Thrombolyse bij het herseninfarct: de praktijk

Transcriptie

1 N E U R O L O G I E Thrombolyse bij het herseninfarct: de praktijk T R E F W O O R D E N H ERSENINFARCT; THERAPIE; THROMBOLYSE; RT-PA. door H.B. van der Worp en L.J. Kappelle Samenvatting Thrombolyse door intraveneuze toediening van recombinant tissue plasminogen activator (rt-pa ofwel humaan recombinant weefselplasminogeen-activator) vergroot de kans op een goed herstel na een herseninfarct aanzienlijk, mits deze behandeling binnen drie uur na het ontstaan van de klachten wordt gestart. De belangrijkste complicatie van thrombolyse is het ontstaan van een symptomatische intracraniële bloeding. De kans op een dergelijke bloeding wordt door behandeling met rt-pa verdrievoudigd tot ongeveer 6%. Zowel in Europa als in de Verenigde Staten wordt slechts een fractie van de patiënten met een herseninfarct met rt-pa behandeld. De belangrijkste oorzaak hiervan is dat de meeste patiënten te laat door de neuroloog worden gezien. Thrombolyse zal vaker kunnen worden toegepast indien huisartsen en ambulancediensten worden geïnstrueerd patiënten zo spoedig mogelijk aan een neuroloog te presenteren en als ook binnen het ziekenhuis de organisatie dusdanig wordt gestroomlijnd dat de diagnostiek zo min mogelijk tijd in beslag neemt. In dit artikel wordt ingegaan op de ratio van thrombolyse, het bewijs van de effectiviteit met nadruk op de toepassing ervan in de klinische praktijk. (Ned Tijdschr Neurol 2000;3: ) Inleiding In 1995 bleek uit Amerikaans onderzoek dat thrombolyse door intraveneuze toediening van recombinant tissue plasminogen activator (rt-pa) de kans op een goed herstel na een herseninfarct aanzienlijk vergroot, mits deze behandeling binnen drie uur na het ontstaan van de klachten wordt gestart. 1 Om verscheidene redenen wordt deze therapie in Noord- Amerika en Europa echter nog steeds slechts op zeer beperkte schaal toegepast. De beperkte tijdsduur waarbinnen de behandeling gestart moet worden, vrees voor de risico s die met thrombolyse gepaard gaan en de eisen die aan een organisatie worden gesteld om gedurende 24 uur per dag patiënten met spoed te kunnen behandelen, zijn hiervoor de belangrijkste redenen. In dit artikel wordt ingegaan op de ratio van thrombolyse en het bewijs van de effectiviteit, maar vooral op de toepassing in de klinische praktijk. Wetenschappelijke studies Er is nauwelijks een meer rationele behandeling van het herseninfarct te bedenken dan het verwijderen van de thrombus die een arterie of arteriole heeft afgesloten. De doorbloeding van het getroffen hersenweefsel wordt op deze wijze hersteld, waardoor, althans in theorie, de ischemische schade van het weefsel beperkt blijft en het herstel van de patiënt wordt bevorderd. In 1958 verscheen de eerste publicatie over thrombolyse met fibrolysine en plasmine als behandeling van het herseninfarct. 2 Sindsdien zijn verscheidene thrombolytica toegepast: rt-pa, streptokinase, urokinase en pro-urokinase. De effectiviteit van deze middelen is in meerdere klinische studies getest, maar tot 1995 zonder gunstig resultaat. Achteraf lijkt dit gebrek aan succes vooral verklaard te kunnen worden door het lange tijdsbestek tussen het ontstaan van het infarct en de behandeling: uitstel tot drie dagen na de eerste verschijnselen was geen uitzondering. 3 Tot op heden is de National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) rt-pa Stroke Trial het enige onderzoek waarin de effectiviteit van intraveneuze thrombolyse ondubbelzinnig is aangetoond. 1 Patiënten die binnen drie uur na het ontstaan van de klachten werden behandeld met rt-pa in een dosering van 0.9 mg/kg lichaamsgewicht hadden een tenminste 32% grotere kans op een (vrijwel) compleet functioneel herstel dan de patiënten die met placebo waren behandeld (zie Figuur 1). Uit twee Europese studies waarin rt-pa binnen zes uur werd toegediend kunnen met enige moeite ook aanwijzingen van een gunstig effect worden gedestilleerd, maar erg overtuigend zijn deze niet. 4,5 In de Europese onderzoeken werd de behandeling van de meeste patiënten tussen drie en zes uur na het ont- 148 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

2 modified Rankin Scale placebo rt-pa Figuur 1. De klinische toestand van patiënten in de NINDS rt-pa studie, drie maanden na behandeling met placebo of rt-pa. De getallen geven de percentages van het aantal patiënten weer in verschillende categorieën van de modified Rankin Scale: 0-1: (vrijwel) volledig herstel; 2-3: beperkingen, maar (grotendeels) onafhankelijk; 4-5: (ernstige) handicap die een onafhankelijk bestaan verhindert; 6: overleden. staan van de klachten gestart, zodat het aantal patiënten dat rt-pa binnen drie uur kreeg toegediend te klein was om een zinnige uitspraak over de effectiviteit van vroege behandeling te doen. Een tweede, Amerikaans onderzoek waarin behandeling tussen drie en vijf uur na het ontstaan van de klachten werd gestart, leverde ook een gelijk spel tussen rt-pa en placebo op. 6 Het effect van thrombolyse door intraveneuze toediening van streptokinase binnen zes uur na het ontstaan van de klachten is onderzocht in een Italiaanse en in een Europese studie. 7,8 Beide studies werden voortijdig afgebroken omdat patiënten die met streptokinase waren behandeld een aanzienlijk grotere kans hadden kort na de behandeling te overlijden dan patiënten die placebo hadden gekregen. De meest voorkomende doodsoorzaak was een intracraniële bloeding. Na zes maanden was het ongunstige effect van thrombolyse verdwenen: in beide groepen waren evenveel patiënten ernstig gehandicapt of overleden. Ook toediening van streptokinase binnen vier uur bleek in een Australische studie niet effectief. 9 Complicaties De belangrijkste complicatie van thrombolyse bij een herseninfarct is het ontstaan van een intracerebrale bloeding. In het NINDS-onderzoek trad bij ongeveer 6% van de met rt-pa behandelde patiënten een bloeding op die tot een verslechtering van de neurologische situatie leidde. 1 Zonder rt-pa was dit bij ongeveer 0.6% van de patiënten het geval. In andere thrombolyse-studies ontstond bij gemiddeld 2,5% van de controlepatiënten een symptomatische intracraniële bloeding. 10 De meeste bloedingen traden binnen 24 uur na de behandeling op. 11 De kans op een symptomatische intracraniële bloeding is groter bij een ernstiger neurologische uitval, vroege tekenen van een groot infarct op de CT scan, een hoog glucosegehalte van het bloed en bij patiënten met diabetes mellitus. 11,12 Hoewel er geen hard bewijs bestaat dat thrombolyse in deze gevallen niet effectief of zelfs schadelijk is, 13 wordt deze behandeling meestal niet toegepast indien op de eerste CT scan tekenen van infarcering van meer dan éénderde van het stroomgebied van de a. cerebri media te zien zijn. 14 Ook zijn veel experts wat meer terughoudend als de patiënt een zeer ernstige neurologische uitval heeft, gedefinieerd als een score van 22 of meer op de National Institutes of Health Stroke Scale. Omdat hypertensie een belangrijke risicofactor is voor het ontstaan van intracraniële bloedingen dient de bloeddruk in de eerste 24 uur na het begin van de behandeling nauwgezet gecontroleerd te worden, en moet gestart worden met antihypertensiva indien deze hoger wordt dan 180/105 mm Hg. 14 Het risico van ernstige systemische bloedingen is klein: 2% in het NINDS-onderzoek 1 en er was geen duidelijk verhoogde kans hierop in twee andere rt-pa studies. 4,6 Door Nederlandse onderzoekers is ooit gesuggereerd dat reperfusie van ischemisch weefsel N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR

3 de kans op ernstig hersenoedeem en daardoor inklemming sterk zou doen toenemen. 15 In de recente thrombolyse-studies werd dit echter niet als een frequent voorkomend probleem ervaren. Weerstand Intraveneuze thrombolyse wordt door een aanzienlijk aantal neurologen, waaronder kopstukken op het gebied van de cerebrovasculaire ziekten, nog niet als behandeling van het herseninfarct aanvaard. Hieraan liggen verschillende meer of minder wetenschappelijke argumenten en sentimenten ten grondslag. 16 Het belangrijkste motief van de tegenstanders is dat de effectiviteit van thrombolyse slechts in één studie is aangetoond en door andere onderzoekingen niet kon worden bevestigd. Het NINDS-onderzoek bestond echter uit twee onafhankelijke delen; in beide werd een significant voordeel van rt-pa boven placebo aangetoond. 1 Dat de gunstige resultaten nooit zijn gereproduceerd is niet verwonderlijk: in alle andere onderzoekingen werd thrombolyse meestal langer dan drie uur na het ontstaan van de klachten gestart. 4-6 Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat de weefselschade toeneemt met de duur van de ischemie. 17 Hoewel hiervoor geen harde bewijzen bestaan is het reëel te veronderstellen dat dit bij de mens niet anders zal zijn. Overigens is de effectiviteit van thrombolyse binnen drie uur ook aangetoond in een meta-analyse van alle thrombolysestudies die vóór 1997 zijn verricht; 10 Figuur 2 geeft een overzicht van de recente studies met rt-pa. Anderen twijfelen aan de gunstige resultaten omdat het NINDS-onderzoek in gespecialiseerde centra is verricht en daarom mogelijk niet generaliseerbaar is, of omdat angiografisch bewijs van rekanalisatie geen deel uitmaakte van deze studie. Vrees voor mogelijk letale complicaties zal het animo voor deze behandeling onder de traditioneel voorzichtige neurologen ook zeker verminderen. Daarnaast is geopperd dat de voor thrombolyse benodigde personele en financiële middelen beter over de gehele populatie van patiënten met een herseninfarct kunnen worden verdeeld, in plaats van te worden aangewend voor de beperkte groep mensen die binnen drie uur kan worden behandeld. Inmiddels is echter berekend dat in de Verenigde Staten thrombolyse bij het herseninfarct kosten-effectief is. 18 Intra-arteriële thrombolyse Als de stam of één van de hoofdtakken van de a. cerebri media door een thrombus is afgesloten, leidt intraveneuze toediening van een thrombolyticum vaak niet tot rekanalisatie van het vat. De kans op rekanalisatie is groter als het thrombolyticum ter plaatse van de thrombus intra-arterieel wordt toegediend. 19 Uit een recent onderzoek blijkt dat intraarteriële thrombolyse met recombinant pro-urokinase binnen zes uur na het ontstaan van de klachten niet alleen rekanalisatie van de aangedane a. cerebri media waarschijnlijker maakt, maar ook de kans op een goed functioneel herstel met meer dan 50% doet toenemen. 19 Deze wijze van thrombolyse vergt echter zoveel tijd en middelen dat toepassing in de algemene neurologische praktijk op korte en middellange termijn niet mogelijk lijkt. De toekomst Hoewel intraveneuze thrombolyse met rt-pa al in 1996 in de Verenigde Staten als behandeling van het Studie tpa Placebo OR OR n/n n/n (95% CI fixed) (95% CI fixed) ECASS I ECASS II NINDS Subtotaal (95% CI) Chi-square 2.15 (df=2) z= /47 47 / / / /37 48 / / / tpa Placebo is beter is beter 0.49 (0.20, 1.21) 0.84 (0.44, 1.58) 0.49 (0.35, 0.69) 0.55 (0.41, 0.72) Figuur 2. Meta-analyse van het effect van behandeling binnen drie uur met rt-pa ten opzichte van placebo in de drie meest recente trials. OR: odds ratio; CI: betrouwbaarheidsinterval. 150 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

4 A ANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Thrombolyse met recombinant tissue plasminogen activator (rt-pa) vergroot de kans op een (vrijwel) volledig herstel na een herseninfarct met 32 tot 50% indien deze behandeling binnen drie uur na het ontstaan van de klachten wordt gestart. Voor één extra patiënt met een (vrijwel) volledig herstel moeten zeven patiënten behandeld worden. 2 Ook binnen het tijdsbestek van drie uur geldt: hoe sneller de start van de behandeling, hoe beter. herseninfarct werd geregistreerd, werd in 1998 slechts 1% van de patiënten met dit thrombolyticum behandeld. 20 De belangrijkste oorzaak hiervan is dat de meeste patiënten te laat door de neuroloog worden gezien. In enkele regio s is met succes geprobeerd de patiënten sneller in het ziekenhuis te krijgen om zo de behandeling vaker te kunnen uitvoeren. 21 De inspanningen die hiervoor geleverd werden moeten niet worden onderschat: door middel van tijdschriften en televisieprogramma s werd het publiek op de hoogte gebracht van de verschijnselen en gevolgen van het herseninfarct. Huisartsen en ambulancediensten werden geïnstrueerd de patiënten zo spoedig mogelijk aan een neuroloog te presenteren, en ook binnen het ziekenhuis werd de organisatie dusdanig gestroomlijnd dat de diagnostiek zo min mogelijk tijd in beslag nam. Naar verluidt zou hierdoor ongeveer 20% van de patiënten met een herseninfarct met rt-pa behandeld kunnen worden. 22 Ook in Nederland en andere landen van Europa zou zo n programma succes kunnen hebben, maar dit heeft natuurlijk alleen zin als thrombolyse op brede schaal wordt toegepast. Het is mogelijk dat in de toekomst met behulp van aanvullende diagnostiek nog een patiëntenpopulatie gedefinieerd kan worden die ook later dan drie uur na het ontstaan van de klachten nog baat heeft bij thrombolyse. Ook voor deze patiënten zal echter waarschijnlijk gelden dat hoe eerder de behandeling wordt uitgevoerd, hoe groter de kans op herstel is. De praktijk Ook neurologen die in de effectiviteit van thrombolyse geloven, beschouwen deze behandeling vaak als iets dat alleen door liefhebbers kan worden uitgevoerd. Het is echter voorstelbaar dat de goed geïnformeerde patiënt deze behandeling op korte termijn ook van de algemene neuroloog zal eisen. Het is daarom belangrijk de organisatie van de opvang van patiënten met een beroerte nu al aan te passen en ervaring met thrombolyse op te doen. Omdat de behandeling vereist dat er 24 uur per dag een neuroloog en CT- en laboratoriumfaciliteiten direct beschikbaar zijn, lijkt dit niet voor ieder ziekenhuis haalbaar. Als alternatief kan een grotere, centraal gelegen kliniek een regiofunctie vervullen door alle patiënten die in aanmerking lijken te komen voor thrombolyse in eerste instantie op te vangen. Hiermee is onder andere in Keulen ervaring opgedaan. 23 Neurologen die deze behandeling uitvoeren dienen goed op de hoogte te zijn van de indicaties en contra-indicaties voor thrombolyse, en van de complicaties die hierbij kunnen optreden. Het bijgevoegde protocol, dat grotendeels gebaseerd is op het protocol van de NINDS-studie 1 en de aanbevelingen van de American Heart Association, 14 kan hierbij als leidraad dienen (zie kaders 1 t/m 5, pagina 153 e. v.). Gezien de mogelijk ernstige gevolgen van het optreden van een intracraniële bloeding dient de patiënt en/of zijn familie tevoren goed te worden geïnformeerd over de voor- en nadelen van thrombolyse. Ook is het belangrijk dat de behandelende arts en verpleging rt-pa niet als een wondermiddel zien, om teleurgesteld af te druipen als de eerste patiënt toch overlijdt of naar het verpleeghuis moet. In de NINDS rt-pa studie verbeterde thrombolyse de kans op een (vrijwel) volledig herstel in absolute zin met ongeveer 13%. Dit betekent dat voor elke extra patiënt met een goed herstel er zeven behandeld moeten worden. 1 Dit oogt teleurstellend, maar steekt niet ongunstig af bij meer gevestigde therapieën: zes patiënten met een symptomatische stenose van meer dan 70% van de a. carotis interna moeten een carotisendarteriëctomie ondergaan om in de twee jaren daarop één beroerte te voorkomen, 24 en na een TIA of een herseninfarct voorkomt aspirine jaarlijks bij ongeveer één op de 100 patiënten een andere vasculaire complicatie. 25 Na een hartinfarct moet thrombolyse bij 33 patiënten worden uitgevoerd om één sterfgeval te voorkomen. 26 Het lijkt daarom onvermijdelijk dat op termijn thrombolyse in de neurologie net zo is ingeburgerd als in de cardiologie. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR

5 Conclusie Thrombolyse door intraveneuze toediening van rt- PA vergroot de kans op een (vrijwel) volledig herstel na een herseninfarct aanzienlijk, mits deze behandeling binnen drie uur na het ontstaan van de klachten wordt gestart. Toch wordt slechts een fractie van de patiënten met een herseninfarct met rt-pa behandeld, vooral omdat de meeste patiënten te laat door de neuroloog worden gezien. Thrombolyse zal vaker kunnen worden toegepast indien huisartsen en ambulancediensten worden geïnstrueerd patiënten zo spoedig mogelijk aan een neuroloog te presenteren, en als ook binnen het ziekenhuis de organisatie dusdanig wordt gestroomlijnd dat de diagnostiek zo min mogelijk tijd in beslag neemt. Referenties 1. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-pa Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: Sussman BJ, Fitch TSP. Thrombolysis with fibrinolysis in cerebral arterial occlusion. JAMA 1958; 167: Wardlaw JM, Warlow CP. Thrombolysis in acute ischemic stroke: does it work? Stroke 1992; 23: Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, Boysen G, Bluhmki E, Höxter G, Mahagne M-H, Hennerici M, for the ECASS Study Group. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274: Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, Larrue V, Bluhmki E, Davis S, Donnan G, Schneider D, Diez-Tejedor E, Trouillas P, for the Second European- Australian Acute Stroke Study Investigators. Randomised doubleblind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). [see comments]. Lancet 1998; 352: Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S, for the ATLANTIS Study Investigators. Recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLAN- TIS Study: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: Multicentre Acute Stroke Trial-Italy (MAST-I) Group. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke. Lancet 1995; 346: The Multicenter Acute Stroke Trial - Europe Study Group. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N Engl J Med 1996; 335: Donnan GA, Davis SM, Chambers BR, Gates PC, Hankey GJ, McNeil JJ, Rosen D, Stewart-Wynne EG, Tuck RR, for the Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group. Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration. JAMA 1996; 276: Wardlaw JM, Warlow CP, Counsell C. Systematic review of evidence on thrombolytic therapy for acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 350: The NINDS t-pa Stroke Study Group. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-pa therapy for ischemic stroke. Stroke 1997; 28: Demchuk AM, Morgenstern LB, Krieger DW, Chi TL, Hu W, Wein TH, Hardy RJ, Grotta JC, Buchan AM. Serum glucose level and diabetes predict tissue plasminogen activator-related intracerebral hemorrhage in acute ischemic stroke. Stroke 1999; 30: The NINDS t-pa Stroke Study Group. Generalized efficacy of t-pa for acute stroke. Subgroup analysis of the NINDS t-pa Stroke Trial. Stroke 1997; 28: Adams HP, Jr., Brott TG, Furlan AJ, Gomez CR, Grotta J, Helgason CM, Kwiatkowski T, Lyden PD, Marler JR, Torner J, Feinberg W, Mayberg M, Thies W. Guidelines for thrombolytic therapy for acute stroke: a supplement to the guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke. Circulation 1996; 94: Koudstaal PJ, Stibbe J, Vermeulen M. Fatal ischaemic brain oedema after early thrombolysis with tissue plasminogen activator in acute stroke. BMJ 1988; 297: Easton JD. Thrombolysis for stroke. Cerebrovasc Dis 1998; 8: Memezawa H, Smith M-L, Siesjö BK. Penumbral tissues salvaged by reperfusion following middle cerebral artery occlusion in rats. Stroke 1992; 23: Fagan SC, Morgenstern LB, Petitta A, Ward RE, Tilley BC, Marler JR, Levine SR, Broderick JP, Kwiatkowski TG, Frankel M, Brott TG, Walker MD, and the NINDS rt-pa Stroke Study Group. Cost-effectiveness of tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. Neurology 1998; 50: Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin M, Ahuja A, Callahan F, Clark WM, Silver F, Rivera F, for the PROACT Investigators. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II Study: A randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: Hacke W, Brott T, Caplan L, Meier D, Fieschi C, von Kummer R, Donnan G, Heiss W-D, Wahlgren NG, Spranger M, Boysen G, Marler JR. Thrombolysis in acute ischemic stroke: controlled trials and clinical experience. Neurology 1999; 53 (suppl. 4):S3-S The National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) rt-pa Stroke Study Group. A systems approach to immediate evaluation and management of hyperacute stroke. Experience at eight centers and implications for community prac- 152 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

6 tice and patient care. Stroke 1997; 28: Grotta JC. Acute stroke therapy at the millennium: consummating the marriage between the laboratory and bedside. The Feinberg Lecture. Stroke 1999; 30: Grond M, Stenzel C, Heiss W-D, Rudolf J, Neveling M, Lechleuthner A, Schneweis S. Early intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in a community-based approach. Stroke 1998; 29: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade stenosis. N Engl J Med 1991; 325: Algra A, Van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: Fibrinolytic Therapy Trialists (FTT) Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet 1994; 343: Correspondentie-adres auteurs: Dr. H.B. van der Worp, neuroloog Dr. L.J. Kappelle, neuroloog Universitair Medisch Centrum Utrecht Vakgroep Neurologie HP G Postbus GA Utrecht h.b.vandeworp@neuro.azu.nl Kader 1. Indicaties en contra-indicaties voor thrombolyse. Indicaties 1.Acuut herseninfarct, ongeacht de veronderstelde oorzaak van het infarct. 2.De behandeling met rt-pa kan binnen 3 uur na het ontstaan van symptomen worden gestart. 3.Leeftijd patiënt 18 jaar. 4. Diagnostiek van het herseninfarct is verricht door een neuroloog. 5. CT-scan van de hersenen is beoordeeld door een deskundige. Contra-indicaties 1. Twijfel over de diagnose of over het tijdstip van ontstaan van de uitvalsverschijnselen. 2. Behandeling met rt-pa kan niet binnen 3 uur na het ontstaan van de symptomen worden gestart. 3. De CT-scan van de hersenen vertoont reeds aanwijzingen voor een groot infarct, zoals verstreken sulci, oedeem of een massa-effect. 4. De CT-scan toont een bloeding of hemorragische infarcering. 5. Geen mogelijkheid tot opname van patiënt op een medium of intensive care afdeling. 6. De patiënt voldoet aan één van de exclusie-criteria van het NINDS trombolyse-onderzoek 1 : a. huidig gebruik van orale anticoagulantia of een INR > 1.7; b. gebruik van (LMW) heparine in de voorgaande 48 uur en een verlengde aptt; c. trombocyten < /ml; d. andere beroerte of ernstig trauma capitis in de voorgaande 3 maanden; e. grote operatieve ingreep in de voorgaande 14 dagen; f. vóór behandeling RR systolisch > 185 mm Hg, of RR diastolisch > 110 mm Hg; g. snelle verbetering van de neurologische uitvalsverschijnselen; h.geringe neurologische symptomen, zoals geïsoleerde ataxie, sensibiliteitsverlies of dysarthrie, of geringe motorische uitval; i. voorgeschiedenis van een intracraniële bloeding; j. plasma glucose < 2.8 of > 22 mmol/l; k. epileptisch insult bij het ontstaan van het herseninfarct; l. bloeding in het maag-darmkanaal of de urinewegen in de voorgaande 21 dagen; m. hartinfarct in de voorgaande 21 dagen. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR

7 Kader 2. Aandachtspunten bij thrombolyse. Dosering Alteplase (= rt-pa) totaal 0,9 mg/kg: 0,09 mg/kg als bolus, gevolgd door 0,81 mg/kg als continue infusie gedurende 60 minuten. Overige behandeling 1. Opname op medium of intensive care afdeling gedurende 24 uur, voor frequente controles (à 1 uur) van bewustzijn en neurologische uitval, en cardiovasculaire bewaking. 2. Controle van de bloeddruk volgens schema. 3. Geen puncties van arteriën en grote venen in de eerste 24 uur. 4. Geen blaascatheterisatie in de eerste 90 minuten na start van rt-pa. 5. Bij voorkeur geen maagsonde in de eerste 24 uur. Gebruik van antithrombotica en anticoagulantia 1. Voorafgaand gebruik van aspirine is geen contra-indicatie voor behandeling met rt-pa; het effect van het gebruik van andere plaatjes-aggregatieremmers vóór behandeling met rt-pa is onbekend. 2. In de eerste 24 uur na behandeling met rt-pa mogen geen antithrombotica of anticoagulantia worden toegediend. Kader 3. Behandeling van bloedingscomplicaties. De behandeling van bloedingen is afhankelijk van (a) de locatie en grootte van het hematoom, (b) de mogelijkheid van mechanische controle, (c) de kans op neurologische verslechtering en overlijden en (d) het interval tussen toediening van rt-pa en de bloeding. 1. Neurologische verslechtering na toediening van rt-pa dient te worden beschouwd als het gevolg van een bloeding totdat het tegendeel bewezen is. 2. Elke levensbedreigende hemorragische complicatie dient direct te worden gevolgd door: a. staken van infusie van rt-pa; b. afname bloed (Hb, Ht, thrombocyten, PTT, INR en fibrinogeen); c. adequate nadere diagnostiek (b.v. CT hersenen ); d. afhankelijk van kliniek toediening 4 eenheden fresh frozen plasma (bloedgroep patiënt dient bekend te zijn), thrombocyten, bloedtransfusie en verdere hemodynamische ondersteuning. Tevens tranexaminezuur (Cyklokapron ): 10 mg/kg tranexaminezuur als bolus, zo nodig na 30 minuten gevolgd door eenzelfde dosis. e. aanvullende therapie; (neuro)chirurgisch ingrijpen i.h.a. pas na correctie fibrinolyse. 154 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E

8 Kader 4. Bloeddrukcontroles en behandeling van hypertensie. Bloeddruk In de eerste 24 uur wordt de bloeddruk frequent gecontroleerd: 0-2 uur: elke 15 minuten 2-8 uur: elke 30 minuten 8-24 uur: elke 60 minuten Indien RR systolisch = mm Hg, of RR diastolisch = mm Hg bij twee of meer metingen met 5-10 minuten tussenpoos: labetolol 10 mg iv in 1-2 minuten; deze dosis mag iedere minuten worden herhaald of verdubbeld tot een totale dosis van 150 mg. gedurende de behandeling met labetolol dient de bloeddruk iedere 15 minuten gemeten te worden, en dient hypotensie te worden vermeden. Indien RR systolisch > 230 mm Hg, of RR diastolisch = mm Hg bij twee of meer metingen met 5-10 minuten tussenpoos: overplaatsing naar IC. labetolol 10 mg iv in 1-2 minuten; deze dosis mag iedere 10 minuten worden herhaald of verdubbeld tot een totale dosis van 150 mg. gedurende de behandeling met labetolol dient de bloeddruk iedere 15 minuten gemeten te worden, en dient hypotensie te worden vermeden. bij onvoldoende effect: nitroprusside iv, microgram/kg per minuut. blijf de bloeddruk controleren, tenminste elke 15 minuten, maar bij voorkeur continu via een arterielijn (het risico van een bloeding ter plaatse van de arterielijn dient dan te worden afgewogen tegen het missen van een grote bloeddrukdaling). Indien RR diastolisch > 140 mm Hg bij twee of meer metingen met 5-10 minuten tussenpoos: overplaatsing naar IC. nitroprusside iv, microgram/kg per minuut. blijf de bloeddruk controleren, tenminste elke 15 minuten, maar bij voorkeur continu via een arterielijn (IC). Kader 5. Stappenschema voor thrombolyse. 1. waaknaald + bloedafname: Hb, Ht, leucocyten, thrombocyten, glucose, electrolyten, creatinine, aptt, INR, bloedgroep 2. snelle maar adequate anamnese + lichamelijk onderzoek 3. bepaal gewicht (schatting, informatie patiënt/familie) 4. CT hersenen 5. overplaatsing medium of intensive care afdeling 6. uitleg patiënt en familie 7. start behandeling N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R N E U R O L O G I E NR