Incompleet. syndroom van Sjögren. Incompleet syndroom van Sjögren: een term die niet bestaat maar wel zou moeten bestaan

Transcriptie

1 Incompleet 19 syndroom van Sjögren Incompleet syndroom van Sjögren: een term die niet bestaat maar wel zou moeten bestaan Er zijn veel auto-immuunziekten en elke heeft minstens één verschijnsel dat als kenmerk van de ziekte wordt beschouwd. Dit verschijnsel kan een enkele klacht of afwijking zijn maar vaker is het een combinatie van een aantal klachten en afwijkingen. Ziekten kunnen dus worden herkend aan de kenmerkende combinatie van verschijnselen, het "gezicht" van de ziekte. Dit "gezicht" speelt een belangrijke rol bij de diagnose van de ziekte. Naast de kenmerkende verschijnselen zijn er vele niet-kenmerkende verschijnselen die bij veel autoimmuunziekten voorkomen zoals moeheid, (nieterosieve) artritis (gewrichtsontsteking), myositis (spierontsteking), fenomeen van Raynaud en diverse laboratoriumafwijkingen (zie de oranje cirkel in fig. 19.1). De klinische betekenis van de niet-kenmerkende verschijnselen verschilt sterk. Niet-kenmerkende verschijnselen worden toegeschreven aan een bepaalde ziekte als er ook kenmerkende verschijnselen van deze ziekte zijn. Dit wordt geïllustreerd in fig In dit voorbeeld zijn typische verschijnselen van het syndroom van Sjögren aanwezig, reden om de begeleidende niet-kenmerkende verschijnselen zoals moeheid en antinucleaire antistoffen (ANA) ook aan het syndroom van Sjögren toe te schrijven. Voor nietkenmerkende verschijnselen waarvan de behandeling annulaire erythema focale lymfocyteninfiltratie niet functioneren van traan/speekselklieren artritis myositis calcinosis moeheid fenomeen v Raynaud polyneuropathie leukopenie ANA reumafactor erosieve artritis anti-ccp annulaire erythema focale lymfocyteninfiltratie niet functioneren van traan/speekselklieren artritis myositis calcinosis moeheid fenomeen v Raynaud polyneuropathie leukopenie ANA reumafactor erosieve artritis anti-ccp sclerose pulmonale arteriële hypertensie anti-a-topoisomerase positieve BM IF glomerulonefritis anti-dsdna sclerose pulmonale arteriële hypertensie anti-a-topoisomerase positieve BM IF glomerulonefritis anti-dsdna Figuur 19.1 Schema van niet-kenmerkende (oranje cirkel) en min of meer kenmerkende verschijnselen (gele cirkels) van auto-immuunziekten. Geen enkel verschijnsel is bij alle patiënten met een bepaalde ziekte aanwezig.* Afkortingen: CCP: cyclisch gecitrullineerd peptide; ANA: antinucleaire antistoffen; BM: basale membraan; IF: immunofluorescentie. * Een uitzondering is onbehandelde SLE: hier zijn altijd ANA aanwezig (mits er niet tevens een immunodeficiëntie met afwezig/laag IgG bestaat). Figuur 19.2 Schema van een bepaalde combinatie (rode ellips) van niet-kenmerkende en meer specifieke kenmerken, in dit geval suggestief voor het syndroom van Sjögren. Afkortingen: zie tekst bij figuur

2 hoofdstuk 19 INCOMPLEET syndroom van SJÖGREN JOOP P VAN DE MERWE - Syndroom van SJÖGREN annulaire erythema sclerose pulmonale arteriële hypertensie anti-a-topoisomerase focale lymfocyteninfiltratie niet functioneren van traan/speekselklieren artritis myositis calcinosis moeheid fenomeen v Raynaud polyneuropathie leukopenie ANA reumafactor erosieve artritis anti-ccp positieve BM IF glomerulonefritis anti-dsdna Figuur 19.3 Schema van een bepaalde combinatie (rode cirkel) van niet-kenmerkende (oranje cirkel) en meer specifieke kenmerken (gele cirkels). Patiënten kunnen kenmerken hebben van meer dan één ziekte, in dit voorbeeld van het syndroom van Sjögren en reumatoïde artritis. Afkortingen: zie tekst bij figuur afhangt van de ziekte waarbij ze voorkomen, kunnen aanvullende onderzoeken nodig zijn om een andere oorzaak dan het syndroom van Sjögren uit te sluiten. Voorbeelden hiervan zijn artritis (gewrichtsontsteking) en polyneuropathie waarvoor resp. reumatoïde artritis en diabetes mellitus moeten worden uitgesloten. De volgende stap kan zijn om na te gaan of de patiënt aan de criteria voldoet van de meest waarschijnlijke ziekte, bv. het syndroom van Sjögren. 