maar op 8-jarige leeftijd was er onvoldoende reactie. Op dat moment was het IgG ook lager. Bij zes patie nten van tabel II en bij tien patie nten van tabel III (twee met PCP en acht met dystrofie) konden geen B-lymfocyten worden aangetoond. Het percentage T-lymfocyten was normaal bij de patie nten van tabel II. Verlaging van het percentage CD4+-cellen werd gevonden bij twee patie nten (1 en 7). Bij later onderzoek waren de percentages bij deze patie nten steeds normaal. Verlaging van het percentage CD8+ T-lymfocyten kwam bij twee patie nten voor. Bij tien patie nten van tabel III (twee met PCP en acht met dystrofie) werden geen B-lymfocyten aangetoond. Desondanks werden bij drie van hen (patiënten 19, 25 en 29) wel serumimmunoglobulinen gevonden. Bij twee zuigelingen van 3 maanden was het IgG zelfs meer dan 5 g/l. Dit zou nog van moeder afkomstig kunnen zijn; beide kinderen hadden echter ook IgA en IgM hoewel er geen B-cellen waren. In de loop van enkele weken trad een zeer snelle daling van de serumimmuunglobulinen op. B- en T-celdeficie ntie werd gevonden bij patie nten 17,21-26, 28 en 29; bij hen werd de diagnose SCID (ernstige gecombineerde immunodeficiëntie) gesteld. Ook patie nt 36 had een T-celdeficie ntie en bleek te voldoen aan de diagnose SCID. Normale percentages T-cellen komen in tabel III voor bij e e n patie nt met PCP (patiënt 19), vier met dystrofie (patie nten 26 en 31, 32, 34) en twee patie nten met eczeem (37 en 38). Zij hebben ook normale percentages CD4+ en CD8+ T-cellen. Patie nten 31 en 38 bleken late rijpers. Bij patie nt 19 bleek er uiteindelijk alleen een agammaglobulinemie zonder B-cellen te zijn; een classificerende diagnose kon nog niet gesteld worden. Bij patiënt 26 was er een normaal percentage T-cellen en een verlaging van CD4+ T-cellen met een verhoogd percentage CD8+ T-cellen; bij haar werd de diagnose MHC-klasse-II-deficie ntie gesteld. Bij patie nt 37 waren B- en T-cellen normaal aanwezig. Het IgG was verlaagd en IgM was niet aantoonbaar. De

4 Tijdschrift voor kindergeneeskunde (december 2002) 70: Tabel II : Klinische en immunologische gegevens van de patie nten, passend in schema 1 verwijzing in verband patie nt geslacht leeftijd (maanden) met gewicht IgG IgA IgM (g/ (g/ (kg) l) l) B- cellen (g/ l) % T- cellen leuko s lymfo s CD3 CD4 CD8 (10E9/ l) (%) % % % 1 M 22 otitiden, familieanamnese 12,5 1,0 2 M 41 KNO-infecties 16,1 3 M 23 familieanamnese,2 0,76 4 M 15 KNO-infecties, slechte groei 5 M 48 recidiverende otitiden 6 M 27 KNO- en longinfecties 7 V 44 huidinfecties, KNO-infecties 8 M 48 KNO- en luchtweginfecties 8,7 16,5 0,71 9 M 36 luchtweginfecties 17,4 10 M 38 longinfecties, neutropenie 11 V 23 otitis, longinfectie, hepato splenomegalie 0,04 0, , , ,4 37 0, , ,7 0,9 0, , ,9 3,83 0,28 0, , ,4 0,36 0,06 0, ,7 43 0, , ,5 1,96 0,03 1, , a 0, , M 6 luchtweg- en 7,8 1,73 0, 0, ,2 69 urineweginfecties M 9 luchtweginfecties 9,4 2,95 0,41 nl nl nl 10,9 59 0,10 14 V 10 luchtweg- en 12 2,32 0,08 0,09 nl nl nl 8,9 56 urineweginfecties 15 M 11 recidiverende 9,1 2,47 0,17 0,19 nl nl nl 9,2 68 infecties 16 V 47 abces, artritis, pneumonie 16 3,75 1,8 1, ,1 21 antistofsynthese bleek onvoldoende: 14 dagen na een booster met DTP en acthib was er wel een matige respons op difterie en tetanus, maar geen synthese van Hib-antistoffen. Hij had een antistofdeficie ntie. Cytogenetisch onderzoek Cytogenetisch onderzoek leverde de diagnose bij zes kinderen. Patie nten 9, 32 en 34 bleken te