'Therapeutic drug monitoring' van tyrosinekinaseremmers: precisiegeneeskunde

Transcriptie

1 7 'Therapeutic drug monitoring' van tyrosinekinaseremmers: precisiegeneeskunde nog doeltreffender Therapeutic drug monitoring of tyrosine kinase inhibitors: precision medicine even more effective dr. R. ter Heine 1, dr. A.D.R. Huitema 2, prof. dr. R.H.J. Mathijssen 3, dr. E.M. van Maarseveen 4, dr. M.M. Malingre 5, dr. D. de Wit, MSc 6, dr. S.K. Klein 7 en dr. N.P. van Erp 8 Samenvatting De introductie van tyrosinekinaseremmers heeft een revolutie veroorzaakt in de behandeling van patiënten met solide en hematologische tumoren. Deze middelen worden veelal poliklinisch, chronisch en in een vaste standaarddosering gegeven. Dit is praktisch voor voorschrijver en patiënt, maar mogelijk niet de optimale manier van behandelen: door tal van oorzaken kunnen de geneesmiddelconcentraties in het bloed variëren, met mogelijk onderbehandeling of toxiciteit als gevolg. Een bij al veel andere middelen ingeburgerde methode om de dosis te individualiseren en daarmee therapie te verbeteren is het zogenoemde therapeutic drug monitoring (TDM). Aan de hand van bloedspiegelbepalingen worden dosisaanpassingen gemaakt. In dit artikel geven we de stand van zaken aan betreffende de rol van TDM van tyrosinekinaseremmers en geven we een handreiking voor het uitvoeren ervan. Ahoewel prospectief bewijs ontbreekt, heeft TDM de potentie om precisiegeneeskunde nog doeltreffender te maken. (Ned Tijdschr Oncol 2015;12:267-76) Summary The introduction of tyrosinekinase inhibitors has revolutionized treatment of patients with solid and hematologic malignancies. Treatment with these drugs is often performed according to the one-dose-fits-all paradigm at the outpatient clinic. This is practical for both patients and physicians, but most likely not the best way of treating patients. Several factors may influence the systemic exposure to these drugs with sub-therapeutic or toxic concentrations as a result. A common method to individualize dosing is by means of therapeutic drug monitoring (TDM). TDM aims to individualize dosing based on plasma concentrations. In this article we discuss the state of affairs of this technique to individualize tyrosine kinase inhibitor dosing and we give a practical guideline to perform TDM. Although often prospective evidence is lacking, TDM has the potential to further improve precision medicine. Inleiding Tyrosinekinases reguleren in normale cellen celgroei en -differentiatie door overdracht van een fosfaatgroep aan eiwitten. Als gevolg van overexpressie of mutatie van receptortyrosinekinases, kunnen deze zich gedragen als oncoproteïnen en zijn daarom een effectief doeleiwit voor oncolytica. 1 De introductie van tyrosinekinaseremmers heeft een revolutie ver- 1 ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Radboudumc, 2 ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Antoni van Leeuwenhoek, 3 internist-oncoloog, Erasmus MC, 4 ziekenhuisapotheker, UMC Utrecht, 5 ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Meander MC, 6 apotheker-onderzoeker, LUMC, 7 internist-hematoloog, Meander MC, 8 ziekenhuisapotheker, Radboudumc. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. R. ter Heine, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Apotheek, Huispost 864, Radboudumc, Geert Grooteplein 10, 6525 GA Nijmegen, tel.: , adres: r.terheine@radboudumc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: farmacologie, precisiegeneeskunde, targeted therapy, TDM, therapeutic drug monitoring, tyrosinekinaseremmers Keywords: pharmacology, precision medicine, targeted therapy, TDM, therapeutic drug monitoring, tyrosine kinase inhibitors 267

2 oorzaakt in de oncologische behandeling en luidde het tijdperk in van precisiegeneeskunde. Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML) is met de introductie van imatinib veranderd van dodelijke naar chronische ziekte. De introductie van gefitinib en erlotinib heeft de overleving van patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom met activerende EGFR-mutaties aanzienlijk verbeterd. 2,3 De orale tyrosinekinaseremmers worden in een vaste dosering gegeven. Dit is praktisch voor de voorschrijver en patiënt, maar niet de optimale manier om een diverse patiëntengroep te behandelen. 4 In tegenstelling tot wat vaak wordt aangenomen, hebben veel van deze middelen een nauwe therapeutische breedte: geringe veranderingen in blootstelling kunnen al leiden tot een subtherapeutische of toxische blootstelling. Door tal van factoren is er een grote variabiliteit in de systemische blootstelling. Dit kan worden veroorzaakt door genetische verschillen, verschillen in gewicht, maar ook interacties met andere geneesmiddelen, voeding of supplementen. 