Onderzoeksprojecten ( van 128)

Transcriptie

1 Dec :27:25 Onderzoeksprojecten ( van 128) Zoekfilter: Classificaties: Algemene pathologie, anatomopathologie Rol van Nanos en Pumilio familyleden in kankerprogressie Universiteit Gent Abstract: Transgene muizen met conditionele expressie van Nanos of PUM eiwitten zullen worden gekruist met welbekende muiskankermodellen om alzo het effect van ectopische Nanos/PUM-expressie op tumorprogressie te analyseren. Veranderingen in de eiwitexpressiepatronen onder invloed van tumor-geassocieerd Nanos/PUM zullen worden geïdentificeerd. Transcriptiefactor- en mirna-netwerken die de expressie van Nanos en PUM reguleren zullen worden bestudeerd. Vakgroep Biomedische Moleculaire Biologie Frans Van Roy Betacel voorlopers in de adulte pancreas. Abstract: Onze onderzoeksgroep ontdekte recent voorlopercellen van betacellen in de pancreas van volwassen muizen (Xu et al, 2008). Deze cellen activeren genexpressie van Neurogenine 3 (Ngn3), een transcriptiefactor die de vorming van betacellen tijdens de embryogenese controleert, en differentiëren verder tot insuline-positieve cellen. De Ngn3+ cellen delen echter niet. Om bij te dragen tot een nieuwe therapie voor diabetes hebben we delende stam- of voorlopercellen nodig aangezien we grote hoeveelheden betacellen moeten genereren. Daarom willen een celtype identificeren dat aanleiding geeft tot Ngn3+ cellen en nog in staat is te delen. Een goede kandidaat is de Pdx1-positieve cel die tijdens de ontwikkeling de Ngn3+ cel voorafgaat en een grote delingscapaciteit bezit. Doel 1 van deze aanvraag is daarom "Identificatie, isolatie en karakterizatie van volwassen, ongedifferentieerde Pdx1+ cellen" en Doel 2 "Expansie en differentiatie van de geïsoleerde volwassen, ongedifferentieerde Pdx1+ cellen". Bovendien willen we de factoren zoeken die verantwoordelijk zijn om de stam- of voorlopercellen tot activiteit te rekruteren. We zullen ons daarvoor concentreren op de rol van macrofagen omdat die in grote mate aanwezig zijn in de pancreas met stamcelactiviteit en omdat die reeds in andere systemen werden aangetoond als centrale spelers bij weefselherstel. Doel 3 van dit project is "Identificatie van de signalen die de betacel voorlopers activeren: de rol van macrofagen". Fysiologische signaalwegen voor adaptieve betaceldeling en maturatie. Abstract: SLEUTELVRAGEN EN DOELSTELLING Hoofdoel van dit project is een dissectie van de verschillen en/of gelijkenissen in gen/proteine expressiepatronen tussen condities waar betacelhyperplasie fysiologisch optreedt, dit in vergelijking met het expressiepatroon van adulte gedifferentieerde betacellen. Het is de bedoeling op deze manier fysiologische signaalwegen te identificeren die als doelwit kunnen worden gebruikt voor verder onderzoek naar farmaca of/en interventies die de adaptatie van de betacelmassa bevorderen. Volgende specifieke vragen zullen beantwoord worden: 1. Hoe vertaalt de betacel een toegenomen metabole nood aan insuline (zoals tijdens zwangerschap of obesitas) in adaptieve celdeling (of groei)? 2. Kunnen we een uniek genexpressiepatroon verbinden aan deze functionele status? Geert MARTENS KARINE HELLEMANS Overleving van allogene beta cel enten bij type 1 diabetes patiënten onder tijdelijke immuunsuppressie. Abstract: Objectieven van verder onderzoek 1. Klinisch relevante verbetering van de metabole controle over meerdere jaren zodat de ontwikkeling van chronische letsels bij non-uremische patiënten wordt afgeremd; 2. Deze doelstelling realiseren met een afweeronderdrukkende behandeling met laag risico op nevenwerkingen. Specifieke doelstellingen in deze projectaanvraag Deel 1: Verder zetten van een prospectief protocol waarin de 5 jaar posttransplant (PT) functie wordt gevolgd bij patiënten die twee keer een intraportale beta cel transplantatie hebben gekregen van minsten 2 miljoen betacellen per kg. Dit protocol werd goedgekeurd door het ethisch comité van de participerende universiteiten en ging van start begin Het heeft volgende specifieke doelstellingen: 1. Gedurende 5 jaar posttransplantatie de beta cel secretoire capaciteit en insuline gevoeligheid opvolgen en deze parameters vergelijken met deze in gezonde vrijwilligers van een zelfde leeftijd. 2. Boven vermelde parameters correleren met de graad van metabole controle, het voorkomen van (ernstige) hypoglycemie en de progressie van chronische complicaties. 3. De invloed nagaan van progressieve afbouw van tacrolimus tijdens het 3de, 4de en 5de jaar posttransplantatie op de beta cel secretoire capaciteit van de ent, de insuline gevoeligheid, de metabole controle, het voorkomen van (ernstige) hypoglycemie en op veiligheidsparameters. 4. Onderzoeken of veranderingen in de beta cel secretoire capaciteit en/of de tacrolimus spiegels gecorreleerd zijn met veranderingen in eilandjes cel antilichaam titers, lymfocyt subsets en in vitro T-cel reactiviteit tegen auto- en alloantigenen. Deel 2 Vergelijkende studie van de lever en het omentum als implantatie site. Er zijn verschillende redenen om bij de mens een andere implantatie site dan de lever uit te testen: bij knaagdieren met diabetes daalt de lange-termijn functie van intraportale eilandjesisograften (11,12), in de postinjectieperiode wordt een onmiddelijke stollingsreactie op gang gebracht (13), minstens in de eerste weken zijn de eilandjesenten blootgesteld aan hoge portale spiegels van immunosuppressiva (14). De keuze van het omentum steunt op de mogelijkheid om de implant via laparoscopie op één plaats in te brengen en validatie studies bij ratten. Hetzelfde klinisch protocol zal worden gevolgd voor beide sites, inclusief het gebruik van dezelfde gestandaardiseerde beta cel enten (zie verder). Een interim analyse op jaar 1 wordt uitgevoerd bij 5 patiënten zowel qua entfunctie als qua veiligheid. Indien patiënten na een omentum transplant C-peptide negatief worden binnen de 2 maanden, zal een 2de ent worden geinfundeerd in de lever teneinde hen kansen te geven om een ent functie te verwerven. Dit protocol heeft de volgende specifieke doelstellingen: 1. Op reproduceerbare wijze via laparoscopie een beta cel ent in het omentum inplanten. 2. De patiënten gedurende 12 maanden volgen in termen van beta cel secretoire capaciteit, metabole controle, insuline behoeften, nevenwerkingen en deze gegevens vergelijken met deze van patiënten die een intraportale implantatie krijgen en met deze in gezonde vrijwilligers van een zelfde leeftijd.

2 Overleving van allogene beta cel enten by type 1 Diabetes patiënten onder tijdelijke immuunsuppressie. Abstract: Type 1 diabetes ontstaat door een autoimmune destructie van de beta cel. Transplantatie van allogene beta cel enten is een hoopvolle nieuwe therapie welke in staat is diabetes te genezen. In samenwerking met de Beta Cel Bank Brussel is het mogelijk gestandardizeerde enten te ontwikkelen welke via intraportale weg kunnen worden toegediend in patiënten met vroegtijdige chronische verwikkelingen van type 1 diabetes. Het doel is de glucase controle te verbeteren, en zo mogelijk te normalizeren, zodat deterioratie van deze letsels kan worden vermeden. Wij menen dat bij deze patiënten evenwel niet kan overgegaan worden tot een langdurige sterk immuunsuppressieve therapie omdat hiermee geassocieerde nevenwerkingen op termijn ook ernstig kunnen zijn. Daarom werken we aan protocols waarbij de afweeronderdrukkende medicatie na een eerste fase kan worden afgebouwd tot een onderhoudsdosis die goed wordt verdragen. In het voorgesteld project zullen patiënten gedurende 5 jaar posttransplant (PT) worden gevolgd. Vanaf het 3e jaar PT zal de immuunsuppressie progressief worden afgebouwd waarbij we de functie van de ent nauwlettend zullen volgen. De bedoeling is een zo laag mogelijke dosis immuunsuppressie te definieren waarbij de ent volledig werkzaam blijft met minimale nevenwerkingen. Rol van beenmergcellen bij regeneratie van de endocriene pancreas in diabetes. Abstract: Diabetespatiënten hebben als gevolg van een tekort aan betacellen en insuline een verhoogd risico op chronische perioden van hyperglycemie en ernstige secundaire complicaties. Transplantatie van donor betacellen biedt een oplossing hoewel bij deze therapie continue immuun onderdrukking van de patiënt nodig is en er bovendien een ernstig tekort is aan menselijke donororganen. Het vinden van alternatieve therapieën is noodzakelijk. Adulte, van beenmerg afgeleidde cellen zijn een mogelijke alternatieve bron van insuline producerende cellen met belangrijke klinische relevantie aangezien ze autologe transplantatie toelaten. Onze onderzoeksgroep heeft recent monoclonale, genetisch gemerkte hematopoietische stamcellen (HSCn) (serm26) in de pancreas van diabete muizen getransplanteerd en normalizering van de glycemie geïnduceerd als gevolg van diabete muizen te ontrafelen en (II) die kennis gebruiken om via ontwikkeling van preklinische modellen naar klinische trials te evolueren. Binnen dit onderzoeksproject willen we de volgende vragen beantwoorden: (1) Wat is de rol van de angiogene factor VEGF? (2) Kan een primaire, beenmerg-afgeleidde celpopulatie worden geïnduceerd / geïsoleerd die de rol van de serm26 cellen kan evenaren? (3) Kunnen deze stamcellen uit bloed (exogeen) of beenmerg (endogeen) de weg naar de pancreas vinden? (4) Kunnen beenmerg-afgeleidde cellen de hoeveelheid betacellen die nodig is voor transplantatie om de glycemie te normaliseren verlagen? Moleculair en cellulair basis voor beta cel therapie in diabetes Abstract: Onderzoek naar diabetes - de moleculaire en cellulaire basis voor beta cel FRANS GORUS Ontwikkeling van een genexpressiehandtekening van celmotiliteit ter confrontatie met het genexpressieprofiel van het inflammatoire borstcarcinoom. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de UZA. UA levert aan de UZA de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO) Filip Lardon Ridha Limame Functionele secretoomanalyse in pancreascarcinoom aan de hand van proteomics en dynamische viabiliteit- en motiliteitassays. Abstract: Pancreaskanker wordt gekenmerkt door een slechte prognose en vertoont een haast onvermijdelijke mortaliteit. Het is gebleken dat het tumormicromilieu, voornamelijk het stroma rond de tumor welke tot 80% van de tumormassa kan uitmaken, de snelle voortgang van pancreaskanker zou stimuleren. Desondanks is de precieze rol van dit stroma alsook zijn bijdrage aan tumorprogressie en therapeutische weerstand nog steeds slecht begrepen bij pancreaskanker en andere solide tumoren. Dit in vitro onderzoek is erop gericht om de aanwezigheid en functionele impact van kritische componenten van het stroma, die het gedrag van pancreastumorcellen kunnen beïnvloeden, te bestuderen. Moleculaire beeldvorming, Pathologie, Radiotherapie & Oncologie (MIPRO) Filip Lardon Vanessa Deschoolmeester Marc Peeters Patrick Pauwels Céline Quix Vasculaire biologie. Abstract: De onderzoeksgemeenschap stelt zich ten doel mechanismen van atherotrombose en myocardischemie te bestuderen, met speciale aandacht voor relaties tussen het metabool syndroom, ontsteking en oxidatieve stress. Specifieke doelstellingen omvatten de studie van purinerge receptoren (P2Yn en P2Xn) bij atherogenese bij de muis, de mogelijke rol van gladde spiercellen bij het ontstaan van atherosclerose op

3 voorkeursplaatsen en de invloed van geneesmiddelen op celdood van gladde spiercellen uitgelokt door oxysterolen. Hierbij wordt gebruik gemaakt van gevorderde spitstechnologie, zoals identificatie van genen (microrooster- en proteoomanalyse) en genmanipulatie en adenovirale en met-virale gentransfer. Translationeel pathofysiologisch onderzoek (TPR) Hidde Bult De rol van Nanos- en Pumilio-familieleden in tumorprogressie Universiteit Gent Abstract: Nanos eiwitten zijn RNA-bindende eiwitten, waarvan het zinkvingerdomein geconserveerd is tot in Drosophila, en die moleculaire complexen vormen met translatie-regulerende Pumilio-eiwitten. Onze projectdoelstellingen zijn meervoudig maar telkens gerelateerd aan een mogelijk belangrijke rol van Nanos en Pumilio eiwitten in tumorale kwaadaardigheid. Specifieke muistumormodellen worden hiervoor ontwikkeld. De bruikbaarheid als doelwit voor moleculaire therapie van humane kanker wordt onderzocht. Vakgroep Biomedische Moleculaire Biologie Frans Van Roy Pieter De Bleser VERLENGING: Centrum voor B-cel therapie in diabetes. Abstract: - Meting en regeling van de functionele beta cel massa in vitro en in vivo - Ontwikkeling en toepassing van strategieën en beta cel therapeutica voor preventie en behandeling van diabetes Medische Biochemie FRANS GORUS Preklinische ontwikkeling van beta cel implanten voor de behandeling van diabetes. Abstract: Type 1 diabetes wordt veroorzaakt door een sterke vermindering in het aantal insulineproducerende beta cellen van de pancreas. Dagelijkse insuline injecties kunnen de glucose regeling overnemen maar doen dit minder goed waardoor het risico ontstaat voor acute en chronische complicaties. Een voldoende metabole correctie kan worden geïnduceerd door herstel van een functionele beta cel massa. Proefdieronderzoek heeft aangetoond dat beta cel transplanten kunnen zorgen voor een duurzame normalisatie van een diabetes toestand. Klinische trials hebben deze benadering ondersteund maar hebben ook gewezen op de grote tekorten in donor cellen, op de nood om de samenstelling van celenten te verbeteren en de micro-omgeving van het implant aan te passen. In dit project worden preklinische modellen gebruikt om klinisch bruikbare oplossingen te ontwikkelen en te valideren. Een eerste objectief is ent en implant condities te vinden met betere effecten voor humane beta cel preparaten die worden geïsoleerd uit donor pancreassen. In het tweede objectief dienen deze resultaten als referentie bij uittesten van insuline-producerende implanten geproduceerd uit expandeerbare bronnen zoals varkens perinatale beta cellen, humane embryonale stamcelgederiveerde pancreas precursorcellen. De gegevens zullen moeten aangeven hoe productie processen enerzijds en klinische protocols anderzijds dienen aangepast om onder criteria van efficiëntie en veiligheid vooruitgang te boeken in de behandeling van diabetes. Dit project wordt ondernomen in het kader van het multicenterprogramma "JDRF Center for Beta Cell Therapy in Diabetes". Babak MOVAHEDI Pieter IN 'T VELD Geert MARTENS Rol van inflammatoire neovascularisatie in betacelregeneratie Abstract: PROBLEEMSTELLING Wereldwijd lijden ongeveer 250 miljoen mensen aan diabetes mellitus. Voor België wordt de actuele prevalentie geschat op ongeveer 8% en verwacht wordt dat deze zal stijgen tot 10% in 2025 (Vlaamse Diabetes Vereniging / Belgian Diabetes Register). Pathofysiologisch wordt de ziekte ingedeeld in 2 groepen met name diabetes mellitus type 1 en type 2 waarin respectievelijk een auto-immune destructie van de insulineproducerende betacellen en insulineresistentie ter hoogte van de insulinegevoelige weefsels met onvoldoende compensatie van de functionele betacelmassa aan de basis liggen van het ziektebeeld. Diabetes mellitus wordt algemeen gekenmerkt door een verhoogde bloedsuikerspiegel met verhoogd risico op hart- en vaataandoeningen. Orale anti-diabetica en/of insuline-injecties kunnen diabetes slechts in beperkte mate controleren en secundaire complicaties verlagen de levenskwaliteit van de patiënten en betekenen een zware socio-economische belasting. De nood aan nieuwe therapeutische strategieën dringt zich daarom op. Ondanks het succes van transplantatietherapie met endocriene cellen uit donor pancreassen is deze therapie niet op grote schaal toepasbaar wegens een algemeen tekort aan donororganen (Sahu et al., 2009; Shapiro et al., 2006). Een alternatieve strategie is in situ stimulering van betacelregeneratie. Interessante, zij het controversiële, resultaten zijn verkregen met het gebruik van beenmergstamcellen. In muismodellen werd aangetoond dat deze stamcellen de vorming van nieuwe insuline-positieve cellen kunnen initiëren zowel in normoglycemische (Ianus et al., 2003) als diabete muizen (Hess et al., 2003). Bovendien werd een zekere mate van normalisatie van de glycemie geobserveerd zowel in diabete muizen (Hess et al., 2003) als mensen (Couri et al., 2009). De onderliggende mechanismen zijn echter zeer onduidelijk. Terwijl Ianus et al. melden dat getransplanteerde beenmergstamcellen transdifferentiëren in betacellen, geven andere studies aan dat de beenmergstamcellen betacelregeneratie ondersteunen door differentiatie in vasculaire endotheelcellen (Hess et al., 2003) of dat de stamcellen differentiëren in cellen positief voor hematopoïetische merkers (Taneera et al., 2006). Recent toonde onze onderzoeksgroep aan dat injectie van een monoklonale hematopoietische stamcellijn in de pancreas van diabete, betacelgedepleteerde muizen een proces van betacelregeneratie met volledige normalisatie van glycemie initieert (De Leu et al., onder revisie). Deze betacelregeneratie was het gevolg van activering van eilandprogenitorcellen (Xu et al., 2008) en (pre)betacel proliferatie. De rol van de geïnjecteerde beenmergcellen bleek het uitlokken van een inflammatoire reactie met rekrutering van monocyten/macrofagen die neovascularisatie stimuleren (De Leu et al., onder revisie). Aan de hand van interferentie-experimenten werd aangetoond dat dit laatste cruciaal was voor betacelregeneratie.

4 In het kader van dit IWT voorstel willen we enerzijds de inflammatoire reactie verder karakteriseren en anderzijds nagaan of ook met primaire cellen van humane oorsprong een gelijkaardig regeneratieproces kan geïnitieerd worden. Identificatie van (i) cytokines en groeifactoren belangrijk voor betacelprogenitor activering en proliferatie en (ii) alternatieven voor het gebruik van de stamcellijn - die een oncogen constitutief uitdrukt en dus niet kan overwogen worden in klinische trials - kunnen leiden tot nieuwe strategieën om betacelneogenese in vivo te stimuleren. Studie naar de potentiële rol van primaire humane pro-angiogene cellen in betaceltransplantatie. Abstract: PROBLEEMSTELLING Diabetes mellitus (DM) is een ernstige metabole ziekte die bijna 250 miljoen mensen over de hele wereld treft, en ontstaat door een tekort aan het hormoon insuline in het lichaam. Dit resulteert in een verhoogde bloedsuikerspiegel met risico op secundaire complicaties ter hoogte van nieren, ogen, zenuwen en vasculatuur. De huidige standaardbehandeling is substitutietherapie waarbij de patiënt zich meerdere malen per dag injecteert met recombinant humaan insuline. Deze therapie leidt echter niet tot een stabiele normoglycemische toestand en kan dus de diabetes-gerelateerde complicaties niet voorkomen. Daarom wordt gezocht naar alternatieve behandelingsmethoden waarbij de betacelfunctie endogeen onderhouden kan worden. Aangezien het onderzoek naar de aanmaak zowel in vitro als in vivo van nieuwe, volledig functionele betacellen nog onvoldoende gevorderd is voor klinische toepassing,,, is de meest toepasbare techniek transplantatie van donoreilandjes van Langerhans. Ook deze behandeling heeft echter een aantal belangrijke beperkingen. Zo is er onderdrukking van het immuunsysteem vereist, wat een verhoogd risico op infectie met zich meebrengt. Verder werd in verschillende lange termijn studies de functie van de eilandent nagegaan en kwam men tot de conclusie dat er een progressieve afname in metabole controle optreedt met de tijd. Om een normoglycemische toestand te bereiken dient initieel dan ook een zeer groot aantal donoreilandjes getransplanteerd te worden, wat grootschalige toepassing van deze methode voorlopig niet haalbaar maakt gezien het tekort aan orgaandonoren. Een van de voornaamste oorzaken van onvoldoende controle van de glycemie is celdood door onvoldoende revascularisatie van de ent kort na transplantatie. Mijn doctoraatsonderzoek wil de afname van glycemische controle voorkomen door revascularisatie van de ent te verbeteren door co-transplantatie met pro-angiogene cellen. De celtypes waarop we ons zullen concentreren zijn perifeer-bloedafgeleide "blood outgrowth endothelial cells" (BOEC's) en beenmergafgeleide mesenchymale stamcellen (MSC's), beide afkomstig van humane donoren. BOEC's zijn endotheliale cellen die in in vitro cultuur gevormd worden uit in het bloed circulerende mononucleaire cellen. Recent werd aangetoond dat deze zowel in vitro als in vivo in een wondmodel ter hoogte van de huid nieuwvorming van bloedvaten en wondheling bevorderen (A. Luttun, ongepubliceerde data). MSC's zijn beenmerg-afgeleide cellen met een breed differentiatiepotentieel die zowel pro-angiogene als immuunmodulerende eigenschappen worden toegekend, en die het adjuvant gebruik van dit celtype binnen een context van type 1 DM en betacel transplantatie zeer aantrekkelijk maken. Zowel BOEC's als MSC's zijn relatief makkelijk te isoleren uit één donor en kunnen in vitro geëxpandeerd worden, wat autologe transplantatie binnen type 1 DM patiënten zou moeten toelaten. BetaSCREEN: platform for drug screening in diabetes Abstract: BETA-CELL is een particulier eigendom biofarmaceutisch bedrijf dat nieuwe celtherapie en andere producten in verband met Diabetes ontwikkelt. Financiering IOF-Programma - Zwaartepunt Abstract: Financiering IOF-Programma - Zwaartepunt Therapeutic potential of composing human beta cell implant in the treatment of diabetes. Abstract: Het algemene doel van het project is het succes van betaceltransplantaties in diabetes-type 1 patiënten te verbeteren, zodanig dat ze zelf voldoende insuline produceren. Hiervoor zullen gecultiveerde humane betacelpreparaten, die ingebed zijn in een alginaatmatrix, ingeplant worden in de abdominale onderhuid of in de kleine buikvliesplooi, waar een betere bescherming is tegen anti-inflammatoire en immunologische reacties. De specifieke doelstellingen omvatten: - Keuze van de implantatieplaats, waarbij het implant op een toegankelijke manier opgevolgd, aangepast en verwijderd kan worden. - Opvolgen van de activiteit en de histologie van de betacellen in het implantaat gedurende 6 maanden. - Aanpassen van het subtherapeutische protocol indien meer dan 70% verlies van de functionele betacelmassa optreedt, 1 maand na transplantatie. - Implantatie van een therapeutische dosis en een vergelijkende studie met een controlegroep van patiënten die intraportale betaceltransplantatie ondergingen. - Veiligheidsprofiel, metabolisme en immunologisch onderzoek van het alginaat implantaat. - Kwaliteitscontrole en optimalisatie van het alginaat implantaat in diermodellen. Indien de resultaten met humane betacellen hoopvol zijn, kan het protocol aangepast en gebruikt worden om implantaten met andere bronnen van betacellen te testen. Dit zou toelaten om het tekort aan humane donororganen op te lossen en zo meerdere patiënten te kunnen behandelen.

5 Grijze zone lymfomen: betere differentiatie in de grijze zone tussen hodgkin lymfomen en primair mediastinale lymfomen KU Leuven Abstract: Geen Nederlandstalig Abstract Translationeel Cel- en Weefselonderzoek Gregor Verhoef Thomas Tousseyn Daan Dierickx Annelore Cortoos Bacteriën bij ziekte van Crohn KU Leuven Abstract: Geen Nederlandstalig Abstract Translationeel Cel- en Weefselonderzoek Gert De Hertogh Bart Lemmens