lijden aan het ICFsyndroom (wat staat voor immunodeficie ntie, centromeer instabiliteit en faciale dysmorfiee n). Bij cytogenetisch onderzoek hadden ze de karakteristieke afwijkingen aan chromosoom 1 en 16: plakken in de centromeer. Patie nten 11 en 20 liepen wankel en hadden een licht verhoogd alfafoetoproteı ne. Cytogenetisch onderzoek liet translocaties en inversies van chromosomen 7 en 14 zien. De diagnose werd bij beiden gesteld op ataxia teleangie ctasie (AT). Patie nt 30 had een typisch vlindervormig erytheem in het gezicht en een groeiachterstand. Bij cytogenetisch onderzoek waren er typische uitwisselingen van sister chromatiden passend bij het syndroom van Bloom (BS). DNA-onderzoek (tabel V) Bij vijf patie nten met agammaglobulinemie en ontbrekende B-lymfocyten werd een mutatie in het Brutons tyrosine kinase (BTK)-gen aangetoond; zij hebben een X-

5 76 Tijdschrift voor kindergeneeskunde (december 2002) 70:72 80 Tabel III : Klinische en immunologische gegevens van de patie nten, passend in schema 2 patie nt geslacht leeftijd verwijzing in verband met gewicht IgG IgA IgM B- cellen (g/ (g/ (g/ (maanden) (kg) l) l) l) % T- cellen leuko s lymfo s CD3 CD4 CD8 (10E9/ l) (%) % % % Ongebruikelijke of opportunistische infecties 17 V 6 metabool defect? (longinfectie PCP, CMV) 18 M 6 interstitie le pneumonie PCP, CMV 19 M 6 cor vitium? (longinfectie PCP) 20 V 24 anaemie, Salmonella, diarree Slecht gedijen, diarree, eczeem 21 M 2 persisterende waterpokken 5,1 7, ,9 30 0,09 4, ,9 35 5,2 5,07 0,08 8, ,1 23,8 2,27 3,8 3,27 22 M familieanamnese 23 V dystrophie, huidinfecties 6,8 24 V familieanamnese 1, , , , , V 3 diarree, eczeem 4,1 7,86 1,03 4, , M 5 slechte groei, hoesten 4,7 2,41 27 V 5 diarree, koorts 5, ,1 1 0, V 3 eczeem, dystrofie 4,2 0,89 0, , V 3 eczeem, dystrofie, 3,9 5,31 0,94 1, ,5 28 diarree 30 M 8 erytheem in gezicht, 6,3 2,07 0,09 0, dystrofie 31 V 6 voedingsproblemen 6 1,8 0,16 0,45 nl nl nl 11, M RS-infectie, retardatie,dystrofie 6,1 33 M familieanamnese 34 V 11 luchtweginfecties, dystrofie 6,2 35 M familieanamnese 0.05 Ernstig eczeem 36 M 3 seborrhoisch eczeem 5 1, , , ,3 51 1, , M eczeem 9,3 3,62 0, , M 10 eczeem 10 1,79 0,43 0, ,9 56 Restgroep 39 V 8 ALTE, 9,1 1,89 0,04 0,3 nl nl nl 9,4 56 koemelkallergie 40 M 10 epilepsie 6,3 1,74 0,14 0, ,3 45

6 Tijdschrift voor kindergeneeskunde (december 2002) 70: Tabel IV : Immunologische gegevens van de late rijpers patie nt geslacht leeftijd IgG IgA IgM difterie tetanus antistoffen tegen H. Infl.type b (maanden) (g/l) (g/l) (g/l) antistoffen antistoffen IgM IgG 12 M 6 1,73 0, 0, ,6 0,09 0,47 2,87 0, ,66 0,16 0,54 M 9 2,95 0,10 0,41 2,71 0,23 0,6 0,9 7, ,59 0,23 0,54 14 V 10 2,32 0,08 0,09 0,07 0, ,27 9, ,96 0, 0, ,25 0,27 0,15 15 M 12 2,47 0,17 0,19 0,61 0, ,28 0,19 31 V 6 1,8 0,16 0, ,16 0,42 0,39 0, ,54 0,26 0,52 38 M 10 1,79 0,43 0,69 39 V 8 1,89 0,04 0, ,69 0,33 0,15 0, ,02 0,12 0, M 10 1,74 0,14 0,18 gebonden agammaglobulinemie (XLA). Bij alle patie nten met het ICF-syndroom werd een mutatie aangetoond. Ook bij de beide kinderen met AT was dit het geval. De gendefecten bij de SCID-patie nten liepen sterk uiteen: deficie nties van RAG1, RAG2 en Artemis werden aangetoond. Discussie Bij de meeste patie nten met een verlaagd serum-igg ontbraken ernstige bacterie le infecties. Op de voorgrond stonden vooral KNO- en longinfecties die zich niet onderscheidden van het normale ziektepatroon op de zuigelingen- en kleuterleeftijd. Verwekkers zoals pneumokok en Haemophilus influenzae werden niet gevonden voor de verwijzing, maar meestal was hiernaar ook geen onderzoek verricht. BijdevijfkinderenmetXLA werd de diagnose pas na het eerste jaar gesteld, veel later dan men zou verwachten, omdat het moederlijk IgG al op 6 maanden volledig verdwenen is. Volgens Lederman en Winkelstein zou slechts 10% van de XLA-patiënten na 18 maanden worden gediagnosticeerd. 