5-8 Ook zijn veel oorzaken voor deze variabiliteit nog onbekend. Een bij niet-oncologische ziektebeelden veelgebruikte methode om de dosering te individualiseren is therapeutic drug monitoring (TDM). Met TDM probeert men aan de hand van bloedspiegelbepalingen en dosisaanpassingen de systemische blootstelling binnen het therapeutisch venster te krijgen en zo een effectievere behandeling met minder bijwerkingen te bewerkstelligen. 9,10 Deze techniek wordt al bij diverse geneesmiddelen toegepast, zoals bijvoorbeeld bij bepaalde antibiotica, hiv-remmers, psychofarmaca en anti-epileptica Inmiddels zijn er steeds meer aanwijzingen dat TDM ook van toegevoegde waarde kan zijn om de doseringen van tyrosinekinaseremmers te optimaliseren In dit overzichtsartikel schetsen we de huidige stand van zaken rondom TDM bij tyrosinekinaseremmers en geven we een handreiking voor het uitvoeren ervan. Waarom kan TDM van tyrosinekinaseremmers nuttig zijn? De toepassing van TDM is alleen zinvol, als er aan een aantal randvoorwaarden wordt voldaan: Er zijn geen betere methoden beschikbaar om ineffectiviteit of toxiciteit te voorspellen en te voorkomen. Er is in de standaarddosering een klinisch relevante relatie tussen systemische blootstelling en effectiviteit of bijwerkingen. Er is een duidelijk streefgebied voor de gewenste blootstelling. De inter-individuele variabiliteit in systemische blootstelling is groter dan de intra-individuele variabiliteit. De bepalingsmethode voor het middel is beschikbaar. Een aanpassing van de dosering leidt tot een verandering van de blootstelling. Van steeds meer tyrosinekinaseremmers komt bewijs beschikbaar dat de systemische blootstelling gerelateerd is aan effectiviteit en bijwerkingen. 16 Bloedspiegels van tyrosinekinaseremmers zijn een vroeger in de behandeling beschikbare maat voor ineffectiviteit dan de momenteel gebruikelijke klinische parameters zoals ziekteprogressie. Ook zou TDM kunnen voorkomen dat resistentie ontstaat en dat onnodig naar een alternatieve behandeling wordt overgegaan. 16,20 Daarnaast kan in geval van toxiciteit worden bepaald of de dosering kan worden verlaagd of dat men beter een andere behandeling kan geven. Als laatste zijn er bepalingsmethoden voor de meest toegepaste tyrosinekinaseremmers beschikbaar: een aantal ziekenhuizen in Nederland heeft meetmethoden voor de meest gangbare tyrosinekinaseremmers en gebruiken deze soms al in de klinische praktijk om de oncologische behandeling te monitoren en waar nodig bij te sturen De Europese richtlijnen voor behandeling van GIST en de Nederlandse richtlijn voor CML adviseren op indicatie spiegelbepalingen van imatinib en sunitinib uit te voeren. 24,25 Ook de Commissie Analyse en Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA) heeft recentelijk een TDM-monografie voor imatinib gepubliceerd. 26 De praktijk: wanneer voer je TDM uit, wat moet je meten en hoe interpreteer je de gemeten spiegels? Er zijn verschillende indicaties om TDM uit te voeren: Onderzoeken van bijwerken bij individuele patiënten. Voorkomen van aan blootstelling gerelateerde bijwerkingen. Voorkomen van ineffectiviteit. Controle of een dosisaanpassing aan de hand van eerdere spiegelbepalingen effect heeft gehad. 268

3 7 Tabel 1. Advies voor TDM afhankelijk van bewijsniveau. Categorie Beschrijving Advies voor toepassen van TDM 1 Er is bewijs uit gerandomiseerde prospectieve studies dat routinematige TDM de bijwerkingen vermindert en/ of effectiviteit verbetert. 2 Er is bewijs uit retrospectieve studies dat er in de standaarddosering een relatie is tussen blootstelling en effectiviteit. 3 Er is bewijs uit retrospectieve studies dat er in de standaarddosering een relatie is tussen blootstelling en bijwerkingen, maar er is geen bewijs dat blootstelling relateert met effectiviteit. 4 Er is (nog) geen bewijs dat er in de standaarddosering een relatie is tussen blootstelling en werking en/of bijwerkingen. 5 Er is geen informatie over de farmacokinetiek van het middel, er zijn betere parameters dan bloedspiegels om de dosering op te individualiseren of er is bewijs dat TDM niet nuttig is. Voer TDM uit zoals in de gerandomiseerde studies. Handhaaf de gevalideerde streefwaarden voor de blootstelling uit de prospectieve studies. Handhaaf de retrospectief vastgestelde afkapwaarden. Als er geen harde afkapwaarden bekend zijn, streef bij lager dan normale spiegels ten minste naar een dalspiegel binnen de normaalwaarden, of hoger. Gebruik TDM om te onderzoeken of ineffectiviteit kan worden verklaard door te lage blootstelling. Overweeg routinematige TDM alleen indien ernstige toxiciteit kan worden voorkomen. Gebruik TDM om te onderzoeken of bijwerkingen kunnen worden verklaard door te hoge blootstelling. Voer geen routinematige TDM uit. Overweeg alleen TDM selectief in speciale gevallen uit te voeren, bijvoorbeeld om therapietrouw of het effect van farmacokinetische interacties te onderzoeken. Voer geen TDM uit. a Normaalwaarden voor blootstelling zijn de gemiddelde waarden die worden gevonden voor blootstelling bij de geregistreerde dosis. Onderzoeken van therapietrouw. In het geval van comorbiditeit en/of potentiële interacties met andere geneesmiddelen. Het bewijs dat pleit voor uitvoeren van TDM verschilt van middel tot middel. We onderscheiden 5 categorieën (zie Tabel 1). Bij voorkeur wordt er met TDM gestreefd naar een blootstelling die is gevalideerd in een prospectieve studie. Deze informatie is echter nog maar zelden beschikbaar. Het is dan onbekend wat de beste farmacokinetische maat is (bijvoorbeeld dalspiegels, topspiegels, een minimale blootstelling voor effectiviteit of de cumulatieve blootstelling gedurende een doseringsinterval) om therapie te monitoren. Op afatinib na, binden tyrosinekinaseremmers reversibel aan hun receptor. 27,28 Voor een adequate werkzaamheid is gedurende een doseringsinterval een voortdurende remming van celdeling en -proliferatie gewenst. Omdat de blootstelling aan het geneesmiddel het laagst is net voor het volgende innamemoment, lijkt het meten van een dalspiegel een logische keuze. Ook is het meten van dalspiegels patiëntvriendelijker en zowel makkelijker als goedkoper dan het meten van een dagcurve. Omdat het tijdens de registratiestudies van de tyrosinekinaseremmers bewezen is dat de standaarddosering en de daarbij gebruikelijke blootstelling gemiddeld gezien effectief en veilig zijn, zijn de normaalwaarden voor de dalspiegel adequate streefwaarden. In recente reviews zijn voor een aantal middelen andere streefwaarden voorgesteld. 29,30 Er werd echter ook aangetoond dat voor de meeste middelen waar relevante gegevens voor beschikbaar waren, de voorgestelde streefwaarde op of net onder de normaalwaarden lag. 29 De stand van zaken Aan de hand van het hierboven beschreven principe kan voor alle geregistreerde tyrosinekinaseremmers worden afgeleid of en hoe TDM kan worden toegepast. Tabel 2 beschrijft de gevonden relaties tussen blootstelling, effectiviteit en toxiciteit, de bewijscategorie, evenals een voorstel voor de streefwaarden die moeten worden gehanteerd. Indien bij de dosering staat aangegeven, duidt dit erop 269

4 Tabel 2. In Nederland geregistreerde tyrosinekinaseremmers, de blootstelling-effectrelaties en het advies voor TDM van deze middelen. Tyrosinekinase remmer (merknaam) Indicaties Afatinib (Gilotrif ) Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met activerende EGFR-mutaties Afatinib (Gilotrif ) Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met activerende EGFR-mutaties Bosutinib (Bosulif ) Philadelphia chromosoompositieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML) Crizotinib (Xalkori ) Anaplastisch lymfoomkinasepositief (ALK+) NSCLC Standaarddosering Bewijscategorie Blootstellingeffectrelaties in de standaarddosering Normaalwaarden voor dalspiegels of streefwaarden 40 mg 1 dd Diarree 3 Dalspiegel ng/ml 40 mg 1 dd Progressievrije overleving Bloeddruk 500 mg 1 dd 250 mg 2 dd Diarree, huiduitslag Overleving QTc-tijd 2 Dalspiegel 1-5 ng/ml 3 Dalspiegel ng/ml 2 Dalspiegel ng/ml Literatuurreferenties 27, ,44 Dabrafenib (Tafinlar ) Melanoom met BRAF-V600- mutatie Dasatinib (Sprycel ) CML, Ph+-CML, Ph+ acute lymfatische leukemie (ALL) Erlotinib (Tarceva ) EGFR+NSCLC, pancreascarcinoom Gefitinib (Iressa ) NSCLC met activerende EGFR-mutaties Imatinib (Glivec ) CML, Ph+-CML, Ph+-ALL, KIT+ gastro-intestinale stromacel tumoren (GIST) Lapatinib (Tyverb ) Mammacarcinoom met HER2-overexpressie 150 mg 2 dd Niet beschreven, mogelijk is er al een plateau in werkzaamheid bereikt in de standaarddosering 4 Dalspiegel normaalwaarden van dabrafenib en de actieve metaboliet hydroxydabrafenib: 8-90 en respectievelijk ng/ml mg 1 dd Cytogenetische 2 Dalspiegel respons Pleurale effusie 1,4-3,4 ng/ml 150 mg 1 dd Diarree, huiduitslawaarden: 3 Dalspiegel normaal ng/ml 250 mg 1 dd Overleving 2 Dalspiegel Diarree ng/ml mg 1 dd, afhankelijk van indicatie en bijwerkingen mg 1 dd Moleculaire respons, overleving Diarree, vochtretentie, misselijkheid, spierpijn, huiduitslag, anemie, neutropenie 2 Streefwaarde bij indicatie chronische myeloïde leukemie (CML) en gastro-intestinale stromaceltumor (GIST) zonder KIT-mutaties: dalspiegel >1.000 ng/ml. In geval van KIT exon 9-mutaties is mogelijk een hogere blootstelling nodig voor adequate respons QTc-tijd 3 Dalspiegel ng/ml

5 7 vervolg tabel Tyrosinekinase remmer (merknaam) Indicaties Nilotinib (Tasigna ) Ph+CML Pazopanib (Votrient ) Niercelcarcinoom (NCC) Ponatinib (Iclusig ) CML, Ph+ALL Regorafenib (Stivarga ) Colorectaal carcinoom (CRC) Standaarddosering mg 2 dd Moleculaire respons, tijd tot progressie Serum bilirubine, serum lipase, QTc-tijd 800 mg 1 dd Overleving Bloeddruk, ALAT 45 mg 1 dd De relatie tussen blootstelling en effectiviteit/toxiciteit is nog niet goed onderzocht. Er is wel een goede relatie tussen dosis en effectiviteit (cytogenetische respons) en toxiciteit (trombocytopenie, neutropenie, huiduitslag en pancreatitis) 160 mg 1 dd Bewijscategorie Blootstellingeffectrelaties in de standaarddosering Normaalwaarden voor dalspiegels of streefwaarden 2 Dalspiegel ng/ml 2 Streefwaarde: dalspiegel > ng/ml 4 Dalspiegel ng/ml Literatuurreferenties ,96 Onbekend 5 Niet van toepassing Ruxolitinib (Jakavi ) Primaire myelofibrose, postpolycythaemia vera-myelofibrose, post-essentiële trombocytemie-myelofibrose mg 2 dd Onbekend Myelosupressie 5 Niet van toepassing Dosering wordt aangepast aan de hand van het bloedbeeld Sorafenib (Nexavar ) Hepatocellulair carcinoom (HCC), NCC 400 mg 2 dd Handvoetsyndroom, diarree, hypertensie 3 Dalspiegel ng/ml Sunitinib (Sutent ) NCC, GIST 37,5 mg 1 dd continu of 50 mg 1 dd cyclisch Overleving, tijd tot progressie Vermoeidheid, neutropenie, trombocytopenie, anemie, misselijkheid, hypertensie Linkerventrikelejectiefractie 2 Dalspiegel normaalwaarden bij dosering van 37,5 mg 1 dd van sunitinib en actieve metaboliet n-desethyl-sunitinib: en ng/ml Dalspiegel normaalwaarden bij dosering van 50 mg 1 dd van sunitinib en actieve metaboliet n-desethyl-sunitinib: respectievelijk en ng/ml Vandetanib (Caprelsa ) Medullair schildkliercarcinoom 300 mg 1 dd QTc-tijd, vermoeidheid, diarree 3 Dalspiegel ng/ml Vemurafenib (Zelboraf ) Melanoom met BRAF-V600- mutatie 960 mg 2 dd Progressievrije overleving QTc-tijd, plaveiselcelcarcinoom 2 Dalspiegel ng/ ml MTD: de gebruikelijk dosis is in de registratiestudies de maximaal tolereerbare dosering gebleken. : Toename, : Afname. 271

6 dat het geneesmiddel in de maximaal tolereerbare dosering wordt gedoseerd. Conclusie en discussie Samengevat is er steeds meer literatuur beschikbaar waaruit blijkt dat TDM van tyrosinekinaseremmers een relevante bijdrage kan leveren aan het verbeteren van de behandeling. Bij 9 van de 18 besproken middelen is een relatie beschreven tussen systemische blootstelling en effectiviteit en bij 16 van deze 18 middelen is een relatie beschreven tussen systemische blootstelling en vaak reversibele toxiciteit. Ook worden 10 van de 16 hier beschreven middelen in de maximaal tolereerbare dosering gebruikt. Deze feiten tonen aan dat veel tyrosinekinaseremmers een nauwe therapeutische breedte hebben en dat individualiseren van de dosering zinvol kan zijn en dat dosisreducties reversibele toxiciteit kunnen verminderen. Zoals te zien in Tabel 2 is bij geen van de middelen bewijs uit gerandomiseerde prospectieve studies dat routinematige TDM de bijwerkingen vermindert en/ of effectiviteit verbetert. Er worden op dit moment verschillende landelijke prospectieve studies uitgevoerd die onderzoeken of routinematige TDM veilig is en daadwerkelijk bijwerkingen vermindert en/of de effectiviteit verbetert. Deze zijn te vinden op de site van de Dutch Pharmacology Oncology Study Group op Zo wordt bijvoorbeeld al bij pazopanib prospectief onderzocht of dosisaanpassingen bij te lage dalspiegels veilig zijn. Onze verwachting is daarom dat in de komende jaren de farmacologische kennis over de tyrosinekinaseremmers zal toenemen, waarmee de inhoud van Tabel 2 gedateerd zal raken. Het algoritme uit Tabel 1 kan echter op de nieuwe kennis worden toegepast om te bepalen of en hoe TDM kan worden toegepast aan de hand van de nieuwe inzichten. TDM heeft beperkingen. Een bloedspiegel zegt iets over de laatste paar innamen van een geneesmiddel, daar waar effectiviteit en toxiciteit van een middel afhankelijk zijn van goede therapietrouw en blootstelling gedurende een lange periode. 124 Ook kan de gevoeligheid van de tumor (farmacodynamiek) voor een geneesmiddel van persoon tot persoon verschillen. 4,125,126 Dit kan bijvoorbeeld worden vergeleken met TDM van antibiotica: het organisme kan een verminderde gevoeligheid hebben voor een middel, maar dit kan niet altijd worden vastgesteld. Dit houdt niet in dat TDM per definitie geen toegevoegde waarde heeft, maar men moet zich realiseren dat onverwachte respons op dosisaanpassingen hiermee te maken kunnen hebben. In de meest recente Nederlandse aanbevelingen voor de behandeling van leukemie worden spiegelbepalingen van imatinib pas aangeraden bij falen van therapie, gemeten als toename van de biomarker BCR-ABL in het bloed. 24 Toename van BCR-ABL kan echter ook een gevolg kan zijn van een te lage blootstelling aan een geneesmiddel. Het is daarom logisch om naast BCR-ABL-monitoring ook TDM uit te voeren, zodat subtherapie vroegtijdig kan worden ontdekt en daarmee ziekteprogressie en secundaire resistentie kan worden voorkomen. Met de huidige stand van zaken pleiten we ervoor de farmacologische kennis die al beschikbaar is niet te negeren en de voordelen van TDM te benutten. Prospectieve studies die het nut van TDM van tyrosinekinaseremmers bestuderen moeten de eerstvolgende stap zijn in evidence-based dosisindividualisatie. Referenties 1. Arora A, et al. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. J Pharmacol Exp Ther 2005;315(3): Patel JD, et al. Targeting non-small cell lung cancer with epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitors: where do we stand, where do we go. Crit Rev Oncol Hematol 2004;50(3): Zhang Z, et al. EGFR-mutated lung cancer: a paradigm of molecular oncology. Oncotarget 2010;1(7): Mathijssen RH, et al. Determining the optimal dose in the development of anticancer agents. Nat Rev Clin Oncol 2014;11(5): Di GP, et al. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors: focus on pyrimidines, pyridines and pyrroles. Clin Pharmacokinet 2011;50 (9): Scheffler M, et al. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors: focus on 4-anilinoquinazolines. Clin Pharmacokinet 2011;50(6): Van Erp NP, et al. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors. Cancer Treat Rev 2009;35(8): Van Leeuwen RW, et al. Drug-drug interactions with tyrosine-kinase inhibitors: a clinical perspective. Lancet Oncol 2014;15(8):e Schumacher GE, et al. Therapeutic drug monitoring: do the improved outcomes justify the costs? Clin Pharmacokinet 2001;40(6): Touw DJ, et al. Cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring: a systematic review. Ther Drug Monit 2005;27(1): Aarnoutse RE, et al. Therapeutic drug monitoring: an aid to optimising response to antiretroviral drugs? Drugs 2003;63(8): Baumann P, et al. The AGNP-TDM expert group consensus guidelines: therapeutic drug monitoring in psychiatry. Pharmacopsychiatry 2004;37(6): Patsalos PN, et al. Antiepileptic drugs- best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2008;49(7): Avent ML, et al. Current use of aminoglycosides: indications, pharmacokinetics and monitoring for toxicity. Intern Med J 2011;41(6):

7 7 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Er is veel bewijs dat bloedconcentraties van tyrosinekinaseremmers relateren met effectiviteit en/of toxiciteit. 2. Therapeutic drug monitoring van tyrosinekinaseremmers heeft daarom de potentie om kankerbehandeling op individueel niveau nu al te verbeteren. 3. Prospectieve studies die het nut van therapeutic drug monitoring van tyrosinekinaseremmers bestuderen moeten de volgende stap zijn in evidence-based dosisindividualisatie. 15. Baumann P, et al. The AGNP-TDM expert group consensus guidelines: therapeutic drug monitoring in psychiatry. Pharmacopsychiatry 2004;37(6): Beumer JH. Without therapeutic drug monitoring, there is no personalized cancer care. Clin Pharmacol Ther 2013;93(3): Lankheet NA, et al. Plasma Concentrations of tyrosine kinase inhibitors imatinib, erlotinib, and sunitinib in routine clinical outpatiënt cancer care. Ther Drug Monit 2014;36(3): Lankheet NA, et al. Pharmacokinetically guided sunitinib dosing: a feasibility study in patiënts with advanced solid tumours. Br J Cancer 2014;110(10): Verheijen R, et al. 486P Individualized pharmacokinetically-guided dosing of pazopanib: a feasibility study in cancer patiënts. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv Drenberg CD, et al. Integrating clinical pharmacology concepts in individualized therapy with tyrosine kinase inhibitors. Clin Pharmacol Ther 2013;93(3): Van Erp NP, et al. A validated assay for the simultaneous quantification of six tyrosine kinase inhibitors and two active metabolites in human serum using liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2013;937: Lankheet NA, et al. Method development and validation for the quantification of dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, sorafenib and sunitinib in human plasma by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. Biomed Chromatogr 2013;27(4): Chahbouni A, et al. Simultaneous quantification of erlotinib, gefitinib, and imatinib in human plasma by liquid chromatography tandem mass spectrometry. Ther Drug Monit 2009;31(6): Ossenkoppele G, et al. Aanbevelingen voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie Ned Tijdschr Hematol 2011;8(6): The ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):iii Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers CAeT. Imatinib TDM monografie Te raadplegen via Solca F, et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 2012;343(2): Johnson LN. Protein kinase inhibitors: contributions from structure to clinical compounds. Q Rev Biophys 2009;42(1): Yu H, et al. Practical guidelines for therapeutic drug monitoring of anticancer tyrosine kinase inhibitors: focus on the pharmacokinetic targets. Clin Pharmacokinet 2014;53(4): De Wit D, et al. Individualized dosing of tyrosine kinase inhibitors: are we there yet? Drug Discov Today 2014;(14): Giotrif - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via www. ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/002280/wc pdf. 32. FDA Center for Drug Evaluation and Research. Afatinib - Clinical Pharmacology and Biopharmaceutic(s) reviews. Te raadplegen via mr.pdf. 33. Hughes T, et al. Monitoring CML patiënts responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood 2006;108(1): Wind S, et al. Pharmacokinetics of afatinib, a selective irreversible ErbB family blocker, in patiënts with advanced solid tumours. Clin Pharmacokinet 2013;52(12): Inlyta - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via www. ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/002406/wc pdf. 36. FDA Center for Drug Evaluation and Research. Axitinib - Clinical accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/202324orig1s000clinph armr.pdf. 37. Rini BI, et al. Diastolic blood pressure as a biomarker of axitinib efficacy in solid tumors. Clin Cancer Res 2011;17(11): Rini BI, et al. Axitinib in metastatic renal cell carcinoma: results of a pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis. J Clin Pharmacol 2013;53(5): Rini BI, et al. Axitinib with or without dose titration for first-line metastatic renal-cell carcinoma: a randomised double-blind phase 2 trial. Lancet Oncol 2013;14(12): Bosulif - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/002373/WC pdf. 273

8 41. FDA Center for Drug Evaluation and Research. Bosutinib - Clinical Pharmacology and Biopharmaceutic(s) reviews. Te raadplegen via Hsyu PH, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of bosutinib in patiënts with chronic phase chronic myeloid leukemia. Cancer Chemother Pharmacol 2013;71(1): Xalkori - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/002489/WC pdf. 44. FDA Center for Drug Evaluation and Research. Crizotinib - Clinical Pharmacology and Biopharmaceutic(s) reviews. Te raadplegen via Tafinlar - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/002604/WC pdf. 46. Australian Public Assessment Report for Dabrafenib mesilate. Te raadplegen via FDA Center for Drug Evaluation and Research. Dabrafenib - Clinical Pharmacology and Biopharmaceutic(s) reviews. Te raadplegen via Nebot N, et al. Exposure-response modeling of the effect of dabrafenib, a BRAF inhibitor, on objective response rate (ORR) in patiënts with BRAF V600 mutation positive melanoma. Clin Pharmacol Ther 2013;93(S1):S Nebot N, et al. Exposure-response analysis of the effect of dabrafenib, a BRAF inhibitor, on tumor size in patiënts with V600 BRAF mutation positive melanoma. Clin Pharmacol Ther 2013;93(S1):S Australian Public Assessment Report for Dasatinib. Te raadplegen via Sprycel - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/000709/WC pdf. 52. Murai K, et al. Pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) study of dasatinib in chronic phase of newly diagnosed chronic myeloid leukemia (CML-CP). Blood 2013;122(21): Rousselot P, et al. Pharmacologic monitoring of dasatinib as first line therapy in newly diagnosed chronic phase chronic myelogenous leukemia (CP-CML) identifies patiënts at higher risk of pleural effusion: a sub-analysis of the OPTIM-Dasatinib Trial. 54th ASH Annual Meeting Wang X, et al. Differential effects of dosing regimen on the safety and efficacy of dasatinib: retrospective exposure-response analysis of a Phase III study. Clin Pharmacol 2013;5: Tarceva - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/000618/WC pdf. 56. FDA Center for Drug Evaluation and Research. Erlotinib - Clinical Pharmacology and Biopharmaceutic(s) reviews. Te raadplegen via Fukudo M, et al. Population pharmacokinetics/pharmacodynamics of erlotinib and pharmacogenomic analysis of plasma and cerebrospinal fluid drug concentrations in Japanese patiënts with non-small cell lung cancer. Clin Pharmacokinet 2013;52(7): Hidalgo M, et al. Phase I and pharmacologic study of OSI-774, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patiënts with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 2001;19(13): Li J, et al. CYP3A phenotyping approach to predict systemic exposure to EGFR tyrosine kinase inhibitors. J Natl Cancer Inst 2006;98(23): Rudin CM, et al. Pharmacogenomic and pharmacokinetic determinants of erlotinib toxicity. J Clin Oncol 2008;26(7): Soulieres D, et al. Multicenter phase II study of erlotinib, an oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patiënts with recurrent or metastatic squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol 2004;22(1): Ter Heine R, et al. Fatal interstitial lung disease associated with high erlotinib and metabolite levels. A case report and a review of the literature. Lung Cancer 2012;75(3): Thomas F, et al. Population pharmacokinetics of erlotinib and its pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships in head and neck squamous cell carcinoma. Eur J Cancer 2009;45(13): White-Koning M, et al. Population analysis of erlotinib in adults and children reveals pharmacokinetic characteristics as the main factor explaining tolerance particularities in children. Clin Cancer Res 2011;17(14): Iressa - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/001016/WC pdf. 66. Ranson M, et al. ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, is well tolerated and active in patiënts with solid, malignant tumors: results of a phase I trial. J Clin Oncol 2002;20(9): Van Zandwijk N. Tolerability of gefitinib in patiënts receiving treatment in everyday clinical practice. Br J Cancer 2003;89(Suppl 2):S Zhao YY, et al. The relationship between drug exposure and clinical outcomes of non-small cell lung cancer patiënts treated with gefitinib. Med Oncol 2011;28(3): Glivec - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/000406/WC pdf. 70. Debiec-Rychter M, et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patiënts with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 2006;42(8): Demetri GD, et al. Imatinib plasma levels are correlated with clinical benefit in patiënts with unresectable/metastatic gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2009;27(19): FDA Center for Drug Evaluation and Research. Imatinib - Clinical accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2001/21-335_gleevec_biopharmr_p1.pdf. 73. Koren-Michowitz M, et al. Imatinib plasma trough levels in chronic myeloid leukaemia: results of a multicentre study CSTI571AIL11TGLIVEC. Hematol Oncol 2012;30(4): Larson RA, et al. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study. Blood 2008;111(8):

9 7 75. Mauro MJ, et al. STI571: a paradigm of new agents for cancer therapeutics. J Clin Oncol 2002;20(1): Picard S, et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood 2007;109(8): Takahashi N, et al. Correlation between imatinib pharmacokinetics and clinical response in Japanese patiënts with chronic-phase chronic myeloid leukemia. Clin Pharmacol Ther 2010;88(6): Eechoute K, et al. A long-term prospective population pharmacokinetic study on imatinib plasma concentrations in GIST patiënts. Clin Cancer Res 2012;18(20): Tyverb - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/000795/WC pdf. 80. Burris HA 3rd, et al. Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patiënts with metastatic carcinomas. J Clin Oncol 2005;23(23): FDA Center for Drug Evaluation and Research. Lapatinib - Clinical accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2007/022059s000_ ClinPharmR.pdf. 82. Garnett CE, et al. Concentration-QT relationships play a key role in the evaluation of proarrhythmic risk during regulatory review. J Clin Pharmacol 2008;48(1): Lee HA, et al. Electrophysiological effects of the anti-cancer drug lapatinib on cardiac repolarization. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2010;107(1): Shah RR, et al. Cardiovascular safety of tyrosine kinase inhibitors: with a special focus on cardiac repolarisation (QT interval). Drug Saf 2013;36(5): Tasigna - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/000798/WC pdf. 86. FDA Center for Drug Evaluation and Research. Nilotinib - Clinical Pharmacology and Biopharmaceutic(s) review. Te raadplegen via Giles FJ, et al. Nilotinib population pharmacokinetics and exposureresponse analysis in patiënts with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia. Eur J Clin Pharmacol 2013;69(4): Larson RA, et al. Population pharmacokinetic and exposure-response analysis of nilotinib in patiënts with newly diagnosed Ph+ chronic myeloid leukemia in chronic phase. Eur J Clin Pharmacol 2012;68(5): Takahashi N, et al. Multicenter phase II clinical trial of nilotinib for patiënts with imatinib-resistant or intolerant CML from the East Japan CML Study Group (EJCML) Trial: evaluation of molecular responses by the BCR-ABL1 mutational status and plasma trough concentration of nilotinib. Dec 8; Tanaka C, et al. Clinical pharmacokinetics of the BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor nilotinib. Clin Pharmacol Ther 2010;87(2): FDA Center for Drug Evaluation and Research. Pazopanib - Clinical Pharmacology and Biopharmaceutic(s) reviews. Te raadplegen via Hurwitz HI, et al. Phase I trial of pazopanib in patiënts with advanced cancer. Clin Cancer Res 2009;15(12): Suttle AB, et al. Relationships between pazopanib exposure and clinical safety and efficacy in patiënts with advanced renal cell carcinoma. Br J Cancer 2014;111(10): Votrient - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/001141/WC pdf. 95. FDA Center for Drug Evaluation and Research. Ponatinib - Clinical accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/203469orig1s000clinph armr.pdf. 96. Iclusig Prescribing Information. Te raadplegen via fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/203469s007s008lbl.pdf. 97. Stivarga - Summary of Product Characterstics. Te raadplegen via Information/human/002573/WC pdf. 98. FDA Center for Drug Evaluation and Research. Regorafenib - Clinical accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/203085orig1s000clinph armr.pdf. 99. Mross K, et al. A phase I dose-escalation study of regorafenib (BAY ), an inhibitor of oncogenic, angiogenic, and stromal kinases, in patiënts with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2012;18(9): Strumberg D, et al. Regorafenib (BAY ) in advanced colorectal cancer: a phase I study. Br J Cancer 2012;106(11): Jakavi - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/002464/WC pdf Chen X, et al. Population pharmacokinetic analysis of orally-administered ruxolitinib (INCB Phosphate) in patiënts with primary myelofibrosis (PMF), post-polycythemia vera myelofibrosis (PPV-MF) or postessential thrombocythemia myelofibrosis (PET MF). J Clin Pharmacol 2013;53(7): FDA Center for Drug Evaluation and Research. Ruxolitinib - Clinical accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202192orig1s000clinph armr.pdf Shi JG, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of orally dosed INCB phosphate in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2011;51(12): Nexavar - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/000690/WC pdf Arrondeau J, et al. Sorafenib exposure decreases over time in patiënts with hepatocellular carcinoma. Invest New Drugs 2012;30(5): Boudou-Rouquette P, et al. Early sorafenib-induced toxicity is associated with drug exposure and UGTIA9 genetic polymorphism in patiënts with solid tumors: a preliminary study. PLoS One 2012;7(8):e Fukudo M, et al. Exposure-toxicity relationship of sorafenib in Japanese patiënts with renal cell carcinoma and hepatocellular carcinoma. Clin Pharmacokinet 2014;53(2):

10 109. Maki RG, et al. Phase II study of sorafenib in patiënts with metastatic or recurrent sarcomas. J Clin Oncol 2009;27(19): Sutent - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/002406/WC pdf Faivre S, et al. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patiënts with cancer. J Clin Oncol 2006;24(1): FDA Center for Drug Evaluation and Research. Sunitinib Clinical accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2006/021938_s000_sutent_ BioPharmR.pdf Houk BE, et al. A population pharmacokinetic meta-analysis of sunitinib malate (SU11248) and its primary metabolite (SU12662) in healthy volunteers and oncology patiënts. Clin Cancer Res 2009;15(7): Houk BE, et al. Relationship between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints in patiënts with cancer: results of a pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol 2010;66(2): Motzer RJ, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patiënts with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24(1): Novello S, et al. Phase II study of continuous daily sunitinib dosing in patiënts with previously treated advanced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 2009;101(9): Caprelsa - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/002315/WC pdf FDA Center for Drug Evaluation and Research. Vandetanib - Clinical accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022405orig1s000clinph armr.pdf Mross K, et al. DCE-MRI assessment of the effect of vandetanib on tumor vasculature in patiënts with advanced colorectal cancer and liver metastases: a randomized phase I study. J Angiogenes Res 2009;1: Zelboraf - Summary of Product Characteristics. Te raadplegen via Information/human/002409/WC pdf Australian Public Assessment Report for Vemurafenib. Te raadplegen via FDA Center for Drug Evaluation and Research. Vemurafenib - Medical review(s). Te raadplegen via docs/nda/2011/202429orig1s000medr.pdf Flaherty KT, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(9): Ibrahim AR, et al. Poor adherence is the main reason for loss of CCyR and imatinib failure for chronic myeloid leukemia patiënts on longterm therapy. Blood 2011;117(14): Bean J, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(52): Giovannetti E, et al. Association of polymorphisms in AKT1 and EGFR with clinical outcome and toxicity in non-small cell lung cancer patiënts treated with gefitinib. Mol Cancer Ther 2010;9(3): Ontvangen op 10 februari 2015, geaccepteerd op 16 juli