Nagel patella syndroom

Transcriptie

1 Nagel patella syndroom Medische informatie en advies Ernie Bongers Klinisch Geneticus UMC St Radboud Nijmegen Themadag Zeldzame ziekten en behandeling Nierpatiënten Vereniging Nederland 28 september 2013

2 Programma van vandaag de vragen Hoe herken je het nagel patella syndroom? Hoe stel je de diagnose? Is regelmatig onderzoek belangrijk? Nieuws? Consequenties voor mijn familie / kinderen? Mogelijkheden onderzoek tijdens of tijdens een zwangerschap?

3 Programma van vandaag de antwoorden Kenmerken nagel patella syndroom Lichamelijk onderzoek Onderzoek van ogen en nieren DNA onderzoek Belangrijke medische adviezen Poli erfelijke nierziekten Mogelijkheden van onderzoek bij kinderwens

4 Klinisch geneticus = erfelijkheidsarts Heb ik aanleg voor een erfelijke aandoening? Heb ik een verhoogd risico om kinderen met een aangeboren en/of erfelijke aandoening te krijgen? Heb ik de erfelijke aanleg die in mijn familie voorkomt ook? Meer informatie over de erfelijke aandoening Is DNA-onderzoek voor of tijdens de zwangerschap mogelijk? Verwijzing via huisarts of medisch specialist

6 Diagnose: een syndroom Een combinatie van steeds tezamen voorkomende klinische versschijnselen/symptomen Patroonherkenning Individu Familie DNA

7 Wat zijn de meest typische kenmerken? Nagel Knieschijf (=patella) Driehoekige maantjes Hemianonychia Afwezig / klein

8 Bekkenafwijkingen Iliac horns / bekkenhoorntjes

9 Andere skeletafwijkingen Elleboogafwijkingen Spaakbeen uit kom Afwijkingen aan spaakbeenkopje

10 Wat zijn de meest ernstige complicaties? Nierafwijkingen Groene staar oftwel glaucoom * Somlo & Mundel, 2000

12 Een combinatie van steeds tezamen voorkomende klinische versschijnselen/symptomen Klinische diagnose: nagel patella syndroom (NPS) Individu Wel (80%) / niet familiair

13 Hoe vaak en hoe ernstig? Voorkomen: ~1: Prenetrantie: 100% Grote variatie in ernst

14 Historisch overzicht nagel patella syndroom 1820, 1897 Eerste publicatie patiënten 1955 Koppeling NPS locus en bloedgroep Nijmegen: Start onderzoek door drs. B. ter Haar en Prof. Dr. N. Knoers Inperking NPS locus op chromosoom Opsporing erfelijke oorzaak: DNA-afwijking in LMX1B gen Dreyer et al. Nat Genet, 1998

15 Humane genoom kern menselijk lichaam cel DNA gen

16 kern DNA-afwijking in erfelijke factor: LMX1B gen Op chromosoom nr 9: LMX1B gen

17 Kans op het krijgen van een kind met NPS? Autosomaal dominant Herhalingskans voor kinderen: 50% Man : Vrouw = 1 : 1

18 Heb ik (ook) het nagel patella syndroom? Klinische kenmerken DNA onderzoek LMX1B gen

20 Doel wetenschappelijk onderzoek UMC St Radboud Nijmegen Klinische studie: - kenmerken in kaart brengen: is regelmatig onderzoek belangrijk? DNA onderzoek: - oorzakelijke DNA-verandering in LMX1B gen - relatie tussen gendefect en ernst? kunnen we mensen hierover informeren?

21 Onderzoek nagel patella syndroom, 106 patiënten uit 32 families Klinisch onderzoek Lichamelijk onderzoek Radiologisch onderzoek Oogheelkundig onderzoek Gehoortest Nieronderzoek Vragenlijsten E Paolozzi (1924), Scottish National Gallery of Modern art DNA onderzoek Verandering (=mutatie) in het LMX1B gen

22 Resultaten nagelafwijkingen Nagelafwijkingen Duimen 100% Overige vingers 100% Zwanenhals vorm vingers 77% Huidplooien vingers 83%

23 Resultaten afwijkingen van ellebogen, rug en voeten Strekbeperking ellebogen 84% Gewrichtscontracturen 20% Scoliose 35% Holle onderrug 45% Rugklachten 36% Platvoeten 70% Klompvoeten 15%