10 Hermaszewski en Webster gaven aan dat 21% van de XLA-patiënten pas na 3-5 jaar werd ontdekt. 11 Het ziektepatroon was bij deze vijf patie nten wel in overeenstemming met de literatuur: KNO- en longinfecties. Mogelijk werden deze vijf patiënten zo laat ontdekt omdat de groei goed was en de infecties niet ernstig. De kinderen met XLA hebben een deficie ntie van alle serum-ig. Dit was bij de andere kinderen met agammaglobulinemie e.c.i. niet altijd het geval. Bij deze kinderen is bepaling van de IgG-subklassen belangrijk, zoals onder meer blijkt bij patie nt 16, bij wie anders de diagnose waarschijnlijk zou zijn gemist. Bepaling van de synthese van specifieke antistoffen is belangrijk om de functie te onderzoeken en om onderscheid te maken tussen echte agammaglobulinemie en late rijpers. De antistofsynthese kan later teruglopen, zoals bij patie nt 7. Zij had op 4-jarige leeftijd slechts een geringe verlaging van de serumimmuunglobulinen. Er was wel een stijging van antistoffen voor difterie en tetanus vastgesteld, echter niet voor H. influenzae. Zij komt uit een familie met late-onset agammaglobulinemie: haar oma, tante, twee oudtantes en een oudoom kregen op latere leeftijd een agammaglobulinemie. Op 9-jarige leeftijd bleken de serum-ig-spiegels nog lager te zijn en de antistofproductie was nu ook voor difterie en tetanus gestoord. Het is daarom belangrijk de serum-ig-bepaling na verloop van tijd nog eens te herhalen, wanneer op

7 78 Tijdschrift voor kindergeneeskunde (december 2002) 70:72 80 Tabel V : Resultaten van de genetische analyse patie nt ziektebeeld mutatie eiwit DNA 1 XLA intron 18 BTK G1A (gevolg: deletie van 33 nucleotiden in exon in frame deletie az 626 t/m op mrna-niveau) 2 XLA intron 15 BTK A56C (gevolg: deletie van exon 16 op mrnaniveau) codon 527 stop 3 XLA intron 15 BTK A56C (gevolg: deletie van exon 16 op mrnaniveau) codon 527 stop 4 XLA exon 8 BTK C175T R255X 5 XLA exon 5 BTK T106G 9 ICFsyndroom exon 19 DNMT3B T2096G/exon 3 DNMT3B C160T V699G / R54X 32 ICFsyndroom exon 20 DNMT3B T2177G V726G 33 ICFsyndroom exon 20 DNMT3B T2177G V726G 34 ICFsyndroom 35 ICFsyndroom 11 nt upstream 3 splice site DNMT3B intron 21 G naar C insertie van drie aminozuren (STP) vanf positie nt upstream 3 splice site DNMT3B intron 21 G naar C insertie van drie aminozuren (STP) vanf positie HIGM1 exon 5 CD40L A253C Q221P 11 AT ATM 5515 C>T/ 1562 delag (gevolg: truncatie exon 12 op mrna-niveau) 20 AT ATM IV S G>A (gevolg: truncatie exon 22 op mrnaniveau) 17 SCID B- T- exon 5 Artemis G47T 21 SCID B- T- exon 6 Artemis G42A 22 SCID B- T- exon 6 Artemis G42A 23 SCID RAG1 G23A R404Q 24 SCID RAG1 G23A R404Q 25 SCID RAG2 A2543C H481P 26 ADA def 27 MHC klasse II def basis van de klinische symptomen de verdenking op een afweerstoornis blijft bestaan. Dit blijkt ook uit de aanvankelijk verhoogde serum-ig-spiegels die werden gevonden bij patie nt 19 tijdens de PCP-infectie. Bij latere bepalingen bleek er wel een antistofdeficie ntie te bestaan. Het ontbreken van B-lymfocyten wees al in deze richting. Het stellen van de diagnose interstitie le pneumonie blijkt niet altijd eenvoudig te zijn: deze werd meermalen pas gesteld na overplaatsing (patie nt 17, verwezen wegens verdenking op een metabooldefect en hepatomegalie, en patie nt 19, verwezen op verdenking van een cor vitium). Toch kon deze diagnose al vermoed worden op grond van de bestaande tachypneu bij de kinderen. Opportunistische infecties met PCP en cytomegalovirus (CMV) zijn vaak de eerste symptomen van een ernstige afweerstoornis, meestal wijzend op een stoornis in de ontwikkeling of functie van de T-lymfocyten. De kinderen met SCID, met uitzondering van patie nt 23, werden al binnen 6 maanden na geboorte opgenomen. Bij diagnose waren zij beduidend jonger dan de kinderen met XLA. De indicatie voor opname was groeivertraging en dystrofie met daarnaast diarree of interstitie le pneumonie. Acute ernstige bacterie le infecties zijn ongebruikelijk bij kinderen met SCID. Orale candidiasis, persisterende diarree met groeiachterstand en interstitie le pneumonie zijn ook de symptomen die op de voorgrond staan bij SCID-patie nten. 12 Lymfopenie en sterke verlaging van T-cellen en ontbreken van B-cellen kwam voor bij de patie nten met RAG1- en RAG2-deficie ntie, Artemis-deficiëntie en ADA-deficie ntie. RAG1, RAG2 en Artemis spelen een rol bij de herschikking van uitgebreide clusters van de zogenoemde variable (V), diversity (D) en joining (J) genen tot een antigeen herkennend, variabel V(D)J-deel. Wanneer deze herschikking niet juist verloopt, kunnen

8 Tijdschrift voor kindergeneeskunde (december 2002) 70: de cellen niet uitrijpen tot B- en T-lymfocyten. Bij NKcellen is dit proces niet van belang, zodat deze kinderen wel NK-cellen hebben. 9 Bij ADA-deficie ntie ontstaan er door de stoornis in het purinemetabolisme toxische producten in de lymfocyten, waardoor deze te gronde gaan. Lymfopenie kwam niet bij alle kinderen met SCID voor. Bij het syndroom van Omenn, gekenmerkt door eczeem, hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, recidiverende infecties, eventueel alopecia en eosinofilie, lijkt het aantal lymfocyten vaak normaal, vooral door de aanwezigheid van NK-cellen en een restant T-lymfocyten, maar B-lymfocyten ontbreken. Bij patie nt 28 met het syndroom van Omenn werden zelfs normale aantallen T-cellen gemeten. Bij kinderen met ernstig eczeem en dystrofie is een uitvoerig immunologisch onderzoek geı ndiceerd ter uitsluiting van het syndroom van Omenn. Toch kan het immuunsysteem normaal blijken te zijn, zoals bij patie nt 38, die een normale afweer had maar IgG verloor door lekkage via de huid. Bij het bare lymphocyte syndrome (HLA-klasse-IIdeficie ntie patie nt 27) is het aantal lymfocyten eveneens normaal en zijn er normale percentages B- en T-lymfocyten. Wel is het aantal CD4+ T-lymfocyten verlaagd omdat deze in de thymus door het ontbreken van HLAklasse-II-moleculen niet worden geselecteerd. Bij het hyper-igm-syndroom kan PCP het eerste symptoom zijn, zoals dit het geval was bij patiënt 18. Dit zou bij 20% van de betreffende patiënten al op de zuigelingenleeftijd het geval zijn. 14 Deze kinderen ontwikkelen vaak ook neutropenie, zoals ook bij patie nt 10 het geval was en later ook bij patiënt 18. Na verloop van tijd ontstaan er bij patiënten met het hyper-igm-syndroom ook leverproblemen waarvoor levertransplantatie nodig is. Vroegtijdige beenmergtransplantatie kan dit voorkomen. 14 Beide kinderen met AT werden verwezen onder de diagnose niet-x-gebonden hyper-igm-syndroom. Beide kinderen bleken echter wankel te lopen, waardoor een verdenking op AT ontstond. De Ig-deficie ntie beperkt zich bij AT meestal tot een deficie ntie van IgA, IgG2 en IgG4. Maar ook een agammaglobulinemie met normaal of verhoogd IgM komt voor. Bij AT wordt de ataxie pas opgemerkt als het kind gaat lopen. De teleangie ctasieën in de sclerae worden pas manifest op het 5-7e jaar en waren bij deze kleuters nog niet aanwezig. Cytogenetisch onderzoek toonde bij beide kinderen de karakteristieke translocaties en inversies van chromosomen 7 en 14. Ook het licht verhoogde alfafoetoproteı ne wees op AT. Het Nijmegen breuksyndroom (NBS) gaat eveneens vaak gepaard met IgG- en IgA-deficie ntie; IgM is wel aanwezig. 15 Tot de karakteristieke symptomen van NBS behoort de microcefalie en de groeiachterstand. Cytogenetisch onderzoek met translocaties en inversies en gevoeligheid voor ro ntgenstralen kan hier leiden tot de diagnose. Bij patie nten 9, 32 en 34 waren lichte dysmorfiee nin het gelaat aanwezig. Zij hadden allen gelaatstrekken die overeenkwamen met deze diagnose: rond gezichtje met epicanthus, telecanthus, hypertelorisme, micrognathie, macroglossie en laagstaande oren. 7 Bij cytogenetisch onderzoek waren de patronen bewijzend voor het ICFsyndroom. Toch is het vaak moeilijk dit alleen op grond van de gelaatstrekken te vermoeden: zeker op jonge leeftijd is het gezicht niet altijd karakteristiek. Bij patie nt 33, het broertje van patie nt 32, kwamen de dysmorfiee n pas in de loop van het eerste jaar tot uiting. Patie nten met het ICF-syndroom hebben veelal een volledige agammaglobulinemie met aanwezigheid van B-lymfocyten. Toch kan de stoornis in de Ig-synthese zich bij ICF-patie nten beperken tot alleen een IgA- of IgM-deficie ntie of een verlaagd IgG met een stoornis in de specifieke antistofsynthese. Bij enkele kinderen werd door onderzoek van navelstrengbloed een zeer vroege diagnose gesteld. Bij patie nt 22 (bij wie toen nog geen genetische analyse kon worden verricht) en patie nt 28 bleken de B- en T-lymfocyten afwijkend, zodat direct na de geboorte maatregelen konden worden genomen. Bij patie nt 33 bleek cytogenetisch onderzoek een afwijkend patroon te geven, passend bij het ICF-syndroom. Bij patie nt 35 kon mutatieonderzoek worden verricht, omdat het gendefect inmiddels bekend was. Beide kinderen bleken een deficie ntie van IgA en IgM te houden zodat op de leeftijd van 6 weken intraveneuze Ig (IVIG)-substitutietherapie gestart werd. De symptomen bij de late rijpers komen overeen met die in de literatuur: atopie, recidiverende luchtweginfecties, voedingsintolerantie en gastro-intestinale problemen. 16 In tegenstelling tot de kinderen met SCID waren zij goed gegroeid en hadden ze geen ernstige infecties doorgemaakt. Om het onderscheid te kunnen maken tussen een congenitale vorm van agammaglobulinemie en een late rijping, is het belangrijk de antistofsynthese te onderzoeken. Late rijpers produceren wel antistoffen tegen difterie- en tetanustoxoı d. Bij interpretatie van deze uitslagen moet er wel rekening mee worden gehouden dat ook bij gezonde kinderen na de eerste en tweede DKTPvaccinatie nog weinig antistoffen aantoonbaar zijn. Vaak is het geı ndiceerd om een booster te geven om het vermogen om specifieke antistoffen te produceren te testen. Late rijpers hebben in het algemeen geen IVIG-substitutietherapie nodig. 17 In de loop van 6-18 maanden treedt normalisering op van de serum-ig-spiegels.

