Invasieve groep A-streptokokkeninfecties en profylaxe voor contacten

Transcriptie

1 Invasieve groep A-streptokokkeninfecties en profylaxe voor contacten Invasive group A streptococcal infections and profylaxis to contacts Auteurs Trefwoorden Key words B.J.M. Vlaminckx en J.F.P. Schellekens necrotiserende fasciitis, profylaxe, risicofactoren, Streptococcus pyogenes, TSS chemoprophylaxis, necrotising fasciitis, risk factors, Streptococcus pyogenes, TSS Samenvatting De groep A-streptokok (Streptococcus pyogenes) is geassocieerd met een breed scala aan infectieziekten. Hoewel het merendeel van deze infecties mild verloopt, veroorzaakt een deel ernstige invasieve ziekte, zoals necrotiserende fasciitis en toxischeshocksyndroom. Er zijn weinig studies die de kans op een secundaire invasieve infectie voor naasten van een indexpatiënt hebben proberen te kwantificeren. Dientengevolge bestaan er grote verschillen tussen nationale richtlijnen ten aanzien van het profylactisch beleid gericht op naasten. Op basis van de huidige epidemiologische gegevens en pathogenetische inzichten, achten wij de huidige Nederlandse richtlijn - profylaxe voor gezinscontacten - gerechtvaardigd. (Tijdschr Infect 2007;2:162-7) Summary Group A streptococci are associated with a broad spectrum of infectious diseases. Although most of these infections have a mild clinical course, a certain proportion progresses to severe invasive disease such as necrotizing fasciitis and toxic shock-like syndrome. Very few studies have addressed the risk for the development of secondary invasive disease among close contacts of an index-case. As a consequence, major differences exist in national guidelines with respect to the routine administration of chemoprophylaxis to close contacts. Based on currently available epidemiological and biological data, we consider the Dutch guidelines - providing chemoprophylaxis to close contacts - appropriate. Casus Enkele jaren geleden werd een 58-jarige man in septische toestand opgenomen op de afdeling Intensive Care (IC) in een ziekenhuis in het midden van het land. Ondanks IC-behandeling en adequaat antibiotisch beleid overleed de patiënt, kort na de opname, aan een invasieve groep A-streptokokken (GAS)-infectie. Een week later werd zijn echtgenote opgenomen. Zij had een septisch beeld ontwikkeld ten gevolge van een GAS-infectie. Naar aanleiding van de infectie van haar echtgenoot had zij geen profylaxe gekregen. Achteraf bleek het om dezelfde stam te gaan. Inleiding Reeds lang voor de ontdekking van hun verwekker was men bekend met typische GAS-ziektebeelden, zoals kraamvrouwenkoorts en roodvonk. 1,2 Aan het einde van de 19 e eeuw nam het aantal slachtoffers ten gevolge van invasieve GAS-infecties enorm af. Hoewel non-invasieve manifestaties van GASinfecties, zoals faryngitis, onverminderd doorgingen, hoopte men dat ernstige invasieve GAS-infecties definitief tot het verleden zouden behoren. In de jaren 80 van de vorige eeuw kwam aan dit optimisme abrupt een einde toen vanuit veel westerse landen melding werd gemaakt van een plotse t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 2 n r

2 stijging in het aantal ernstig verlopende invasieve infecties met Streptococcus pyogenes. 3 In veel landen, waaronder Nederland, werden derhalve surveillancesystemen opgestart om de aard en omvang van het probleem in kaart te brengen. De jaarlijkse incidentie van invasieve GAS-infecties in Nederland bleek tussen 2,0 en 4,0 per persoonsjaren. 4 De mortaliteit varieerde afhankelijk van de manifestatie van de invasieve infectie en was minder dan 10% bij kraamvrouwenkoorts, artritis, wondinfecties en cellulitis, maar hoog bij necrotiserende fasciitis (27%) en GAS-pneumonie (47%). 5 Alle manifestaties van invasieve GAS-infecties kunnen gecompliceerd raken door het toxischeshocksyndroom (TSS). TSS is gedefinieerd als hypotensie en multiorgaanfalen in combinatie met de isolatie van S. pyogenes uit een normaliter steriel lichaamscompartiment. 6 Onder 665 geëvalueerde Nederlandse patiënten zonder TSS bedroeg de mortaliteit 4%, terwijl 127 van de 215 patiënten (59%) met een TSS-beeld overleden. In deze Nederlandse studie is het optreden van secundaire gevallen niet geëvalueerd. Risico op een secundaire invasieve groep A-streptokokkenziekte De kans om een secundair geval (na een indexcasus) van invasieve GAS-ziekte te ontwikkelen wordt bepaald door gastheer-, microbiële en transmissiefactoren. Gastheer De leeftijdsverdeling van invasieve GAS-infecties is uitzonderlijk: naast de zeer jonge en oudere leeftijdsgroepen is de incidentie ook veel hoger bij jongvolwassenen (mannen en vrouwen), met een piekincidentie tussen 30 en 35 jaar. In een casecontrolstudie lieten Factor en collega s zien dat in deze leeftijdscategorie het hebben van kinderen met een (bacteriële) keelontsteking een onafhankelijke risicofactor vormt voor het ontwikkelen van een invasieve GAS-ziekte. 7 Andere risicofactoren in deze leeftijdsgroep waren hiv en intraveneus drugsgebruik. Bij ouderen zijn comorbide aandoeningen zoals diabetes, hart- en vaataandoeningen, een maligniteit en het gebruik van corticosteroïden, geassocieerd met een invasief GAS-ziektebeeld. Kotb en collega s lieten zien dat de gevoeligheid van de gastheer om een invasief ziektebeeld met TSS te ontwikkelen afhankelijk lijkt te zijn van de affiniteit van GAS-exotoxines voor bepaalde MHC II-haplotypes. 8 De auteurs suggereerden dat deze observatie een verklaring kan vormen voor het optreden van clusters van invasieve GAS-infecties binnen een familie. Microbiologie Op basis van de antigene structuur van het M-eiwit, of de nucleotidesequentie van het emm-gen dat codeert voor het M-eiwit, kunnen meer dan 130 verschillende M-types onderscheiden worden. Vooral M1- en M3-types zijn geassocieerd met invasieve infecties en met ernstige manifestaties hiervan. 5 Deze M-types hebben een groot repertoire aan virulentiefactoren, waaronder pyrogene exotoxines. Pyrogene exotoxines hebben de mogelijkheid om een aspecifieke binding tussen het MHC II-molecuul van de antigeenpresenterende cel en de T-lymfocyt te bewerkstelligen, wat een massale vrijmaking van pro-inflammatoire cytokines tot gevolg heeft. 10 Dit wordt verondersteld een centrale rol te spelen in de pathogenese van TSS. Ondanks hun oververtegenwoordiging onder invasieve GAS-ziektebeelden, veroorzaakt het merendeel van de M1- en M3-infecties een milde faryngitis. Lang is aangenomen dat er geen enkel genetisch verschil bestaat tussen de stammen die aanleiding hebben gegeven tot deze 2 extremen van het GAS-ziektespectrum. In recente studies is echter aangetoond dat invasieve M1- en M3-stammen in vitro meer virulentiefactoren tot expressie brengen en invasiever zijn. Het genetisch mechanisme hierachter betreft een kleine deletie in een regulatiegen. 11,12 Transmissiefactoren Weiss en collega s lieten zien in welke mate GAS verspreid is onder nauwe contacten van een indexpatiënt met een invasieve GAS-ziekte. 13 Zij onderzochten 102 nauwe contacten van 17 patiënten met een invasieve GAS-infectie op dragerschap van S. pyogenes. Van de 48 personen die in de week voorafgaand aan de infectie meer dan 24 uur met een indexpatiënt hadden doorgebracht, droegen 13 personen (27%) dezelfde GAS-stam in de keel, terwijl slechts 1 van 54 personen (2%; p<0,001) die in die week 12 tot 23 uur met een indexpatiënt hadden doorgebracht, positief was met dezelfde stam. In het merendeel van de gevallen zal transmissie leiden tot tijdelijk dragerschap, maar ook zal een deel ontwikkelen tot een symptomatische oppervlakkige infectie en een zeer klein deel zal progressie vertonen naar een invasieve GAS-infectie. Langdurig contact tussen personen is geïdentificeerd als een risicofactor voor de verspreiding van GAS-infecties, met inbegrip van invasieve infecties v o l. 2 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

3 Epidemiologie van secundaire invasieve GAS-infecties Er zijn vrij veel casuïstische meldingen, ook uit Nederland, van clusters van invasieve GAS-infecties binnen gezinnen of gesloten gemeenschappen. 15,16 Bij veel van deze clusters valt op dat de secundaire casus vaak hetzelfde ziektebeeld ontwikkelt (bijvoorbeeld longontsteking, perianaal abces of artritis) als de primaire casus. Alhoewel dit soort beschrijvingen het belang van de bacteriële virulentie en van bevattelijkheid van bepaalde gastheren binnen een familie suggereren, is het onmogelijk om op basis van dit soort casuïstische mededelingen een uitspraak te doen over de kans op de ontwikkeling van een secundaire invasieve GAS-ziekte. Slechts 2 prospectieve studies hebben het risico op het optreden van een secundair geval van invasieve GAS-ziekte, in aansluiting op een indexgeval, gekwantificeerd. Begin jaren 90 van de vorige eeuw werd een prospectieve studie door Davies en collega s uitgevoerd in Ontario, Canada. 17 In 4 jaar tijd identificeerden zij 732 primaire gevallen, wat overeenkwam met een incidentie van 1,5 per persoonsjaren. Vier secundaire gevallen van invasieve GAS-infecties deden zich voor onder nauwe contacten van de primaire patiënten. Een secundair geval was gedefinieerd als een duidelijk epidemiologisch gekoppeld geval dat zich voordeed binnen 4 weken na de indexcasus, veroorzaakt door hetzelfde type S. pyogenes. Onder nauwe contacten van patiënten was de incidentie van secundaire GAS-infectie in de eerste 4 weken na het begin van de ziekte bij de indexcasus dus 4 per 1.360, ofwel 294 per (95% betrouwbaarheidsinterval ). Ten opzichte van het gemiddelde risico per 4 weken in de algemene bevolking (0,1 per ) was het risico op een secundaire invasieve GAS-infectie in de eerste maand dus bijna keer groter voor de naasten van een indexpatiënt. Uit een studie die van 1997 tot 1999 werd uitgevoerd in Amerika, kwamen kleinere risico s op een secundaire invasieve infectie naar voren. 18 In deze studie identificeerden Robinson en collega s invasieve GAS-ziektegevallen op een onderzochte populatie van 12,1 miljoen (geschatte incidentie: 3,5 per persoonsjaren). Onder huisgenoten deden zich 1 bevestigd en 1 waarschijnlijk geval van een secundaire infectie voor, resulterend in een incidentie in de eerste maand van 66 of 132 per (95% betrouwbaarheidsinterval respectievelijk en ). Ten opzichte van het gemiddelde risico per 4 weken in de algemene bevolking (0,3 per ) was de kans op een secundaire invasieve GAS-infectie in de eerste maand in deze Amerikaanse studie dus ongeveer 200 tot 400 keer groter voor de naasten van een indexpatiënt. De grotere risico s uit de studie in Canada zijn vergelijkbaar met de risico s op een secundaire invasieve meningokokkeninfectie bij huisgenoten van een indexpatiënt. 19 Het is een alom gevolgde praktijk dat in geval van een invasieve meningokokkeninfectie chemoprofylaxe verstrekt wordt aan huisgenoten. Antibiotische profylaxe Gelet op de geringe hoeveelheid data over het optreden van secundaire invasieve GAS-infecties is het niet verbazingwekkend dat er geen studies zijn gedaan die het beschermend effect van antibiotische profylaxe geëvalueerd hebben. Wel zijn een aantal studies gedaan die de effectieve klaring van S. pyogenes uit de bovenste luchtwegen hebben beschreven. Het lijkt redelijk om aan te nemen dat een antibiotische behandeling die leidt tot eradicatie van GAS uit de keel, ook invasieve infectie voorkomt. Het is belangrijk te realiseren dat het beoogde doel van profylaxe het voorkomen van secundaire GAS-ziekte is en niet noodzakelijk de eradicatie van dragerschap. Bij de niet-zieke, mogelijke drager van GAS dienen de voordelen van profylaxe kritisch afgewogen te worden tegen de nadelen van antibioticumgebruik. Tot voor kort hadden de antibiotische behandelingen die GAS-dragerschap aantoonbaar eradiceerden een duur van 10 dagen: hetzij een combinatie van oraal penicilline en (4 dagen) rifampicine, hetzij oraal clindamycine. 20,21 Een 5-daagse kuur met azitromycine zou even effectief zijn (95% eradicatie). 22 Internationale verschillen Op basis van bovenstaande gegevens is de Ontario Group A Streptococcal Study Group tot aanbevelingen gekomen met betrekking tot chemoprofylaxe. 23 Zij raadt aan om profylaxe te verstrekken aan diegenen die in de week voorafgaand aan de ziekte direct slijmvliescontact hebben gehad met of gemiddeld meer dan 4 uur per dag in de buurt zijn geweest van de patiënt. Manifestaties van een invasieve GAS-infectie die volgens de Study Group profylaxe behoeven, zijn necrotiserende fasciitis, pneumonie, meningitis en iedere andere manifestatie met TSS. Voor overige presentaties van een invasief GAS-ziektebeeld acht zij profylaxe niet t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 2 n r

4 Samenvatting LCI-richtlijn ten aanzien van profylaxe bij invasieve groep A-streptokokken (GAS)-infecties. 25 Profylaxe dient verstrekt te worden aan: - gezinscontacten van patiënten met een ernstige invasieve GAS-infectie, waaronder: necrotiserende fasciitis, toxischeshocksyndroom (TSS) en iedere andere invasieve GAS-infectie waarvoor opname op een afdeling Intensive Care is vereist. Voor profylaxe komen in aanmerking (doseringen voor volwassenen): - clindamycine, 3 dd 600 mg gedurende 10 dagen - penicilline V of feneticilline, 4 dd 500 mg gedurende 10 dagen met rifampicine 2 dd 600 mg gedurende de eerste 4 dagen - azitromycine, dag 1 1 dd 500 mg + dag dd 250 mg Informatie over de symptomen van een (niet-)invasieve GAS-infectie dient verstrekt te worden aan de nauwe contacten van een indexpatiënt. Nauw contact is gedefinieerd als: diegenen die in de week voorafgaand aan de ziekte gemiddeld meer dan 4 uur per dag contact hebben gehad met de indexpatiënt of die direct slijmvliescontact hadden. Bij het optreden van symptomen dienen zij contact op te nemen met de huisarts. geïndiceerd. Er zijn geen studies die laten zien dat deze manifestaties minder transmissie van GAS zouden geven. In tegenstelling tot in Canada wordt door de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention de routinematige verstrekking van profylaxe niet aangeraden. 24 Wel wordt aanbevolen om alle nauwe contacten profylaxe te verstrekken wanneer zich in deze kring personen met een groot risico bevinden, zoals jonge (<1 jaar) of oudere (>65 jaar) personen, personen met chronische hart- of longziekten, diabetes mellitus of hiv, alcoholisten of intraveneuze drugsgebruikers, of kinderen met waterpokken. De in Nederland vigerende richtlijn van de Landelijke Coördinatiestructuur Infectieziektebestrijding (LCI) over streptokokkeninfecties stelt dat chemoprofylaxe aan alle gezinscontacten verstrekt dient te worden bij ernstige invasieve GAS-infecties. 25 Ernstig invasief is hierbij gedefinieerd als: necrotiserende fasciitis, TSS en iedere andere invasieve GAS-infectie waarvoor opname op een IC is vereist. Voorts stelt de richtlijn dat nauwe contacten (conform de Canadese definitie) geïnformeerd dienen te worden over de symptomen van een (niet-)invasieve GAS-infectie en dat bij het optreden hiervan contact dient te worden opgenomen met de huisarts. Discussie Het zeer indrukwekkende en soms fatale karakter van invasieve GAS-infecties, in combinatie met casuïstiek over secundaire ziektegevallen onder nauwe contacten, doet de vraag over het belang van chemoprofylaxe voor die personen opkomen. Er zijn slechts 2 prospectieve studies die het risico op secundaire invasieve GAS-ziekte hebben proberen te kwantificeren. Deze 2 studies beschrijven gezamenlijk 5 secundaire gevallen onder nauwe contacten en het risico op secundaire ziekte varieert tussen 0,1 en 0,3%. Deze laatste inschatting ligt in dezelfde orde van grootte als de kans voor nauwe contacten op het verkrijgen van een invasieve meningokokkeninfectie na een indexgeval. Naast deze epidemiologische data zijn er andere gegevens die in deze overweging meegenomen kunnen worden. Zo impliceert een ernstige invasieve GAS-infectie de betrokkenheid van een relatief virulente GAS-stam. Lang is aangenomen dat er geen verschil is in besmettelijkheid tussen invasieve en niet-invasieve streptokokken (van hetzelfde M-type). Recente onderzoeksgegevens laten zien dat M1- en M3-stammen die uit een steriel lichaamscompartiment zijn geïsoleerd, virulenter en invasiever zijn. Voorts is bekend dat een groot deel van de contacten van een indexpatiënt gekoloniseerd is met dezelfde stam en dat 165 v o l. 2 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

5 er een genetische, en dus familiaire, component is in de gevoeligheid voor een ernstig beloop van een invasieve GAS-infectie. Alhoewel er geen aanwijzingen zijn dat bepaalde manifestaties van een invasieve GAS-ziekte makkelijker overdraagbaar zijn, stelt de LCI-richtlijn om chemoprofylaxe alleen te verstrekken aan gezinscontacten van patiënten met ernstige invasieve infecties, te weten necrotiserende fasciitis, TSS en iedere andere invasieve GAS-infectie waarvoor opname op een IC is vereist. Per jaar zullen zich in Nederland rond 100 patiënten met een soortgelijk ziektebeeld presenteren, waardoor dit beleid weinig invloed zal hebben op het totale antibioticagebruik. Alhoewel het effect van chemoprofylaxe op het voorkomen van secundaire gevallen nooit is aangetoond, zijn er anderzijds geen meldingen van falen van profylaxe. Gelet op de huidige epidemiologische gegevens en pathogenetische inzichten, achten wij het huidige LCI-beleid - profylaxe voor gezinscontacten en informatie aan nauwe contacten over symptomen van GAS-infecties - gerechtvaardigd. Referenties 1. Speert H. Iconographia gyniatrica. A pictorial history of gynaecology and obstetrics. F.A. Davis Company, Philadelphia Sydenham T. Febris scarlatina. In: T.Sydenham, editor. Observationes medicae circa morborum acutorum historiam et curationem. G. Kettilby, London pp Efstratiou A. Group A streptococci in the 1990s. J Antimicrob Chemother 2000;45(Suppl): Vlaminckx BJ, Van Pelt W, Schouls LM, Van Silfhout A, Mascini EM, Elzenaar CP, et al. Long-term surveillance of invasive group A streptococcal disease in The Netherlands, Clin Microbiol Infect 2005;11: Vlaminckx BJ, Van Pelt W, Schouls LM, Van Silfhout A, Elzenaar CP, Mascini EM, et al. Epidemiological features of invasive and noninvasive group A streptococcal disease in the Netherlands, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23: Defining the group A streptococcal toxic shock syndrome. Rationale and consensus definition. The Working Group on Severe Streptococcal Infections. JAMA 1993;269: Factor SH, Levine OS, Schwartz B, Harrison LH, Farley MM, McGeer A, et al. Invasive group A streptococcal disease: risk factors for adults. Emerg Infect Dis 2003;9: Kotb M, Norrby-Teglund A, McGeer A, El Sherbini H, Dorak MT, Khurshid A, et al. An immunogenetic and molecular basis for differences in outcomes of invasive group A streptococcal infections. Nat Med 2002;8: Beall B, Facklam R, Thompson T. Sequencing emm-specific PCR products for routine and accurate typing of group A streptococci. J Clin Microbiol 1996;34: Choi Y, Lafferty JA, Clements JR, Todd JK, Gelfand EW, Kappler J, et al. Selective expansion of T cells expressing V beta 2 in toxic shock syndrome. J Exp Med 1990;172: Sumby P, Whitney AR, Graviss EA, DeLeo FR, Musser JM. Genome-wide analysis of group a streptococci reveals a mutation that modulates global phenotype and disease specificity. PLoS Pathog 2006;2:e Beres SB, Sylva GL, Barbian KD, Lei B, Hoff JS, Mammarella ND, et al. Genome sequence of a serotype M3 strain of group A Streptococcus: phage- encoded toxins, the high-virulence phenotype, and clone emergence. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99: Weiss K, Laverdiere M, Lovgren M, Delorme J, Poirier L, Beliveau C. Group A Streptococcus carriage among close contacts of patients with invasive infections. Am J Epidemiol 1999;149: Mazon A, Gil-Setas A, Sota de la Gandara LJ, Vindel A, Saez-Nieto JA. Transmission of Streptococcus pyogenes causing successive infections in a family. Clin Microbiol Infect 2003;9: Schwartz B, Elliott JA, Butler JC, Simon PA, Jameson BL, Welch GE, et al. Clusters of invasive group A streptococcal infections in family, hospital, and nursing home settings. Clin Infect Dis 1992;15: Cockerill FR, III, MacDonald KL, Thompson RL, Roberson F, Kohner PC, Besser-Wiek J, et al. An outbreak of invasive group A streptococcal disease associated with high carriage rates of the invasive clone among school-aged children. JAMA 1997;277: Davies HD, McGeer A, Schwartz B, Green K, Cann D, Simor AE, et al. Invasive group A streptococcal infections in Ontario, Canada. Ontario Group A Streptococcal Study Group. N Engl J Med 1996;335: Robinson KA, Rothrock G, Phan Q, Sayler B, Stefonek K, Van Beneden C, et al. Risk for severe group A streptococcal disease among patients household contacts. Emerg Infect Dis 2003;9: Analysis of endemic meningococcal disease by serogroup and evaluation of chemoprophylaxis. J Infect Dis 1976;134: Chaudhary S, Bilinsky SA, Hennessy JL, Soler SM, Wallace SE, Schacht CM, et al. Penicillin V and rifampin for the treatment of group A streptococcal pharyngitis: a randomized trial of 10 days penicillin vs 10 days penicillin with rifampin during the final 4 days of therapy. J Pediatr 1985;106: Tanz RR, Poncher JR, Corydon KE, Kabat K, Yogev R, Shulman ST. Clindamycin treatment of chronic pharyngeal carriage of group A streptococci. J Pediatr 1991;119(Pt 1): t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 2 n r

6 22. Morita JY, Kahn E, Thompson T, Laclaire L, Beall B, Gherardi G, et al. Impact of azithromycin on oropharyngeal carriage of group A Streptococcus and nasopharyngeal carriage of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J 2000;19: Ontario Group A Streptococcal Study Group. Recommendations for investigation and chemoprofylaxis related to invasive GAS cases, including streptococcal toxic shock and necrotizing fasciitis. Te raadplegen op: protocols/pdf/k5b.pdf (bekeken op 17 augustus 2007). 24. Prevention of invasive group A streptococcal disease among household contacts of case patients and among postpartum and postsurgical patients: recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention. Clin Infect Dis 2002;35: Landelijke Coördinatiestructuur Infectieziektebestrijding. Protocol Groep-A-streptokokkeninfecties. Te raadplegen op: (bekeken op 17 augustus 2007). C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Dr. B.J.M. Vlaminckx, arts-microbioloog St. Antonius Ziekenhuis Afdeling Medische Microbiologie Postbus EM Nieuwegein adres: b.vlaminckx@antonius.net Dr. J.F.P. Schellekens, arts-microbioloog Laboratorium voor Infectieziekten Postbus RM Groningen Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Ontvangen 27 november 2006, geaccepteerd 23 maart Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 167 v o l. 2 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n