1 Dit geldt vooral als de patiënt mee gaat doen aan een wetenschappelijk onderzoek maar dit kan overbodig of zelfs niet ethisch zijn als dat niet het geval is. Patiënten kunnen ook verschijnselen hebben die passen bij twee ziekten (zie fig. 19.3). Het is niet uit te maken of de patiënt één ziekte heeft met vele verschijnselen of twee elkaar overlappende ziekten zolang de oorzaak van de ziekte(n) niet bekend is. In dit voorbeeld wordt de ziekte meestal geclassificeerd als reumatoïde artritis met secundair syndroom van Sjögren. Ongedifferentieerde bindweefselziekte Patiënten met verschijnselen die verdacht zijn voor een auto-immuunziekte maar zonder een kenmerkend "gezicht" waardoor ze niet aan de classificatiecriteria van enige gedefinieerde voldoen, komen vaak voor (tabel 19.1). De ziekte bij deze patiënten wordt UCTD (undifferentiated connective tissue disease, Tabel 19.1 Klinische en serologische verschijnselen van ongedifferentieerde auto-immuunziekten 1 verschijnsel percentage gewrichtspijn fenomeen van Raynaud gewrichtsontsteking teweinig witte bloedcellen droge ogen 7-41 droge mond zonlichtgevoeligheid bloedarmoede serositis 5-16 uitslag op wangen 6-13 mondaften 3-27 te weinig bloedplaatjes 2-33 ongedifferentieerde bindweefselziekte) genoemd. UCTD kan zich ontwikkelen tot een gedefinieerde ziekte, ongedifferentieerd blijven of geheel verdwijnen. Ongeveer 30% van de patiënten met UCTD ontwikkelt een gegeneraliseerde auto-immuunziekte, meestal in de eerste 5 jaar van de ziekte. Het klinisch beeld van stabiele UCTD is mild en er worden gewoonlijk geen belangrijke organen bij betrokken. Auto-antistoffen zijn tegen een enkel antigeen gericht. 2 Incompleet syndroom van Sjögren Het komt vaak voor dat een patiënt goed past in de cirkel (of het "gezicht" heeft) van het syndroom van Sjögren - al dan niet met daarbij niet-kenmerkende verschijnselen - maar niet voldoet aan de criteria voor het syndroom van Sjögren. De ziekte zou dan kunnen worden geclassificeerd als UCTD maar de naam "incompleet syndroom van Sjögren" kan meer toepasselijk zijn. 4 Dit kan worden geïllustreerd met de studie van Brun et al. 5 Zij vonden dat slechts 40,9% van patiënten met een door experts gestelde klinische Bij SLE worden patiënten met minder dan 4 onderdelen van de criteria vaak geclassificeerd als lupus-like syndroom. Het woord like suggereert echter alleen een (misleidende) gelijkenis en niet dat het dezelfde maar minder uitgebreide ziekte is. Daarom is het woord incompleet beter dan het woord like. Deze toevoeging wordt hier voorgesteld voor patiënten met kenmerken van het syndroom van Sjögren, geen gelijkende andere ziekte maar met minder dan 4 onderdelen van de diagnostische criteria. van de Merwe, dit hoofdstuk 170

