Hypogammaglobulinemie

Transcriptie

1 K l i n i s c h e I m m u n o l o g i e Hypogammaglobulinemie Trefwoorden - hypogammaglobulinemie - immuundeficiëntie Auteur C.M.R. Weemaes Samenvatting Hypogammaglobulinemie komt voor als een primaire immuundeficiëntie maar kan ook veroorzaakt worden door een maligniteit, door verlies van nier en darm of door gebruik van medicijnen. Door bespreking van de ziektegeschiedenis bij een groep van 24 kinderen worden de problemen bij diagnostiek en behandeling van hypogammaglobulinemie als primaire immuundeficiëntie toegelicht. De oorzaak van de hypogammaglobulinemie was wisselend: X-gebonden agammaglobulinemie, ICF syndroom, diverse vormen van agammaglobulinemie met hyper IgM (X-gebonden en niet X-gebonden vorm, ataxia telangiëctasia, Nijmegen breuk syndroom) en common variable immunodeficiency. De infecties die leidden tot de verwijzing waren meestal mild; slechts enkele kinderen hadden ernstige bacteriële infecties. Ingegaan wordt op het belang van onderzoek naar de synthese van specifieke antistoffen. Herhaling van het onderzoek na verloop van tijd bleek bij sommige kinderen nodig: de klachten waren vaak geruime tijd aanwezig voordat de immuundeficiëntie kon worden vastgesteld. (Ned Tijdschr Allergie 2001;5: ) Inleiding Hypogammaglobulinemie is het gevolg van een stoornis in de differentiatie en functie van de B cellen. Bij uitval van de B cellen zijn er geen immuunglobulinen aantoonbaar in serum en secreta. Antigene stimulatie leidt niet tot productie van specifieke antistoffen. Volgens het Rapport of an IUIS Scientific Group 1 kunnen concentraties van immunoglobulinen niet als enig criterium worden gebruikt voor de diagnose van primaire immuundeficiëntie. Verlaagde serum immunoglobulinen concentraties kunnen ook veroorzaakt worden door verlies, niet alleen door gestoorde aanmaak. Bij verlies valt op dat meestal alleen het IgG sterk verlaagd is; weglekken van IgA en IgM is zeldzaam omdat deze moleculen erg groot zijn. Tabel 1 geeft een overzicht van de oorzaken van hypogammaglobulinemie. In dit artikel wordt niet ingegaan op patiënten met een ernstige gecombineerde immuundeficiëntie ( severe combined immunodeficiency =SCID). Deze patiënten hebben in het algemeen een hypogammaglobulinemie, maar bij onderzoek van de T cellen blijkt er dan ook een ernstige stoornis in de cellulaire immuniteit te zijn. Deze patiënten hebben al klachten in het eerste levensjaar, meestal al op de leeftijd van 3-6 maanden, bestaande uit failure to thrive, chronische diarree en tachypnoe door een interstitiële pneumonie. Ook de groep late rijpers (tijdelijke hypogammaglobulinemie op de zuigelingenleeftijd) wordt niet besproken. Bij deze kinderen ontstaan de klachten betreffende infecties meestal in de tweede helft van het eerste levensjaar. Bij bepaling van de serum immuunglobulinen zijn deze wel verlaagd, maar niet afwezig en de synthese van specifieke antistoffen is intact. Klinische symptomen en diagnostiek Bij patiënten met een primaire hypogammaglobulin- 216 O K T O B E R - N O V E M B E R N R. 5

