De rol van farmacogenetica p.8

Transcriptie

1 ild care today VAkTIjDschRIFT OVER management En OnDERZOEk VAn InTERsTITIëLE LOngAAnDOEnIngEn IncLusIEF sarcoïdose en BeroePS- en omgevingsgerelateerde longaandoeningen JaarGanG 02 nummer 01 april/mei 2009 csi in de praktijk p.6 De rol van farmacogenetica p.8 pulmonale hypertensie p.16 Oxidatieve stress p.24 systeemziekten en de long p.30

2 Turbuhaler Zo nodig bij de hand Verkorte productinformatie zie elders in dit blad. TURBUHALER Betrouwbaar - Gebruiksvriendelijk - Modern

3 V O O R W O O R D Marjolein Drent is als longarts werkzaam in het MUMC ( Zij is bijzonder hoogleraar interstitiële longaandoeningen (ild). Ze is hoofd van het ild care team van het MUMC, wat second-opinions verzorgt op verzoek van collega s uit het gehele land. Ze superviseert onderzoek van leden van het ild care team van het MUMC. Ze is betrokken bij relevante (inter)nationale organisaties, onder andere als vice-president van de WASOG en is (co)auteur van vele wetenschappelijke publicaties. Tevens is ze voorzitter van de ild care foundation ( en de WASOGBAL 2011 foundation ( m.drent@mumc.nl. Eind vorig jaar is het eerste nummer van ild care today verschenen. Drs. Guy Peeters, de huidige voorzitter van de raad van bestuur van het azm (MUMC) te Maastricht, heeft het eerste exemplaar in ontvangst genomen. Hij verzorgt in dit nummer de editorial. Petal Wijnen, werkzaam als research analiste op de afdeling klinische chemie van het MUMC, laat zien dat we naast Flikken Maastricht ook CSI Maastricht hebben. Zij bepreekt hoe je eenvoudig, weinig invasief, patiëntvriendelijk en goedkoop DNA kunt verkrijgen. Dr. Otto Bekers, klinisch chemicus en lid van de CYP (cytochroom P450) werkgroep van het MUMC te Maastricht, gaat in op het belang van het voorschrijven van medicatie op maat. Het is mogelijk om met behulp van DNA onderzoek vast te stellen of bepaalde medicamenten een probleem zouden kunnen veroorzaken bij een individuele patiënt. Hierdoor kan in de toekomst veel leed worden voorkomen. Pulmonale hypertensie komt vaker voor dan aanvankelijk werd gedacht ook bij patiënten met interstitiële longaandoeningen. Dr. Paul Bresser, longarts in het AMC te Amsterdam, gaat in op het belang van aanvullende diagnostiek bij patiënten met interstitiële longaandoeningen en bespreekt de therapeutische mogelijkheden. Prof. dr. Aalt Bast, farmacoloog en toxicoloog aan de Universiteit Maastricht, bespreekt dat oxidatieve stress een belangrijke factor is bij de longschade optredend bij interstitiële longaandoeningen. Hij gaat in op het belang van antioxidanten en gezonde uitgebalanceerde voeding bij interstitiële longaandoeningen. Dr. Jan Grutters, longarts in het St. Antonius Ziekenhuis te Nieuwegein en het UMC Utrecht, doet verslag van het boeiende congres Longfibrose V. Dit congres, gehouden te Utrecht in de Winkel van Sinkel, stond dit jaar in het teken van systeemziekten. Ook hier werd een lans gebroken voor de zogenaamde personalized medicine. Steeds meer groeit het besef dat de patiënt centraal dient te staan en de diverse specialismen door samenwerking de zorg voor de patienten enorm kunnen verbeteren. Specialisatie hoort niet tot kokerdenken te leiden maar tot verbreding en aanvulling van elkaars kennis. Zorg op maat, uitgaande van het individu uitgevoerd door een multidisciplinair team is ook voor de begeleiding van patiënten met interstitiële longaandoeningen essentieel. Ik wens u veel leesplezier, Prof. dr. Marjolein Drent 3

4 InhOuD Editorial, Drs. Guy Peeters, voorzitter raad van bestuur MUMC, Maastricht CSI Maastricht, Petal Wijnen, research analiste afdeling klinische chemie, MUMC, Maastricht Medicatie op maat, Dr. Otto Bekers, klinisch chemicus, MUMC, Maastricht Pulmonale hypertensie in het kader van ild Dr. Paul Bresser, longarts, AMC, Amsterdam Rol antioxidanten, Prof. dr. Aalt Bast, farmacoloog, toxicoloog, Universiteit Maastricht, Maastricht Verslag symposium longfibrose V, Dr. Jan Grutters, longarts, 22 januari 2009, Winkel van Sinkel, Utrecht Colofon ild care today verschijnt 3x per jaar en wordt gratis toegezonden aan longartsen. longartsen i.o., reumatologen, reumatologen i.o., pulmonaal internisten en een geselecteerde groep huisartsen (± 2600). Oplage: exemplaren. Jaarabonnement: 20,- incl. btw. Kosten nabestelling op aanvraag. Hoofdredactie: Prof. Dr. M. Drent, Prof. Dr. J.M.M. van den Bosch Redactie-adres: NPN media, Postbus 5648, 4801 EA Breda Uitgever: NPN media, Breda Vormconcept en opmaak: NPN media, Breda Fotografie: Petal Wijnen: pahmwijnen@hetnet.nl, dreamstime.com, istockphoto.com Druk: NPN drukkers, Breda DISCLAIMER Medische kennis is continu aan veranderingen onderhevig. Iedere dag komt er weer nieuwe informatie beschikbaar met betrekking tot behandelingen, procedures, etc. Redactie en medewerkers trachten informatie zo veel mogelijk correct weer te geven. De lezer wordt aangeraden om informatie te toetsen aan meest recente wetgeving en behandelingen. Uitgever is niet aansprakelijk voor de inhoud van het onder auteursnaam opgenomen artikel of van de advertenties. Internet: NPN media Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag openbaar worden gemaakt door middel van druk, microfilm of op welke wijze dan ook, zonder schriftelijke toestemming van de uitgever. 4 ild care today nummer 01 april/mei 2009

