Epilepsie en het SCN1A-gen

Transcriptie

1 pagina 1 van 5 Casuïstische mededeling Epilepsie en het SCN1A-gen N. Dekker, M.J.A. van Kempen, D. Lindhout, O. van Nieuwenhuizen, E.H. Brilstra* Tijdschrift voor Kindergeneeskunde jaargang 76, nummer 5 (oktober 2008) p Samenvatting Mutaties in het SCN1A-gen, dat codeert voor de a 1-subunit van een neuronaal spanningsafhankelijk natriumkanaal, worden voornamelijk gevonden bij patiënten met severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEI) en in families met generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+). Patiënten met SMEI hebben overwegend truncerende mutaties of missense mutaties in functioneel belangrijke delen van het gen. In GEFS+-families worden overwegend missense mutaties gevonden. Het detecteren van een pathogene SCN1A-mutatie kan consequenties hebben voor de behandeling van de epilepsie, maakt verder etiologisch onderzoek onnodig en geeft informatie over het herhalingsrisico voor familieleden. Summary Mutations in the voltage-gated sodium channel subunit gene, SCN1A, are identified predominantly in patients with severe myoclonic epilepsy of infancy (SMEI) and in families with generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+). Patients with SMEI have predominantly truncating mutations or missense mutations in functionally important segments of the ion channel. In GEFS+ families predominantly missense mutations are found. The finding of a pathogenic SCN1A mutation may have consequences for the anti-epileptic treatment, helps to avoid further diagnostic procedures and provides information on the recurrence risk for siblings and other relatives. Inhoud Inleiding Casus Discussie Conclusie Literatuur Inleiding Van alle kinderen krijgt 2-5% een of meer koortsconvulsies. 1,2 Maximaal 10% van de kinderen met koortsconvulsies ontwikkelt epilepsie. 1 Omgekeerd heeft 15% van de epilepsiepatiënten koortsconvulsies gehad als kind. 3 Bij een derde van de patiënten met epilepsie is deze secundair. Vaker is er sprake van een idiopathische of cryptogene vorm van epilepsie. Soms is epilepsie erfelijk en monogeen bepaald. Wij beschrijven twee patiënten met epilepsie ten gevolge van een mutatie in het SCN1A-gen. Casus Patiënt A is een 4-jarige jongen. Op de leeftijd van 12 maanden kreeg hij tonisch-klonische convulsies bij koorts. Drie maanden later kreeg hij dergelijke aanvallen ook zonder dat hij koorts had. De aanvalsfrequentie nam toe tot meerdere aanvallen per week. Sinds de leeftijd van 3½ jaar heeft hij geen aanvallen meer gehad. Zijn psychomotore ontwikkeling verloopt normaal. Een interictaal EEG was normaal, maar het EEG na slaapdeprivatie toonde piekgolfcomplexen tijdens doezelen en één piekgolfcomplex in slaap. Hij krijgt hiervoor natriumvalproaat en lamotrigine. De familieanamnese is positief voor koortsconvulsies en epilepsie (figuur 1). Vader van patiënt (II:2) had als kind atypische koortsconvulsies. Een broer van vader (II:5) en diens oudste dochter (III:4) hadden ook koortsconvulsies en afebriele insulten. Zijn jongste dochter (III:6) had op de leeftijd van 10 maanden een koortsconvulsie. De moeder van vader (I:2) had op 4-jarige leeftijd een koortsconvulsie. Hierna ontwikkelde ze epilepsie, waarvoor opname in een epilepsiecentrum en langdurig fenobarbitalgebruik noodzakelijk waren. De klinische diagnose GEFS+ (generalized epilepsy with febrile seizures plus) werd gesteld en bij de proband werd DNA-onderzoek van het SCN1A-gen aangevraagd.

2 pagina 2 van 5 Figuur 1. Stamboom van de familie van patiënt A. Hierbij werd een missense mutatie gevonden (p.asp332gly). Alle symptomatische familieleden hadden deze mutatie ook. Twee asymptomatische familieleden (II:3 en III:5) hadden de mutatie niet. Deze niet eerder gevonden mutatie werd als pathogeen geduid, vanwege deze cosegregatie met het fenotype in de familie en vanwege lokalisatie van de mutatie in een functioneel belangrijk deel van het eiwit, waarbij voorspellende software (SIFTanalyse) aangaf dat de mutatie niet getolereerd wordt. Patiënt B, een 7-jarig meisje, is de oudste van een dizygote tweeling. Haar tweelingzus is gezond. Vanaf de leeftijd van 3 maanden kreeg patiënte na iedere vaccinatie een gegeneraliseerd tonisch-klonisch insult. Tussendoor had ze soms trekkingen van één arm met een postictale parese. De gegeneraliseerde en halfzijdige aanvallen kwamen steeds vaker voor, ook zonder vaccinatie of koorts. Vanaf de leeftijd van 1 jaar had ze daarnaast kortdurende aanvallen, met wegdraaien van de ogen en schokken van het hoofd en één hand. Bovendien waren er zeer frequente myoklonieën. Vanaf het tweede levensjaar ontwikkelde ze zich duidelijk trager dan haar tweelingzus. EEG's op de leeftijd van 6 en 7 maanden waren normaal, evenals metabool en chromosomaal onderzoek. Latere EEG's toonden zeer frequente gegeneraliseerde polypiekgolven en lichtflitsgevoeligheid. Neuropsychologisch onderzoek op de leeftijd van 29 maanden liet een ontwikkelingsniveau zien passend bij een leeftijd van 17,5 maanden. Een MRI-scan van de hersenen vertoonde geen afwijkingen. Inmiddels heeft zij eens per twee weken een grote aanval met bewustzijnsverlies en hemiconvulsies. Verder heeft zij dagelijks zo'n honderd myoklonieën. De epilepsie is zeer therapieresistent. Een oudere zus van patiënte had tweemaal een gegeneraliseerd tonisch-klonisch insult bij televisiekijken; hun broer had eenmalig een koortsconvulsie. Twee zussen van oma van moeder hadden epilepsie en overleden op jonge leeftijd. Omdat klinisch sprake was van SMEI (severe myoclonic epilepsy of infancy) werd DNA-onderzoek van het SCN1A-gen verricht. Hierbij werd een missense mutatie gevonden (p.gly1433glu). De ouders en oudere zus bleken de mutatie niet te hebben. Bij de broer en tweelingzus werd in overleg met de ouders afgezien van DNAonderzoek. De mutatie werd als pathogeen geduid omdat deze de novo is ontstaan, in een functioneel belangrijk deel van het gen is gelokaliseerd en SIFT-analyse aantoonde dat ze niet wordt getolereerd. Discussie GEFS+ Scheffer et al. beschreven in 1997 het GEFS+-syndroom. 2 GEFS+ is een heterogene aandoening, waarbij, vaak atypische, koortsconvulsies en epilepsie familiair voorkomen. Er kan sprake zijn van verschillende aanvalstypen, waaronder absences, tonisch-klonische aanvallen, myoklonieën en atone aanvallen, met bijpassende EEGafwijkingen. De aard en de ernst van de epilepsie varieert sterk tussen families, maar ook binnen één familie. Het beloop is doorgaans gunstig. De intelligentie is normaal en bijkomende neurologische afwijkingen zijn zeldzaam. 2 Er zijn vier genen geïdentificeerd die betrokken kunnen zijn bij GEFS+: SCN1A, SCN1B, SCN2A en GABRG2. 4 Pathogene mutaties worden voornamelijk gevonden in het SCN1A-gen.

3 pagina 3 van 5 SMEI In 1978 beschreef Dravet een ernstig epilepsiesyndroom van de vroege kinderleeftijd: SMEI ofwel het syndroom van Dravet. 5 SMEI komt voor bij één op de kinderen, vaker bij jongens. In het eerste levensjaar ontstaan gegeneraliseerde of unilaterale insulten bij koorts. Later ontstaan ook andere aanvalstypen, waaronder meestal myoklonieën. Patiënten hebben frequent een langdurige status epilepticus. De psychomotore ontwikkeling is aanvankelijk normaal, maar stagneert doorgaans in het tweede levensjaar. Er kunnen bijkomende neurologische afwijkingen ontstaan, zoals ataxie en langebaanverschijnselen. Vroeg in het ziektebeloop zijn EEG-afwijkingen zeldzaam. Later tonen interictale EEG's gegeneraliseerde, focale of multifocale afwijkingen; aanvals-eeg's tonen gegeneraliseerde piekgolven en piekgolfcomplexen. Bij 40% van de patiënten is er sprake van fotosensitiviteit. Als veel, maar niet alle genoemde karakteristieken aanwezig zijn, wordt gesproken van SMEB (borderline SMEI). De epilepsie is vaak therapieresistent. Natriumvalproaat en benzodiazepinen geven de beste resultaten. Addon therapie met topiramaat, levetiracetam of stiripentol kan effectief zijn. 1,6 De effectiviteit van het ketogeen dieet is nog onduidelijk. De prognose is slecht: alle kinderen zijn cognitief beperkt, van wie 50% ernstig. De mortaliteit op de kinderleeftijd, onder andere door status epilepticus en ongelukken, bedraagt 16-18%. 1 Omdat bij SMEI, net als bij GEFS+, convulsies vaak worden geprovoceerd door koorts, werd na de ontdekking van de betrokkenheid van het SCN1A-gen bij GEFS+ verondersteld dat dit gen ook bij SMEI een rol zou kunnen spelen. 7 Inmiddels zijn veel SMEI-patiënten beschreven met een SCN1A-mutatie. 8 Het SCN1A-gen Het SCN1A-gen, gelegen op chromosoom 2(q24.3), codeert voor de a 1-subunit van natriumkanalen die voornamelijk neuronaal tot expressie komen. Deze spanningsafhankelijke ionkanalen zijn betrokken bij de initiatie en propagatie van actiepotentialen. Het ionkanaal is een heteromeer complex met een centrale a-subunit en twee kleinere ß-subunits. De a- subunits zijn transmembraan-eiwitten van ongeveer 2000 aminozuren, die vier homologe domeinen vormen (figuur 2). Elk domein bevat zes transmembraansegmenten (S1-S6). De segmenten S5 en S6 vormen een porie, waardoor natriuminflux tijdens de depolarisatie van het neuron plaatsvindt. De ß-subunits zorgen voor membraanexpressie, spanningsgevoeligheid en kinetiek van de a-subunits, alsmede voor interactie met signaaleiwitten. Figuur 2. Schematische weergave van de a-subunit van het natriumkanaal. De vier homologe domeinen bestaan elk uit zes transmembraansegmenten (S1-S6). De segmenten S5 en S6 vormen binnen het membraan een porie, waardoor de natriuminflux tijdens de depolarisatie van het neuron plaatsvindt. De segmenten S4 functioneren als spanningssensor. Mutaties kunnen leiden tot een verhoogde prikkelbaarheid, doordat natriumkanalen korter in de inactieve fase blijven, of doordat de interactie tussen de a- en ß-subunits verandert. Ook kunnen mutaties juist een verminderde activiteit van het natriumkanaal veroorzaken. Dit kan tot een verhoogde epileptogeniciteit leiden doordat interneuronen overprikkelbaarheid minder goed kunnen voorkomen. Bij 30%-100% van de SMEI-patiënten en 5-10% van de GEFS+-families worden mutaties gevonden in het SCN1A-gen. 7,8 GEFS+-families hebben vooral missense mutaties, resulterend in substitutie van een aminozuur. Bij SMEI-patiënten worden zowel missense als truncerende mutaties gevonden. Truncerende mutaties leiden tot een verkorting of het geheel ontbreken van het eiwit. Missense mutaties bevinden zich bij SMEI, vaker dan bij GEFS+, in een S5- of S6-segment, coderend voor de functioneel belangrijke porie. 8 Bij een klein aantal SMEIpatiënten zonder truncerende of missense mutatie is er sprake van een microdeletiesyndroom, waarbij het SCN1A -gen en ook naastgelegen genen kunnen ontbreken. 9 Indirecte aanwijzingen voor een microdeletie zijn afwezigheid van heterozygotie voor polymorfe genvarianten bij sequentieanalyse, een ongewoon ernstig klinisch beloop of additionele afwijkingen.

4 pagina 4 van 5 Mutaties leidend tot GEFS+ komen vaak familiair voor. Het overervingspatroon is autosomaal dominant, de penetrantie ongeveer 70-80%. 4 Mutaties bij SMEI-patiënten ontstaan meestal de novo, slechts 5% heeft een familiaire mutatie. Familieleden met de mutatie hebben, in tegenstelling tot de SMEI-patiënt, een milder fenotype passend bij GEFS+. Bij deze SMEI-patiënten met een familiaire mutatie leveren blijkbaar andere factoren een bijdrage aan het fenotype. 8 Ook zijn er families beschreven met somatisch of gonadaal mozaïcisme bij een van de ouders die zelf geen of milde verschijnselen had. 10,11 Bij de meeste SMEI-patiënten en GEFS+-families worden niet eerder beschreven mutaties gevonden. 8 Er lijkt geen uitgesproken hotspot voor nieuwe mutaties te zijn, zodat bij elke patiënt het SCN1A-gen volledig gesequenced en, indien dit niets oplevert, ook op deleties onderzocht moet worden. Genetische heterogeniteit en fenotypische variabiliteit Er zijn GEFS+-families beschreven met een mutatie in een van de drie andere op dit moment bekende GEFS+genen. 4 Daarnaast zijn er GEFS+-families die in geen van deze genen mutaties hebben, wat wijst op verdere genetische heterogeniteit. Bij SMEI-patiënten zijn tot op heden alleen mutaties beschreven in het SCN1A-gen. Het fenotypisch spectrum van SCN1A-mutaties beperkt zich niet tot GEFS+ en SMEI. Recent is een groep patiënten beschreven met infantiele epileptische encefalopathie, die niet voldeed aan de klinische criteria voor SMEI of SMEB. Ruim 20% bleek een SCN1A-mutatie te hebben. 12 Ook is er een mutatie gevonden bij een patiënt met het syndroom van West, 8 en in een familie waarin niet alleen personen met epilepsie, maar ook personen met hemiplegische migraine mutatiedrager bleken te zijn. 13 Bij enkele patiënten met familiair autisme werden zeldzame varianten in het SCN1A-gen gevonden, waarvan de pathogeniciteit nog niet vaststaat. 14 Relatie met vaccinatie Bij SMEI worden de eerste aanvallen vaak geprovoceerd door koorts, niet zelden ontstaan na vaccinatie. In recent onderzoek werden bij elf van veertien patiënten met na vaccinatie ontstane epileptische encefalopathie SCN1Amutaties gevonden. In de gevallen waarin de ouders waren onderzocht, bleken deze mutaties de novo te zijn. Deze patiënten hadden klinisch en moleculair-genetisch een beeld van SMEI of SMEB. 15 Waarschijnlijk heeft ook een aantal Nederlandse kinderen met epileptische encefalopathie ontstaan na vaccinatie, een SCN1A-mutatie. In dat geval is bewezen dat hun epilepsie en retardatie het gevolg zijn van een genetisch defect en etiologisch niet gerelateerd zijn aan de vaccinatie. Het stellen van de diagnose SMEI heeft belangrijke consequenties voor de behandeling van het kind en erfelijkheidsvoorlichting van de familie. Genetische diagnostiek en counseling Genetische diagnostiek bij epilepsie is steeds meer mogelijk. Dit heeft een aantal voordelen. Patiënten kan verder, vaak belastend, etiologisch onderzoek worden bespaard en ouders kunnen worden geïnformeerd over het herhalingsrisico voor eventuele volgende kinderen. Bij epileptische encefalopathie ontstaan na vaccinatie kan, na het vaststellen van een bij het kind nieuw ontstane SCN1A-mutatie, aan ouders duidelijk worden gemaakt dat er geen reden is om hun andere kinderen vaccinaties te onthouden. Deze toenemende mogelijkheden roepen echter ook vragen op. Bij een kind met SMEI met een de novo SCN1A-mutatie is deze vrijwel zeker verantwoordelijk voor het ernstige fenotype. De herhalingskans bij een volgend kind is naar schatting 2-3%, gezien de mogelijkheid van mozaïcisme bij een van de ouders. Naar onze mening is prenatale diagnostiek in deze situatie gerechtvaardigd. Soms hebben echter een van de ouders en andere familieleden van een kind met SMEI en een de novo SCN1A-mutatie, ook epilepsie. Het is dan onduidelijk wat de bijdrage is aan het ernstige fenotype van het kind van enerzijds de SCN1A-mutatie en anderzijds de onbekende erfelijke aanleg voor epilepsie die bij de ouder en andere familieleden een rol speelt. In deze situatie is de vraag of prenatale diagnostiek gerechtvaardigd is, lastiger te beantwoorden, omdat bij aanwezigheid van de mutatie in het SCN1A-gen het fenotype moeilijker voorspelbaar is. Een andere vraag is hoe ons beleid moet zijn inzake voorspellend DNA-onderzoek bij minderjarigen. In het algemeen staan we hier afwijzend tegenover, maar als het gaat om een aanleg voor epilepsie die zich meestal op de vroege kinderleeftijd manifesteert, kunnen we hier misschien toleranter in zijn. Een kind uit een GEFS+-familie met 50% kans op een SCN1A-mutatie krijgt misschien beperkingen opgelegd om risicovolle situaties te vermijden. De ouders kunnen worden gerustgesteld als het kind de mutatie niet heeft. Deze overwegingen illustreren het belang van zorgvuldige counseling. Conclusie Mutaties in het SCN1A-gen kunnen leiden tot een erfelijk, doorgaans koortsgevoelig epilepsiesyndroom, in ernst variërend van GEFS+ tot SMEI, of aanverwante vormen van epileptische encefalopathie. Het adequaat en zo vroeg mogelijk onderkennen van deze vormen van epilepsie en bevestiging ervan met DNA-onderzoek zijn van groot belang voor de patiënt en zijn familie. * Mw. drs. N. Dekker, arts, mw. dr. M.J.A. van Kempen, klinisch moleculair geneticus i.o., dhr. prof. dr. D. Lindhout, kinderarts en klinisch geneticus, mw. dr. E.H. Brilstra, klinisch geneticus, afdeling Medische Genetica, Divisie Biomedische Genetica; dhr. prof. dr. O. van Nieuwenhuizen, kinderneuroloog, afdeling Kinderneurologie, Divisie Hersenen, Wilhel-mina Kinderziekenhuis, UMC Utrecht. Correspondentieadres: Mw. dr. E.H. Brilstra, afdeling Medische Genetica, Wilhelmina Kinderziekenhuis, UMC Utrecht, Postbus 85090, 3508 AB Utrecht, e.h.brilstra@umc utrecht.nl.

5 pagina 5 van 5 Literatuur 1. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia. 1989;30: Scheffer IE, Berkovic SF. Generalized epilepsy with febrile seizures plus: a genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain. 1997;120: Camfield PR, Camfield CS, Gordon K, Dooley JM. What types of epilepsy are preceded by febrile seizures? A population based study of children. Dev Med Child Neurol. 1994;36: Gourfinkel-An I, Baulac S, Nabbout R, et al. Monogenic idiopathic epilepsies. Lancet Neurol. 2004;3: Dravet C. Les epilepsies graves de l'enfant. Vie Med. 1978;8: Labate A, Colosimo E, Gambardella A, et al. Levetiracetam in patients with generalised epilepsy and myoclonic seizures: An open label study. Seizure. 2006;15: Claes L, Del-Favero J, Ceulemans B, et al. De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy. Am J Hum Genet. 2001;68: Mulley JC, Scheffer IE, Petrou S, et al. SCN1A mutations and epilepsy. Hum Mutat. 2005;25: Suls A, Claeys KG, Goossens D, et al. Microdeletions involving the SCN1A gene may be common in SCN1Amutation-negative SMEI patients. Hum Mutat. 2006;27: Marini C, Mei D, Cross JH, Guerrini R. Mosaic SCN1A mutation in familial severe myoclonic epilepsy of infancy. Epilepsia. 2006;47: Morimoto M, Mazaki E, Nishimura A, et al. SCN1A mutation mosaicism in a family with severe myoclonic epilepsy in infancy. Epilepsia. 2006; 47: Harkin LA, McMahon JM, Iona X, et al. The spectrum of SCN1A-related infantile epileptic encephalopathies. Brain. 2007;130: Dichgans M, Freilinger T, Eckstein G, et al. Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine. Lancet. 2005;366: Weiss LA, Escayg A, Kearney JA, et al. Sodium channels SCN1A, SCN2A and SCN3A in familial autism. Mol Psychiatry. 2003;8: Berkovic SF, Harkin L, McMahon JM, et al. De-novo mutations of the sodium channel gene SCN1A in alleged vaccine encephalopathy: a retrospective study. Lancet. 2006;5: , Bohn Stafleu van Loghum, Houten