Onderzoeksprojecten ( van 128)

Transcriptie

1 Dec :27:26 Onderzoeksprojecten ( van 128) Zoekfilter: Classificaties: Algemene pathologie, anatomopathologie Preventie van peritoneale metastasen door selectieve verwijdering van gesuspendeerde, potentieel invasieve kankercellen uit de peritoneale vloeistof Abstract: Peritoneale metastasering is een belangrijke doodsoorzaak bij coloncarsinoompatiënten. Daarom wensen wij vrije tumorcellen uit het peritoneum te verwijderen aan de hand van hun invasieve eigenschappen en zo peritoneale metastasering preventief te behandelen. Micropartikels met geëncapsuleerde myofibroblasten die pro-invasie factoren vrijstellen doen tumorcellen gericht invaderen in de omliggende collageenlaag, waarin de tumorcellen door een lokale stralingsdosis geëlimineerd worden. Vakgroep Radiotherapie en Experimenteel Kankeronderzoek Marc Bracke De invloed van sigarettenrook op de aangeboren en verworven immuunrespons in de darm en op de pathogenese van de ziekte van Crohn Abstract: Peyerse platen spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van de normale mucosale immuunrespons en zijn ook de regio's waar de eerste manifestaties van de ziekte van Crohn (CD) optreden. Roken speelt een nefaste rol in de pathogenese van CD we willen de invloed van roken op de mucosale immuniteit bestuderen en onderzoeken hoe dit kan predisponeren to ontwikkeling van CD. Vakgroep Pathologische anatomie Claude Cuvelier Mechanisme van dense plakvorming bij de ziekte van Alzheimer. Universiteit Antwerpen Abstract: Amyloïd-ß (Aß) aggregatie in het hersenparenchym in de vorm van amyloïde plakken is een neuropathologisch kenmerk van de ziekte van Alzheimer (AD). Het is interessant dat enkel dense-core plakken geassocieerd zijn met neuritische en inflammatoire pathologie in zowel AD patiënten als in muis AD modellen. De precieze neuropathologische veranderingen die optreden in de hersenen door de afzetting van amyloïd zijn echter nog niet gekend. Verschillende feiten wijzen er op dat Aß niet spontaan aggregeert in de hersenen, maar dat specifieke chaperones Aß helpen te aggregeren tot ß-sheets. Door gebruik te maken van transcriptoom- en proteoomanalyses heeft het project als doel de mechanisme(s) van dense-core plakvorming in verschillende plakvormende transgene muis AD modellen op te helderen. Zo toonden we met behulp van een transcriptoomanalyse aan dat, net zoals in AD patiënten, progranuline opgereguleerd is in microglia, neuronen en neuriten in associatie met densecore plakken in de hersenen van Tg2576 en APPPS1 muizen. Dit resultaat vormt de aanzet tot het testen van progranuline als een biomerker voor humane studies. Om verder de rol van progranuline in de AD pathogenese te onderzoeken, hebben we APPPS1 muizen gekruist met progranuline overexpressie en progranuline knock-out muizen. Deze studies kunnen de ontwikkeling bevorderen van nieuwe potentiële therapeutische strategieën om AD te behandelen of te voorkomen. VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten Christine Van Broeckhoven Samir Kumar-Singh Sandra Pereson De rol van Nanos- en Pumilio-familieleden in tumorprogressie Abstract: Nanos eiwitten zijn RNA-bindende eiwitten, waarvan het zinkvingerdomein geconserveerd is tot in Drosophila, en die moleculaire complexen vormen met translatie-regulerende Pumilio-eiwitten. Onze projectdoelstellingen zijn meervoudig maar telkens gerelateerd aan een mogelijk belangrijke rol van Nanos en Pumilio eiwitten in tumorale kwaadaardigheid. Specifieke muistumormodellen worden hiervoor ontwikkeld. De bruikbaarheid als doelwit voor moleculaire therapie van humane kanker wordt onderzocht. Vakgroep Biomedische Moleculaire Biologie Frans Van Roy Pieter De Bleser Fysiologische signaalwegen voor adaptieve betaceldeling en maturatie. Abstract: Recent onderzoek heeft de belangstelling getrokken naar deling van gedifferentieerde pancreatische betacellen als een mogelijk mechanisme tot postnatale aanpassing van de betacelmassa aan de metabole noden van het organisme. Fysiologische voorbeelden van dergelijke adaptieve betaceldeling vinden we tijdens de normale postnatale groei, waar ook het aantal betacellen in belangrijke mate toeneemt, en tijdens de zwangerschap waar de snelle foetale groei gepaard gaat met een toename van de maternale betacelmassa. Ook bij bepaalde pathologische condities lijkt een adaptieve betaceldeling mogelijk, zoals bv bij proefdieren met obesitas waar een verhoogde functionele betacelmassa zorgt voor het behoud van de glycemische homeostase. Diabetes kan ontstaan wanneer de adaptatie van de functionele betacelmassa binnen bovenstaande modellen onvoldoende is om aan de verhoogde nood aan insuline te voorzien. De wijze waarop een toegenomen behoefte aan insuline vertaald wordt naar een verhoogde betaceldeling is grotendeels onbekend en vormt de focus van dit project. Hoofddoel van het project is een dissectie van de verschillen en/of gelijenissen in genexpressiepatronen tussen condities waar betacelhyperplasie fysiologisch optreedt, dit in vergelijking met het expressiepatroon van adulte gedifferentieerde betacellen. Het ontsluieren van de signaalsystemen onderliggend aan adaptatieve betacelexpansie kan een stimulans geven aan betacel-gerichte therapie die mikt op hte stimuleren van endogene betaceldeling. KARINE HELLEMANS

2 Overleving van allogene beta cel enten by type 1 Diabetes patiënten onder tijdelijke immuunsuppressie. Abstract: Type 1 diabetes ontstaat door een autoimmune destructie van de beta cel. Transplantatie van allogene beta cel enten is een hoopvolle nieuwe therapie welke in staat is diabetes te genezen. In samenwerking met de Beta Cel Bank Brussel is het mogelijk gestandardizeerde enten te ontwikkelen welke via intraportale weg kunnen worden toegediend in patiënten met vroegtijdige chronische verwikkelingen van type 1 diabetes. Het doel is de glucase controle te verbeteren, en zo mogelijk te normalizeren, zodat deterioratie van deze letsels kan worden vermeden. Wij menen dat bij deze patiënten evenwel niet kan overgegaan worden tot een langdurige sterk immuunsuppressieve therapie omdat hiermee geassocieerde nevenwerkingen op termijn ook ernstig kunnen zijn. Daarom werken we aan protocols waarbij de afweeronderdrukkende medicatie na een eerste fase kan worden afgebouwd tot een onderhoudsdosis die goed wordt verdragen. In het voorgesteld project zullen patiënten gedurende 5 jaar posttransplant (PT) worden gevolgd. Vanaf het 3e jaar PT zal de immuunsuppressie progressief worden afgebouwd waarbij we de functie van de ent nauwlettend zullen volgen. De bedoeling is een zo laag mogelijke dosis immuunsuppressie te definieren waarbij de ent volledig werkzaam blijft met minimale nevenwerkingen. BART KEYMEULEN Microenvironment for functional Beta Cell Mass in transplant model. Abstract: Het langetermijndoel van dit project is het ontwikkelen van een beperkt omplant site met (extra) cellulaire samenstelling waarmee een duurzame en metabolisch gecontroleerde insulineproductie op gang wordt gezet en waarbij beschadiging van inflammatoire en immuun reactiviteit vermeden wordt. DANIEL PIPELEERS Stem/Progenitor Cells for Beta Cell Therapy in Diabetes. Abstract: De remedie voor type 1 diabetes (T1D) vereist de vervanging of herstel van de insuline-producerende cellen, samen met maatregelen ter voorkoming van hun immuun-gemedieerde vernietiging Celdifferentiatie Medische Biochemie LUC BOUWENS Preklinische ontwikkeling van beta cel implanten voor de behandeling van diabetes. Abstract: Type 1 diabetes wordt veroorzaakt door een sterke vermindering in het aantal insulineproducerende beta cellen van de pancreas. Dagelijkse insuline injecties kunnen de glucose regeling overnemen maar doen dit minder goed waardoor het risico ontstaat voor acute en chronische complicaties. Een voldoende metabole correctie kan worden geïnduceerd door herstel van een functionele beta cel massa. Proefdieronderzoek heeft aangetoond dat beta cel transplanten kunnen zorgen voor een duurzame normalisatie van een diabetes toestand. Klinische trials hebben deze benadering ondersteund maar hebben ook gewezen op de grote tekorten in donor cellen, op de nood om de samenstelling van celenten te verbeteren en de micro-omgeving van het implant aan te passen. In dit project worden preklinische modellen gebruikt om klinisch bruikbare oplossingen te ontwikkelen en te valideren. Een eerste objectief is ent en implant condities te vinden met betere effecten voor humane beta cel preparaten die worden geïsoleerd uit donor pancreassen. In het tweede objectief dienen deze resultaten als referentie bij uittesten van insuline-producerende implanten geproduceerd uit expandeerbare bronnen zoals varkens perinatale beta cellen, humane embryonale stamcelgederiveerde pancreas precursorcellen. De gegevens zullen moeten aangeven hoe productie processen enerzijds en klinische protocols anderzijds dienen aangepast om onder criteria van efficiëntie en veiligheid vooruitgang te boeken in de behandeling van diabetes. Dit project wordt ondernomen in het kader van het multicenterprogramma "JDRF Center for Beta Cell Therapy in Diabetes". Babak MOVAHEDI Pieter IN 'T VELD Geert MARTENS DANIEL PIPELEERS Rol van inflammatoire neovascularisatie in betacelregeneratie Abstract: PROBLEEMSTELLING Wereldwijd lijden ongeveer 250 miljoen mensen aan diabetes mellitus. Voor België wordt de actuele prevalentie geschat op ongeveer 8% en verwacht wordt dat deze zal stijgen tot 10% in 2025 (Vlaamse Diabetes Vereniging / Belgian Diabetes Register). Pathofysiologisch wordt de ziekte ingedeeld in 2 groepen met name diabetes mellitus type 1 en type 2 waarin respectievelijk een auto-immune destructie van de insulineproducerende betacellen en insulineresistentie ter hoogte van de insulinegevoelige weefsels met onvoldoende compensatie van de functionele betacelmassa aan de basis liggen van het ziektebeeld. Diabetes mellitus wordt algemeen gekenmerkt door een verhoogde bloedsuikerspiegel met verhoogd risico op hart- en vaataandoeningen. Orale anti-diabetica en/of insuline-injecties kunnen diabetes slechts in beperkte mate controleren en secundaire complicaties verlagen de levenskwaliteit van de patiënten en betekenen een zware socio-economische belasting. De nood aan nieuwe therapeutische strategieën dringt zich daarom op. Ondanks het succes van transplantatietherapie met endocriene cellen uit donor pancreassen is deze therapie niet op grote schaal toepasbaar wegens een algemeen tekort aan donororganen (Sahu et al., 2009; Shapiro et al., 2006). Een alternatieve strategie is in situ stimulering van betacelregeneratie. Interessante, zij het controversiële, resultaten zijn verkregen met het gebruik van beenmergstamcellen. In muismodellen werd aangetoond dat deze stamcellen de vorming van nieuwe insuline-positieve cellen kunnen initiëren zowel in normoglycemische (Ianus et al., 2003) als diabete muizen (Hess et al., 2003). Bovendien werd een zekere mate van normalisatie van de glycemie geobserveerd zowel in diabete muizen (Hess et al., 2003) als mensen (Couri et al., 2009). De onderliggende mechanismen zijn echter zeer onduidelijk. Terwijl Ianus et al. melden dat getransplanteerde beenmergstamcellen transdifferentiëren in betacellen, geven andere studies aan dat de beenmergstamcellen betacelregeneratie ondersteunen door differentiatie in vasculaire endotheelcellen (Hess et al., 2003) of dat de

3 stamcellen differentiëren in cellen positief voor hematopoïetische merkers (Taneera et al., 2006). Recent toonde onze onderzoeksgroep aan dat injectie van een monoklonale hematopoietische stamcellijn in de pancreas van diabete, betacelgedepleteerde muizen een proces van betacelregeneratie met volledige normalisatie van glycemie initieert (De Leu et al., onder revisie). Deze betacelregeneratie was het gevolg van activering van eilandprogenitorcellen (Xu et al., 2008) en (pre)betacel proliferatie. De rol van de geïnjecteerde beenmergcellen bleek het uitlokken van een inflammatoire reactie met rekrutering van monocyten/macrofagen die neovascularisatie stimuleren (De Leu et al., onder revisie). Aan de hand van interferentie-experimenten werd aangetoond dat dit laatste cruciaal was voor betacelregeneratie. In het kader van dit IWT voorstel willen we enerzijds de inflammatoire reactie verder karakteriseren en anderzijds nagaan of ook met primaire cellen van humane oorsprong een gelijkaardig regeneratieproces kan geïnitieerd worden. Identificatie van (i) cytokines en groeifactoren belangrijk voor betacelprogenitor activering en proliferatie en (ii) alternatieven voor het gebruik van de stamcellijn - die een oncogen constitutief uitdrukt en dus niet kan overwogen worden in klinische trials - kunnen leiden tot nieuwe strategieën om betacelneogenese in vivo te stimuleren. Studie naar de potentiële rol van primaire humane pro-angiogene cellen in betaceltransplantatie. Abstract: PROBLEEMSTELLING Diabetes mellitus (DM) is een ernstige metabole ziekte die bijna 250 miljoen mensen over de hele wereld treft, en ontstaat door een tekort aan het hormoon insuline in het lichaam. Dit resulteert in een verhoogde bloedsuikerspiegel met risico op secundaire complicaties ter hoogte van nieren, ogen, zenuwen en vasculatuur. De huidige standaardbehandeling is substitutietherapie waarbij de patiënt zich meerdere malen per dag injecteert met recombinant humaan insuline. Deze therapie leidt echter niet tot een stabiele normoglycemische toestand en kan dus de diabetes-gerelateerde complicaties niet voorkomen. Daarom wordt gezocht naar alternatieve behandelingsmethoden waarbij de betacelfunctie endogeen onderhouden kan worden. Aangezien het onderzoek naar de aanmaak zowel in vitro als in vivo van nieuwe, volledig functionele betacellen nog onvoldoende gevorderd is voor klinische toepassing,,, is de meest toepasbare techniek transplantatie van donoreilandjes van Langerhans. Ook deze behandeling heeft echter een aantal belangrijke beperkingen. Zo is er onderdrukking van het immuunsysteem vereist, wat een verhoogd risico op infectie met zich meebrengt. Verder werd in verschillende lange termijn studies de functie van de eilandent nagegaan en kwam men tot de conclusie dat er een progressieve afname in metabole controle optreedt met de tijd. Om een normoglycemische toestand te bereiken dient initieel dan ook een zeer groot aantal donoreilandjes getransplanteerd te worden, wat grootschalige toepassing van deze methode voorlopig niet haalbaar maakt gezien het tekort aan orgaandonoren. Een van de voornaamste oorzaken van onvoldoende controle van de glycemie is celdood door onvoldoende revascularisatie van de ent kort na transplantatie. Mijn doctoraatsonderzoek wil de afname van glycemische controle voorkomen door revascularisatie van de ent te verbeteren door co-transplantatie met pro-angiogene cellen. De celtypes waarop we ons zullen concentreren zijn perifeer-bloedafgeleide "blood outgrowth endothelial cells" (BOEC's) en beenmergafgeleide mesenchymale stamcellen (MSC's), beide afkomstig van humane donoren. BOEC's zijn endotheliale cellen die in in vitro cultuur gevormd worden uit in het bloed circulerende mononucleaire cellen. Recent werd aangetoond dat deze zowel in vitro als in vivo in een wondmodel ter hoogte van de huid nieuwvorming van bloedvaten en wondheling bevorderen (A. Luttun, ongepubliceerde data). MSC's zijn beenmerg-afgeleide cellen met een breed differentiatiepotentieel die zowel pro-angiogene als immuunmodulerende eigenschappen worden toegekend, en die het adjuvant gebruik van dit celtype binnen een context van type 1 DM en betacel transplantatie zeer aantrekkelijk maken. Zowel BOEC's als MSC's zijn relatief makkelijk te isoleren uit één donor en kunnen in vitro geëxpandeerd worden, wat autologe transplantatie binnen type 1 DM patiënten zou moeten toelaten. Het verbeteren van beta cel functies en identificatie van diagnose biomarkers voor behandeling van diabetes Abstract: Dit project beoogt het ontwikkelen van een nieuwe aanpak om pancreatisch beta cel afname bij diabetes patiënten te beoordelen, voorspellen en te voorkomen. Therapeutic potential of composing human beta cell implant in the treatment of diabetes. Abstract: Het algemene doel van het project is het succes van betaceltransplantaties in diabetes-type 1 patiënten te verbeteren, zodanig dat ze zelf voldoende insuline produceren. Hiervoor zullen gecultiveerde humane betacelpreparaten, die ingebed zijn in een alginaatmatrix, ingeplant worden in de abdominale onderhuid of in de kleine buikvliesplooi, waar een betere bescherming is tegen anti-inflammatoire en immunologische reacties. De specifieke doelstellingen omvatten: - Keuze van de implantatieplaats, waarbij het implant op een toegankelijke manier opgevolgd, aangepast en verwijderd kan worden. - Opvolgen van de activiteit en de histologie van de betacellen in het implantaat gedurende 6 maanden. - Aanpassen van het subtherapeutische protocol indien meer dan 70% verlies van de functionele betacelmassa optreedt, 1 maand na transplantatie. - Implantatie van een therapeutische dosis en een vergelijkende studie met een controlegroep van patiënten die intraportale betaceltransplantatie ondergingen. - Veiligheidsprofiel, metabolisme en immunologisch onderzoek van het alginaat implantaat. - Kwaliteitscontrole en optimalisatie van het alginaat implantaat in diermodellen. Indien de resultaten met humane betacellen hoopvol zijn, kan het protocol aangepast en gebruikt worden om implantaten met andere bronnen van betacellen te testen. Dit zou toelaten om het tekort aan humane donororganen op te lossen en zo meerdere patiënten te kunnen behandelen.

4 BART KEYMEULEN Signalisatie en Epigenetische controle van Beta Cel ontwikkeling en regeneratie / Beta Cell Biology Consortium (BCBC 3.0) Abstract: Het doel van dit voorstel is om signalen te ontdekken die de vorming sturen van endocriene cel progenitoren en definitieve beta-cellen in de embryonale ontwikkeling en volwassen regeneratieve contexten, en om het gebruik te promoten van zulke voorschotten binnen de Beta Cel Biologie Consortium om type I diabetes te verbeteren. Bacteriën bij ziekte van Crohn Gert De Hertogh Bart Lemmens Moleculaire karakterisering van circulerende tumorcellen bij patiënten met borstkanker. Universiteit Antwerpen Abstract: Circulerende tumorcellen (CTCs) in de bloedbaan van patiënten met kanker vormen biologisch gezien een belangrijke tussenstap (zowel in tijd als ruimte) in het metastatisch proces tussen de primaire tumor en uitzaaiingen op afstand. Ook na de vorming van metastasen blijven CTCs een belangrijke prognostische factor en een potentiële bron van tumorcellen beschikbaar voor de ad hoc evaluatie van predictieve biomerkers op een real-time afgenomen tumorstaal. Het voorliggend doctoraatsonderzoek richt zich op het bestuderen van de heterogeniteit op het vlak van voorkomen van CTCs, de prognostische/predictieve waarde van een CTC bepaling en de moleculaire eigenschappen van CTCs bij patiënten met een uitgezaaide vorm van borstkanker. Verbetering van de methoden voor detectie en moleculaire karakterisering van CTCs kan, als bron voor een herhaalbare 'vloeibare' tumorbiopsie, in belangrijke mate bijdragen aan de ontwikkeling van een meer gepersonaliseerde anti-kanker behandeling. Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO) Dieter Peeters Marc Peeters Patrick Pauwels Frontotemporal dementia and motor neuron disorders: clinico-pathological correlations Abstract: Neurodegeneratieve aandoeningen omvatten talrijke klinische syndromen: dementies, beweginsstoornissen en progressief motor neuron lijden (MND). Frontotemporale dementie (FTD) ontstaat door degeneratie van frontale en temporale kwabbe,. FTD is in 10% geassocieerd met MND. In neuropathologisch onderzoek werden verschillende abnormale accumulaties van proteïnen geïdentificeerd verantwoordelijk voor een neurodegeneratief syndroom. Wij onderzoeken de neuropathlogische mechanismen, verantwoordelijk voor de evolutie naar welbepaalde neurodegeneratieve syndromen. Vakgroep Inwendige ziekten Paul Boon Studie van het therapeutisch werkingsmechanisme van parkine in cellulaire en diermodellen voor de ziekte van Parkinson. Onderzoeksgr_Neurobio_en Gentherapie Veerle Baekelandt Post-transplant lymphoproliferatieve aandoeningen: een single center ervaring over de afgelopen 20 jaar. Gregor Verhoef Thomas Tousseyn De rol van de forkhead transcription factor FOXP1 in kanker. Abstract: Kanker ontwikkeling is direct gerelateerd aan genetische defecten zoalschromosomale instabiliteit en mutaties in het basis genoom. Als gevolg van deze genetische afwijkingen worden transcriptionele en translationele processen verstoord, wat resulteert in aberrante onder- of overexpressie van proteinen die onder meer een rol spelen in apoptose en proliferatie. Dit kan leiden tot ongecontroleerde celproliferatie, en dus kanker. Een van die kanker-gerelateerde gen-afwijkingen, de translocatie t(3:14)(p13:q32), treft B-cel lymfomen en resulteert in overexpressie van het forkhead box protein P1 gen (FOXP1). Hoewel FOXP1 overexpressie een belangrijke impact heeft op de prognose van B-cel lymfomen, is er vooralsnog nog maar bitter weinig gekend omtrent de rol van FOXP1 in kanker ontwikkeling. Om hier meer inzicht in te verwerven, plannen we (1)

5 FOXP1 expressie te quantificeren en moleculairenbsp;mechanismes van aberrante FOXP1 expressie te analyseren, (2) in vivo de actie mechanismes van FOXP Eric Van Cutsem Sofie Struyf Xavier Sagaert Thomas Tousseyn