2 emie vormen infecties het belangrijkste probleem: luchtweginfecties en gastro-intestinale infecties staan op de voorgrond (Tabel 2, op pagina 218). Daarnaast zijn er soms auto-immuunaandoeningen aanwezig. In Tabel 3, op pagina 219 wordt een overzicht gegeven van een aantal kinderen met een hypogamma-globulinemie die de afgelopen jaren werden behandeld in het UMC St. Radboud. Bij onderzoek van de T cellen werden geen ernstige stoornissen gevonden. Ernstige infecties zijn zeldzaam in de voorgeschiedenis van deze kinderen. Bij gezonde personen binden de antistoffen zich aan de micro-organismen, hetgeen leidt tot een ontstekingsreactie die de klinische symptomen veroorzaakt. Bij patiënten zonder immuunglobulinen zijn de klinische symptomen vaak mild en geven ze geen goede indruk van de ernst van de infectie. De verwekkers van de infecties waren zelden bekend, omdat er meestal geen kweek verricht was. Bij lichamelijk onderzoek valt meestal op dat de patiënten (vrijwel) geen lymfeklieren en tonsilweefsel hebben. Bij X-gebonden agammaglobulinemie, een aandoening veroorzaakt door een mutatie in het btk gen, waren er voor het stellen van de diagnose alleen recidiverende otitiden aanwezig. De kinderen hadden frequent antibiotica nodig, maar waren niet ernstig ziek. De diagnose werd dan ook bij 3 van de 5 kinderen pas na het eerste jaar gesteld. Tijdens gammaglobulinen substitutie therapie trad bij kinderen met X-gebonden agammaglobulinemie een verbetering op. De KNO-problemen namen af. Ernstige bacteriële infecties deden zich niet voor. Problemen met encephalitis door ECHO-virus trad bij onze patiënten niet op. Arthritis, bijvoorbeeld door mycoplasma, maakten ze tot nu toe niet door. Patiënt 2 maakte op 12-jarige leeftijd een infectie met cryptosporidium door, waarbij hij hevige, waterdunne diarree had. Ook toen er geen cryptosporidium meer aangetoond kon worden, hield hij waterdunne ontlasting en viel sterk af. Uiteindelijk was via duodenum sondage, Giardia lamblia aantoonbaar. Na behandeling hiervan herstelde hij volledig. Malabsorptie door Giardia lamblia is een bekende complicatie bij deze patiënten. Bij de kinderen met ICF syndroom (immunodeficiency, centromeric instability, facial anomalies) waren er al in het 1ste levensjaar klachten. Bij dit syndroom zijn er dysmorphieën in het gezicht: ze hebben een rond gezichtje met epicanthus, telecanthus, hypertelorisme, micrognathie, macroglossie en laag staande oren. De diagnose kan gesteld worden met cytogenetisch Genetische stoornissen X-linked agammaglobulinemie Hyper IgM syndroom: - X-linked - niet-x-linked ICF syndroom Ataxia telangiëctasia Nijmegen breuk syndroom SCID: - X-linked - autosomaal recessief Common variable immunodeficiency Tijdelijke agammaglobulinemie op zuigelingenleeftijd Infectieziekten HIV Congenitale rubella Congenitale infectie met CMV Congenitale infectie met Toxoplasma gondii Epstein Barr virus Maligniteiten Chronische lymphatische leukemie Immuundeficiëntie met thymoom Non-Hodgkin lymfoom B-cel maligniteit Verlies Nephrotisch syndroom Chronische diarree Brandwonden Lymphangiëctasieën Medicijnen Antimalaria middelen Captopril Carbamazepine Glucocorticoïden Fenclofenac Goud Penicillamine Fenytoïne Sulfasalazine Tabel 1. Differentiële diagnose van hypogammaglobulinemie. N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t v o o r A l l e r g i e 217