24 Resultaten radiologisch onderzoek Volwassenen: röntgenfoto s van Ellebogen Bekken Knieschijven Kinderen: Echo knieschijven

25 Resultaten radiologisch onderzoek Knieschijf afwezig 6% klein 81% normaal 13%

26 Resultaten radiologisch onderzoek (n=96) Ellebogen Spaakbeen kop: klein 45% Spaakbeen kop: dislocatie 45% Bekken Iliac horns / bekkenhoorntjes 79%

27 Vragenlijst knieklachten nagel patella syndroom Pijn (gemiddeld 2.3 op schaal 0-10) 63% Problemen bij hurkzitten 68% Knieschijf instabiliteit 42% Knieschijf uit kom 29% Slotklachten 52% Problemen bij zitten met gebogen knieën 39% Problemen bij trap op/aflopen 42%/38% Lysholm and Gillquist, Am J Sports Med, 1982 Werner et al., Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 1993

28 Resultaten oogafwijkingen 51 patiënten onderzocht Open-kamerhoek glaucoom 4% Normale oogdruk glaucoom 8% Geïsoleerde optic disk cupping 23% (vanaf 11 jaar) Geïsoleerd oogdruk 4%

29 Resultaten gehoortesten (n=24) 46% van de patiënten: minimaal gehoorverlies Gemiddelde leeftijd 47 jr (range jr)

30 Literatuurgegevens nierziekte Klinisch onderzoek 120 patienten Sweeney et al Nierafwijkingen 25% Terminaal nierfalen 3% * Electronenmicroscopie Irregulaire verdikking van de GBM Fusie van podocyten Morello et al Bongers et al., 2002 Sweeney et al. 2003

31 Resultaten nieronderzoek (I) Eiwitverlies in urine* 21% geïsoleerd 14% eiwitten + rode bloedcellen in urine 7% 13 patiënten uit families en 4 sporadische patiënten Microalbuminurie 22% Geïsoleerd rode bloedcellen in urine 12% Eind stadium nierfalen 1% (1/72) Normale bloeddruk * K/DOQI - Am J Kidney Dis. 2002

32 Resultaten lengte, gewicht Normaal geboortegewicht Volwassenen: gemiddelde lengte: M 174 cm (-1,5 SD) V 164 cm (-1 SD) gemiddeld gewicht: schedelomtrek: M en V: + 1 SD normaal

33 DNA-onderzoek: LMX1B mutaties in 32 NPS families 18 verschillende LMX1B mutaties in 28 families LMX1B gen LIM-A LIM-B HD exon 1 exon 2 exon 3 exon 4 exon 5 exon 6 exon 7 exon 8 10 families: LIM-domein 18 families: Homeodomein Geen LMX1B mutatie: 4 families

34 DNA-onderzoek: LMX1B deleties MLPA onderzoek: Ontbreken van een deel / gehele LMX1B gen: 3/8 families LMX1B gen LIM-A LIM-B HD exon 1 exon 2 exon 3 exon 4 exon 5 exon 6 exon 7 exon 8 9q34cen Familie A Familie B Familie C 9qter

35 Variatie klinische afwijkingen binnen één familie Oor Oog Nier Gehoorverlies Glaucomateuze optic disk afwijkingen Glaucoom Nierafwijkingen Terminale nierinsufficiëntie (ESRD) NPS, normaal NPS, niet onderzocht ESRD 61jr LMX1B mutatie in: Homeodomein ESRD 49jr ESRD 24jr,,,

36 Genotype-fenotype correlatie nagel patella syndroom Locatie LMX1B mutatie: LIM-A of LIM-B domein versus Homeodomein exon 1 exon 2 exon 3 exon 4 exon 5 exon 6 exon 7 exon 8 Mutaties in homeodomein: nierafwijkingen (?) Bongers et al., 2004

37 Resultaten onderzoek gepubliceerd Normale bloeddruk

39 Controle adviezen nagel patella syndroom Nieronderzoek: huisarts / nefroloog v.a. geboorte 1x per jaar urine onderzoek, Afwijkingen? Zo ja bloeddrukmeting nefroloog Medicatie (ACE remmers) Oogheelkundig onderzoek: oogarts v.a. 10 jaar 1x per 1 à 2 jaar netvliesonderzoek, gezichtsveldonderzoek, oogdrukmeting Oogdruppels

41 Poli Erfelijke Nierziekten UMC St Radboud Nijmegen Maandelijks gecombineerd spreekuur: klinisch geneticus en (kinder)nefroloog Dr. Marlies Cornelissen Kinderarts-kindernefroloog Prof. dr. Jack Wetzels Nefroloog

42 Studie radiologisch onderzoek Siebren Tigchelaar 1. Manuscript over typische kenmerken van kniegewrichten 2. Manuscript vragenlijsten knieklachten

43 NPS nieuws uit de literatuur Brughardt et al. J Am Soc Nephrol 2013: LMX1B gen belangrijk voor behoud nierfiler volwassenen Marini et al., Genetics in Medicine 2010: DNA-afwijking in mozaiek bij ouders López-Arvizu et al. Am J Med Genet 2010: 50 personen met NPS: vragenlijsten 22% kenmerken ADHD 40% kenmerken depressie Vaker ADHD én depressieve klachten Onafhankelijk van geslacht, leeftijd en opleidingsniveau

45 Prenatale diagnostiek = onderzoek tijdens de zwangerschap Prenatale diagnostiek & klinische genetica nu en in de toekomst

46 Prenatale diagnostiek & klinische genetica Patiënten die al bekend zijn bij klinische genetica i.v.m. een erfelijke aandoening in familie (zoals NPS) Patiënten die verwezen worden i.v.m. een afwijkende uitslag van een vlokkentest of vruchtwaterpunctie met/zonder echoscopische afwijkingen Patiënten die verwezen worden i.v.m. echoscopische afwijkingen tijdens de zwangerschap Patiënten die tijdens zwangerschap verwezen worden i.v.m. een erfelijke aandoening in de familie Patiënten die na een na TOP of IUVD verwezen worden i.v.m. congenitale afwijkingen, maar zonder diagnose

47 Organisatie prenatale diagnostiek Nijmegen Dagelijkse PND team Klinisch genetici klinisch geneticus arts-assistent in opleiding Cytogenetici / moleculair genetici laboratoriumspecialist analisten Gynaecologen Echoscopisten Maatschappelijk werkers Genetisch consulenten Secretaresse

48 Taak van de klinisch geneticus Het doel van de gegeven informatie en de besproken keuzemogelijkheden is: adviesvragers in staat te stellen zelf in vrijheid een weloverwogen beslissing te nemen.

49 Prenatale diagnostiek: de vlokkentest Afname van weefsel van de placenta (moederkoek) Vaginaal, bij ongeveer 11 weken Via de buikwand, bij ongeveer 12 weken Uitslag na 2-4 dagen tot 3 weken bekend DNA onderzoek naar NPS met/zonder chromosomenonderzoek

50 Genetische laboratoriumtechnieken Genetische laboratorium-technieken Chromosomenonderzoek Afwijkingen: Aantal Vorm: gebalanceerd ongebalanceerd

51 Prenatale Screening 2 de trimester Structureel Echoscopisch Onderzoek (SEO) Kan bij iedere zwangere plaatsvinden Bij een zwangerschapsduur van 20 weken Beoordeling van aanleg CZS, wervelkolom, gelaat, thorax, hart, abdomen en extremiteiten Door: Gynaecoloog, basisarts, verloskundige, verpleegkundige, radiodiagnostisch laborant

52 Prenatale Screening 2 de trimester; SEO Mogelijke afwijkingen die je kunt zien (niet specifiek voor NPS!): Groei Vruchtwater Open ruggetje Afwijkingen van CZS, hydrocephalus Schisis Hartafwijkingen Hernia diapragmatica Omphalocele, gastroschisis Nierafwijkingen Skeletdysplasie Afwijkingen aan extremiteiten

53 Prenatale Screening 2 de trimester Geavanceerd Echoscopisch Onderzoek (GEO) Bij vrouwen met een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen (= type I) (NPS) Als er bij het SEO een vermoeden op afwijkingen is ontstaan (= type II) Door: Gynaecoloog, arts echoscopist Centrum voor prenatale diagnostiek

54 Erfelijkheidsdiagnostiek: Er kan steeds meer en uitslag is er steeds sneller! Karyotypering FISH QF-PCR Array DNA onderzoek AR AD X- linked

55 Nieuwe ontwikkeling; non-invasieve diagnostiek Testen van foetaal DNA in het maternale plasma

56 Nieuwe ontwikkeling; non-invasieve diagnostiek Duitsland België Verenigde Staten China

57 Nieuwe ontwikkeling; 3D-4D echodiagnostiek Verbetering van fenotypering; meer mogelijkheden voor (syndroom)diagnostiek

58 Prenatale diagnostiek Belangrijk; wat willen wij? Persoonlijke keuze

59 Opties bij kinderwens anno 2013 Reproductieve opties anno Kans van 50% op kind met NPS 2. Afzien van verdere eigen kinderen 3. Adoptie/Pleegkinderen 4. Eiceldonatie 5. Prenatale diagnostiek door vlokkentest 6. Pre-implantatie genetische diagnostiek met terugplaatsing van niet aangedaan embryo Begeleiden in keuze die het beste bij u past

60 Preïmplantatie Genetische Diagnostiek (PGD) I Methode waarmee de geboorte van kinderen met een ernstige genetische aandoening voorkomen kan worden voorbeelden: Chromosoomafwijking, taaislijmziekte, hemofilie, ziekte van Huntington, ernstige spierziekte

61 Preïmplantatie Genetische Diagnostiek (PGD) II Landelijke indicatiecommissie beroepsbeoefenaren ethici vertegenwoordiger van patiëntenorganisaties Stelt richtlijnen op Beoordeelt nieuwe indicaties voor PGD Nieuwe indicatie: o Bespreking in de werkgroep PGD Maastricht o Daarna landelijke indicatiecommissie PGD

62 Preïmplantatie Genetische Diagnostiek (PGD) III IVF-behandeling noodzakelijk één cel afgenomen van embryo s die 3 dgn oud zijn (8 cellen) terugplaatsing van embryo s zonder genetische aandoening op 4 e / 5 e dag na bevruchting kans op zwangerschap na terugplaatsing 25%

63 Preïmplantatie Genetische Diagnostiek (PGD) IV Hoe aanmelden? Verwijzing door klinisch geneticus / gynaecoloog Waar is een PGD spreekuur? Maastricht, Utrecht en Groningen (IVF) Wachttijd? 1 e gesprek binnen enkele weken Start behandeling enkele mnd / 1 jaar Hoeveel behandelingen maximaal? Drie Meer vragen: pgdnederland.nl

64 NPS Controle van ogen en nieren belangrijk Minimaal jaarlijks urineonderzoek via huisarts (en/of nefroloog) Oogheelkundig onderzoek door oogarts (niet door opticiën) Poli erfelijke nierziekten Erfelijkheidsadvisering / erfelijkheidsonderzoek / PND en PGD: een persoonlijke keuze: keuze die bij u past

65 Met dank aan: U en Klinische Genetica Lies Hoefsloot Sylvia van Beersum Nine Knoers UMC Utrecht Afdelingen Klinische Genetica Nederland Nefrologie Jack Wetzels (Frans Huysmans pensioen) Kindernefrologie Marlies Cornelissen (Elena Levtchenko Leuven) Orthopaedie Albert van Kampen Siebren Tigchelaar Epidemiologie en Biostatistiek George Borm Wim Lemmens KNO Ronald Admiraal Patrick Huygen Oogheelkunde Thomas Theelen (Paulien Muradin Nieuwegein) (Hans Cruysberg pensioen) Radiologie Jacky de Rooy

66 Prenatale Screening Prenatale screening Als zwangere vrouw heeft u in Nederland de mogelijkheid om uw ongeboren kind te laten onderzoeken. Zo kunt u laten onderzoeken hoe groot de kans is op een kind met Down syndroom. Ook kunt u laten onderzoeken of uw kind misschien een open ruggetje heeft, of een andere aangeboren lichamelijke aandoening. Deze onderzoeken worden prenatale screening op Down syndroom en lichamelijke afwijkingen genoemd. Voorlichting door : huisartsen, verloskundigen, gynaecologen

67 Prenatale Screening 1 ste trimester De combinatietest Bloedonderzoek bij de zwangere, tussen 9 en 14 weken zwangerschap Nekplooimeting via een echo die gemaakt wordt tussen 11 en 14 weken zwangerschap Uitslagen van bloedtest & nekplooimeting, de leeftijd van de moeder en de duur van de zwangerschap geven aan hoe hoog de kans is op een kind met trisomie 13, 18 en 21