Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden. Esther Reefman

Transcriptie

1 Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden Esther Reefman

2 SYSTEMISCHE LUPUS ERYTHEMATODES Mensen met een wolfs ( lupus )-gezicht, zo werden patiënten met systemische lupus erythematodes (SLE) al vanaf 1200 na Christus beschreven. Men verwijst hier naar de vlinder-vormige rode ( erytheem ) uitslag in het gezicht welke bij SLE patiënten kan voorkomen. Pas rond 1950 werd duidelijk dat het hier om een zogeheten autoimmuunziekte gaat. Het afweer(immuun)systeem is onder normale omstandigheden verantwoordelijk voor het verwijderen van indringers, zoals bacteriën en virussen. Autoimmuunziekte wil niets anders zeggen dan dat het afweersysteem bij deze patiënten ook het eigen lichaam als niet-eigen herkent. Dit kan in het hele lichaam, ook wel systemisch genoemd, problemen geven. Bij SLE patiënten resulteert dit in een scala van ziekteverschijnselen, van moeheid en rode huiduitslag tot ernstige schade aan organen als nieren, hart of longen, soms leidend tot de dood. Hoe SLE ontstaat is nog grotendeels onduidelijk. Het onderzoek dat in dit proefschrift staat beschreven laat echter zien dat dode (apoptotische) cellen een belangrijke rol spelen in deze ziekte. Elke minuut gaan miljoenen cellen in ons lichaam dood om te kunnen worden vervangen. Dit is van belang voor het functioneren en herstel van veel organen, zoals de darmen en de huid. De natuur heeft daarvoor een georganiseerde manier van doodgaan ontwikkeld: apoptose. Vrij vertaald uit het grieks betekent apoptose het vallen van bladeren en verwijst naar de natuurlijke vorm van afsterven zoals dat gebeurt in de herfst. Bij deze vorm van celdood krimpen cellen en komt de inhoud van de cel niet vrij. Zoals de bladeren in de herfst moeten ook deze apoptotische cellen snel opgeruimd worden, voor de inhoud van de cel vrijkomt. Dat laaste proces wordt ook wel secondaire necrose genoemd. Apoptotische cellen die deze fase van necrose bereiken zijn instaat lokaal te zorgen voor ontsteking. Bij SLE lijkt vooral hier het knelpunt te zitten. De aantallen apoptotische cellen die bij SLE patiënten worden gevonden in bv bloed zijn hoger dan bij gezonde mensen. Verder hebben eerdere experimenten uitgewezen dat als je grote hoeveelheden apoptotische cellen in een muis of rat spuit deze spontaan SLE-achtige symptomen ontwikkelen. Het is nog onduidelijk hoe het komt dat het aantal apoptotische cellen verhoogd is bij SLE patiënten. Het kan ontstaan door een verhoogde productie van deze cellen maar zou ook kunnen komen door een vertraagde opruiming, waardoor ophoping ontstaat. Ook is nog niet bekend wat voor rol apoptotische cellen spelen in het ziektebeloop. In deze samenvatting hopen we hierover het een en ander op te helderen. Allereerst moet een cel in apoptose gaan. Er zijn veel apoptotische prikkels die een cel kan ontvangen. Wij hebben in dit proefschrift hiervoor vooral gebruik gemaakt van ultraviolet (UV) licht, een belangrijk bestanddeel van het zonlicht. SLE patiënten kunnen huiduitslag ontwikkelen nadat ze een periode aan zonlicht zijn blootgesteld en kunnen vervolgens erg ziek worden. De huid is makkelijk toegankelijk voor ons onderzoek. We hebben daarom de huid bij SLE patiënten en gezonde mensen belicht m.b.v. een UV lamp om vervolgens nader onderzoek naar de effecten daarvan te kunnen uitvoeren. 158

3 Nederlandse samenvatting APOPTOSE ONTWIKKELING IN SLE In hoofdstuk 3 hebben we allereerst gekeken hoe gevoelig SLE patiënten en controles zijn voor een enkele UV belichting. Dit bepalen we door te kijken bij welke hoeveelheid (dosis) licht na 1 dag een lichte roodheid op de huid te zien is. Bij patiënten ontstond de roodheid bij een lagere dosis UV licht dan bij controles, wat betekent dat ze gevoeliger zijn voor UV licht. De patiënten die het gevoeligst waren hadden allen in het verleden een vlindervormige uitslag in het gezicht gehad. Dit suggereert dat de hogere gevoeligheid voor een enkele UV belichting patiënten meer bevattelijk maakt voor het ontwikkelen van een vlindervormige uitslag. Vervolgens hebben we kleine stukjes huid, zogenaamde biopten, weggehaald. Hierin hebben we m.b.v. een microscoop de apoptotische cellen geteld welke ontstaan na UV belichting. Bij SLE patiënten en gezonde mensen waren evenveel apoptotische cellen aanwezig, wat doet vermoeden dat de apoptose ontwikkeling niet afwijkt in SLE patiënten (hoofdstuk 3). OPRUIMINGSSNELHEID VAN APOPTOTISCHE CELLEN IN SLE In gezonde personen worden apoptotische cellen opgeruimd door zogeheten fagocyten. Een van de meest belangrijke fagocyten is de macrofaag, wat zoveel wil zeggen als veelvraat. Deze cellen kunnen apoptotische cellen herkennen m.b.v. herkenningeiwitten, receptoren genoemd, welke op hun oppervlak aanwezig zijn. Vervolgens kan de macrofaag apoptotische cellen letterlijk opeten door een instulping te vormen in het celoppervlak welke om de apoptotische cel heen gaat en uiteindelijk de apoptotische cel omsluit (Figuur 1). In de fagocyt wordt de apoptotische cel vervolgens snel afgebroken, zonder dat daarbij ontstekingsfactoren vrijkomen. In hoofdstuk 4 hebben we onderzocht hoe snel apoptotische cellen na belichting uit de huid zijn verdwenen, door niet alleen 1 dag na belichting maar ook na 3 en 10 dagen een biopt van de huid te nemen. Tellen van de apoptotische cellen, zoals hierboven beschreven, wees uit dat na 10 dagen vrijwel alle apoptotische cellen waren verdwenen. Dit gebeurde even snel in SLE patiënten als gezonde mensen. Een groot deel van de apoptotische cellen bleek te worden afgevoerd door vervelling van de huid en maar een klein deel ook door opname in fagocyten. De opruimingssnelheid van apoptotische cellen in de huid is dus niet ernstig gestoord in SLE patiënten. Wel ontstonden bij een deel van de patiënten ontstekingen in de huid, hier zullen we hieronder op terugkomen. Naast experimenten in belichte huid hebben we ook in het laboratorium onderzocht welke factoren de opname van apoptotische cellen kunnen beïnvloeden. Daarvoor hebben we in hoofdstuk 8 gekeken of macrofagen, die uit het bloed van SLE patiënten zijn verkregen, even efficiënt apoptotische cellen kunnen opnemen als macrofagen van gezonde mensen. Macrofagen van SLE patiënten en gezonden mensen hadden inderdaad even veel apoptotische cellen opgenomen, wat er op wijst dat er geen innerlijk defect aanwezig is in de macrofagen van SLE patiënten. Tijdens het apoptotische proces veranderen cellen van uiterlijk. Dit houdt in dat bepaalde moleculen zichtbaar worden op het celoppervlak welke niet aanwezig zijn in 159

4 membranen van levende cellen (zie figuur 1). Deze moleculen worden herkend door een aantal specifieke eiwitten die in het bloed en weefsel voorkomen, welke vervolgens aan apoptotische cellen binden. Complement factoren zijn een groep van eiwitten die deze eigenschap hebben. Van complement factoren is bekend dat ze aan bacteriën binden en zo hun opname door fagocyten bevorderen. In SLE, vooral tijdens perioden dat patiënten zich ziek voelen, zijn de hoeveelheden van deze complement factoren vaak verlaagd. We hebben in hoofdstuk 8 gekeken naar opname van apoptotische cellen in aanwezigheid van serum van gezonde mensen of van SLE patiënten, al dan niet in een actieve fase van de ziekte. Hieruit bleek dat als patiënten verlaagde hoeveelheden complement factoren hebben, de opname van apoptotische cellen ook verlaagd is. Dit suggereert dat bij SLE patiënten, vooral tijdens actieve fase van de ziekte, apoptotische cellen kunnen ophopen in bloed en weefsels. Een andere groep van eiwitten welke mogelijk aan apoptotische cellen kunnen binden zijn autoantistoffen. Gezonde mensen maken ook antistoffen maar deze herkennen alleen ziekte verwekkers, zoals bacteriën en virussen. Autoantistoffen zijn antistoffen die lichaamseigen moleculen kunnen herkennen. Op het celoppervlak van apoptotische cellen zijn ook moleculen aanwezig die normaal alleen in de kern van cellen aanwezig zijn. Deze kunnen worden herkend door autoantistoffen van SLE patiënten, de zogenaamde anti-nucleaire (kern) antistoffen (ANA). Negenennegentig procent van de SLE patiënten hebben deze antistoffen die daardoor een van de belangrijkste kenmerken van de ziekte zijn. In hoofdstuk 9 hebben we antistoffen uit het bloed van 26 SLE patiënten en 15 gezonde mensen gehaald. Vervolgens hebben we laten zien dat alleen antistoffen van SLE patiënten aan apoptotische cellen kunnen binden. Apoptotische cellen welke deze antistoffen hadden gebonden werden echter minder goed opgeruimd door macrofagen. Dit effect was afhankelijk van het contact van de antistoffen met hun receptor op de macrofaag (figuur 1), de zogenaamde Fcγ receptor (FcγR). Dit was een erg verrassende bevinding. Van antistoffen die bacteriën binden is namelijk bekend dat ze opname van dezelfde bacteriën bevorderen. Voor SLE zou dit kunnen betekenen dat autoantistoffen bijdragen aan de ophoping van apoptotische cellen. MANIER VAN OPRUIMEN VAN APOPTOTISCHE CELLEN IN SLE Onder normale omstandigheden ruimt een fagocyt apoptotische cellen op zonder dat er lokaal ontsteking ontstaat. Na UV-belichting ontstonden echter bij 30 procent van de SLE patiënten ontstekingsinfiltraten in de huid. Bij deze patiënten hadden een deel van deze cellen duidelijk apoptotische cellen opgegeten. Daarnaast was soms de opperhuid beschadigd maar dan alleen in de buurt van groepjes apoptotische cellen (hoofdstuk 4). Deze observaties kunnen een indicatie zijn dat de opruiming van apoptotische cellen bij SLE patiënten gepaard gaat met productie van ontstekingsfactoren. Deze ontstekingsfactoren zorgen er o.a. voor dat de cellen die de bloedvaten bekleden in de huid adhesie(plak)-moleculen op het oppervlak tot expressie brengen. Deze adhesie moleculen zorgen ervoor dat ontstekingscellen in het bloed naar dat deel van de huid worden geleid en hier uit de bloedbaan treden. Verder onderzoek beschreven in hoofdstuk 6 laat zien dat de ontstekingsfactor interferon-α (IFNα) waarschijnlijk verantwoordelijk is voor de expressie van adhesiemoleculen, E- 160

5 Nederlandse samenvatting selectine en ICAM-1. Daarnaast hangt ook het ontstaan van de ontstekingsinfiltraten in de huid samen met de aanwezigheid van deze ontstekingsfactor. Verder weten we dat deze ontstekingscellen bij deze patiënten vaak gelokaliseerd zijn in de buurt van apoptotische cellen (hoofdstuk 4). Samen suggereren deze resultaten dat opruiming van apoptotische cellen in de huid bij SLE gepaard gaat met de productie van ontstekingsfactoren, welke resulteren in de ontwikkeling van een ontsteking. CONCLUSIE EN DISCUSSIE Het onderzoek beschreven in dit proefschrift laat zien dat de manier waarop apoptotische cellen geklaard worden is veranderd in SLE. We weten niet waarom sommige mensen SLE ontwikkelen en andere niet. Maar het is wel duidelijker geworden dat apoptotische cellen in patiënten die SLE hebben een belangrijke rol lijken te spelen in het ontstaan van ontstekingen, welke leiden tot actieve ziekte. Met deze kennis kunnen misschien nieuwe therapieën worden ontwikkeld die de apoptose ontwikkeling, opruimingssnelheid of manier van opruiming van apoptotische cellen kunnen beïnvloeden Het proces van apoptose ontwikkeling in de huid kan eenvoudig door patiënten zelf worden beïnvloed door de zon te vermijden en/of zichzelf goed te beschermen. 161

6 Figuur 1: Overzicht van de processen betrokken bij SLE welke in dit proefschrift beschreven zijn. Centraal staan apoptotische cellen. Deze cellen zijn verhoogd aanwezig bij SLE patiënten. Dit kan het gevolg zijn van een verhoogde apoptose ontwikkeling. SLE patiënten bleken niet gevoeliger voor de apoptose prikkel UV-licht. Wel kan het zijn dat er meer apoptose prikkels in SLE patiënten zijn. Een andere mogelijkheid is dat de opruimingssnelheid van apoptotische cellen verlaagd is bij SLE patiënten, waardoor apoptotische cellen gaan ophopen. In de huid is de opruimingssnelheid niet verlaagd omdat het grootste deel van de apoptotische cellen door vervelling verloren gaat. Maar in andere organen en bloed kan de opruimingssnelheid verlaagd door de aanwezigheid van autoantistoffen en een verlaagde hoeveelheid complement factoren. Er zijn echter geen innerlijke defecten in macrofagen van SLE patiënten aanwezig. Naast ophoping door de verlaagde opruimingssnelheid, worden apoptotische cellen ook nog op een andere manier opgeruimd. Waarschijnlijk door contact tussen receptoren op de fagocyt en de autoantistoffen welke aan apoptotische cellen binden. Hierdoor gaan fagocyten ontstekingsfactoren produceren, o.a. veel Interferon-α. Deze ontstekingsfactoren zorgen vervolgens voor de rekrutering van ontstekingscellen naar het orgaan waar apoptotische cellen aanwezig zijn, resulterend in de voor SLE typische ontstekingshaarden. 162