5 EDITORIAL Het meest prominente kenmerk van een UMC is de integratie van onderzoek, opleiding en patiëntenzorg. In het bijzonder geldt dit voor topreferente zorg, maar ook in de meer basale zorg is deze integratie van betekenis voor het voortbrengen van nieuwe methodes, concepten en innovaties. Deze integratie binnen een UMC levert ons bijzondere mogelijkheden op. Onze opgave is het dan ook, om deze mogelijkheden ten volle te benutten. De zorgketen - van basaal research, via translationeel en klinisch onderzoek naar de patiëntenzorg - moeten wij zo inrichten, dat nieuwe inzichten zo snel en soepel mogelijk tot een verbetering voor de patiënt leiden. Maar ook om de vraag vanuit de praktijk in de gezondheidszorg, vanuit de patiënt zelf weer door te spelen naar het onderzoek zodat hier actief op zoek wordt gegaan naar oplossingen voor de concrete behoeften van de patiënt. In feite ontstaat hier een kringloop. De patiënt wordt dus centraal gesteld, hij is eindpunt, maar ook uitgangspunt van deze kringloop. Hierbij hoort ook de verplichting, om met anderen samen te werken, zij het nationaal of internationaal, om tot betere resultaten te komen of doorbraken überhaupt eerst mogelijk te maken. Een logische stap is het dan ook om expertise, met name rondom relatief zeldzame ziekten, te concentreren. Door kennis te bundelen en ervaring op te bouwen wordt niet alleen een betere behandeling voor de patiënt geboden, maar ook een betere opleiding en training voor toekomstige specialisten. Steeds meer wordt bovendien duidelijk, dat onderzoek en behandeling multidisciplinair moeten gebeuren. De meeste aandoeningen, met name op topreferent gebied, zijn niet te beperken tot maar een enkel aspect of orgaan. Tegelijkertijd vergt de continue toename van wat wij weten een steeds grotere specialisering van onderzoekers en behandelaars. Bij de UMC s heeft dit veelal geleid tot de inrichting van multidisciplinaire centra; zo hebben wij onze organisaties aan deze ontwikkelingen aangepast en proberen wij de patiënt optimaal van dienst te zijn. Interstitiële longaandoeningen zijn bij uitstek een voorbeeld om het belang van deze route van de UMC s te illustreren: Interstitiële longaandoeningen zijn even divers als complex. Van veel van deze aandoeningen is de oorzaak niet in detail bekend. Ook de exacte incidentie kan op het moment alleen maar worden geschat, goed gefundeerde getallen ontbreken. Deze aandoeningen kennen een grote diversiteit van verschijningsvormen: naast symptomen die de long betreffen, spelen onder meer ook oogafwijkingen, cardiale manifestaties, afwijkingen van de gewrichten, neurologische en dermatologische symptomen een rol. Het is duidelijk, dat een systematische en multidisciplinaire aanpak van groot belang is. Zo ook bij de interstitiële longaandoening (ild) sarcoïdose. De oorzaak van sarcoïdose is onbekend, de aandoening kan zich overal in het lichaam manifesteren. Artsen weten niet waarom het afweersysteem zomaar in actie komt, waarom ontstekingsreacties en granulomen optreden. Omdat relatief weinig mensen in Nederland sarcoïdose hebben, naar schatting ca , werken onderzoekers uit verschillende landen samen. Voor behandelaars is het belangrijk dat ze op de hoogte zijn van de problemen waar patiënten mee worstelen. Dit kan leiden tot meer begrip en adequate behandeladviezen. In Maastricht is daarom het multidisciplinaire Sarcoïdose Management Team opgericht in Een zo adequaat mogelijke begeleiding van patiënten met sarcoïdose, het bieden van zorg op maat en topreferente zorg waren de belangrijkste doelen van deze samenwerking. Inmiddels spelen het ild care centrum van het Maastricht UMC+ en het centrum interstitiële longaandoeningen (cil) te Nieuwegein als landelijke expertisecentra een belangrijke rol voor patiënten met systeemaandoeningen en andere interstitiële longaandoeningen. Bij ild is men, mede omdat de oorzaak vaak nog niet bekend is, op geneesmiddelen aangewezen, die voornamelijk de symptomen bestrijden. In het kader van het onderzoek bij ild werd ook het effect van geneesmiddelen onder loep genomen. Hierbij is gebleken, dat patiënten verschillend op geneesmiddelen reageren een ontdekking met brede impact. Voor het effect van geneesmiddelen, met name als verschillende middelen moeten worden gecombineerd, is het genetische profiel van de patiënt belangrijk. Zo heeft ca. 20% van de Nederlanders het erfelijk defect CYP450 polymorfisme, waardoor de afbraak van medicijnen door bepaalde enzymen verstoord is. Hier ligt een taak voor farmacogenetisch onderzoek: door genetische kenmerken die van invloed zijn op het effect van geneesmiddelen in kaart te brengen, kan een therapie op maat voor de individuele patiënt mogelijk worden. Deze gegevens zijn uiteraard ook van groot belang voor de patiëntveiligheid: door met het individuele vermogen van de patiënt om stoffen af te breken rekening te houden, kunnen bijwerkingen worden voorkomen. Wellicht dat het elektronisch patiënten dossier hier een rol kan spelen. Deze mogelijkheden van de farmacogenetica zijn een voorbeeld voor de paradigmaverschuiving die gaande is in de gezondheidszorg: in toenemende mate worden mogelijkheden gezocht en gevonden, om ziekten te voorspellen en te voorkomen in plaats van symptomen te behandelen. Waarmee zich de cirkel patiënt zorg onderzoek weer sluit. Drs. Guy Peeters 5

6 CSI in de praktijk Op televisie zie je het elke week, in Crime Scene Investigation (CSI) wordt er even met een wattenstokje over iets gewreven en nog geen kwartiertje later hebben ze het totale genetische profiel van de dader te pakken. Nu eens een wat realistischer beeld van dit soort onderzoek. Genetische testen worden steeds belangrijker en meer uitgevoerd tegenwoordig. Bijvoorbeeld om te controleren of je iemand een bepaald medicijn mag gaan geven of om te voorspellen en/of bevestigen of ongewenste bijwerkingen een genetische achtergrond hebben. Normaliter zou je daarvoor naar het ziekenhuis of de huisarts moeten om een buisje bloed te laten afnemen. Dankzij steeds gevoeligere apparatuur kan een genetische test met steeds minder materiaal gedaan worden. Tegenwoordig kan er uit een paar druppels bloed op een filtreerpapiertje of uit wangslijmvliescellen, verkregen met behulp van een wattenstokje, DNA geïsoleerd worden. 1,2 De kwaliteit van het op deze manier verkregen DNA is toereikend om er diverse genetische testen mee uit te voeren. Dit heeft als bijkomend voordeel dat de patiënt dit materiaal zelf thuis kan afnemen en het gewoon per post naar het laboratorium kan opsturen. De druppels bloed op het filtreerpapiertje kunnen, na een prikje in de vinger worden afgenomen, analoog aan diabeten die zichzelf prikken om hun bloedsuiker te controleren. Het gebruik van een wattenstokje is nog simpeler, hierbij hoeft er alleen met het uiteinde van het wattenstokje over het slijmvlies aan de binnenkant van de wang gestreken te worden. Deze non-invasieve afname methode is zeer patiëntvriendelijk en daardoor vooral ook geschikt voor kinderen. Een nadeel is dat er na isolatie, behalve het geïsoleerde DNA, minder of geen materiaal over is. Bij het filtreerpapiertje wordt daarentegen slechts een klein deel van de bloedvlek gebruikt, zodat er nog materiaal overblijft om de isolatie een aantal malen te herhalen. Verder is het niet nodig om bij de bloeddruppelmethode het materiaal meteen te versturen, aangezien het veel stabieler is dan de cellen op het wattenstokje. Deze laatste dient binnen enkele dagen geïsoleerd te worden. 6 ild care today nummer 01 april/mei 2009