9 80 Tijdschrift voor kindergeneeskunde (december 2002) 70:72 80 Conclusie Concluderend kan worden gesteld dat een hypogammaglobulinemie verschillende oorzaken kan hebben. Bij kinderen met hypogammaglobulinemie treden meestal geen ernstige infecties op, maar meer snel recidiverende respiratoire infecties die frequent gebruik van antibiotica nodig maken. De kinderen knappen na de antibioticakuren meestal onvoldoende op. De kinderen met antistofdeficie nties presenteren zich meestal na het eerste jaar, soms pas na drie of vier jaar, zelfs bij een aangeboren defect. Voor het onderscheid tussen een aangeboren defect en late rijping dient men de synthese van specifieke antistoffen te onderzoeken. Wanneer bij het eerste onderzoek geen duidelijke afwijkingen worden gevonden en de klachten aanwezig blijven, dan moet het onderzoek na verloop van tijd herhaald worden. Bij kinderen met SCID vallen de infecties niet op, maar staat groeiachterstand op de voorgrond, met diarree en vaak een interstitiële pneumonie. Zij presenteren zich op jongere leeftijd, meestal binnen 3-6 maanden na geboorte. Niet alle patie nten met SCID hebben een lymfopenie. Late rijpers presenteren zich meestal in de tweede helft van het eerste jaar. Zij groeien meestal goed ondanks de infectieproblemen. Bij de meeste patie nten met een immunodeficie ntie is het nu mogelijk om met DNA-onderzoek een genmutatie aan te tonen. Literatuur Vries E de, Kuijpers TW, Tol MJD van, et al. Immunologie in de pediatrische praktijk XXXIV. Diagnostiek bij vermoeden van een afweerstoornis: inleiding. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Vries E de, Kuijpers TW, Tol MJD van, et al. Immunologie in de pediatrische praktijk XXXIV. Diagnostiek bij vermoeden van een afweerstoornis: onderzoeksprotocollen voor patie nten met opportunistische of recidiverende ernstige infecties, sterke vermagering en niet-gedijen ( failure to thrive ). Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Laat PCJ de, Weemaes CMR, Gonera R, et al. Clinical manifestations in selective IgA deficiency in childhood. Acta Paediatr Scand 1991;80: Preijers FWMB, Hennik PB van, Schattenberg A, et al. Counterflow centrifugation allows addition of fixed numbers of T-cells to allogeneic marrow and blood stem cell grafts to prevent severe GVHD without substantial loss of mature and immature progenitor cells. Bone Marrow Transplant 1999;23: Soetekouw PMMB, Vries M de, Preijers FWMB, et al. Persistent symptoms in former UNTAC soldiers are not associated with shifted cytokine balance. Eur J Clin Invest 1999;29: Weemaes CMR, Hustinx TWJ, Scheres JMJC, et al. A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen Breakage Syndrome. Acta Paediatr Scand 1981;70: Smeets DFCM, Moog U, Weemaes CMR, et al. ICF syndrome, a new case and review of the literature. Human Genet 1994;94: Noordzij JG, Verkaik NS, Hartwig NG, et al. N-terminal truncated human RAG1 proteins can direct T-cell receptor but not immunoglobulin gene rearrangements. Blood 2000;96: Noordzij JG, Verkaik NS, Veelen LR van, et al. Radiosensitive SCID patients with Artemis gene mutations show a complete B-cell differentiation arrest at the pre-bcr checkpoint in bone marrow (submitted). Lederman HM, Winkelstein JA. X-linked agammaglobulinemia: an analysis of 96 patients. Medicine (Baltimore) 1985; 64: Hermaszewski RA, Webster AD. Primary hypogammaglobulinemia: a survey of clinical manifestations and complications. Q J Med. 1993;86: Stephan J, Vlekova M, Le Deist F, et al. Severe combined immunodeficiency: a retrospective single center study of clinical presentation and outcome in 117 cases. J Pediatr 1993;123: Aleman K, Noordzij JG, de Groot R, van Dongen JJM, Hartwig NG. Reviewing Omenn syndrome. Eur J Pediatr 2001; 160: Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C et al. Clinical spectrum of X- linked hyper-igm syndrome. J Pediat 1997;1: The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Nijmegen breakage syndrome. Arch Dis Child 2000; 82: Walker AM, Kemp AS, Hill DJ, Shelton MJ. Features of transient hypogammaglobulinemia in infants screened for immunologial abnormalities. Arch Dis Child 1994;70: Tiller TL, Buckley RH. Transient hypogammaglobulinemia of infancy: review of the literature and immunologic features of 11 new cases and long term follow-up. J Pediatr 1978;92: