Hoge concentratie van stollingsfactor VIII als risicofactor voor trombose

Transcriptie

1 13 Eder JP, Clark JW, Supko JG, Shulman LN, Garcia-Carbonero R, Roper K, et al. Recombinant human endostatin demonstrates safety, linear pharmacokinetics and biological effects on tumor growth factors. Results of a phase I clinical study. Proc 11th NCI-EORTC- AACR Symposium on new drugs in cancer therapy [abstract 258]. Clin Cancer Res 2000;6(Suppl): Herbst R, Tran H, Hess K, Madden T, Charnsangavajeh D, Gravel D, et al. A phase I and clinical trial of recombinant human endostatin (rhe) in patients (PTS) with solid tumors. Pharmacokinetic, safety and efficacy analysis. Proc 11th NCI-EORTC-AACR Symposium on new drugs in cancer therapy [abstract 259]. Clin Cancer Res 2000;6(Suppl): Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D, Roberson P, Eddlemon P, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999;341: Miwa M, Ura M, Nishida M, Sawada N, Ishikawa T, Mori K, et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer 1998; 34: Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, LoRusso PM, Kuter I, Vogel C, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999;17: Hoff PM, Ansari R, Batist G, Cox JV, Kocha W, Kuperminc M, et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001;19: Liu G, Franssen E, Fitch MI, Warner E. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15: Gelderblom HA, Jonge MJA de, Sparreboom A, Verweij J. Oral topoisomerase 1 inhibitors in adult patients: present and future. Invest New Drugs 1999;17: Von Pawel J, Gatzemeier U, Harstrick A, Ranson M, Richardson G, Steppert K, et al. A multicentre randomised phase 2 study of oral topotecan for second line therapy in sensitive patients with small cell lung cancer [abstract 1816]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18: 471a. 22 Gore M, Rustin G, Calvert H, Bezwoda W, Carmichael J, Oza A, et al. A multicentre, randomised phase 3 trial of topotecan administered intravenously or orally for advanced epithelial ovarian carcinoma [abstract 1346]. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:349a. 23 Gabizon A, Shiota R, Papahadjopoulos D. Pharmacokinetics and tissue distribution of doxorubicin encapsulated in stable liposomes with long circulation times. J Natl Cancer Inst 1989;81: Safra T, Groshen S, Jeffers S, Tsao-Wei DD, Zhou LY, Muderspach L, et al. Treatment of patients with ovarian carcinoma with pegylated liposomal doxorubicin analysis of toxicities and predictors of outcome. Cancer 2001;91: Cheung TW, Remick SC, Azarnia N, Proper JA, Barrueco JR, Dezube BJ. AIDS-related Kaposi s sarcoma: a phase II study of liposomal doxorubicin. The TLC D-99 Study Group. Clin Cancer Res 1999;5: Aanvaard op 30 augustus 2001 Capita selecta Hoge concentratie van stollingsfactor VIII als risicofactor voor trombose p.w.kamphuisen, h.c.j.eikenboom, f.r.rosendaal en r.m.bertina Trombose kan worden veroorzaakt door vertraging van de bloedstroom, verandering in de bloedsamenstelling (hypercoagulabiliteit) of verandering in de vaatwand (trias van Virchow). De laatste jaren is duidelijk geworden dat trombose een multicausale aandoening is waarbij verschillende risicofactoren meespelen, die elkaar soms versterken. Verworven risicofactoren voor het ontstaan van veneuze trombose zijn onder andere bedrust, operatie, trauma, kraambed, infectie en maligniteit. Voorbeelden van protrombotische erfelijke afwijkingen zijn factor-v-leiden-mutatie (resistentie tegen geactiveerd proteïne C), protrombine-20210a-mutatie en deficiënties van proteïne C, van proteïne S en van antitrombine. Het antifosfolipidesyndroom en milde hyperhomocysteïnemie zijn voorbeelden van laboratoriumfenotypen die in verband staan met veneuze trombose. Ondanks de enorm toegenomen kennis omtrent de pathogenese van trombose blijft bij een aanzienlijk deel van de trombotische episoden de oorzaak onbekend. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Hematologie, sectie Hemostase en Trombose, Leiden. Dr.P.W.Kamphuisen, assistent-geneeskundige (thans: Ziekenhuis Rijnstate, afd. Inwendige Geneeskunde, Postbus 9555, 6800 TA Arnhem); dr.h.c.j.eikenboom, internist-hematoloog; prof.dr.f.r.rosendaal, klinisch epidemioloog (tevens: afd. Klinische Epidemiologie); prof.dr. R.M.Bertina, biochemicus. Correspondentieadres: dr.p.w.kamphuisen (pkamphuisen@rijnstate. nl). samenvatting Uit verschillende patiënt-controleonderzoeken is gebleken dat factor-viii-spiegels 150 IU/100 ml het risico op veneuze trombose sterk verhogen. De kans op recidieftrombose lijkt eveneens verhoogd. De prevalentie van hoge factor-viii-concentratie is 25% bij patiënten met een eerste trombose en 11% bij gezonde controlepersonen. De bijdrage van hoge factor-viii-concentratie aan het ontstaan van trombose in de populatie bedraagt 16%. Het mechanisme waardoor hoge factor-viii-spiegels worden veroorzaakt is grotendeels onbekend en bestaat vermoedelijk uit een combinatie van genetische factoren en omgevingsfactoren. Op dit moment is het niet raadzaam om trombosepatiënten op hoge factor-viii-concentratie te screenen. Recent zijn nieuwe laboratoriumfenotypen beschreven die het risico op trombose verhogen. Een belangrijke risicofactor in deze groep is een verhoogde activiteit van stollingsfactor VIII (factor VIII:C). 1-3 Een hoge factor-viii-concentratie is een veelvoorkomende risicofactor voor het ontstaan van veneuze trombose. In dit artikel bespreken wij het effect van hoge factor- VIII-spiegels op het ontstaan van trombose. Verder lichten wij de mogelijke oorzaken toe van verhoogde factor- VIII-waarden en beschrijven wij het pathofysiologische mechanisme. Tenslotte bespreken wij de vraag of de fac- Ned Tijdschr Geneeskd november;145(46) 2213

2 tor-viii-bepaling moet worden opgenomen in het trombofilieonderzoek. veneuze trombose en hoge factor-viii-spiegels Hoge factor-viii-spiegels In 1969 werd er een verband gevonden tussen de bloedgroepen A, B en AB en een verhoogd risico op veneuze trombose, in vergelijking met bloedgroep 0. 4 In een groot patiënt-controleonderzoek, de Leiden erfelijke trombose studie (LETS), vonden wij dat bloedgroep non-0, Von Willebrand-factor(VWF)- en factor-viiispiegels ieder samenhingen met een verhoogd risico op trombose. 1 In multivariate analyse bleef slechts factor VIII een risicofactor voor trombose, terwijl het effect van bloedgroep en VWF op trombose grotendeels verdween. Dit suggereert dat factor VIII de uiteindelijke risicofactor voor veneuze trombose is, en dat bloedgroep en VWF alleen maar risicofactoren zijn doordat ze de factor-viii-spiegel beïnvloeden. 1 Tabel 1 laat het tromboserisico zien voor factor-viii-spiegels opgedeeld in 4 groepen. Er bestaat een duidelijke dosisafhankelijke relatie tussen het factor-viii-niveau en het tromboserisico. Wanneer rekening gehouden wordt met leeftijd, geslacht, bloedgroep en VWF-concentratie is het gecorrigeerde relatieve risico op trombose bij factor-viii-spiegels 150 IU/100 ml bijna 5 maal zo hoog als bij spiegels < 100 IU/100 ml (relatief risico: 4,8; 95%-BI: 2,3-10). Elke stijging van de factor-viii-concentratie met 10 IU/ 100 ml gaat samen met een toename van het risico op een eerste trombose met 10%. 35 De samenhang tussen een hoog factor-viii-niveau en veneuze trombose is inmiddels bevestigd in verscheidene andere studies. Ook na exclusie van personen met bekende trombofiliefactoren, zoals factor-v-leiden-mutatie, protrombine-20210a-mutatie en deficiënties van proteïne C, proteïne S of antitrombine, was het risico bij factor-viii-antigeenspiegels 150 IU/100 ml duidelijk verhoogd (relatief risico: 4,7; 95%-BI: 2,3-9,3). 6 De prevalentie van hoge factor-viii-spiegels is aanzienlijk: 25% van de patiënten met een eerste diepveneuze trombose en 11% van de gezonde controlepersonen heeft een factor-viii-concentratie 150 IU/100 ml. 1 Het geschatte populatieattributief risico (PAR) op trombose is daarmee 16% (= 0,25 (3 1)/3; het relatief TABEL 1. Relatief tromboserisico voor verschillende categorieën van spiegels van factor VIII:C 1 factor VIII:C aantal (%) oddsratio (95%-BI)* (in IU/100 ml) patiënten controlepersonen < (17) 111 (37) (29) 96 (32) 2,3 (1,3-3,8) (28) 60 (20) 3,0 (1,6-5,7) (25) 34 (11) 4,8 (2,3-10) *Gecorrigeerd voor bloedgroep en spiegels van Von Willebrand-factorantigeen. Referentiecategorie. risico werd hier op 3 gesteld om te corrigeren voor verworven risicofactoren zoals kraambed en immobilisatie). Dit betekent dat 16% van alle trombotische episoden te wijten is aan een hoge factor-viii-spiegel, ofwel dat 16% van alle eerste trombotische perioden niet zou optreden als er geen hoge factor-viii-concentratie aanwezig was. Aangezien factor VIII een acutefase-eiwit is, zou een hoge factor-viii-spiegel het gevolg kunnen zijn van een trombo-embolie. Echter, hoge factor-viii-spiegels persisteren in de tijd 37 en worden in het algemeen niet verklaard door een acutefasereactie Recent is aangetoond dat slechts 50% van de persisterend hoge factor- VIII-spiegels samengaat met hoge VWF-spiegels, wat suggereert dat VWF niet altijd verantwoordelijk is voor de hoge factor-viii-spiegels. 7 Verscheidene onderzoeken laten zien dat een hoge factor-viii-concentratie het risico op een recidieftrombose verhoogt. In een Amsterdamse studie werden bij 57% van de patiënten met een recidief van veneuze trombose factor-viii-spiegels 150 IU/100 ml gevonden. 3 Een Oostenrijks onderzoek toonde aan dat in een groep van 360 patiënten met een eerste veneuze trombo-embolie de recidiefkans 6 maal zo groot was bij patiënten met factor-viii-spiegels > 234% (= boven P 90 ). 8 In verschillende grote prospectieve studies is een verband aangetoond tussen zowel VWF als factor VIII en het risico op coronaire hartziekten De invloed is echter veel geringer dan bij veneuze trombose. In de Caerphilly heart study hield een toename van de factor-viii- of VWF-spiegel met 1 standaarddeviatie (respectievelijk met 31% en 42%) verband met een relatief risico van 1,3 (95%-BI: 1,1-1,6) respectievelijk 1,2 (95%- BI: 1,0-1,4). 9 Het is niet duidelijk of de relatie tussen een hoge factor-viii-concentratie en arteriële trombose causaal is of het gevolg is van chronische ontsteking (atherosclerose). Twee factoren pleiten voor een (gedeeltelijk) causale oorzaak: in de eerste plaats het gevonden verband tussen bloedgroep non-0 (die genetisch bepaald is en een hoge factor-viii-concentratie veroorzaakt) en cardiovasculaire ziekten, 11 en verder de lage cardiovasculaire sterfte bij patiënten met hemofilie A (lage factor-viii-spiegel). 12 Interactie tussen factor VIII en andere risicofactoren voor trombose Trombose is een multicausale aandoening; verschillende risicofactoren accumuleren voordat er bij een individu trombose ontstaat. Dit wordt duidelijk uit studies van trombofiliefamilies: in families met zowel proteïne-cdeficiëntie als factor-v-leiden-mutatie was er een trombose-episode bij 31% van de leden met alleen proteïne- C-deficiëntie, bij 13% van de leden met alleen factor-v- Leiden-mutatie, en bij 73% van de leden met beide defecten. 13 Geselecteerde patiënten met een sterk belaste familieanamnese krijgen gemiddeld op jongere leeftijd een eerste trombose dan ongeselecteerde trombosepatiënten. 14 Recent is de relatie tussen een hoge factor-viii-concentratie en het ontstaan van trombose onderzocht bij 2214 Ned Tijdschr Geneeskd november;145(46)

3 familieleden van symptomatische dragers van de factor- V-Leiden-mutatie. 15 Eerstegraadsfamilieleden met zowel een factor-viii-concentratie hoger dan 150 IU/100 ml als factor-v-leiden-mutatie hadden een hogere incidentie van veneuze trombose dan familieleden met óf een hoge factor-viii-concentratie, óf factor-v-leidenmutatie. Dit impliceert dat een hoge factor-viii-concentratie bijdraagt aan het tromboserisico van dragers van de factor-v-leiden-mutatie. Factor-VIII-spiegels 150 IU/100 ml hebben ook invloed op het tromboserisico door het gebruik van orale anticonceptiva. Voor vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken en een factor-viii-spiegel 150 IU/100 ml hebben, was het relatieve risico op trombose 10,3 (95%- BI: 3,7-28,9), 16 hetgeen ongeveer gelijk is aan de som van de risico s van een hoge factor-viii-concentratie en orale anticonceptiva (er was dus geen interactie). Mechanisme van hoge factor-viii-waarden en veneuze trombose Het is niet bekend op welke manier factor VIII trombose veroorzaakt. Het lijkt aannemelijk dat hoge factor- VIII-spiegels via de activering van factor X door factor IXa tot versnelde en toegenomen trombinevorming leiden. Een andere mogelijkheid is dat de hoge factor- VIII-waarde het tromboserisico beïnvloedt via een effect op de gevoeligheid van geactiveerd proteïne C (APC-resistentie). In afwezigheid van de factor-v-leiden-mutatie verhoogt APC-resistentie het risico op veneuze trombose en gaat een hoog factor-viii-niveau samen met een verminderde gevoeligheid voor APC. 17 oorzaken van hoge spiegels van factor viii Genetische determinanten van de factor-viii-concentratie In de bloedstolling speelt factor VIII als cofactor van factor IX een belangrijke rol bij de activatie van factor X, en dus bij de vorming van trombine. Het belang van factor VIII bij stolselvorming blijkt wel uit de bloedingsneiging bij patiënten met een erfelijk tekort aan factor VIII (hemofilie A). Het grootste deel van plasmafactor VIII circuleert als complex met VWF en wordt op deze manier beschermd tegen inactivatie. Dit verklaart waarom VWF zo n belangrijke determinant is van de plasmafactor-viii-spiegel. Verschillende studies hebben laten zien dat zowel de VWF- als de factor-viii-concentratie sterk genetisch beïnvloed wordt en dat factor-viii-spiegels 150 IU/ 100 ml eveneens sterk familiair bepaald worden Tot nu toe zijn er echter geen variaties in de factor-viiiof VWF-genen ontdekt die verband houden met hoge factor-viii-spiegels of trombose. Zo werden er geen variaties gevonden in de promotor en het 3 -einde van het factor-viii-gen. 20 Ook werd er geen verband gevonden tussen twee zeer informatieve polymorfismen in het factor-viii-gen (intron 13 en 22) en plasmafactor- VIII-spiegels. 6 Variaties in de VWF-genpromotor ( 1793 C/G, 1234 C/T, 1185 A/G en 1051 G/A) en het factor-viii-bindingsdomein van het VWF-gen hingen niet samen met VWF- of factor-viii-spiegels. 6 Het is zeer goed mogelijk dat andere genen betrokken zijn bij de regulatie van factor-viii- en VWF-spiegels. Een andere belangrijke determinant van de factor- VIII-spiegel is de bloedgroep. Die verklaart ongeveer 30% van de variatie in VWF-spiegels bij tweelingen 20 en bloedgroep non-0 hangt samen met hogere VWF- en factor-viii-spiegels dan bloedgroep Het grootste effect van de bloedgroep op de factor-viii-spiegels loopt via VWF en wordt mogelijk verklaard door een veranderde klaring van het VWF-factor-VIII-complex, 22 aangezien oligosachariden van bloedgroep A, B en 0 voorkomen op het VWF-molecuul. 21 Andere determinanten van de factor-viii-concentratie Quetelet-index ( body mass -index), leeftijd, hogere glucoseconcentraties (diabetes mellitus), insuline, fibrinogeen en triglyceriden hangen samen met factor-viiispiegels. 23 Orale anticonceptiva lijken geen effect te hebben op de factor-viii-concentratie. 16 Verschillende stimuli kunnen een tijdelijke of permanente verhoging geven van de factor-viii-spiegel. Inspanning veroorzaakt een tijdelijke stijging van factor VIII, vermoedelijk ten gevolge van adrenaline- en β 2 - adrenoreceptorstimulatie arginine-vasopressine (AVP) en het analogon hiervan, 1-deamino-8-D-arginine-vasopressine (DDAVP), verhogen de plasma-vwf- en factor-viii-spiegels eveneens, indirect of direct via de V 2 -receptor. 25 Permanente stijging van het factor-viiiniveau wordt gevonden bij zwangerschap, chronische ontsteking, maligniteit, leverziekten, hyperthyreoïdie, intravasculaire hemolyse, en nieraandoeningen. In de meeste gevallen is er een concordante stijging van factor VIII en VWF. Tabel 2 geeft een overzicht van mogelijke determinanten van een hoge factor-viii-concentratie. Het is aannemelijk dat die hoge concentratie wordt veroorzaakt door zowel genetische factoren als omgevingsfactoren. testen op hoge factor-viii-spiegels momenteel (nog) prematuur Een belangrijke vraag is of bij patiënten met trombose factor-viii-spiegels moeten worden gemeten. Zoals vermeld vergroten hoge factor-viii-spiegels de kans op trombose, zijn ze prevalent bij trombosepatiënten, maar ook bij de algehele bevolking, en houden ze mogelijk verband met een toegenomen kans op een recidieftrombose. Is dit alles voldoende reden om op een hoge factor-viii-concentratie te testen? Er zijn onzes inziens twee belangrijke redenen waarom op dit moment dergelijk onderzoek naar een hoge factor-viii-concentratie prematuur is. Ten eerste is het onduidelijk of de testuitslag gunstig uitpakt voor de patiënt. Het is namelijk niet zeker of patiënten met verhoogde factor-viii-spiegels een duidelijk hoger risico op een recidief van veneuze trombose of longembolie hebben dan andere patiënten met trombose. Ook zijn er nog geen onderzoeken bekend die het nut van verlengde behandeling met orale anticoagulantia na een eerste veneuze trombo-embolie aantonen en die het niet on- Ned Tijdschr Geneeskd november;145(46) 2215

4 TABEL 2. Mogelijke determinanten van hoge factor-viii-spiegels factor-viii/vwf-ratio verhoogd normaal mechanisme VWF = Von Willebrand-factor. variaties in het factor-viii-gen (toegenomen expressie) variaties in het VWF-gen (toegenomen affiniteit tot factor VIII) verminderde klaring van vrije factor VIII (genetisch of verworven) bloedgroep variaties in het VWF-gen variaties in andere genen betrokken bij de biosynthese van VWF acutefasereactie (maligniteit, chronische ziekte, infectie) verminderde klaring van VWF (genetisch of verworven) endotheeldisfunctie aanzienlijke risico op bloedingen tijdens behandeling (primum non nocere) rechtvaardigen. Ten tweede zijn er diverse valkuilen bij het testen op en het interpreteren van een hoge factor-viii-spiegel. De factor-viii-bepaling zelf kan tot aanmerkelijke variatie leiden. 26 Bij de veelgebruikte eentrapsstollingstest ( one-stage clotting assay ) op factor VIII:C is er een variatie van 15% wanneer dezelfde patiënt op verschillende dagen wordt geprikt, terwijl de variatie 5,8% bedraagt bij analyse van hetzelfde monster. Een ander probleem is het tijdstip van de factor-viii-bepaling: in de praktijk wordt trombofilieonderzoek vaak in de acute fase van de trombose ingezet, ofwel op de eerstehulpafdeling, ofwel gedurende de eerste dagen na de diagnose. Tijdens het ontstaan van trombose kan de factor-viiiconcentratie verhoogd zijn door een acutefasereactie; een betrouwbare factor-viii-spiegel kan mogelijk pas na enkele maanden worden verkregen. Tenslotte is het onduidelijk hoe de uitslagen van factor VIII moeten worden geïnterpreteerd. Welke afkapwaarde moet worden gebruikt? Hoe moeten we omgaan met de informatie over bijkomende ziekten die de factor-viii-spiegel kunnen verhogen, zoals maligniteit of infectie? Moeten we het resultaat van de factor-viii-meting combineren met bloedgroep- of VWF-waarden? Moeten alleen dragers van andere risicofactoren voor trombose worden getest? Samenvattend: wij denken dat er op dit moment geen indicatie bestaat om de factor-viii-bepaling deel te laten uitmaken van routineonderzoek op trombofilie. conclusie Hoge factor-viii-spiegels verhogen het risico op trombose, met een grotere invloed op veneuze dan op arteriële trombose. Het risico op veneuze trombose is dosisfhankelijk en factor-viii-spiegels 150 IU/100 ml geven een bijna 5 maal zo hoog risico ten opzichte van factor-viii-spiegels < 100 IU/100 ml. De prevalentie van hoge factor-viii-concentratie is 25% bij patiënten met een eerste trombose en de recidiefkans op veneuze trombo-embolie lijkt bij een hoge factor-viii-waarde eveneens toegenomen. Mechanistisch gedacht kan een hoge factor-viii-concentratie het tromboserisico verhogen via versnelde trombinevorming of verminderde gevoeligheid voor APC. De oorzaak van hoge factor-viiiconcentratie bij trombosepatiënten is echter nog grotendeels onbekend en bestaat waarschijnlijk uit een combinatie van genetische factoren en omgevingsfactoren. abstract High factor VIII levels as a risk factor for thrombosis Several case-control studies have shown that factor VIII levels 150 IU/100 ml lead to a greatly increased risk of venous thrombosis. High levels of factor VIII are also associated with an increased risk of recurrences of thrombosis. The prevalence of high factor VIII levels is 25% in patients with a first episode of venous thrombosis and 11% among healthy controls. The contribution of high factor VIII levels to the onset of venous thrombosis in the population is 16%. The mechanism causing high factor VIII levels is largely unknown and probably consists of both genetic and acquired factors. At present, the routine screening of thrombosis patients for high factor VIII levels is not recommended. literatuur 1 Koster T, Blann AD, Briët E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet 1995;345: O Donnell J, Tuddenham EG, Manning R, Kemball-Cook G, Johnson D, Laffan M. High prevalence of elevated factor VIII levels in patients referred for thrombophilia screening: role of increased synthesis and relationship to the acute phase reaction. Thromb Haemost 1997;77: Kraaijenhagen RA, Anker PS in t, Koopman MM, Reitsma PH, Prins MH, Ende A van den, et al. High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factor for venous thromboembolism. Thromb Haemost 2000;83: Jick H, Slone D, Westerholm B, Inman WH, Vessey MP, Shapiro S, et al. Venous thromboembolic disease and ABO blood type. A cooperative study. Lancet 1969;i: Kamphuisen PW, Eikenboom JCJ, Vos HL, Pablo R, Sturk A, Bertina RM, et al. Increased levels of factor VIII and fibrinogen in patients with venous thrombosis are not caused by acute phase reactions. Thromb Haemost 1999;81: Kamphuisen PW, Eikenboom JCJ, Rosendaal FR, Koster T, Blann AD, Vos HL, et al. High factor VIII antigen levels increase the risk of venous thrombosis but are not associated with polymorphisms in the von Willebrand and factor VIII gene. Br J Haematol 2001;115: O Donnell J, Mumford AD, Manning RA, Laffan M. Elevation of FVIII:C in venous thromboembolism is persistent and independent of the acute phase response. Thromb Haemost 2000;83: Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, Bialonczyck C, Stain M, Schneider B, et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;343: Rumley A, Lowe GD, Sweetnam PM, Yarnell JWG, Ford RP. Factor VIII, von Willebrand factor and the risk of major ischaemic heart disease in the Caerphilly Heart Study. Br J Haematol 1999; 105: Folsom AR, Wu KK, Rosamond WD, Sharrett AR, Chambless LE. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 1997;96: Meade TW, Cooper JA, Stirling Y, Howarth DJ, Ruddock V, Miller GJ. Factor VIII, ABO blood group and the incidence of ischaemic heart disease. Br J Haematol 1994;88: Rosendaal FR, Briët E, Stibbe J, Herpen G van, Leuven JA, Hofman A, et al. Haemophilia protects against ischaemic heart disease: a study of risk factors. Br J Haematol 1990;75: Ned Tijdschr Geneeskd november;145(46)

5 13 Koeleman BP, Reitsma PH, Allaart CF, Bertina RM. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families. Blood 1994;84: Lensen RP, Rosendaal FR, Koster T, Allaart CF, Ronde H de, Vandenbroucke JP, et al. Apparent different thrombotic tendency in patients with factor V Leiden and protein C deficiency due to selection of patients. Blood 1996;88: Lensen R, Bertina RM, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. High factor VIII levels contribute to the thrombotic risk in families with factor V Leiden. Br J Haematol 2001;114: Bloemenkamp KWM, Helmerhorst FM, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP. Venous thrombosis, oral contraceptives and high factor VIII levels. Thromb Haemost 1999;82: Visser MC de, Rosendaal FR, Bertina RM. A reduced sensitivity for activated protein C in the absence of factor V Leiden increases the risk of venous thrombosis. Blood 1999;93: Kamphuisen PW, Lensen R, Houwing-Duistermaat JJ, Eikenboom JCJ, Harvey M, Bertina RM, et al. Heritability of elevated factor VIII antigen levels in factor V Leiden families with thrombophilia. Br J Haematol 2000;109: Schambeck CM, Hinney K, Haubitz I, Taleghani BM, Wahler D, Keller F. Familial clustering of high factor VIII levels in patients with venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: Mansvelt EPG, Laffan M, McVey JH, Tuddenham EGD. Analysis of the F8 gene in individuals with high plasma factor VIII:C levels and associated venous thrombosis. Thromb Haemost 1998;80: Ørstavik KH, Magnus P, Reisner H, Berg K, Graham JB, Nance W. Factor VIII and factor IX in a twin population. Evidence for a major effect of ABO locus on factor VIII level. Am J Hum Genet 1985;37: Vlot AJ, Mauser-Bunschoten EP, Zarkova AG, Haan E, Kruitwagen CLJJ, Sixma JJ, et al. The half-life of infused factor VIII is shorter in hemophiliac patients with blood group O than in those with blood group A. Thromb Haemost 2000;83: Folsom AR, Rosamond WD, Shahar E, Cooper LS, Aleksic N, Nieto FJ, et al. Prospective study of markers of hemostatic function with risk of ischemic stroke. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Circulation 1999;100: Kopitsky RG, Switzer ME, Williams RS, McKee PA. The basis for the increase in factor VIII procoagulant activity during exercise. Thromb Haemost 1983;49: Kaufmann JE, Oksche A, Wolheim CB, Gunther G, Rosenthal W, Vischer UM. Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involve V2 receptors and camp. J Clin Invest 2000;106: Thompson SG, Duckert F, Haverkate F, Thomson JM. The measurement of haemostatic factors in 16 European laboratories: quality assessment for the Multicentre ECAT Angina Pectoris Study. Report from the European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities (ECAT). Thromb Haemost 1989;61: Aanvaard op 24 september 2001 Medische vignetten Van gen naar ziekte; van het RET-gen naar multipele endocriene neoplasie type 2A en 2B, sporadisch en familiair medullair schildkliercarcinoom, ziekte van Hirschsprung en papillair schildkliercarcinoom r.m.w.hofstra, r.b.van der luijt en c.j.m.lips de ziekten Medullair schildkliercarcinoom. Ongeveer 75% van alle gevallen van medullair schildkliercarcinoom betreft de sporadische, dat wil zeggen niet-erfelijke vorm. De resterende 25% is wel erfelijk. De meerderheid van de erfelijke medullaire schildkliercarcinomen maakt deel uit van de kankersyndromen multipele endocriene neoplasie (MEN) type 2A en type 2B. Deze syndromen worden gekarakteriseerd door tumoren, goed- of kwaadaardig, in diverse endocriene klieren. MEN2A wordt gekarakteriseerd door het vóórkomen van medullair schildkliercarcinoom bij vrijwel alle patiënten, feochromocytoom bij ongeveer de helft van de patiënten en hyperplasie of adenomen van de bijschildklieren bij ongeveer 10%. MEN2B kenmerkt zich eveneens door het optreden van medullair schildkliercarcinoom en feochromocytoom, Rijksuniversiteit, Disciplinegroep Medische Genetica, Groningen. Dr.R.M.W.Hofstra, moleculair geneticus. Universitair Medisch Centrum, Postbus , 3508 GA Utrecht. Divisie Medische Genetica: dr.r.b.van der Luijt, moleculair geneticus. Divisie Interne Geneeskunde en Endocrinologie: prof.dr.c.j.m.lips, internist-endocrinoloog. Correspondentieadres: prof.dr.c.j.m.lips (c.j.m.lips@digd.azu.nl). Zie ook het artikel op bl maar hyperplasie of adenomen van de bijschildklieren komen zelden voor. Tevens zijn er ganglioneuromen in het maag-darmkanaal aanwezig, meestal al zichtbaar op de tong en op het wangslijmvlies. Vaak bestaat er een megacolon, waardoor hardnekkige obstipatie reeds op jonge leeftijd een ernstige klacht kan zijn. Uiterlijk kenmerkend voor MEN2B is de gelaatsuitdrukking, waarbij verdikking van de lippen en ptosis van de bovenste oogleden opvallen. MEN2B-patiënten kunnen een habitus hebben die gelijkenis vertoont met die van patiënten met het Marfan-syndroom, maar kunnen bovendien holvoeten, een versterkte kyfose en proximale spierzwakte van de extremiteiten hebben. In sommige families komt alleen familiair medullair schildkliercarcinoom voor en is het ziektebeloop gunstig in vergelijking met dat bij MEN2A of MEN2B. In dergelijke families wordt bij een percentueel klein aantal patiënten met medullair schildkliercarcinoom of MEN2A tevens de ziekte van Hirschsprung aangetroffen. 1 Elders in dit tijdschrift wordt nader ingegaan op de Ned Tijdschr Geneeskd november;145(46) 2217