3 K l i n i s c h e I m m u n o l o g i e Tabel 2. Infecties en verwekkers die frequent voorkomen bij patiënten met hypogammaglobulinemie. Infecties Verwekkers Luchtwegen - otitiden Haemophilus influenzae - sinusitiden Pneumococcen - longinfecties Moraxella catarrhalis Gastro-intestinale infecties Centraal zenuwstelsel Artritis Giardia lamblia Salmonella Campylobacter jejuni Enterovirus met name ECHO-virus Mycoplasma Ureaplasma sp. onderzoek: er is een kenmerkend patroon van plakken in het centromeer bij chromosoom 1 en De stoornis in de B cellen varieert van een volledige agammaglobulinemie met B cellen tot een deficiëntie van alleen IgA of IgM. De synthese van specifieke antistoffen is dan meestal toch gestoord. Soms is er ook een lichte stoornis in de T cellen. De aandoening wordt veroorzaakt door een mutatie in het DNA methyltransferase 3B. 4 Deze kinderen hebben meestal recidiverende luchtweginfecties en soms chronische diarree en failure to thrive. Opportunistische infecties komen voor. Patiënt 8 had een infectie met Pneumocystis carinii (PCP) en met cytomegalovirus (CMV), die wel behandeld konden worden. De prognose is bij dit ziektebeeld minder goed dan bij andere oorzaken van agammaglobulinemie, ondanks adequate substitutie van gammaglobulinen. Twee kinderen ontwikkelden een ernstige chronische diarree, die parenterale voeding noodzakelijk maakte. Beiden stierven jong (op de leeftijd van 8, respectievelijk 3 jaar). Bij een aantal patiënten is wél IgM aanwezig, terwijl IgG en IgA ontbreken. Bij het X-gebonden hyper IgM syndroom is er een defect in de CD40 ligand. 5 Bij deze kinderen komt vaak een neutropenie voor, zoals ook het geval was bij 2 van onze patiënten. Opportunistische infecties met PCP kunnen leiden tot een ernstige interstitiële pneumonie zoals bij patiënt 14, die hiervoor beademd moest worden. Vaak krijgen deze patiënten een hepatitis als ze ouder worden, zoals ook bij patiënt 12 het geval was. Momenteel wordt geadviseerd tijdig een beenmergtransplantatie te verrichten wanneer een geschikte donor beschikbaar is, om een scleroserende cholangitis te voorkomen. 5 De patiënten 11 en 12, broer en zus, hadden een veel milder beeld, een autosomaal recessieve vorm van het hyper IgM syndroom. Onlangs werd hierbij een mutatie in AID (activation-induced cytidine deaminase deficiëntie) beschreven. 6 Zeer waarschijnlijk is dit ook de oorzaak van de immuundeficiëntie bij patiënt 11 en 12. Beide hadden een zeer hoog IgM oplopend tot 20 g/l. Zij kwamen pas op jong volwassen leeftijd onder controle en gebruikten geen gammaglobulinen-substitutie therapie, wél een antibiotica profylaxe. Ernstige bacteriële infecties deden zich bij hen niet voor. Patiënt 15 werd verwezen met de diagnose hyper IgM syndroom. Het IgM was normaal, IgG zeer sterk verlaagd en IgA deficiënt (Tabel 3, op pagina 219). Bij onderzoek bleek ze atactisch, het alphafoetoproteïne was licht verhoogd. Bij onderzoek van de T cellen was er een verlaging van het aantal CD4+ helper T cellen en een verlaging van de naïeve CD4+ helper T cellen (CD4CD45RA+ cellen). Cytogenetisch onderzoek toonde herrangschikkingen van chromosoom 7 en 14 en een verhoogde gevoeligheid van DNA voor röntgen stralen. De diagnose werd gesteld op ataxia telangiëctasia. Deze patiënten kunnen zich presenteren met agammaglobulinemie met IgM. Een soortgelijke immuundeficiëntie wordt gevonden bij een andere DNA repair stoornis: het Nijmegen breuk syndroom. Bij dit ziektebeeld wordt een microcephalie en een groei-achterstand gevonden terwijl er een typisch gelaat is met terugwijkend voorhoofd en kin, een prominerende neus, epicanthus en grote oren. De bevindingen bij immunologisch en cytogenetisch onderzoek komen overeen met die bij ataxia telangiëctasia. 7 Common variable immunodeficiency (CVID) wordt gedefinieerd als een belangrijke verlaging in IgG en IgA; IgM is bij de helft van de patiënten verlaagd (<0,3 g/l). 8 De groep is zeer heterogeen. De symptomen van recidiverende infecties kunnen op elke leeftijd starten; er is een piek tussen 3-5 jaar en bij jaar. Er kunnen lichte T cel stoornissen aanwezig zijn (lymfopenie, verlaagd aantal CD4+ T cellen). De diagnose CVID wordt vaak gesteld als andere oorzaken van agammaglobulinemie uitgesloten zijn. De klinische symptomen bestaan uit infecties. Veel patiënten hebben luchtweginfecties met als verwekkers niet-gekapselde Haemophilus influenzae, streptococcen, pneumococcen, Moraxella catarrhalis en Mycoplasma. Vaak zijn er bronchiëctasieën. Profylaxe met antibiotica is vaak nodig, ook tijdens de substi- 218 O K T O B E R - N O V E M B E R N R. 5

4 Patiëntennummer sexe leeftijd klachten (jaren) X-linked agamma nr 1 M 1 KNO-infecties nr 2 M 4 KNO-infecties nr 3 M 3 KNO-infecties nr 4 M 2 familie anamnese nr 5 M 1 KNO-infecties, slechte groei ICF syndroom nr 6 M 1 slechte groei, retardatie, respiratory syncytial virus infectie nr 7 M 0 familie anamnese nr 8 V 1/2 luchtweginfecties, slechte groei nr 9 M 3 luchtweginfecties Hyper IgM nr 10 M 17 luchtweginfecties nr 11 V 13 luchtweginfecties, abcessen nr 12 M 14 luchtweginfecties, hepatitis nr 13 M 3 longinfecties nr 14 M 1/2 interstitiële pneumonie door PCP nr 15 V 2 pneumonie, Salmonella Common variable immunodeficiency nr 16 M 16 otitiden, aften, meningitis 19 nr 17 V 17 KNO-infecties, diarrhee nr 18 V 3 huidinfecties, KNO-infecties nr 19 V 1 staphylococcen skalded skin, JCA 9 chronische diarree, pneumococcen sepsis nr 20 V 17 haemolytische anaemie nr 21 M 8 pneumococcen sepsis, peritonitis nr 22 M 4 KNO- en luchtweginfecties nr 23 M 2 KNO-infecties nr 24 V 4 abces, arthritis, pneumonie IgG IgA IgM B cellen (g/l) (g/l) (g/l) (%) <1,00 <0,05 <0,04 <1% 0,71 <0,05 0,37 <1% <0,40 <0,05 <0,04 <1% 0,76 <0,05 0,12 <1% <0,40 <0,05 <0,04 <1% <0,40 <0,05 <0,04 16% <0,05 <0,04 19% <0,40 <0,05 0,05 3% <0,40 <0,05 0,15 7% <0,40 <0,05 16,8 21% <0,40 <0,05 17,2 16% 1,1 <0,05 2,04 1,96 0,03 1,44 11% <0,40 0,09 4,14 29% 2,27 <0,05 1,18 8% 5,45 <0,05 0,35 7% 2,5 <0,05 0,19 5 <0,05 0,23 23% 3,93 0,28 0,3 16% 15,29 0,55 4,19 2,24 0,15 0,42 8% 3,26 <0,05 0,16 1% 3,1 0,52 0,16 1% 0,36 0,06 0,14 12% 0,9 0,08 0,05 14% 3,75 1,8 1,26 1% Tabel 3. Klachten en immunologische gegevens van de patiënten. tutie met gammaglobulinen. Chronische diarree en malabsorptie komen frequent voor. De kans op maag- en darmkanker is verhoogd. Bij de helft van de patiënten ontwikkelt zich een autoimmuun aandoening. Ook de kans op lymphomen is verhoogd. De patiënten 16 en 17 hadden aanvankelijk alleen een IgA en IgG2 deficiëntie. Bij patiënt 16 was er aanvankelijk nog synthese van specifieke antistoffen, maar onvoldoende reactie op vaccinatie (Tabel 4, op pagina 220). Later ontstond er een daling van het IgG en voldeed hij aan de criteria van CVID. De klachten wezen al veel eerder in die richting. Bij patiënt 17 vond er een soortgelijke ontwikkeling plaats. Ondanks substitutie met gammaglobulinen hield zij chronische diarree en ontwikkelde ernstige longafwijkingen. Patiënt 19 was als zuigelinge opgenomen met een staphylococcen scalded skin syndroom. Zij had toen normale serum immuunglobulinen spiegels voor haar leeftijd en een normale synthese van specifieke antistoffen. Op de leeftijd van één jaar ontwikkelde N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t v o o r A l l e r g i e 219

5 K l i n i s c h e I m m u n o l o g i e Tabel 4. Synthese van specifieke antistoffen bij de patiënten met common variable immunodeficiency (CVID). De patiëntennummers komen overeen met die van Tabel 3. Leeftijd Antistoffen (titers) (jaren) difterie toxoïd tetanus toxoïd polio 1 polio 2 polio 3 (IE/ml) (IE/ml) voor na voor na voor na voor na voor na nr ,45 0,64 5,12 3,62 1/128 1/128 1/128 1/128 1/64 1/128 nr ,2 0,45 0,45 0,9 <1/512 1/256 <1/512 1/512 <1/512 1/512 nr 18 3 <0,03 0,5 0,7 8 1/64 1/1024 1/32 1/256 1/2 1/ ,03 0,82 nr ,1 >25,6 51,2 >51,2 1/512 1/ /128 1/512 1/1024 1/ ,03 0,06 1/64 1/128 <1/128 nr 21 8 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 1/8 1/16 <1/2 <1/2 <1/2 <1/2 nr 24 4 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <1/8 1/8 <1/8 1/8 <1/8 <1/8 na: 14 dagen na booster met DTP ze een juveniele reumatoïde artritis. Zij hield als kleuter normale immuunglobulinen spiegels. Op de leeftijd van 9 jaar kreeg ze een chronische diarree en een pneumococcen sepsis en artritis. Ze bleek toen een agammaglobulinemie te hebben. Substitutie met immuunglobulinen voorkwam wel ernstige bacteriële infecties, maar de chronische diarree bleef bestaan. Dit maakte op den duur volledige intraveneuze voeding noodzakelijk. Op 14-jarige leeftijd kreeg ze een longafwijking die uiteindelijke tot haar dood leidde. Haar zusje (patiënt 20) ontwikkelde op 17-jarige leeftijd een ernstige haemolytische anaemie en bleek op dat moment ook een hypogammaglobulinemie te ontwikkelen. Beide meisjes hebben een homozygotie voor HLA-A, HLA-B en HLA-DR. Voor HLA klasse II homozygotie is een verhoogde kans op CVID beschreven. 9 In de familie van patiënt 18 komen meerdere personen met agammaglobulinemie voor: de oma (MP), een tante (SP), 2 oudtantes en een oudoom. De vader heeft tot nu toe alleen een licht verlaagd IgM. De eerste generatie ontwikkelde de hypogammaglobulinemie pas op latere leeftijd. Zij hadden dan al geruime tijd infectieuze klachten. Bij patiënt 18 waren de concentraties serum immuunglobulinen op de leeftijd van 3 jaar iets verlaagd, en waren des te meer opvallend omdat frequente infecties voorkwamen. De synthese van specifieke antistoffen was toen nog goed. Op de leeftijd van 8 jaar waren de immuunglobulinen gedaald en was de synthese van specifieke antistoffen gestoord. Patiënt 24 maakte al op de leeftijd van 10 maanden een abces door en op een leeftijd van 16 maanden een arthritis van de rechterelleboog. Op 4-jarige leeftijd kreeg zij een pneumonie, en na staken van de antibiotica een erysipelas. Bij onderzoek bleek de serum IgG spiegel nog maar licht verlaagd voor de leeftijd. Bij bepaling van de IgG subklassen bleek er vrijwel alléén IgG3 aanwezig te zijn; de synthese van specifieke antistoffen was gestoord (Tabel 4). Patiënt 21 maakte op 3-jarige leeftijd een pneumococcen sepsis door, op 4-jarige leeftijd een virale meningitis en op 8-jarige leeftijd een pneumococcen peritonitis. Bij onderzoek was het IgG duidelijk te laag voor de leeftijd; de IgG subklassen waren alle verlaagd en de synthese van antistoffen was vrijwel afwezig (Tabel 4). Deze beide kinderen (patiënt 21 en 24) hadden ernstige infecties, zij hadden beiden wel IgG, IgA en IgM (Tabel 3, op pagina 219). Beiden reageerden goed op substitutie met gammaglobulinen; er deden zich daarna geen ernstige infecties meer voor. Conclusie Concluderend kan gesteld worden dat de diagnose hypogammaglobulinemie pas gesteld kan worden als er ook een onderzoek naar de T cellen is verricht om een ernstige gecombineerde immuundeficiëntie uit te sluiten. Bij een verlaagd IgG moeten de subklassen worden bepaald en is onderzoek naar de synthese van specifieke antistoffen geïndiceerd, waardoor de aard van de hypogammaglobulinemie kan worden nagegaan. Bij kinderen met dysmorfieën is ook cytogenetisch onderzoek nodig. Soms wordt een agammaglobulinemie pas na een aantal jaren manifest. Wanneer de klachten aanwezig blijven, behoort het onderzoek na geruime tijd nog eens herhaald te worden. 220 O K T O B E R - N O V E M B E R N R. 5

6 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1. De diagnose hypogammaglobulinemie pas stellen na onderzoek van de T cellen (ter uitsluiting van een ernstige gecombineerde immuundeficiëntie). 2. Bij hypogammaglobulinemie zijn de klinische verschijnselen meestal KNO- en luchtweginfecties. Complicaties die kunnen optreden zijn chronische diarree (soms met malabsorptie), meningitis en arthritis, en auto-immuunprocessen. 3. Verschillende ziektebeelden kunnen ten grondslag liggen aan hypogammaglobulinemie. 4. Bij dysmorfieën dient cytogenetisch onderzoek verricht te worden. 5. Bij verlaagd IgG: - verlies van IgG via darm of nier uitsluiten - bepaling van IgG subklassen verrichten - synthese van specifieke antistoffen onderzoeken 6. Bij aanhouden van de klachten het onderzoek na enige tijd herhalen. Referenties 1. Report of an IUIS Scientific Group. Primary immunodeficiency diseases. Clin Exp Immunol 1999;118: Smith CIE, Witte ON. X-linked agammaglobulinemia: a disease of Btk Tyrosine Kinase. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM. Primary Immunodeficiency Diseases. A molecular and genetic approach. Oxford University Press 1999; Smeets DFM, Moog U, Weemaes CMR, Vaes-Peeters G, Merkx G, Niehof JP, Hamers G. ICF syndrome: a new case and review of the literature. Hum Genet 1994;94: Hansen RS, Wijmenga C, Luo P, Stanek AM, Canfield TK, Weemaes CMR, Gartler SM. The DNMT3B DNA methyltransferase gene is mutated in the ICF immunodeficiency syndrome. PNAS 1999;96: Noterangelo LD, Hayward AR. X-linked immunodeficiency with hyper-igm. Exp Immunol 2000;120: Revy P, Muto T, Levy Y et al. Activation-induced cytidine deaminase (AID) deficiency causes the autosomal recessive form of the hyper-igm syndrome (HIGM2). Cell 2000;102: International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Nijmegen breakage syndrome. Arch Dis Child 2000;82: Hammerström L, Vorechovsky I, Webster AD. Selective IgA deficiency and common variable immunodeficiency (CVID). Clin Exp Immunol 2000;120: de la Concha EG, Fernandez-Arquero M, Martinez A, Vidal F, Vigil P, Conejero L, Garcia-Rodriguez MC, Fontan G. HLA class II homozygocity confers susceptibility to common variable immunodeficiency (CVID). Clin Exp Immunol 1999;116: Correspondentie-adres auteur: Mw. Dr. C.M.R. Weemaes, kinderarts-immunoloog UMC St. Radboud Afdeling Kindergeneeskunde Postbus HB Nijmegen c.weemaes@ckskg.azn.nl N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t v o o r A l l e r g i e 221