7 Petal Wijnen (1963) werd geboren in Heerlen en werkt sinds 1985, na een studie HLO klinische chemie te Sittard, als analiste in het klinisch chemisch laboratorium van het Maastrichts Universitair Medisch Centrum (MUMC). Eerst als medewerkster algemene chemie, naderhand als onderzoeks analiste. Momenteel is ze bezig met een promotieonderzoek naar de invloed van DNA polymorfismen op het krijgen en het verloop van longaan-doeningen. Ze is (co-) auteur van meer dan 10 wetenschappelijke publicaties. Het is echter aan de arts om de afweging te maken van welke afnamemethode er gebruik gemaakt wordt. Dit heeft onder andere ook met de mogelijkheden van het laboratorium dat de bepalingen moet gaan uitvoeren te maken. Wanneer er toch bloed geprikt moet worden voor andere testen, is een extra buisje vaak geen probleem. Het is echter goed om te weten dat er alternatieven zijn en die in overweging te nemen, om het voor de patiënt te vereenvoudigen. In het klinisch chemisch laboratorium van het Maastrichts Universitair Medisch Centrum (MUMC) wordt het verkregen DNA materiaal voornamelijk gebruikt om te onderzoeken welke cytochroom P450 (CYP450) polymorfismen de patiënt heeft. Aan de hand van de verkregen uitslag kan een beslissing worden gemaakt over het al dan niet voorschrijven van een bepaald geneesmiddel, het stoppen van een medicijn of een bepaalde combinatie van medicijnen of het overschakelen naar een medicijn dat op een andere manier in het lichaam wordt afgebroken. Kortom er wordt steeds meer uitgegaan van de individuele patiënt bij het voorschrijven van medicatie. Op die manier wordt er getracht al in een vroeg stadium te bepalen of iemand op de gewenste manier of misschien wel met een ongewenste reactie zal reageren op bepaalde medicijnen. Referenties 1. Wijnen PA, et al. Genotyping with a dried blood spot method: A useful technique for application in pharmacogenetics. Clinical Chimica Acta. 2008; 388: Wijnen PA, et al. Pharmacogenetic testing after a simple DNA isolation method on buccal swab samples. Pharmacogenomics 2009; in press. 7 ild care today nummer 01 april/mei 2009

8 De rol van farmacogenetica b i j h e t v o o r s c h r i j v e n v a n m e d i c a t i e in de praktijk Wie slikt er tegenwoordig geen medicijnen? In Nederland was de totale omzet van de farmaceutische zorg in ,9 miljard euro. Geneesmiddelen maken 9,3 % uit van de totale zorguitgave. De Nederlander gebruikt gemiddeld voor 321 euro aan geneesmiddelen per jaar. door DR. Otto Bekers Men spreekt in de regel liever over medicijnen dan geneesmiddelen, want het is de vraag of alle middelen werkelijk genezen. In dit artikel zal een tip van de sluier worden opgelicht over de bijwerkingen van medicijnen. Tevens zal een mogelijke verklaring worden gegeven waarom medicijnen soms niet genezen. Inleiding Het is in de geneeskunde in principe heel normaal voor een bepaalde ziekte een standaarddosering van een bepaald medicijn voor te schrijven. Medici worden echter frequent geconfronteerd met verschillen in respons en bijwerkingen van medicijnen, die zich niet louter laten verklaren door dosisverschillen. Veelal hebben patiënten meer dan één aandoening, waardoor diverse medicamenten tegelijkertijd nodig zijn. Soms werken ze elkaar tegen en in andere gevallen kunnen ze elkaars effecten versterken. Het Farmacotherapeutisch Kompas en bijsluiters staan hier vol mee. Binnen de longziekten is de zogenaamde drug-induced, ofwel een door medicijnen veroorzaakte, toxische long- reactie een bekend fenomeen. Hierbij treedt een reactie op in het longweefsel, waardoor het moeilijker wordt om zuurstof op te nemen. Medicijnen en toxische stoffen welke de long via de inademingslucht bereiken kunnen letterlijk adembenemende gevolgen hebben. Eén van de oorzaken waardoor bijwerkingen mogelijk te verklaren zijn, is het genetisch profiel van de patiënt. De farmacogenetica onderzoekt of verschil in effectiviteit en bijwerkingen middels het genetisch profiel van een patiënt verklaard kan worden. Oraal toegediende medicijnen worden via het darmepitheel in het bloed opgenomen. Het lichaam zal proberen deze, over het algemeen lipofiele stoffen (slecht in water oplosbaar), zo snel mogelijk uit te scheiden. Dit gebeurt door de medicijnen via fase I en fase II reacties om te zetten in meer hydrofiele, dus wateroplosbare verbindingen. Cytochroom P450 vervult een belangrijke rol in deze biotransformatie door het katalyseren van reacties tijdens de zogenoemde fase I reactie. Van de fase II reacties is de meest bekende toepassing de genotypering van thiopurine- S-methyltransferase (TPMT) om de metabolisering en daardoor de toxiciteit van azathioprine dan wel 6-mercaptopurine te voorspellen. In dit artikel zal de focus liggen op het cytochroom P450 systeem. 8

9 Otto Bekers (1961) werd geboren in Den Haag en promoveerde, na zijn studie farmacie te Leiden, in 1991 aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift getiteld: Inclusion complexation of cyclodextrins with some cytostatic drugs. Vervolgens begon hij zijn opleiding tot klinisch chemicus in het Leyenburg Ziekenhuis te Den Haag. Sinds 1997 werkt hij als klinisch chemicus in het Maastrichts Universitair Medisch Centrum (MUMC). Aldaar heeft hij onder andere het moleculair biologisch laboratorium binnen de klinische chemie opgezet. Hij is (co-) auteur van meer dan 50 wetenschappelijke publicaties. Classificatie Het cytochroom P450 systeem bestaat uit 75 families (cijfer) die elk hun eigen subfamilies (letter) en individuele isovormen (cijfer) hebben. Specifieke allelen die aanwijzingen geven over een al of niet aanwezige mutatie worden aangeduid met een asterix en een nummer (zie figuur 1). Een voorbeeld is CYP 2D6*1*3; CYP staat voor cytochroom P450; 2: behoren tot dezelfde familie, in dit geval deelt het een 40% homologe proteïnesequentie; D is de subfamilie; 6 het isoenzym en is de representatie van een enkel gen en *1*3 geven de specifieke allelen weer. Meestal is *1 het normale type (in Engels wild type genoemd). Binnen het humane detoxificatiesysteem zijn slechts 4 families van belang CYP1, CYP2, CYP3 en CYP4. De 4 isovormen die betrokken zijn bij circa 80% van de oxidatie van exogene stoffen zijn CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4. CYP 2 D 6 *4 familie subfamilie iso-enzym allel Figuur 1. Het cytochroom P450 systeem bestaat uit families, subfamilies en isovormen. Mutaties worden met een asterix en een nummer aangeduid. Fenotype en genotype Het fenotype van een individu omvat de klinische expressie van een genotype en wordt bepaald door de genetische informatie en omgevingsfactoren. De genetische informatie van een persoon bestaat in principe uit 2 allelen, verkregen van beide ouders, volgens een Mendeliaanse overerving. Er kunnen echter mutaties plaatsvinden, die aanleiding geven tot het ontstaan van meerdere of andersoortige allelen. Dat heeft vervolgens weerslag op de functie van het geëxprimeerde eiwit. Men spreekt van een polymorfisme als de genotypische verschillen bij meer dan 1% van de populatie worden teruggevonden. Polymorfisme binnen het cytochroom P450 systeem Een polymorfisme binnen het cytochroom P450 systeem kan zorgen voor abberante expressie van de nodige enzymatische katalysatoren. Een medicijn dat wordt toegediend zal in eerste instantie gemetaboliseerd worden door een fase I enzym. Tegenwoordig is het voor de meeste medicijnen bekend door welke CYP450 systeem of systemen dit omgezet wordt (zie bijvoorbeeld www. drug-interactions.com). Daarnaast kunnen medicijnen ook de werking van de diverse CYP450 systemen beïnvloeden. Dit geldt niet alleen voor medicijnen, maar ook andere stoffen kunnen hier invloed op hebben. Voorbeelden hiervan zijn alcohol, nicotine, coffeïne, marihuana; 9

10

11 Figuur 2. Vereenvoudigde weergave van een concentratietijd curve van genetisch verschillende personen op een medicijn. A poor metabolizer, afwezig of sterk gereduceerde enzym-activiteit; B Intermediate metabolizer ; heterozygoot afwijkend, gereduceerde activiteit; C Extensive metabolizer normale activiteit; D Ultra rapid metabolizer verhoogde enzymactiviteit dit zijn genotsmiddelen, maar bijvoorbeeld grapefruit speelt ook een belangrijke rol. De laatste jaren is het met de beschikbare moleculaire technieken, in het bijzonder de polymerase ketting reactie (PCR, polymerse chain reaction), mogelijk per patiënt relatief eenvoudige DNA-analyses uit te voeren en op deze wijze te bepalen of iemand op bepaalde medicijnen afwijkend kan reageren. Polymorfismen in het CYP450 systeem kunnen in principe leiden tot vier verschillende categorieën, die gebaseerd zijn op de functionaliteit van het product (zie figuur 2). De meest frequente verschijningsvorm is het enzym met een normale activiteit, dit komt overeen met een homozygote en functionele allelpresentatie. Deze vorm wordt de extensive metaboliser (EM) of wild type (zie ook kopje Classificatie ) genoemd. Een heterozygote allelengroep, waarbij één allel deficiënt is ten gevolge van een polymorfisme, en het andere allel normaal is, zorgt voor een verminderde maar nog wel aanwezige werking van het enzym en wordt intermediate metaboliser (IM) genoemd. Daarentegen kan door overerving van twee inactieve DNAvarianten een niet functionerend systeem ontstaan, deze personen worden als poor metabolizers (PM) gekarakteriseerd. Tenslotte kan er ook een gen-verdubbeling plaats vinden, dit zorgt voor een zeer snelle werking, waardoor medicijnen snel omgezet worden. In dat geval wordt er gesproken over ultra rapid metabolizers (UM). In Tabel 1 worden de belangrijkste isovormen en hun polymorfe frequenties bij de kaukasische populatie weergegeven. De klinische praktijk Hoelang zal het nog duren, voordat een patiënt bij de apotheek komt en daar gevraagd zal worden om zijn geneesmiddelenpaspoort? Hierin zullen onder andere de polymorfismen van de betreffende patiënt zijn vastgelegd. Op deze wijze kan een optimale dosis en mix van medicijnen worden vastgesteld. Dit is dan louter gebaseerd op het genetisch profiel van de patiënt (zie figuur 3). Vanzelfsprekend spelen leeftijd, lichamelijke toestand, voeding, etc. hierbij ook een belangrijke rol. Dat dit paspoort er zal komen is evident, de vraag is alleen voor welke toepassingen en wanneer. Vanzelfsprekend kan het alleen, indien het gebaseerd is op voldoende evidence-based onderzoek. CYP450 poor intermediate extensive ultra rapid metabolizer metabolizer metabolizer metabolizer 2D6 5-10% 10-15% 70-85% 1-3% 2C % 30-35% 65-70% niet bekend 2C19 2-5% 25% 70-80% niet bekend Tabel 1. De belangrijkste isovormen van CYP450 polymorfismen en frequenties in de kaukasische populatie. 11

12 Casus Een 43-jarige vrouw werd verwezen naar het ziekenhuis vanwege een kriebelhoest en kortademigheid. De klachten bestonden al geruime tijd, maar waren progressief. De thoraxfoto en de HRCT toonden een reticulair beeld (zie figuur 4). Ze werd i.v.m. hypertensie behandeld met metroprolol en flecaïnide, vanwege obesitas met fenfluramide. Laboratoriumonderzoek toonde naast een hypoxie van 7.0 kpa, een gestegen LDH van 615 U/l (ref. waarde < 480 U/l), maar verder geen bijzonderheden. Er waren geen aanwijzingen voor infecties. Analyse van bronchoalveolaire lavage vloeistof toonde een gestegen aantal cellen, m.n. lymfocyten. Er waren plasmacellen aanwezig en foamy macrofagen (zie figuur 5). Deze samenstelling past heel goed bij een extrinsieke allergische alveolitis (EAA), of een non-specific interstitial pneumoniae (NSIP) van het cellulaire type, aangezien de lymfocyten ook duidelijk verhoogd waren. Een longbiopsie toonde een NSIP van het cellulaire type. Na de presentatie op de eerste hulp ging de klinische conditie van patiënte snel achteruit. Het was noodzakelijk om haar over te plaatsen naar de intensive care, waar zij 6 weken verbleef en ook gedurende 3 weken beademd is geweest. Aanvankelijk werd ze behandeld met corticosteroïden en de fenfluramide werd gestopt. Daarna verbeterde haar klinische conditie spectaculair en de röntgenfoto normaliseerde evenals de HRCT. Vier jaar later deed zich bijna hetzelfde klinische beeld voor. Haar klachten kwamen terug en ze melde zich opnieuw op de spoedeisende hulp (SEH). Op de röntgenfoto waren opnieuw dezelfde afwijkingen zichtbaar. Ook een bronchoalveolaire lavage toonde hetzelfde beeld. Zes weken voordat dit klinische probleem zich opnieuw voordeed was zij gestart met dexfenfluramide, een middel wat lijkt op fenfluramide en ook een eetlustremmer is. Tijdens deze ziekenhuisopname hebben we ook een genotypering gedaan. Patiënte bleek heterozygoot CYP2D6 *1/*3 te zijn. Geconcludeerd werd dat hier sprake was van een hypersensitivity pneumonitis oftewel een drug-induced beeld t.g.v. fenfluramide. Dit middel, beter bekend als ponderal, is bekend als een mogelijke oorzaak van pulmonale hypertensie. Dat het ook interstitiële afwijkingen en een drug-induced beeld kan veroorzaken is minder bekend. De klinische ontsporing was niet herkend als gerelateerd aan het gebruik van fenfluramide. De tweede ontsporing ontstond na het herstarten van een variant van fenfluramide, als therapie voor haar obesitas. Op dat moment werd pas overwogen dat mogelijk fenfluramide een rol zou kunnen spelen bij het ontwikkelen van de drug-induced pneumonitis. Ze gebruikte al metroprolol en flecaïnide voor haar hypertensie. Op het moment dat er nog een medicijn werd toegevoegd, wat ook via de CYP2D6 route wordt gemetaboliseerd, kwam ze in de problemen. Deze casus illustreert dat op het moment dat er meerdere medicijnen worden voorgeschreven, welke door het zelfde CYP450- systeem worden gemetaboliseerd, men zorgvuldig dient te zijn. Dan dient dosisreductie plaats te vinden of, indien mogelijk, voor een ander middel gekozen te worden. Anders kan er een significante accumulatie van de medicatie optreden, die tot toxische serumspiegels en ernstige bijwerkingen kan leiden. Bij deze patiënte bleek het stoppen van de fenfluramide succesvol. Figuur 4. Diffuus reticulonodulair beeld met gebieden van matglas, passend bij een non-specific interstitial pneumonia (NSIP) van het cellulaire type. Figuur 5. Foamy of te wel schuimmacrofaag. 12

13 ning ten opzichte van een gezonde populatie meer polymorfismen in het CYP450 bezitten (zie figuur 3). Over het algemeen komt het onderzoeken van CYP450 polymorfismen pas in beeld als er geen enkele verklaring voor ongewenste bijwerkingen gevonden kan worden. Er zijn echter al voorbeelden waar het bepalen van polymorfismen in de klinische praktijk gangbaar zijn; met name is dat voor CYP2D6 in de psychiatrie. Maar ook de bepaling van CYP2C9 en VKORC1 bij patiënten ten behoeve van antistollingsbehandeling met coumarines vindt zijn toepassing. Momenteel is ook de screening van CYP2D6-genotype als indicator voor de behandeling van tamoxifen in beeld. Figuur 3. Farmacogenomische kennis toegepast in de medische praktijk. Het is van belang de mensen die reageren op een bepaald geneesmiddel met de gewenste reactie te kunnen onderscheiden van degenen die reageren met een toxische reactie of niet reageren. In de Verenigde Staten is er reeds een website actief op dit gebied ( hier kan voor een individuele patiënt bij benadering de te verwachten bloedconcentratie van medicijnen naar aanleiding van het CYP450 polymorfisme van de patiënt bepaald worden. In Nederland is de KNMP momenteel bezig om een farmacogenetische website te ontwikkelen. Hiervoor dienen de vele interacties en polymorfismen in beeld gebracht te worden. Wanneer dit programma gereed is, zal dit het vakgebied van de farmacogenetica binnen ons land een grote impuls geven. Momenteel neemt de farmacogenetica een enorme vlucht. Naast het toenemende aantal wetenschappelijke publicaties vindt ook de klinische toepassing zijn weg. Voor wat betreft drug-induced interstitiële longaandoeningen is er aangetoond dat patiënten met deze aandoe- Voor de praktijk Kennis van farmacogenetica is van groot klinisch belang voor het bepalen van de individuele gevoeligheid van een patiënt voor een medicijn en noodzakelijk voor een ieder die verantwoordelijk is voor het voorschrijven van medicijnen. Polymorfismen in het CYP450 systeem en andere systemen kunnen aanleiding geven tot onbegrepen reacties op medicatie, bijwerkingen of zelfs toxische reacties. Indien een medicus onbegrepen reacties niet kan verklaren, kan de farmacogenetica hier mogelijk een oplossing bieden. Binnen een aantal gespecialiseerde laboratoria, met name bij universitair medische centra, bestaat tegenwoordig de mogelijkheid patiënten te laten typeren voor de meest voorkomende CYP450 polymorfismen. Ook in de huisartsenparktijk zal binnen afzienbare tijd deze kennis worden gebruikt voor een medicatie advies op maat en zal de zogenaamde individualized medicine niet meer weg te denken zijn. Een genetisch geneesmiddelenpaspoort zal in de toekomst een hoop drug-induced leed kunnen voorkomen. 13

14 Referenties Er is bewust gekozen om in de tekst geen referentieverwijzingen op te nemen. Voor de geïnteresseerden volgen hier een aantal verwijzingen: Algemeen: Manolopoulos VG. Pharmacogenomics and adverse drug reactions in diagnostic and clinical practice. Clin Chem Lab Med 2007; 45: Roden DM, et al. Pharmacogenomics: Challenges and opportunities. Ann Int Med 2006; 145: Shurin SB, Nabel EG. Pharmacogenomics: ready for prime time? N Engl J Med 2008; 358: Swen JJ, et al. Pharmacogenetics: from bench to byte. Clin Pharmacol Ther 2008; 82: Specifiek voor longtoxiciteit: Drent M, et al. Recent advances in the diagnosis and management of non specific interstitial pneumonia. Curr Opin Pulm Med 2003; 9: Wijnen P, et al. Role of Cytochrome P450 polymorphisms in the development of pulmonary drug toxicity: a case control study in the Netherlands. Drug Safety 2008; 31: Een handig naslagwerk: Cozza KL, et al. Drug interaction principles for medical practice. 2nd ed. Arlington: American Psychiatric Publishing, WASOGBAL 2011: Maastricht, the Netherlands 10 th WASOG meeting; BAL 12 th conference; 2 nd joint Meeting of WASOG and the International Conference on BAL June 15-18,

15 Bayer A D - Vlinde

16 Pulmonale hypertensie i n h e t k a d e r v a n interstitiële longaandoeningen Het vaststellen van de aanwezigheid pulmonale hypertensie is bij interstitiële longaandoeningen van groot belang voor het bepalen van de prognose. door Dr. Paul Bresser Bij een aanzienlijk deel van de patiënten met een interstitiële longaandoeningen (ild) blijkt zich in het beloop van hun ziekte pulmonale hypertensie (PH) te ontwikkelen. 1-3 Er is lang gedacht dat het optreden van PH bij deze patiëntengroep een secundair fenomeen was, namelijk het gevolg van een door alveolaire hypoxie optredende vasoconstrictie in combinatie met destructie van capillairen door de fibrose. Voor PH klassieke vaatafwijkingen werden al jaren geleden beschreven in longbiopten van IPF-patiënten. Algemeen was men van mening dat deze afwijkingen klinisch van ondergeschikt belang waren en dat de vaatafwijkingen dan ook alleen optraden in de door fibrose veranderde longdelen. Op grond van meer recent onderzoek (b)lijken de vaatafwijkingen echter een meer specifieke entiteit en tevens lijkt de PH een belangrijke eigen bijdrage te hebben aan de morbiditeit en mortaliteit in deze groep patiënten. 4,5 Definitie pulmonale hypertensie Pulmonale hypertensie wordt gedefinieerd op basis van invasieve drukmeting. Als de gemiddelde druk in de arteria pulmonalis (mpap: mean pulmonary artery pressure) meer dan 25 mmhg in rust bedraagt, of meer dan 30 mmhg bij inspanning is er per definitie sprake van PH. Om goed te kunnen vaststellen dat er sprake is van PH is een rechter hartkatheterisatie dus absoluut noodzakelijk. Klinisch wordt PH ingedeeld volgens de WHO classificatie van Venetie (2004). Pulmonale hypertensie geassocieerd met ild valt, samen met onder andere PH in het kader van COPD, in groep 3; PH geassocieerd met longziekten en/of hypoxaemie. Diagnostiek van pulmonale hypertensie De symptomen van de aanwezigheid van PH bij ildpatiënten zijn aspecifiek, de meeste symptomen kunnen ook bij ild-patiënten zonder PH worden waargenomen. Als gevolg daarvan zal de PH zich doorgaans pas laat klinisch manifesteren in de vorm van rechter hartfalen. Radiologisch onderzoek en electrocardiografie zijn bij een individuele patiënt van zeer beperkte waarde. Longfunctie onderzoek waarmee inzicht wordt verkregen in de ernst van de functiestoornis lijkt wel van klinisch belang. Patiënten met IPF met een TLCO<40% van de voorspelde waarde en zuurstofsuppletie bleken een ongeveer 10 keer grotere kans op PH te hebben dan patiënten die niet voldeden aan deze beide criteria. 6 De positief voorspellende waarde van de aanwezigheid van beide criteria voor het hebben van PH bedroeg in deze 16

17 Paul Bresser is als longarts werkzaam in het AMC te Amsterdam. Hij is coördinator van de zorgprogramma s voor interstitiële longaandoeningen (ild) en pulmonale hypertensie (PH). Hij is voorzitter van de landelijke (NVALT) ild-werkgroep en lid van de adviesraad van de Belangenvereniging Longfibrosepatiënten Nederland. Hij is initiator en medeoprichter van ILD-Holland, een regionaal samenwerkingsverband ter verbetering van de zorg voor patiënten met ild ( Daarnaast is hij (mede)organisator van nationale en internationale (na)scholingsactiviteiten op het gebied van ild. Zijn wetenschappelijke interesse richt zich onder meer op de rol van pulmonale hypertensie bij interstitiële longaandoeningen. p.bresser@amc.uva.nl. groep 87% en de specificiteit 94%. Ook in een groep sarcoïdose patiënten bleek de ernst van de diffusiestoornis (TLCO<60%) en afhankelijkheid van zuurstofsuppletie geassocieerd met de aanwezigheid van PH. 7 Hoewel op zich van voorspellende waarde, zijn deze criteria alleen van toepassing op patiënten met meer voortgeschreden ziekte; de criteria zijn voor de algemene praktijk te weinig sensitief. Het meeste onderzoek richt zich daarbij op het vaststellen van PH in rust, terwijl de PH met name vroeg in het beloop van de aandoening alleen tijdens inspanning manifest wordt. Met als gevolg dat het dan het inspanningsvermogen van de patiënten belangrijk kan beperken. Idealiter zou PH in een vroeg stadium van de ziekte worden vastgesteld, ruim voordat het zich uiteindelijk ook in rust manifesteert. De rol van echocardiografie in de diagnostiek van pulmonale hypertensie Echocardiografie is de meest gebruikte non-invasieve techniek om PH op te sporen. Bij patiënten met PH is bijna altijd sprake van een insufficiëntie van de tricuspidalisklep, de hartklep tussen rechter boezem en kamer. Met behulp van de formule van Bernouilli (4v 2 ) kan vanuit de stroomsnelheid (v) van het door de klep naar de boezem terugstromende bloed gedurende de systole de drukgradiënt over de klep worden berekend. Door hier de geschatte druk in de rechter boezem bij op te tellen, kan de systolische PAP (spap: systolic pulmonary artery pressure) worden berekend; een spap>40 mmhg geldt hierbij als pathologisch verhoogd. Hoewel het een relatief eenvoudige, non-invasieve en reproduceerbare techniek betreft, kleven er belangrijke bezwaren aan. Het grootste nadeel van echocardiografie bij de bepaling van de spap is het feit dat het wel een sensitieve, maar absoluut geen specifieke techniek is gebleken. Met andere woorden het is een gevoelig instrument om de afwezigheid PH aan te tonen. Voor de algemene praktijk is de techniek echter niet geschikt om de aanwezigheid van PH met aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid te diagnosticeren. Uit onderzoek is gebleken dat, indien een echocardiografische afkapwaarde van >40 mmhg voor de spap wordt aangehouden, bij 50-60% van de patiënten geen sprake is van PH, gemeten met de gouden standaard, de rechter hartkatheterisatie. 8,9 Bij een afkapwaarde van de spap>45 mmhg bedroeg de sensitiviteit 85% en de negatief voorspellende waarde (NPV) voor de aanwezigheid van PH 87%. De specificiteit en de positief voorspellende waarde (PPV) bleken echter slechts 55% en 52%, respectievelijk. 7 Door gebruik te maken van alleen een echocardiografisch geschatte spap>45 mmhg wordt bij de helft van de patiënten dus ten onrechte de aanwezigheid van PH verondersteld. Logischerwijs stijgen de specificiteit en PPV, indien een hogere afkapwaarde voor de 17

18 ADVACTELION Actelion

19 Casus Een 70-jarige vrouw met een volstrekt blanco (pulmonale) voorgeschiedenis wordt verwezen naar onze polikliniek voor interstitiële longziekten in verband met verdenking op een idiopathische pulmonale fibrose (IPF). Een jaar voor de verwijzing had zij bij het tegen een heuvel oplopen voor het eerst last gehad van kortademigheid. Sindsdien namen de klachten geleidelijk toe en patiënte kreeg ook last van een niet-productieve (prikkel)hoest. De (tractus) anamnese was verder niet bijdragend en leverde geen aanknopingspunten voor een systeemziekte of specifieke exposities. Patiënte heeft naast incidenteel een paracetamol, nooit medicijnen gebruikt. Zij heeft nooit gerookt. Bij lichamelijk onderzoek werden behoudens klittenbandachtige crepitaties over de basale longvelden, geen afwijkingen gevonden. Laboratorium onderzoek was zonder afwijkingen. Bij aanvullend radiologisch onderzoek (hoge resolutie CT scan: HRCT) bleek sprake van een radiologisch niet direct classificeerbaar fibroserend interstitieel longlijden (zie figuur 1). Longfunctie onderzoek toonde een matig ernstige restrictie (totale longcapaciteit en vitale capaciteit (VC) bleken 70% van de voorspelde waarden te zijn), de diffusie capaciteit (TLCO) was 30% van de voorspelde waarde. Vervolgens werd een open longbiopt verricht, waarbij een patroon werd gezien passend bij een usual interstitial pneumonie (UIP; zie figuur 2). Naast de voor UIP klassieke afwijkingen, werden ook aan de arteriën opvallende afwijkingen vastgesteld (zie figuur 3). De doorgankelijkheid van de arteriën was sterk verminderd door een duidelijke celtoename in de tunica intima. De afwijkingen beperkten zich niet tot de door fibrose veranderde longdelen. Aanvullend echocardiografisch onderzoek toonde aanwijzingen voor pulmonale hypertensie. De rechter hartkamer was verwijd (gedilatateerd) en verdikt (hypertrofisch). De geschatte systolische druk in de arteria pulmonalis bedroeg 65 mmhg. De klinische diagnose idiopathische pulmonale fibrose (IPF) werd bij deze patiënte gecompliceerd door de aanwezigheid van pulmonale hypertensie. Figuur 2. Longbiopt met een beeld passend bij een usual interstitial pneumonie: gebieden met een behouden architectuur naast gebieden met een sterk verstoorde architectuur; gekenmerkt door fibrose in verschillende stadia van ontwikkeling. Figuur 1. Hoge resolutie CT scan. Grof reticulair patroon met verdikte alveolaire septa en tractiebronchiëctasieën, waarbij de architectuur van de longen in hoge mate behouden lijkt. Figuur 3. Sterk vernauwd lumen van meerdere kleine arteriën door intima proliferatie. 19

20 spap wordt gebruikt. Dit gaat echter ten koste van de sensitiviteit en de NPV. Nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek van pulmonale hypertensie Er is dan ook dringend behoefte aan alternatieve en/of aanvullende parameters om PH in een vroeg stadium van de ziekte op het spoor te kunnen komen. Het plasma eiwit brain natriuretic peptide (BNP) lijkt daarbij van beperkte waarde. Weliswaar bleek het gehalte BNP verhoogd in een groep IPF-patiënten met PH. Echter de verhoging van BNP lijkt pas laat in het beloop van PH op te treden, als de ziekte PH zich volledig heeft ontwikkeld. IPFpatiënten met PH bleken tijdens een submaximale inspanning in de 6-minuten looptest (6-MWT) een significant grotere daling van de saturatie te hebben dan patiënten zonder PH. Ook bleken patiënten met sarcoïdose die tijdens de 6-MWT een daling hadden van de saturatie tot onder de 90% een grotere kans te hebben op het hebben van PH. Op grond van deze voorlopige gegevens is gesuggereerd dat deze simpele test mogelijk van waarde kan zijn om patiënten met (inspanningsgebonden?) PH vroeg in het verloop van hun ziekte te kunnen opsporen. Nader onderzoek zal moeten uitwijzen welke combinatie van technieken geschikt is om de diagnose PH met voldoende zekerheid te stellen. Voorkomen pulmonale hypertensie bij interstitiële longaandoeningen De incidentie van PH in IPF en andere vormen van ild is niet bekend. Onderzoek bij ild-patiënten heeft zich tot nu toe geconcentreerd op het voorkomen van PH bij patiënten verwezen voor longtransplantatie. Meerdere factoren bemoeilijken het onderzoek naar PH in ild patiënten. Ten eerste, de gouden standaard, de rechter hartkatheterisatie is een invasief, tijdrovend en duur onderzoek. Dit onderzoek is bovendien niet geschikt is voor follow-up onderzoek. Ten tweede, non-invasieve technieken (en criteria) om de aan- of afwezigheid van PH betrouwbaar te bepalen ontbreken (zie eerder). Extrapolatie van de gegevens uit de longtransplantatiepopulatie kan echter niet zondermeer worden uitgevoerd. De groep verwezen voor longtransplantatie betreft een sterk geselecteerde populatie bestaande uit relatief jonge patiënten in een eindstadium van hun ziekte, maar met weinig co-morbiditeit. In het kader van het onderzoek voorafgaande aan transplantatie onderzochten Lettieri en medewerkers 79 patiënten met IPF. 6 Relatief milde PH (mpap>25 mmhg) was aanwezig in ruim 30% van de onderzochte patiënten. De mortaliteit op de wachtlijst in de groep met PH was met 60% twee keer zo hoog als in de groep zonder PH. Er bestond daarbij een duidelijke relatie tussen de hoogte van de mpap en de geobserveerde mortaliteit. Ook na correctie voor de ernst van de restrictie (VC) en de diffusiestoornis, was de hoogte van de mpap een voorspeller voor mortaliteit. De groep met PH had wel een gemiddeld lagere diffusie capaciteit en de patiënten bleken vaker afhankelijk van zuurstofsuppletie. De mate van restrictie (VC) verschilde niet tussen de twee groepen. De observatie van Lettieri is in grote lijnen bevestigd door andere studies in kleinere IPF en/of ild-populaties; uit alle studies komt naar voren dat de aanwezigheid van PH bij IPF sterk geassocieerd is met de ernst van de stoornis in de diffusiecapaciteit, maar niet met de mate van restrictie. Voorts lijkt gebaseerd op alle gerapporteerde series van IPF-patiënten aangemeld en gescreend voor transplantatie, de prevalentie in IPF-patiënten, met een meer ernstige longfunctiestoornis, 20-40% te zijn. Pulmonale hypertensie en sarcoïdose Ook bij vele andere vormen van ild kan PH in het verloop van de ziekte optreden. Sarcoïdose neemt hierbij een speciale plaats in. 3 Pulmonale hypertensie bij sarcoïdose kan namelijk het gevolg zijn van een breed scala aan uitingen van de ziekte. De PH kan het gevolg zijn van obstructie van de pulmonale circulatie op ieder niveau, van compressie van pulmonaal arteriën door vergrote (mediastinale) 20

21 lymfeklieren, fibrose (zie figuur 4) tot een granulomateuze ontsteking van de kleinste pulmonaalvenen. De prognose van patiënten met PH in het kader van sarcoïdose is zondermeer slecht. Hoewel voorzichtige schattingen uitgaan van een prevalentie van PH in sarcoïdose van 5%, lijkt de prevalentie in patiënten verwezen voor transplantatie, met een eindstadium van hun ziekte, veel hoger. In deze groep bedraagt de gerapporteerde prevalentie meer dan 50%. Ook bij sarcoïdosepatiënten blijken de mate van diffusie stoornis (DLCO<60% van de voorspelde waarde) en afhankelijkheid van zuurstofsuppletie van belang voor de prognose en van voorspellende waarde. 7 In tegenstelling tot IPF lijkt echter ook de ernst van de restrictie (VC<60% van de voorspelde waarde) bij sarcoïdosepatiënten een factor van belang. 7 Figuur 4. Pulmonalis angiografie van sarcoïdosepatiënt met pulmonale hypertensie als gevolg van stenosen in de centrale pulmonaal arteriën door (mediastinale) fibrose. Behandeling idiopatische longfibrose In het licht van de pathogenese van de PH bij IPF, zou de ideale therapie zich moeten richten op de drie voornaamste etiologische factoren, te weten de alveolaire hypoxie, de vasculaire remodeling en de destructie van het long-parenchym (fibrose). Eventueel aanwezige alveolaire hypoxie kan bestreden worden met zuurstofsuppletie. Van zuurstofsuppletie bij patiënten met hypoxie in het kader van COPD, is aangetoond dat het de overleving verbetert. Dat zuurstofsuppletie bij patiënten met IPF ook tot een betere overleving aanleiding geeft, is evenwel nog niet aangetoond. Echter mogelijk verbetert het wel de kwaliteit van leven. De laatste jaren is een scala aan nieuwe geneesmiddelen beschikbaar gekomen voor de behandeling van PH. Of er voor deze middelen een plaats is bij de behandeling van PH in het kader van IPF en/of andere ilds zal de komende jaren moeten blijken. Gegeven het feit dat deze middelen aanleiding kunnen geven tot vasodilatatie, bestaat theoretisch het gevaar dat door toename van de doorbloeding van gebieden met een lage ventilatie-perfusie verhouding shunt-achtige fenomenen zullen optreden, waardoor de hypoxaemie zal kunnen toenemen. Van het intraveneus toegediend epoprostenol is een dergelijk effect inderdaad aangetoond. Theoretisch zou toediening van dergelijke middelen via inhalatie dan ook grote voordelen hebben. Hoe groot het effect van de andere klassen van geneesmiddelen in de praktijk zal zijn, moet nog blijken. In een recente studie naar het effect van de duale endotheline-1 antagonist bosentan in patiënten met IPF zonder PH, was van een klinisch relevant negatief effect op de zuurstofsaturatie geen sprake. Inmiddels zijn enkele publicaties verschenen, waarin het effect van de fosfodiesterase-5 remmer sildenafil is bestudeerd in patiënten met PH in het kader van IPF. In een kleine studie bij IPF patiënten bleek behandeling met sildenafil gedurende drie maanden te leiden tot een verbetering van de loopafstand in de 6-MWT. Behandeling sarcoïdose De behandeling van PH in het kader van sarcoïdose is mede afhankelijk van het onderliggend pathologisch substraat. 3,7 Afhankelijk van de oorzaak van de PH dient specifieke therapie te worden overwogen. Op grond van 21

22 vooralsnog niet veel meer dan casuïstische mededelingen lijkt er een mogelijke rol voor de PH specifieke geneesmiddelen in een subgroep van de sarcoïdosepatiënten. Zowel van bosentan als sildenafil is in enkele kleine, ongecontroleerde en deels retrospectieve studies een gunstig klinisch effect gerapporteerd. 10 Grote voorzichtigheid met het voorschrijven van deze geneesmiddelen in deze populatie is echter aangewezen. Ruime ervaring met de diagnostiek en behandeling van zowel sarcoïdose als pulmonale hypertensie is een absolute voorwaarde. De toekomst zal moeten uitwijzen of PH specifieke behandeling bij ild-patiënten van werkelijk waarde zal zijn en of door behandeling van de PH het inspanningsvermogen, de kwaliteit van leven en de levensverwachting van de patiënten zal toenemen. Voor de praktijk Bij patiënten met een interstitiële longaandoening kan in het verloop van de ziekte pulmonale hypertensie optreden. 1-7 Indien aanwezig, bepaalt de PH in hoge mate de prognose van de patiënt. Op grond van de beschikbare literatuur kan in algemene zin worden gesteld dat met name bij patiënten met een ernstig verlaagde diffusie capaciteit, hypoxaemie en/of desaturatie tijdens de 6-MWT aan de aanwezigheid van PH moet worden gedacht. Voorts dient bij iedere patiënt met een onverklaarde inspanningsbeperking, niet in relatie tot de ernst van de longfunctiestoornis, de mogelijkheid van PH te worden overwogen. Met behulp van echocardiografie kan het vermoeden op PH verder worden onderbouwd. Gezien de geringe specificiteit van de techniek, dient echter bij alle patiënten met echocardiografische verdenking op PH nader (invasief ) onderzoek plaats te vinden. Gezien het complexe karakter van PH, ook in het kader van een ild, is centrumzorg voor deze patiënten geïndiceerd. Referenties 1. Behr J, Ryu JH. Pulmonary hypertension in interstitial lung disease. Eur Respir J 2008; 31: Polomis D, et al. Pulmonary hypertension in interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med 2008; 14: Diaz-Guzman E, et al. Pulmonary hypertension caused by sarcoidosis. Clin Chest Med 2008; 29: Nathan et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and pulmonary hypertension: connecting the dots. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: Patel et al. Pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007; 132: Lettieri et al. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2006; 129: Bourbonnais et al. Clinical predictors of pulmonary hypertension in sarcoidosis. Eur Respir J 2008; 32: Arcasoy et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: Nathan et al. Right ventricular systolic pressure by echocardiography as a predictor of pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2008; 102: Milman N, et al. Pulmonary hypertension in end-stage pulmonary sarcoidosis: therapeutic effect of sildenafil? J Heart Lung Transplant 2008; 27: