Bijlage bij EsPhALL2017/COGAALL1631

Transcriptie

1 Bijlage bij International phase 3 trial in Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) testing imatinib in combination with two different cytotoxic chemotherapy backbones EsPhALL network I-BFM Study Group / Children s Oncology Group Versie Implementatiedatum: 17 Juli 2018 pag. 1 van 13

2 Disclaimer This DCOG protocol is for research purposes only, and should not be copied, redistributed or used for any other purpose. The procedures in this DCOG protocol are intended only for use by paediatric oncologists in a carefully structured setting and following approval by a competent research ethics committee. They may not prove to be more effective than standard treatment. The investigator responsible as mentioned in the Protocol should be consulted first before using or attempting any procedure as described in this DCOG protocol unless this procedure is already part of the standard treatment. pag. 2 van 13

3 Leden Ziektecommissie ALL Prof. Dr. R. Pieters, vz. Dr. M.B. Bierings Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge Dr. I.M. van der Sluis SKION Centraal Bureau: Dr. H. de Groot-Kruseman (stat.) Leden Protocolcommissie EsPhALL 2017 Prof. dr. R. Pieters (VZ) Dr. M.B. Bierings Dr. H. de Groot-Kruseman (stat.) Prof. Dr P.M. Hoogerbrugge Dr. I.M van der Sluis SKION Trialbureau: F. Verwer, trialmanager Contactgegevens protocolvoorzitter Prof. dr. R. Pieters Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie Lundlaan EA Utrecht Tel.: R.Pieters@prinsesmaximacentrum.nl pag. 3 van 13

4 Raad van Toezicht Raad van Bestuur Laboratorium SKION Trialbureau Dr. W.J.W. Kollen (voorzitter) Dr. M.M. van Noesel Dr. W.J.E. Tissing Dr. M.B. Bierings Dr. J.K. Anninga Prof. Dr. G.J.L. Kaspers Dr. J.H.M. Merks Prof. Dr. C.M. Zwaan Dr. J.G. de Ridder Sluiter Dr. V. de Haas, hoofd laboratorium Dr. E. Sonneveld, wnd. hoofd laboratorium Drs. J.A. Lieverst, hoofd trialbureau Drs. F. Verwer, trialmanager Dr. H. de Groot-Kruseman, statisticus pag. 4 van 13

5 INHOUDSOPGAVE 1 SAMENVATTING Achtergrond van het onderzoek Doel van het onderzoek Onderzoeksopzet Onderzoekspopulatie Interventie Onderzoeksvariabelen / uitkomstmaten Primaire onderzoeksvariabelen / uitkomstmaten Secundaire onderzoeksvariabelen / uitkomstmaten Overige onderzoeksvariabelen / uitkomstmaten Omschrijving en inschatting van belasting en risico ADVIES VAN TAAK- EN DISCIPLINEGROEPEN Richtlijnen Supportive Care Richtlijn SKION LATER ADD-ON STUDIES BIJLAGE TRIALBUREAU Aanmelding bij SKION en codering Data entry Monitoring TOXICITEIT EN (SERIOUS) ADVERSE EVENTS BIJLAGE SKION LABORATORIUM Materialen t.b.v. afnemen lichaamsmateriaal Tijdstippen afname beenmerg en bloed Aanmelden en verzenden materiaal Onderzoek bij diagnose en gedurende follow-up Cytomorfologische diagnostiek Immunofenotypering Liquordiagnostiek Samenvatting van benodigde bloedafname (inclusief evt. add-on studies) pag. 5 van 13

6 1 SAMENVATTING 1.1 Achtergrond van het onderzoek Ongeveer 3-5% van de kinderen met ALL hebben het Philadelphia chromosoom (Ph+ ALL). Patiënten met Ph+ ALL hadden een slechte prognose en kregen een allogene stamceltransplantatie (SCT) in eerste remissie (CR1). Studies van de COG en het Europese EsPhALL consortium hebben laten zien dat de meerderheid van de kinderen met Ph+ ALL effectief behandeld kan worden met een combinatie van een tyrosine kinase remmer (TKI) en chemotherapie zonder SCT in CR1. Echter de chemotherapie in deze studies was intensiever dan de standaard kuren die worden gebruikt bij kinderen met ALL zonder Philadephia chromosoom. Hierdoor was er veel therapie-gerelateerde toxiciteit en mortaliteit te zien, evenals een verhoogd risico op late effecten. Een vermindering van de treatment-gerelateerde toxiciteit, zonder een verslechtering van de ziektevrije overleving (Disease-Free Survival DFS), zou een belangrijke verbetering zijn voor deze patiënten. Het EsPhALL 2017 / COG AALL1631 protocol is een samenwerking tussen de COG en EsPhALL. 1.2 Doel van het onderzoek Het primaire doel van het onderzoek is het verminderen van de therapie-gerelateerde toxiciteit en mortaliteit, zonder dat de DFS negatief beïnvloed wordt, in Ph+ ALL patiënten geclassificeerd als Standaard Risico (SR) gebaseerd op lage minimale restziekte (MRD) na weken behandeling (na einde protocol IB). Omdat er grote verschillen zijn in het gebruik van TKIs post-sct in Ph+ ALL, wordt er in dit onderzoek daarnaast ook gekeken naar de haalbaarheid en werkzaamheid van de toediening van imatinib post-sct in HR Ph+ ALL patiënten. Tevens worden diverse prognostische biologische factoren en de prognostische waarde van MRD onderzocht. 1.3 Onderzoeksopzet Patiënten starten met de standaard ALL behandeling. Vanaf dag 15 van inductie IA worden Ph+ ALL patiënten behandeld volgens het EsPhALL 2017 / COG AALL1631 protocol en beginnen met dagelijks imatinib naast de chemotherapie. Na Inductie 1B (week 10-12) wordt de MRD bepaald door Immunoglobuline/T-cel receptor (IgH-TCR) PCR. Op basis daarvan worden patiënten geclassificeerd als Standaard Risico (SR; MRD <5x10-4 ) of Hoog Risico (HR; MRD >5x10-4 ). SR patiënten worden na inductie IB gerandomiseerd voor één van twee chemotherapie schema s: 1) De standaard arm: Het EsPhALL schema zoals gebruikt in het vorige EsPhALL protocol (Arm A), of 2) De experimentele arm: Een minder intensief schema, vergelijkbaar met de therapie uit de COG protocollen voor non-ph+ ALL HR patiënten (Arm B). In beide armen krijgen de patiënten imatinib totdat alle geplande chemotherapie gegeven is (totale behandeling duurt 2 jaar). Voor HR patiënten (ca % van de patiënten) is een SCT in CR1 nog steeds de beoogde behandeling. Zij krijgen na protocol IB 3 HR consolidatiekuren gecombineerd met imatinib zoals in het vorige EsPhALL protocol standaard gegeven werd, gevolgd door een SCT waarbij imatainib tijdelijk wordt onderbroken Alle HR patiënten krijgen imatinib van dag +56 tot dag +365 post-sct. pag. 6 van 13

7 1.4 Onderzoekspopulatie - Leeftijd > 1 jaar en 21 jaar - Nieuw gediagnosticeerde de novo ALL, met bewezen BCR-ABL1 fusiegen - Geïncludeerd in het nationale upfront ALL protocol, met maximaal 14 dagen Inductie therapie. (Indien niet geïncludeerd in nationale ALL protocol moet diagnose materiaal aanwezig zijn om MRD markers te ontwikkelen.) 1.5 Interventie SR patiënten: imatinib gecombineerd met 1) EsPhALL chemotherapie schema of 2) HR COG- ALL chemotherapie schema. HR patiënten: krijgen standaard imatinib in combinatie met chemotherapie pre-sct en krijgen imatinib post-sct 1.6 Onderzoeksvariabelen / uitkomstmaten Primaire onderzoeksvariabelen / uitkomstmaten Vergelijken van de Disease-Free Survival (DFS) van patiënten met SR Ph+ ALL, behandeld met continue toediening van imatinib gecombineerd met 1) HR COG-ALL chemotherapie schema of 2) intensievere EsPhALL chemotherapie schema Secundaire onderzoeksvariabelen / uitkomstmaten - Bepalen van de haalbaarheid van toediening van imatinib na SCT in patiënten met HR Ph+ ALL - Bepalen van de Event-Free Survival (EFS) van patiënten met HR Ph+ ALL, behandeld met EsPhALL chemotherapie, SCT in CR1 en post-sct imatinib - Vergelijken van het aantal Graad 3 of hoger infecties in patiënten met SR Ph+ ALL tussen de twee gerandomiseerde armen - Evalueren van de Overall Survival (OS) in SR en HR patiënten Overige onderzoeksvariabelen / uitkomstmaten - Beschrijven van de toxiciteit bij toediening van imatinib post-sct - Evalueren van late toxiciteit bij SR patiënten - Bepalen van diverse prognostische biologische factoren en de prognostische waarde van MRD 1.7 Omschrijving en inschatting van belasting en risico De behandeling in inductie, van de HR patiënten en de standaardarm in de SR patiënten wordt door de beroepsgroep (SKION) gezien als de best available treatment. Er is geen verhoogd risico of belasting ten opzichte van de standaard behandeling met chemotherapie. In de experimentele arm in de SR groep wordt minder intensieve chemotherapie gegeven, dit kan leiden tot minder toxiciteit, maar kan ook leiden tot een verhoogde recidief kans. Imatinib is standaard onderdeel van de behandeling van kinderen met Ph+ ALL en wordt ook standaard gegeven post-sct in HR patiënten. pag. 7 van 13

8 2 ADVIES VAN TAAK- EN DISCIPLINEGROEPEN 2.1 Richtlijnen Supportive Care Voor de supportive care passend bij dit protocol wordt verwezen naar de adviezen supportive care, zoals beschreven door de taakgroep supportive care. Deze adviezen zijn te vinden op: supportive-care 2.2 Richtlijn SKION LATER Juni 2009 Richtlijnen betreffende de zorg voor 5-jaars overlevenden van Kinderkanker (Richtlijn SKION LATER) zijn vanaf eind 2009 beschikbaar via Deze richtlijnen zijn met financiële ondersteuning van ZonMw ontwikkeld in een samenwerkingsverband van de zeven kinderoncologische centra in Nederland. Op basis van de oncologische behandeling en de hiermee samenhangende potentiële late schadelijke gevolgen wordt aangegeven welke zorg deze kinderen en volwassenen minimaal nodig hebben. Voor de zorg tussen het einde van de behandeling en 5 jaar na diagnose is nog geen richtlijn beschikbaar. In afwachting van de ontwikkeling van een richtlijn voor deze periode kan voorlopig de SKION LATER richtlijn dienen als uitgangspunt voor de zorg. pag. 8 van 13

9 3 ADD-ON STUDIES Er zijn geen add-on studies aangemeld bij het protocol. pag. 9 van 13

10 4 BIJLAGE TRIALBUREAU 4.1 Aanmelding bij SKION en codering Bij diagnose wordt de patiënt aangemeld via Zie website ( Voor professionals > Onderzoek ) voor aanmeldingsprocedure nieuwe patiënten. Patiënten krijgen een uniek 5-cijferig SKION nummer toegekend. De behandelend arts, de lokale datamanager, de hoofdonderzoeker en de medewerkers van het SKION laboratorium hebben toegang tot de sleutel van deze code. 4.2 Data entry Voor Patiëntenregistratie, randomisatie en dataverzameling wordt de online database Cineca gebruikt. Nadat het BCR/ABL1 fusiegen bepaald is, moeten patiënten na tekenen van het informed consent form voor Inductie therapie zo snel mogelijk geregistreerd worden in de database door het invullen van de Screening en Registration forms. Patiënten moeten binnen 5 dagen voor start van de protocol-therapie geïncludeerd worden. Randomisatie van SR patiënten gebeurt na eind van Inductie 1B, nadat MRD bepaald is. Procedures voor de registratie staan beschreven in het protocol (3.0 Study Enrollment Procedures and Patient Eligibility). NB: Patiënten worden alleen in de studie database geregistreerd indien er een getekend informed consent is. Op basis van de MRD uitslag post-inductie 1B worden patiënten gestratificeerd als Standard Risk (SR; MRD <5x10-4 ) of High Risk (HR; MRD 5x10-4 ). Er dient dan opnieuw een getekend informed consent verkregen te worden. Indien patiënten in de SR groep niet mee willen doen aan de randomisatie gaan zij off-protocol na Inductie 1B. Zie voor data entry instructies de Data Entry Instruction Manual. 4.3 Monitoring De SKION is verantwoordelijk voor de kwaliteit van aangeleverde data. Ter bevordering van de kwaliteit zal ook gemonitord worden. Verdere details staan beschreven in het Monitor Manual. pag. 10 van 13

11 5 TOXICITEIT EN (SERIOUS) ADVERSE EVENTS Definities van Adverse Events (AE s) en Serious Adverse Events (SAE s) staan beschreven in het protocol (chapter 11 ADVERSE EVENT REPORTING REQUIREMENTS). Adverse Events en Serious Adverse Events dienen gemeld te worden via de Cineca EsPhALL database. pag. 11 van 13

12 6 BIJLAGE SKION LABORATORIUM 6.1 Materialen t.b.v. afnemen lichaamsmateriaal Lichaamsmaterialen (beenmerg, bloed en liquor) worden bij voorkeur afgenomen in de door het SKION laboratorium geleverde buizen in de hemo- en liquorblokken. De buizen zijn voorzien met een etiket waarop de materiaalsoort en de houdbaarheid van de buizen is vermeld. Gelieve bij etikettering van de buis dit etiket - in het bijzonder de houdbaarheidsdatum - vrij te houden. Afname instructies staan op de aanvraagformulieren in de hemo- en liquorblokken. 6.2 Tijdstippen afname beenmerg en bloed Voor alle patiënten, ongeacht risicostratificatie: - Diagnose valt veelal nog onder reguliere ALL-protocol, in afwachting van de moleculaire diagnostiek en op grond daarvan inclusie in EsPhALL2017-protocol. - Dag 15 - Dag 33: einde inductie 1A - Dag 79: einde inductie 1B SR: - vóór start delayed intensification - vóór start maintenance HR: - vóór consolidatie blok 2 & 3 - vóór HSCT - post HSCT: dag+56; dag +180; dag Aanmelden en verzenden materiaal Materiaal aanmelden bij het SKION laboratorium Materiaal verzenden per Fiege (BLS koerier) naar het SKION laboratorium. Let op: in weekend/feestdagen geldt een andere procedure. Instructies voor aanmelden en verzenden afgenomen materiaal: zie website ( Voor professionals > Diagnostiek ). 6.4 Onderzoek bij diagnose en gedurende follow-up Cytomorfologische diagnostiek Benodigd materiaal Voorafgaande aan de behandeling worden 6 ongekleurde beenmergpreparaten (zowel plet als uitstrijk) en 3 ongekleurde bloedpreparaten gestuurd naar het laboratorium van de SKION. Tijdens en na behandeling volstaan 3 ongekleurde beenmerg preparaten en 3 ongekleurde bloedpreparaten. Bij (verdenking) recidief dient dezelfde procedure te worden gevolgd als bij diagnose. pag. 12 van 13

13 Doel Op de preparaten wordt standaard een May-Grünwald-Giemsa kleuring gedaan voor het tellen van het percentage blasten. Beoordeling en typering geschiedt volgens de WHO-classificatie Immunofenotypering Immunofenotypering geschiedt op het laboratorium van de SKION in meervoudige labeling Liquordiagnostiek Celgetal en cytomorfologie van de cellen in de liquor wordt bepaald in MGG-gekleurde cytospinpreparaten bij diagnose. Definities van CZS-uitbreiding staan gedefiniëerd onder paragraaf 3.3., blz 38 van het protocol Samenvatting van benodigde bloedafname (inclusief evt. add-on studies) Tijdstip Diagnose en (verdenking) recidief Preparaten (ongekleurd) t.b.v. morfologie BM PB Hemoblok t.b.v. - immunofenotypering & flow MRD - moleculaire diagnostiek - MRD-PCR 2x heparinebuis BM 1x heparinebuis PB Liquorblok Buis met medium aanvullen tot streep 6 3 Ja Ja Dag 15 Dag 33: eind inductie 1A Eind inductie 1B SR - vóór start delayed intensification - vóór start maintenance HR - vóór consolidatie blok 2 & 3 - vóór HSCT - post HSCT: dag+56; dag +180; dag +365 (itt tot aangegeven in protocol wordt op alle tijdstipppen MRD bepaald) 3 3 Ja Ja indien CZSpositiviteit bij diagnose Terugkoppeling van MRD uitslagen gebeurt binnen één week voor de volgende tijdstippen: eind inductie 1A; einde inductie1b en vóór alle HR-blokken (inclusief pre-sct). Dag 15 wordt samen met einde inductie 1A gecommuniceerd. Overige tijdspunten worden enkel op verzoek (als consequentie voor therapie?) zo spoedig mogelijk bepaald. Indien MRD mbv RQ-PCR (genrearrangements) niet mogelijk is, zal MRD mbv flow bepalend zijn voor de stratificatie na inductie 1B. pag. 13 van 13