3 JOOP P VAN DE MERWE - Syndroom van SJÖGREN hoofdstuk 19 INCOMPLEET syndroom van SJÖGREN patiënten patients (n) (n) n=20 n=18 n=34 incomplete Sjögren s syndrome n=20 incompleet syndroom van Sjögren Sjögren s syndrome n=8 syndroom van Sjögren items (n) Figuur 19.4 Frekwentieverdeling van het aantal items van de Amerikaans-Europese criteria voor het syndroom van Sjögren bij 100 patiënten met BPS/IC. diagnose syndroom van Sjögren aan de criteria voor het syndroom van Sjögren voldeden (zie hoofdstuk 4 voor nadere details van deze studie). Er zijn minstens twee mogelijke verklaringen voor deze discrepantie. De eerste is dat de verschijnselen niet altijd gelijkertijd beginnen en dat de patiënt pas later aan de criteria voor een diagnose zal voldoen. Klinische ervaring leert echter dat dit slechts bij een klein aantal patiënten gebeurt en dat het overgrote merendeel zelfs 10 of 20 jaar later nog steeds niet aan de diagnostische criteria voldoet. Een tweede mogelijke verklaring zou kunnen zijn dat elke methode om patiënten in twee groepen te verdelen (degenen mèt en degenen zònder syndroom van Sjögren volgens één of andere beslissingsregel) erg kunstmatig is en inhoudt dat verschillende regels (bv. diagnose door experts en diagnose op basis van criteria) nooit dezelfde resultaten geven. Vaz et al. analyseerden 184 patiënten met UCTD. 9 De patiënten met antistoffen tegen SSA/Ro en/of SSB/ La (27% van de groep) hadden vaker te weinig witte bloedcellen en sicca syndroom maar niet vaker andere klinische verschijnselen van het syndroom van Sjögren. Deze resultaten bewijzen dat er een groep is tussen gezonde mensen en mensen met een "volledig" (die voldoen aan de criteria) syndroom van Sjögren. Die groep heeft kenmerkende verschijnselen van het syndroom van Sjögren die karakteristiek (sicca syndroom en antistoffen tegen SSA/Ro en/of SSB/La. Op grond van deze gegevens over het beloop van de ziekte bij patiënten met UCTD, 2 zullen bij de meesten van hen de ziekte niet ontwikkelen tot een volledig syndroom van Sjögren. Zulke intermediare groepen werden eerder gevonden bij patiënten met BPS/IC (zie fig. 19.4). 10,11 Geen van deze intermediaire patiënten Van de patiënten met het syndroom van Sjögren conform de criteria van 1993 voldoet slechts 45% aan de criteria van Ramos-Casals et al Een vergelijkbare lage gevoeligheid van de criteria van 2002 in vergelijking met die van 1993 is eerder gevonden in studies over de prevalentie. Kabasakal et al Haugen et al Birlik et al Het is schokkend dat er geen formele diagnose kan worden gesteld bij de grote groep patiënten die voldoet aan de criteria van 1993 voor het syndroom van Sjögren maar niet aan die van van de Merwe, dit hoofdstuk heeft een gedifferentieerde ziekte zoals het syndroom van Sjögren of SLE ontwikkeld in 10 jaar follow-up (niet-gepubliceerde data, J.P. van de Merwe). Ramos-Casals et al. 8 onderzochten de klinische verschijnselen van patiënten met een vastgestelde diagnose primair syndroom van Sjögren volgens de criteria van ,7 en gingen na of deze patiënten aan de classificatiecriteria van 2002 voldeden. 1 Het belangrijkste verschil tussen de criteria van 1993 en 2002 is dat de laatste een paar extra eisen hebben: 1. bij het onderdeel serologie (item 6) tellen een positieve ANA of reumafactor niet meer mee, alleen de aanwezigheid van antistoffen tegen SSA/Ro en/of SSB/La telt nog mee; 2. er moet een positief lipbiopt zijn en/of antistoffen tegen SSA/Ro en/of SSB/La. Slechts 286 (45%) van de 507 patiënten met het syndroom van Sjögren volgens de criteria van 1993 voldeden aan die van Een vergelijkbare lage gevoeligheid van de 2002 criteria was eerder gevonden in studies over de prevalentie De patiënten die niet aan de 2002 criteria voldeden ("1993-patiënten") waren gemiddeld 4 jaar ouder bij de diagnose (59 tegen 55 jaar) dan zij die (ook) aan de 2002 criteria voldeden ("2002-patiënten"). Er werden geen klinisch relevante verschillen gevonden in de prevalentie van xerostomie (droge mond), xeroftalmie (droge ogen), abnormale oogtesten en scintigrafie van de parotis. Bij 1993-patienten kwam minder vaak voor: - artritis (13% tegen 20%) - vasculitis (5% tegen 10%) 171

4 hoofdstuk 19 INCOMPLEET syndroom van SJÖGREN JOOP P VAN DE MERWE - Syndroom van SJÖGREN Zie ook hoofdstuk 4 over de diagnose - perifere neuropathie (4% tegen 13%) - betrokkenheid van hersenzenuwen (0,5% tegen 4%) - verhoogde BSE (16% tegen 30%) - bloedarmoede (21% tegen 35%) - leukopenie (12% tegen 19%) - hypergammaglobulinemie (2% tegen 14%) - reumafactor (29% tegen 54%) - cryoglobulinemie (5% tegen 10%) Het verschil in percentage patiënten met systemische betrokkenheid (42% tegen 50%) was niet statistisch significant. Er was ook geen significant verschil in de ontwikkeling van B-cellymfomen of in overleving. Uit deze resultaten kan worden geconcludeerd dat naast de patiënten die aan de classificatiecriteria van 2002 voldoen, er een andere, ongeveer even grote, groep patiënten bestaat. Deze laatste groep voldoet niet aan de criteria van 2002 maar wel aan die van 1993 en heeft vergelijkbare locale en systemische ziekte verschijnselen. Het is absurd dat er geen formele diagnose voor deze grote groep patiënten is terwijl het glashelder is dat ze dezelfde ziekte hebben als zij die aan de criteria van 2002 voldoen. Dit alles is een onacceptabel gevolg van het specifieker maken van classificatie criteria ten behoeve van research waardoor de sensitiviteit (gevoeligheid) is afgenomen. Researchcriteria zijn niet alleen een bron van onzinnige beslissingen bij gebruik in een klinische setting, de resultaten van research die van deze criteria gebruik hebben gemaakt zijn veelal onbruikbaar voor de kliniek omdat de onderzochte groep patiënten niet representatief is voor de gehele patiëntengroep. Recent gepubliceerde criteria voor BPS tonen aan dat uitsluiting van patiënten met typische klinische verschijnselen van de betreffende ziekte kan worden voorkomen door verschillende typen van de ziekte te onderscheiden bij de classificatie. 15 Hieruit blijkt ook dat een enkele set criteria met subtypering in de praktijk bruikbaar is voor zowel klinische toepassing als voor wetenschappelijk onderzoek en veel misverstanden, onjuist gebruik en niet bruikbare resultaten van studies kan voorkomen. Keratoconjunctivitis sicca, focale lymphocaire sialoadenits and sicca syndrome De diagnose syndroom van Sjögren wordt gesteld op basis van uitsluiting van ziekten die lijken op het syndroom van Sjögren (zgn. confusable diseases), zoals sarcoïdose en lymfomen. Daarnaast zijn positieve bevindingen nodig zoals: 1 0 geen syndroom van Sjögren oogsymptomen mondsymptomen 0,1 of 2 aanwezig sicca symptomen ogen of mond 1 2 oogtesten anti-ssa en/of -SSB 0,1 of 2 abnormaal lipbiopsie focusscore <1 of 1 OS+EMS: sicca syndroom OS+OT: KCS MS+LB: FLS incompleet syndroom v. Sjögren syndroom van Sjögren Figuur 19.5 Stroomdiagram voor de diagnose van het syndroom van Sjögren zoals gebruikt door de auteur. Zie de tekst voor details. De gele vierkanten geven het aantal items van de criteria aan dat aanwezig is. Afkortingen: OS: oogsymptomen; MS: mondsymptomen; OT: abnormale oogtesten; LB: abnormaal lipbiopt; KCS: keratoconjunctivitis sicca; FLS: focale lymfocytaire sialo-adenitis - oogsymptomen - mondsymptomen - afwijkingen van speekselklieren (zwelling, afwijkingen aan afvoergangen, lymfocyteninfiltratie) - verminderde traansecretie - verminderde speekselsecretie - auto-antistoffen tegen SSA/Ro en/of SSB/La In het algemeen moeten er voor een diagnose syndroom van Sjögren 4 van deze bevindingen zijn aangetoond. Als patiënten niet aan de diagnostische criteria voor Sjögren voldoen en andere ziekten zijn uitgesloten, is het waarschijnlijk dat in veel gevallen de ziekte hetzelfde is als het syndroom van Sjögren maar met minder verschijnselen (fig. 19.5). De Zweedse oogarts Henrik Sjögren werd beroemd toen hij herkende dat sommige patiënten met keratoconjunctivitis sicca ontstekingen van gewrichten hadden, een syndroom dat later als syndroom van Sjögren werd beschreven. Andere patiënten hebben 172

5 JOOP P VAN DE MERWE - Syndroom van SJÖGREN hoofdstuk 19 INCOMPLEET syndroom van SJÖGREN typische oog- en mondsymptomen zonder objectieve afwijkingen, gewoonlijk aangeduid als siccasyndroom. Weer andere patiënten hebben tientallen jaren zwelling van de parotis, een afwijkend lipbiopt en antistoffen tegen SSA/Ro en SSB/La zonder enige oogklacht of afwijkende oogtest. Dit kan focale lymphocytaire sialoadenitis worden genoemd. Er is geen wetenschappelijke basis of redelijk argument om te veronderstellen dat deze afzonderlijke combinaties van kenmerken van het syndroom van Sjögren niets met het syndroom van Sjögren te maken zouden hebben. Het tegenovergestelde lijkt logischer en ook meer waarschijnlijk. Conclusie De genoemde informatie past bij de hypothese dat er een continue spectrum is van geen ziekte tot volledig syndroom van Sjögren. Elk afsnijpunt voor de diagnose syndroom van Sjögren dat niet is gebaseerd op wetenschappelijke argumenten is kunstmatig in deze situatie en leidt tot slechts twee mogelijke uitkomsten: je hebt het syndroom van Sjögren, of je hebt het niet. Het hanteren van een dergelijk afsnijpunt in de medische praktijk is m.i. een self-fulfilling fallacy (misvatting die zichzelf ondersteunt) die patiënten in dit continue spectrum veel schade berokkent als ze niet aan de criteria voldoen. Onderstaande lijst is een vereenvoudigde voorbeeld van deze geleidelijke overgang: - geen ziekte - siccaverschijnselen van de ogen siccaverschijnselen van de mond - keratoconjunctivitis sicca focale lymphocytaire sialo-adenitis - incompleet syndroom van Sjögren (één item tekort om te voldoen aan de criteria van 1993) - syndroom van Sjögren conform de criteria van 1993 maar niet conform die van syndroom van Sjögren conform de 2002 criteria Voldoen aan de diagnostische criteria zonder de ziekte te hebben Op grond van bovenstaande argumenten is duidelijk dat het onjuist is om te stellen dat een patiënt een ziekte niet heeft omdat hij of zij niet aan de diagnostische criteria voldoet. Minder bekend is dat patiënten die wèl aan criteria voldoen niet altijd de bijbehorende ziekte hoeven te hebben. Dit kan met een eenvoudig voorbeel worden geïllustreerd: Patiënt X met (alleen) het syndroom van Sjögren heeft de volgende ziekteverschijnselen: Sjögren of SLE, of Sjögren en SLE? Patiënten met primair syndroom van Sjögren kunnen voldoen aan de diagnostische criteria voor SLE zonder dat ze SLE hebben. zie tekst 1. moeheid 2. symmetrische niet-erosieve polyartritis 3. dagelijks gevoel van droge mond 3 maanden 4. steeds gevoel zand in de ogen te hebben 5. Schirmertest (rechts/links): 3 en 4 mm 6. (afwijkingen door zonlicht) 7. leukopenie (te laag aantal witte bloedcellen) van 3,2 x 10 9 /l 8. antinucleaire antistoffen (ANA, 1:640) 9. antistoffen tegen SSA/Ro en SSB/La 10. reumafactor (400 IE/ml) de anti-ccp is negatief De patiënt voldoet aan de Amerikaans-Europese criteria 1 voor de diagnose primair syndroom van Sjögren op basis van de verschijnselen 3, 4, 5 en 9. De andere ziekteverschijnselen passen ook goed bij het syndroom van Sjögren: correleert met de aanwezigheid van antistoffen tegen SSA/Ro, de ANA is positief bij 60-70% van de patiënten, 10-15% heeft een (niet-erosieve) artritis en een kwart een leukopenie. De patiënt voldoet echter ook aan de ARA criteria 3 voor de diagnose SLE (lupus erythematodes disseminatus) op basis van de verschijnselen 2, 6, 7 en 8. Op basis van de symmetrische polyartritis met een reumafactor, zou ook een diagnose van vroege reumatoïde artritis kunnen worden overwogen. Een gevolg hiervan zou kunnen zijn dat de patiënt hiervoor met een combinatie van geneesmiddelen zou worden behandeld om gewrichtsbeschadiging in de toekomst te voorkómen. Een argument tegen de diagnose reumatoïde artritis is hier echter niet alleen de negatieve anti-ccp, 4 maar vooral dat het klinische "gezicht" van de patiënt kenmerkend voor het syndroom van Sjögren is. Literatuur 1. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al. Classification criteria for Sjögren s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002; 61: Mosca M, Tani C, Bombardieri S. Undifferentiated connective tissue diseases (UCTD): a new frontier for rheumatology. Best Pract Res Clin Rheumatol 2007;21:

6 hoofdstuk 19 INCOMPLEET syndroom van SJÖGREN JOOP P VAN DE MERWE - Syndroom van SJÖGREN 3. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725. (Letter) 4. van Noord C, Hooijkaas H, Dufour-van den Goorbergh BC, et al. Diagnostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies to detect rheumatoid arthritis in patients with Sjögren s syndrome. Ann Rheum Dis 2005;64: Brun JG, Madland TM, Gjesdal CB, et al. Sjögren s syndrome in an out-patient clinic: classification of patients according to the preliminary European criteria and the proposed modified European criteria. Rheumatology (Oxford) 2002;41: Vitali C, Bombardieri S, Moutsopoulos HM, et al. Preliminary criteria for the classification of Sjögren s syndrome. Results of a prospective concerted action supported by the European Community. Arthritis Rheum 1993; 36: Vitali C, Bombardieri S, Moutsopoulos HM, et al. A proposal for modification of the European classification criteria for Sjögren s syndrome. Clin Exp Rheum 2000;18:118 (abstract) 8. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Perez-De-Lis M, et al. Sjögren syndrome or Sjögren disease? The histological and immunological bias caused by the 2002 criteria. Clin Rev Allerg Immunol 2009;PMUI: Vaz CC, Couto M, Medeiro D, et al. Undifferentiated connective tissue disease: a seven-center cross-sectional study of 184 patients. Clin Rheumatol 2009 April 24. [Epub ahead of print] PMUI: van de Merwe JP. Sjögren s syndrome in patients with interstitial cystitis. Preliminary results in 100 patients. Int J Urol 2003;10 (Suppl):S van de Merwe JP. Interstitial cystitis and systemic autoimmune diseases. Nat Clin Pract Urol 2007;4: Kabasakal Y, Kitapcioglu G, Turk T, et al. The prevalence of Sjögren s syndrome in adult women. Scand J Rheumatol 2006;35: Haugen AJ, Peen E, Hultén B, et al. Estimation of the prevalence of primary Sjögren s syndrome in two age-different communitybased populations using two sets of classification criteria: the Hordaland Health Study. Scand J Rheumatol 2008;37: Birlik M, Akar S, Gurler O, et al. Prevalence of primary Sjögren s syndrome in Turkey: a population-based epidemiological study. Int J Clin Pract 2008 April 16 [Epub ahead of print] PMUI: van de Merwe JP, Nordling J, Bouchelouche P, et al. Diagnostic criteria, classification, and nomenclature for painful bladder syndrome/interstitial cystitis: an ESSIC proposal. Eur Urol 2008;53: