Onderzoeksprojecten ( van 291)

Transcriptie

1 - 3 Feb :41:29 Onderzoeksprojecten ( van 291) Zoekfilter: Classificaties: Endocrinologie, secretiesystemen, diabetologie Het verbeteren van de anti-tnf behandeling bij inflammatoire darmziektendoor het begrijpen van de farmacokinetiek. Groep Biomedische Wetenschappen Séverine Vermeire Ann Gils Paul Rutgeerts N. N. Genomische analyses van hoog-risico prostaatkanker Abstract: Kankercellijnen worden vaak gebruikt om onderzoek te voeren naar moleculaire en cellulaire biologie. Voor prostaatkanker (PCa) worden voornamelijk LNCaP cellen gebruikt. C4-2B cellen zijn afgeleiden van LNCaP cellenen werden geïsoleerd uit een botmetastase. De combinatie van LNCaP en C4-2B cellen vormt een uitstekend preklinisch model om de ontwikkeling van metastatische castratie-resistente PCa te bestuderen. We bepaalden de exoom en transcriptoom sequenties voor beide cellijnen, waardoor we puntmutaties en genen die differentieel tot expressie komen konden identificeren. We vonden 2188 en 3840 puntmutaties in LNCaP en C4-2B cellen, waarvan er 1784 in beide cellijnen gevonden werden. Beide cellijnen zijn heterozygoot voor een groot aantal van de mutaties. Het feit dat sommige mutaties afwezig zijn in bepaalde subklonen, toont aan dat deze cellen genetisch instabiel zijn. Transcriptoom data toonden dat er 457 genen verhoogd en 246 genen verminderd tot expressie komen in C4-2B cellen in Laboratorium Moleculaire Endocrinologie Frank Claessens Evelyne Lerut Lien Spans The beta-cell in type 1 diabetes: focus on post-translational modifications. Klinische & Experimentele Endocrinologie Chantal Mathieu De Rol van Gastrische Accomodatie in de Regulatie van Voedselinname Jan Tack Pieter Janssen Sofie Verschueren Karakterisatie en rol van dysbiose in de pathogenese van inflammatoire darmziekten Jan Verhaegen Séverine Vermeire Paul Rutgeerts Kathleen Machiels Atrofie en hypertrofie signalen in de skeletspier bij jonge mannen : relatie tot geslachtshormonen, schildklier- en somatotrope hormonen. Universiteit Gent Abstract: Dit project onderzoekt de effecten van geslachtshormonen, schildklier- en somatotrope hormonen op de determinatie van skeletspiermassa bij mannen. Hierbij zullen spierbiopten genomen worden, waarbij dmv. RT-PCR de expressie van atrofie- en hypertrofiesignaalmolecules gerelateerd zal worden aan de hormoonconcentraties. De interactie tussen vetweefsel en spierweefsel zal dmv. moleculair onderzoek bestudeerd worden. Vakgroep Inwendige ziekten Jean Kaufman Impact van joodthyronine dejodase-deficiëntie op de ontwikkeling van de zebravis Abstract: Schildklierhormonen (THs) zijn essentieel voor degroei en ontwikkeling bij vertebraten. Hoewel de schildklier voornamelijk hetprohormoon T4 secreteert, verloopt het overgrote deel van deth-acties via de binding van het actieve hormoon T3 aan zijnnucleaire receptoren. De hoeveelheid T3 in ontwikkelende cellenwordt gereguleerd door joodthyronine dejodasen (D1-D3), de enzymen dieverantwoordelijk zijn voor het activeren en

2 inactiveren van THs. Ondanks hunbelangrijke rol in de regulatie van THs, is er relatief weinig onderzoekgebeurd naar de functie van dejodasen tijdens de ontwikkeling. In deze thesishebben we gebruik gemaakt vanmorpholino knockdown in de zebravis om de impactvan dejodase-deficiëntie op de vroege ontwikkeling te onderzoeken, met de focusop het TH-inactiverende D3. Tengevolge van een volledige genoomduplicatie vroeg in de evolutie vanstraalvinnigen, beschikken zebravissen over twee D3 paralogen, namelijk dio3a en Afd. Dierenfysiologie en Neurobiologie Veerle Darras Camila Esguerra Marjolein Heijlen Rol van regulatoire T-cellen en IL-13 bij de behandeling van chronischeinflammatoire darmziekten en darmfibrose. Abstract: De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa zijn chronische ontstekingsziekten van de darm, gekend onder de naam inflammatoire darmziekten. Heel wat patiënten met de ziekte van Crohn ontwikkelen, door de langdurige ontsteking, vernauwingen en verlittekening in de darm, wat ook darmfibrose wordt genoemd. Er bestaan tegenwoordig al vele mogelijkheden om de ziekteonder controle te brengen met ontstekingsremmende medicatie, maar geen enkele van deze behandelingen is in staat om het optreden van darmfibrose te voorkomen. Bovendien bestaan er geen goede behandelingen voor darmfibrose. Daarom hebben we in dit doctoraatsproject een diermodel in muizen ontwikkeld, waarbij er een afwisseling is tussen periodes van herval (ziekteactiviteit) en remissie (afwezigheid van ontsteking). In dit chronisch muizenmodel hebben we darmfibrose bestudeerd om zo meer inzicht te verwerven in de oorzaken van darmfibrose en om zo mogelijke aanknopingspunten te vinden voor het voorspellen, vroegtijdig opsporen en beha Gert Van Assche Jan Ceuppens Christine Breynaert De rol van PREPL in gereguleerde secretie en neuromusculaire transmissie. Abstract: Het Hypotonie-Cystinurie syndroom (HCS) wordt veroorzaakt door deletiesvan de SLC3A1 en prolyl endopeptidase-like (PREPL) genen op chromosoom 2p21. Dit recessieve metabole syndroom wordt gekenmerkt door cystinurie, neonatale hypotonie en groeihormoondeficiëntie. Aangezien inactiverende mutaties of deleties in SLC3A1 aanleiding geven tot geïsoleerde cystinurie, kunnen alle andere HCS symptomen toegeschreven worden aan de deletie van PREPL. Hoe PREPL deficiëntie deze symptomen veroorzaakt is voorlopig niet geweten. Op basis van de homologie met prolyl endopeptidase (PREP) werd aangenomen dat PREPL ook over peptidase-activiteit zou beschikken. Ondanks de aanwezigheid van een actieve katalytische site werden tot nu toe nog geen substraten van PREPL geïdentificeerd. Preliminaire resultaten tonen aan dat PREPL een rol speelt bij neuromusculaire transmissie en gereguleerde secretie, wat overeenstemt met de symptomen in HCS patiënten. Het doel van dit onderzoek is om de rol van PREPL in geregu Departement Menselijke Erfelijkheid Johannes Creemers Siao-Hann Then Financiering IOF-Programma - Zwaartepunt Abstract: Financiering IOF-Programma - Zwaartepunt Therapeutic potential of composing human beta cell implant in the treatment of diabetes. Abstract: Het algemene doel van het project is het succes van betaceltransplantaties in diabetes-type 1 patiënten te verbeteren, zodanig dat ze zelf voldoende insuline produceren. Hiervoor zullen gecultiveerde humane betacelpreparaten, die ingebed zijn in een alginaatmatrix, ingeplant worden in de abdominale onderhuid of in de kleine buikvliesplooi, waar een betere bescherming is tegen anti-inflammatoire en immunologische reacties. De specifieke doelstellingen omvatten: - Keuze van de implantatieplaats, waarbij het implant op een toegankelijke manier opgevolgd, aangepast en verwijderd kan worden. - Opvolgen van de activiteit en de histologie van de betacellen in het implantaat gedurende 6 maanden. - Aanpassen van het subtherapeutische protocol indien meer dan 70% verlies van de functionele betacelmassa optreedt, 1 maand na transplantatie. - Implantatie van een therapeutische dosis en een vergelijkende studie met een controlegroep van patiënten die intraportale betaceltransplantatie ondergingen. - Veiligheidsprofiel, metabolisme en immunologisch onderzoek van het alginaat implantaat. - Kwaliteitscontrole en optimalisatie van het alginaat implantaat in diermodellen. Indien de resultaten met humane betacellen hoopvol zijn, kan het protocol aangepast en gebruikt worden om implantaten met andere bronnen van betacellen te testen. Dit zou toelaten om het tekort aan humane donororganen op te lossen en zo meerdere patiënten te kunnen behandelen. BART KEYMEULEN Insulinegelijkende groeifactor I in acute ischemische beroerte Abstract: Een ischemische beroerte, dat zich ontwikkeld als een bloedklonter vastzit in een hersenader, is de voornaamste oorzaak van chronische verlamming bij volwassenen en is de derde meest voorkomende doodsoorzaak. Patiënten met een ischemische beroerte kunnen tegenwoordig

3 behandeld worden met een tissue-type plasminogen activator (t-pa), dat de bloedklonter oplost. Helaas kan dit bij vele patiënten niet gebruikt worden door mogelijke complicaties, of het lukt niet om de verstopte ader te heropenen, en zelfs als de ader terug geopend is, kunnen biochemische mechanismes gerelateerd met apoptosis voor meer schade zorgen. Tegenwoordig is er geen andere behandeling om celsterfte te voorkomen bij ischemische beroerten. We ondervinden dat patiënten met ischemische beroerten en hoge insuline-achtige groei factor (IGF-I) een betere herstelling hadden. IGF-I wordt voornamelijk geproduceerd in de lever, heeft anti-apoptotische eigenschappen, en is europrotectief bij dierlijke proeven. Het doel van dit project is om een manier te vinden om de IGF-I niveau in het beschadigde hersendeel te vermeerderen. Het resultaat kan leiden tot een nieuwe behandeling bij patiënten met een ischemische beroerte. Inwendige Geneeskundige Specialiteiten JACQUES DE KEYSER Functionele genomics-studie in zebravis over de rol van schildklierhormonen en dejodasen in de vroege embryonale ontwikkeling. Universiteit Antwerpen Abstract: De algemene doelstelling van het voorgestelde onderzoek is te ontdekken welke rol THs spelen in de embryonale ontwikkeling van zebravissen, en van vertebraten in het algemeen, in de stadia vooraleer de embryonale schildklier zelf actief wordt. Meer in het bijzonder willen we aantonen hoe veranderingen in intracellulaire T3-beschikbaarheid als gevolg van het uitschakelen van beide activerende Ds belangrijke processen als gastrulatie, neurulatie en organogenese beïnvloeden. Systemisch Fysiologisch en Ecotoxicologisch Onderzoek (SPHERE) Ronny Blust Dries Knapen De rol van het PREPL gen in de ontwikkeling van obesitas. Universiteit Antwerpen Abstract: Obesitas is momenteel één van de frequentste aandoeningen wereldwijd. Genetisch onderzoek heeft reeds verschillende genetische varianten geïdentificeerd die een invloed hebben op het ontstaan van deze ziekte. Echter, de gevonden variaties kunnen totnogtoe slechts 1.5% van de variatie in BMI verklaren, wat erop wijst dat er nog veel genetische factoren ongekend zijn. Via onderzoek naar structurele variaties is het mogelijk om nieuwe genen te identificeren die kunnen bijdragen tot deze zogenaamde "missing heritability". Ons voorafgaand onderzoek heeft een microdeletie die het PREPL gen omvat, geïdentificeerd bij een obese patiënt, wat suggereert dat dit gen een belangrijke rol kan spelen bij het ontstaan van obesitas. Daarom beogen we met het voorgestelde onderzoeksproject de rol van PREPL verder uit te diepen door op zoek te gaan naar bijkomende dragers van de PREPL-omvattende deletie en ook naar inactiverende mutaties in dit gen binnen een uitgebreide populatie van obese kinderen en adolescenten, alsook een groep gezonde, slanke personen. Met dit onderzoek zullen we zo een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan de kennis omtrent de ontwikkeling van obesitas. Medische genetica van obesitas en skeletaandoeningen (MGENOS) Sigri Beckers MAPPIT-gebaseerde recepor interactoomanalyse Universiteit Gent Abstract: Met MAPPIT heeft onze onderzoeksgroep een unieke methode ontwikkeld voor de studie van eiwitinteracties in intacte humane cellen. In dit project zullen we deze twee-hybride methode toepassen om een beter inzicht te verwerven in de signaaloverdracht via de leptine en clucocorticoid receptoren. Vakgroep biochemie Jan Tavernier VERLENGING: Centrum voor B-cel therapie in diabetes. Abstract: - Meting en regeling van de functionele beta cel massa in vitro en in vivo - Ontwikkeling en toepassing van strategieën en beta cel therapeutica voor preventie en behandeling van diabetes Medische Biochemie FRANS GORUS Preklinische ontwikkeling van beta cel implanten voor de behandeling van diabetes. Abstract: Type 1 diabetes wordt veroorzaakt door een sterke vermindering in het aantal insulineproducerende beta cellen van de pancreas. Dagelijkse insuline injecties kunnen de glucose regeling overnemen maar doen dit minder goed waardoor het risico ontstaat voor acute en chronische complicaties. Een voldoende metabole correctie kan worden geïnduceerd door herstel van een functionele beta cel massa. Proefdieronderzoek heeft aangetoond dat beta cel transplanten kunnen zorgen voor een duurzame normalisatie van een diabetes toestand. Klinische trials hebben deze benadering ondersteund maar hebben ook gewezen op de grote tekorten in donor cellen, op de nood om de samenstelling van celenten te verbeteren en de micro-omgeving van het implant aan te passen. In dit project worden preklinische modellen gebruikt om klinisch bruikbare oplossingen te ontwikkelen en te valideren. Een eerste objectief is ent en implant condities te vinden met betere effecten voor humane beta cel preparaten die worden geïsoleerd uit donor pancreassen. In het tweede objectief dienen deze resultaten als referentie bij uittesten van insuline-producerende implanten geproduceerd uit expandeerbare bronnen zoals varkens perinatale beta cellen, humane embryonale stamcelgederiveerde pancreas precursorcellen. De gegevens zullen moeten aangeven hoe productie processen enerzijds en klinische protocols anderzijds dienen aangepast om onder criteria van efficiëntie en veiligheid vooruitgang te boeken in de behandeling van diabetes. Dit project wordt ondernomen in het kader van het multicenterprogramma "JDRF Center for Beta Cell Therapy in Diabetes".

4 Babak MOVAHEDI Pieter IN 'T VELD Geert MARTENS Rol van inflammatoire neovascularisatie in betacelregeneratie Abstract: PROBLEEMSTELLING Wereldwijd lijden ongeveer 250 miljoen mensen aan diabetes mellitus. Voor België wordt de actuele prevalentie geschat op ongeveer 8% en verwacht wordt dat deze zal stijgen tot 10% in 2025 (Vlaamse Diabetes Vereniging / Belgian Diabetes Register). Pathofysiologisch wordt de ziekte ingedeeld in 2 groepen met name diabetes mellitus type 1 en type 2 waarin respectievelijk een auto-immune destructie van de insulineproducerende betacellen en insulineresistentie ter hoogte van de insulinegevoelige weefsels met onvoldoende compensatie van de functionele betacelmassa aan de basis liggen van het ziektebeeld. Diabetes mellitus wordt algemeen gekenmerkt door een verhoogde bloedsuikerspiegel met verhoogd risico op hart- en vaataandoeningen. Orale anti-diabetica en/of insuline-injecties kunnen diabetes slechts in beperkte mate controleren en secundaire complicaties verlagen de levenskwaliteit van de patiënten en betekenen een zware socio-economische belasting. De nood aan nieuwe therapeutische strategieën dringt zich daarom op. Ondanks het succes van transplantatietherapie met endocriene cellen uit donor pancreassen is deze therapie niet op grote schaal toepasbaar wegens een algemeen tekort aan donororganen (Sahu et al., 2009; Shapiro et al., 2006). Een alternatieve strategie is in situ stimulering van betacelregeneratie. Interessante, zij het controversiële, resultaten zijn verkregen met het gebruik van beenmergstamcellen. In muismodellen werd aangetoond dat deze stamcellen de vorming van nieuwe insuline-positieve cellen kunnen initiëren zowel in normoglycemische (Ianus et al., 2003) als diabete muizen (Hess et al., 2003). Bovendien werd een zekere mate van normalisatie van de glycemie geobserveerd zowel in diabete muizen (Hess et al., 2003) als mensen (Couri et al., 2009). De onderliggende mechanismen zijn echter zeer onduidelijk. Terwijl Ianus et al. melden dat getransplanteerde beenmergstamcellen transdifferentiëren in betacellen, geven andere studies aan dat de beenmergstamcellen betacelregeneratie ondersteunen door differentiatie in vasculaire endotheelcellen (Hess et al., 2003) of dat de stamcellen differentiëren in cellen positief voor hematopoïetische merkers (Taneera et al., 2006). Recent toonde onze onderzoeksgroep aan dat injectie van een monoklonale hematopoietische stamcellijn in de pancreas van diabete, betacelgedepleteerde muizen een proces van betacelregeneratie met volledige normalisatie van glycemie initieert (De Leu et al., onder revisie). Deze betacelregeneratie was het gevolg van activering van eilandprogenitorcellen (Xu et al., 2008) en (pre)betacel proliferatie. De rol van de geïnjecteerde beenmergcellen bleek het uitlokken van een inflammatoire reactie met rekrutering van monocyten/macrofagen die neovascularisatie stimuleren (De Leu et al., onder revisie). Aan de hand van interferentie-experimenten werd aangetoond dat dit laatste cruciaal was voor betacelregeneratie. In het kader van dit IWT voorstel willen we enerzijds de inflammatoire reactie verder karakteriseren en anderzijds nagaan of ook met primaire cellen van humane oorsprong een gelijkaardig regeneratieproces kan geïnitieerd worden. Identificatie van (i) cytokines en groeifactoren belangrijk voor betacelprogenitor activering en proliferatie en (ii) alternatieven voor het gebruik van de stamcellijn - die een oncogen constitutief uitdrukt en dus niet kan overwogen worden in klinische trials - kunnen leiden tot nieuwe strategieën om betacelneogenese in vivo te stimuleren. Studie naar de potentiële rol van primaire humane pro-angiogene cellen in betaceltransplantatie. Abstract: PROBLEEMSTELLING Diabetes mellitus (DM) is een ernstige metabole ziekte die bijna 250 miljoen mensen over de hele wereld treft, en ontstaat door een tekort aan het hormoon insuline in het lichaam. Dit resulteert in een verhoogde bloedsuikerspiegel met risico op secundaire complicaties ter hoogte van nieren, ogen, zenuwen en vasculatuur. De huidige standaardbehandeling is substitutietherapie waarbij de patiënt zich meerdere malen per dag injecteert met recombinant humaan insuline. Deze therapie leidt echter niet tot een stabiele normoglycemische toestand en kan dus de diabetes-gerelateerde complicaties niet voorkomen. Daarom wordt gezocht naar alternatieve behandelingsmethoden waarbij de betacelfunctie endogeen onderhouden kan worden. Aangezien het onderzoek naar de aanmaak zowel in vitro als in vivo van nieuwe, volledig functionele betacellen nog onvoldoende gevorderd is voor klinische toepassing,,, is de meest toepasbare techniek transplantatie van donoreilandjes van Langerhans. Ook deze behandeling heeft echter een aantal belangrijke beperkingen. Zo is er onderdrukking van het immuunsysteem vereist, wat een verhoogd risico op infectie met zich meebrengt. Verder werd in verschillende lange termijn studies de functie van de eilandent nagegaan en kwam men tot de conclusie dat er een progressieve afname in metabole controle optreedt met de tijd. Om een normoglycemische toestand te bereiken dient initieel dan ook een zeer groot aantal donoreilandjes getransplanteerd te worden, wat grootschalige toepassing van deze methode voorlopig niet haalbaar maakt gezien het tekort aan orgaandonoren. Een van de voornaamste oorzaken van onvoldoende controle van de glycemie is celdood door onvoldoende revascularisatie van de ent kort na transplantatie. Mijn doctoraatsonderzoek wil de afname van glycemische controle voorkomen door revascularisatie van de ent te verbeteren door co-transplantatie met pro-angiogene cellen. De celtypes waarop we ons zullen concentreren zijn perifeer-bloedafgeleide "blood outgrowth endothelial cells" (BOEC's) en beenmergafgeleide mesenchymale stamcellen (MSC's), beide afkomstig van humane donoren. BOEC's zijn endotheliale cellen die in in vitro cultuur gevormd worden uit in het bloed circulerende mononucleaire cellen. Recent werd aangetoond dat deze zowel in vitro als in vivo in een wondmodel ter hoogte van de huid nieuwvorming van bloedvaten en wondheling bevorderen (A. Luttun, ongepubliceerde data). MSC's zijn beenmerg-afgeleide cellen met een breed differentiatiepotentieel die zowel pro-angiogene als immuunmodulerende eigenschappen worden toegekend, en die het adjuvant gebruik van dit celtype binnen een context van type 1 DM en betacel transplantatie zeer aantrekkelijk maken. Zowel BOEC's als MSC's zijn relatief makkelijk te isoleren uit één donor en kunnen in vitro geëxpandeerd worden, wat autologe transplantatie binnen type 1 DM patiënten zou moeten toelaten. BetaSCREEN: platform for drug screening in diabetes

5 Abstract: BETA-CELL is een particulier eigendom biofarmaceutisch bedrijf dat nieuwe celtherapie en andere producten in verband met Diabetes ontwikkelt.