J.S. Sittig, W. de Jager, S.W.J. Terheggen-Lagro, H.G.M. Arets en C.K. van der Ent

Transcriptie

1 K l i n i s c h e i m m u n o l o g i e Immunologische kenmerken van allergische bronchopulmonale aspergillose bij patiënten met cystic fibrose Auteurs Tref woorden J.S. Sittig, W. de Jager, S.W.J. Terheggen-Lagro, H.G.M. Arets en C.K. van der Ent ABPA, allergische bronchopulmonale aspergillose, Aspergillus fumigatus, cystic fibrose Samenvatting Allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) is een overgevoeligheidsreactie die bij circa 10% van de patiënten met cystic fibrose optreedt. De klinische presentatie is wisselend en door overlap met vaak aanwezige atopie, astma en bacteriële infecties, is het moeilijk de diagnose te stellen. Voor het stellen van de diagnose worden verschillende immunologische bepalingen verricht. De bij ABPA verhoogde waarden van het totaal serum-ige zijn onvoldoende bewijs om de diagnose ABPA te stellen. Zowel specifiek-ige tegen het recombinant- allergeen rasp f4, als ook een directe huidtest tegen rasp f4 en/of f6 kunnen gebruikt worden bij de diagnostiek. Bepaling van de combinatie van IgG 1 -, IgG 2 - en IgG 4 -antistoffen tegen Aspergillus fumigatus heeft een specificiteit van 93%. Het verhoogde aantal eosinofielen bij ABPA blijkt niet specifiek te zijn. Hoewel dit momenteel niet gebruikt wordt, is er voor het thymus-and activationregulated chemokine in de toekomst wellicht een rol weggelegd binnen de diagnostiek en follow-up van ABPA bij patiënten met cystic fibrose. (Ned Tijdschr Allergie 2007;7:206-11) Inleiding Cystic fibrose (CF) is, met een geboorteprevalentie van circa 1 op de 4.700, de meest voorkomende erfelijke ziekte in de westerse wereld. 1,2 In Nederland wonen naar schatting patiënten met CF. Deze patiënten kunnen vroeg of laat te maken krijgen met de complicaties van CF, zoals CF-gerelateerde leverziekte, diabetes mellitus, neuspoliepen, distaal intestinaal obstructiesyndroom, fertiliteitsproblematiek en allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA). 3 De prevalentie van ABPA bij CF-patiënten is 1-20%. In Nederland ligt dit getal waarschijnlijk rond de 10%. 3 ABPA is ook een complicatie van persisterend astma. Ondanks het feit dat astma een probleem is dat vaak voorkomt, wordt ABPA bij astmapatiënten niet frequent gezien (1-2%). 4 Hoewel de pathogenese nog niet geheel duidelijk is, wordt ervan uitgegaan dat ABPA het gevolg is van een overgevoeligheidsreactie op de schimmel Aspergillus fumigatus, die de bronchiën koloniseert. A. fumigatus is verreweg het meest voorkomende pathogeen dat leidt tot ABPA, maar ook A. flavus, A. nidulans, A. Niger, als ook schimmels van een andere stam zijn beschreven. 5 Het klinische beeld van ABPA kan zeer wisselend zijn. Hoesten, benauwdheid, piepen, koorts, malaise, zweten, thoracale pijnklachten, hemoptoë en het ophoesten van bruine sputumpluggen kunnen afwisselend aanwezig zijn, maar sensibilisatie voor 206

2 Tabel 1. Diagnostische en ondersteunende criteria voor allergische bronchopulmonale aspergillose. Diagnostische criteria Ondersteunende criteria astma Aspergillus fumigatus in sputum perifere eosinofilie expectoratie van bruine mucuspluggen directe huidreactie op Aspergillus fumigatus - vertraagde huidreactie op A. fumigatusantigenen antigenen precipiterende antistoffen tegen A. fumigatus verhoogd totaal serum-ige verhoogd specifiek-ige tegen A. fumigatus pulmonale infiltraten centrale bronchiëctasieën Aspergillus kan ook asymptomatisch verlopen. 6 Voor het stellen van de diagnose ABPA bestaat geen gouden standaard. Door de wisselende kliniek en de overlap met vaak aanwezige atopie, astma en bacteriële infecties, is het stellen van de diagnose moeilijk. Diagnostische criteria zijn onder meer astmatische klachten, zoals hoesten, piepen, benauwdheid en verslechtering van longfunctie, perifere eosinofilie, een directe huidreactie op Aspergillus-antigenen, pulmonale infiltraten, een verhoogd totaal serum- IgE, een verhoogd specifiek-ige tegen A. fumigatus, precipiterende antistoffen tegen Aspergillus en centrale bronchiëctasieën. 7 Ondersteunende criteria zijn de aanwezigheid van A. fumigatus in het sputum, expectoratie van bruine mucuspluggen en een vertraagde huidreactie op Aspergillus-antigenen (zie Tabel 1). 3 Er is geen eenduidigheid in de literatuur over de hoeveelheid criteria waaraan moet worden voldaan om van ABPA te kunnen spreken. Een onbehandelde ABPA kan uiteindelijk leiden tot irreversible longfibrose. Daarom is het eens te meer van belang om in een vroeg stadium de diagnose te kunnen stellen en een behandeling met systemische glucocorticosteroïden, de huidige behandeling van ABPA, te starten. Uit bovengenoemde criteria blijkt dat voor de diagnostiek gebruik wordt gemaakt van een aantal immunologische karakteristieken. In dit artikel wordt verder ingegaan op de mechanismen die ten grondslag liggen aan de verschillende diagnostische (immunologische) kenmerken van ABPA. Model immunopathogenese De hypersensitiviteitsreactie bij ABPA treedt op na inhalatie van sporen van A. fumigatus in de luchtwegen. Deze sporen komen vervolgens terecht in de mucus van de luchtwegen, waar ze ontkiemen en mycelia vormen. De mycelia produceren allergenen en toxines die door antigeenpresenterende cellen (APC) gepresenteerd worden aan T-cellen in het bronchoalveolaire lymfoïde weefsel ( bronchus associated lymphoid tissue, BALT). Na presentatie door de APC s treedt een versterkte Th2-CD4 + -T-celrespons op met synthese en secretie van cytokinen. 8,9 De geproduceerde Th2-cytokinen hebben invloed op verschillende processen die leiden tot een allergische reactie. Zo is IL-4 belangrijk voor de synthese van IgE en IL-5 voor de uitrijping en activering van eosinofiele granulocyten. Een bijkomende factor is het feit dat Aspergillus-proteasen de respiratoire epitheelcellen kapot kunnen maken. Hierdoor vermindert de barrièrefunctie van de epitheelcellen en wordt het BALT aan hogere concentraties Aspergillus-antigenen blootgesteld. De verhoogde blootstelling aan het pathogeen maakt de kans op een immuunrespons groter. 8 Een globaal overzicht van de immunopathogenese van ABPA is weergegeven in Figuur 1 op pagina 208. Immunologische markers die gebruikt worden in de diagnostiek Totaal serum-ige T-cellen worden door Aspergillus-allergenen gestimuleerd tot de productie van cytokinen. Deze cytokinen zetten op hun beurt B-cellen aan tot de synthese van IgE. 10 Het voornaamste cytokine dat betrokken is bij dit proces, is IL-4. IL-4 is onder andere verantwoordelijk voor de isotypeswitch van B- cellen. 11 Gebleken is dat bij ABPA sprake is van een verhoogde sensitiviteit voor IL Deze verhoogde sensitiviteit draagt mogelijk bij aan het ontstaan van verhoogde IgE-niveaus. 207

3 K l i n i s c h e i m m u n o l o g i e Inhalatie A. fumigatus luchtwegen destructie epitheelcellen luchtwegen Aspergillus-proteasen APC (in BALT) T-cel Th-2 respons interleukinen, o.a. IL-4 IL-5 IgE eosinefiele granulocyt Figuur 1. Schematische weergave van de immunopathogenese van allergische bronchopulmonale aspergillose. APC=antigeenpresenterende cel, BALT= bronchus associated lymphoid tissue. Bij ABPA-patiënten worden verhoogde IgE-concentraties gevonden (>1.000 IU/ml). In vergelijking met gesensibiliseerde CF-patiënten en CF-patiënten zonder ABPA of sensibilisatie voor Aspergillus, laten CF-patiënten met ABPA een significant hoger serum-ige zien. De met Aspergillus gesensibiliseerde CF-patiënten hebben ook een hoger IgE in vergelijking met CF-patiënten zonder immunologische reactie op A. fumigatus. 10 Een verhoogde waarde van het totaal serum-ige op zichzelf kan dus niet discrimineren tussen een patiënt met ABPA en een voor A. fumigatus gesensibiliseerde patiënt zonder allergische reactie tegen de schimmel. Bovendien zijn er zelfs casus van ABPA bekend zonder aanwezigheid van een verhoogd serum-ige. 13 Het feit dat bij ABPA het totaal serum-ige meestal verhoogd is, is geen bewijs dat IgE ook een rol speelt in de pathogenese ervan. Er is onvoldoende bewijs dat de aanwezigheid van IgE daadwerkelijk een causaal verband heeft met het ontstaan van ABPA, of dat het slechts de resultante is van de reactie die bij ABPA optreedt. Specifiek-IgE tegen A. fumigatus Behalve naar het totaal serum-ige wordt bij de diagnostiek van ABPA ook gekeken naar specifiek- IgE tegen A. fumigatus-allergenen. Er zijn meer dan 20 genen bekend die coderen voor A. fumigatus-antigenen. 14 Verschillende onderzoeken naar de rol van deze antigenen bij CF-patiënten met ABPA zijn verricht. In een onderzoek bij 74 CF-patiënten, al dan niet met ABPA, is gekeken naar specifiek-ige tegen de recombinantallergenen rasp f1, f3, f4 en f6. Dit onderzoek liet zien dat CF-patiënten met ABPA serumwaarden van specifiek-ige tegen rasp f4 en/of f6 hadden die keer hoger lagen dan de serumwaarden van de CF-patiënten zonder ABPA. 15 In een ander onderzoek is bij 57 CF-patiënten onder andere gekeken naar de aanwezigheid van specifiek- IgE tegen 7 verschillende Aspergillus-allergenen. De IgE-reactie tegen rasp f3 en f4 bleek significant verschillend te zijn bij CF-patiënten met ABPA en bij Aspergillus-gesensibiliseerde patiënten. 16 Dit geeft de indruk dat het bepalen van specifiek-ige tegen A. fumigatus, en dan met name van IgE tegen rasp f4, goed gebruikt kan worden om uit te maken of een patiënt ABPA heeft of niet. Directe huidreactie tegen A. fumigatus De aanwezigheid van specifieke IgE-antistoffen tegen A. fumigatus kan ook worden aangetoond door middel van een huidtest. Door intracutaan (recombinant) allergenen te spuiten, kan worden onderzocht of de patiënt specifieke IgE-antistoffen op mestcellen in de huid heeft. In de meeste gevallen (circa 80%) is bij een positieve huidtest ook IgE in het serum detecteerbaar. Over het algemeen zijn bloedtests voor IgE minder sensitief dan een huidtest. 17 Een directe reactie treedt in de regel binnen 5-15 minuten op. Bij een positieve huidtest is sprake van sensibilisatie voor het desbetreffende allergeen. Deze sensibilisatie is een risicofactor voor het ontwikkelen van een allergische ziekte. Onderzoek waarbij gekeken is naar de specificiteit en sensitiviteit van de intracutane huidtest met recombinant A. fumigatus-allergenen heeft laten zien dat deze test voldoende discrimineert tussen CF-patiënten met ABPA en gesensibiliseerde CF-patiënten en is daarmee een nuttige bijdrage 208

4 voor de diagnostiek. Bij gebruik van de recombinantallergenen rasp f4 en/of f6 om Aspergillus-allergie aan te tonen zijn zowel een sensitiviteit als specificiteit van 100% beschreven. 18 Met het aantonen van een allergie voor Aspergillus is de diagnose ABPA echter nog niet gesteld, want voor deze diagnose moet aan meerdere criteria worden voldaan. De positieve huidtest is slechts 1 van deze criteria. Precipitinen (IgG) tegen A. fumigatus Naast een type I allergische reactie, speelt er bij ABPA ook een type III allergische reactie mee. Gevormde immuuncomplexen brengen een cascade tot stand die tot een inflammatoire reactie en het ontstaan van fibrose leiden. De circulerende immuuncomplexen kunnen in het bloed worden aangetoond. Bij meer dan 90% van de ABPA-patiënten zijn precipitinen detecteerbaar. 14 Bij 238 patiënten met CF en 107 gezonde controlepatiënten is gekeken naar de aanwezigheid van specifiek totaal-igg en de subklasssen IgG 1-4 tegen A. fumigatus. 19 Alle CF-patiënten die in meer of mindere mate gekoloniseerd waren met A. fumigatus hadden significant hogere IgG-niveaus tegen de schimmel in vergelijking met de gezonde controlepatiënten. Patiënten die chronisch gekoloniseerd waren met A. fumigatus (CF-patiënten met ABPA of CF-patiënten die gekoloniseerd waren met A. fumigatus, maar zonder ABPA) hadden de hoogste waarden. De CF-patiënten met ABPA hadden in vergelijking met de voor A. fumigatus gesensibiliseerde patiënten significant hogere specifieke antistoffen tegen A. fumigatus. Dit geldt voor zowel het totaal-igg, als voor de subklassen IgG 1, IgG 2 en IgG 4. Er bestond echter enige overlap tussen deze 2 groepen (de CFpatiënten met ABPA en de CF-patiënten die voor A. fumigatus gesensibiliseerd zijn). De conclusie die uit dit onderzoek volgt, is dat de sensitiviteit van het bepalen van IgG tussen de verschillende subklassen varieert van 65-73% en de specificiteit van 67-88%. Bij de combinatie van IgG 1, IgG 2 en IgG 4 stijgt de specificiteit naar 93%. Eosinofilie Aangezien bij ABPA een versterkte Th2-respons optreedt, is ook een verhoogd aantal eosinofiele granulocyten te verwachten. Een verhoogd aantal eosinofielen blijkt echter niet specifiek voor ABPA te zijn. Bij het vergelijken van CF-patiënten met ABPA en CF-patiënten die gesensibiliseerd zijn voor A. fumigatus maar zonder ABPA, bleek het aantal eosinofiele granulocyten in beide groepen niet significant te verschillen. 7 De productie van eosinofiele granulocyten wordt gereguleerd door T-cellen. Th2-cellen scheiden de cytokinen IL-3 en -5 uit die verantwoordelijk zijn voor beenmerguitrijping en de activering van eosinofiele granulocyten. Het chemokine eotaxine speelt een belangrijke rol in de chemotaxis van de eosinofiele granulocyten, in dit geval richting de longen. Wanneer eosinofielen aan antistoffen gebonden zijn en er een crosslinking ontstaat met Aspergillus-antigenen, worden de eosinofielen getriggerd om inflammatoire mediatoren vrij te laten. Zo treedt er een cellulaire cytotoxische reactie op. 20 Cytokinen, toekomstige biomarkers? Naast de genoemde immunologische karakteristieken die een rol spelen bij de diagnostiek van ABPA, is er mogelijk ook een diagnostische rol weggelegd voor bepaalde cytokinen. Th1- en Th2-cellen hebben andere cytokinereceptoren. Specifiek voor Th2- cellen zijn de chemokinereceptoren CCR-3, -4 en -8. Thymus-and activation-regulated chemokine (TARC, ook wel CCL17 genoemd) is een chemokine met een hoge affiniteit voor CCR-4. TARC induceert selectieve migratie van Th2-cellen die CCR-4 tot expressie brengen. 21 Omdat er bij ABPA sprake is van een verschuiving naar de Th2-cel, is onderzocht of er ook sprake is van een verhoogde waarde van Th2-cytokinen bij CF-patiënten ABPA. 13 Recent hebben Duitse onderzoekers de waarden van TARC en macrophage-derived chemokine (MDC) bij CF-patiënten met ABPA vergeleken met 5 andere patiëntgroepen (patiënten met ABPA zonder CF, CF-patiënten die gekoloniseerd zijn met Aspergillus, CF-patiënten die gesensibiliseerd zijn voor Aspergillus, atopische CFpatiënten en atopische patiënten zonder CF). De onderzoekers concludeerden dat TARC differentieert tussen ABPA (bij zowel CF als astma) en de controlegroepen, waaronder ook de met Aspergillus gesensibiliseerde patiënten. 13 TARC is ook een goede manier om een ABPA-exacerbatie vast te stellen en zou om die reden dus een rol als ABPA-marker kunnen spelen. Wellicht dat er voor TARC in de toekomst een rol is weggelegd voor de diagnostiek en follow-up van ABPA bij CF-patiënten. Conclusie ABPA is een complicatie van CF waarvan de pathogenese complex en nog niet geheel opgehelderd is. Een gouden standaard voor de diagnose 209

5 K l i n i s c h e i m m u n o l o g i e Aanwijzingen voor de praktijk 1. Circa 10% van de patiënten met cystic fibrose krijgt te maken met allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA). 2. Er bestaat een grote variatie in klinische presentatie: hoesten, piepen, benauwdheid, koorts, malaise, zweten, thoracale pijnklachten, hemoptoë en het ophoesten van bruine sputumpluggen. 3. Een gouden standaard voor het stellen van de diagnose is er (nog) niet. Naar de volgende criteria kan gekeken worden: astmatische klachten, perifere eosinofilie, directe huidreactie op Aspergillus-antigenen, pulmonale infiltraten, verhoogd totaal serum-ige, verhoogd specifiek-ige tegen A. fumigatus, precipiterende antistoffen tegen A. fumigatus en centrale bronchiëctasieën. Hoe meer van deze criteria aanwezig zijn, hoe waarschijnlijker de diagnose ABPA is. ABPA ontbreekt. Bij het stellen van de diagnose wordt momenteel naar verschillende karakteristieken gekeken, waaronder een aantal immunologische parameters (totaal serum-ige, specifiek-ige tegen A. fumigatus, precipiterende antistoffen tegen A. fumigatus, eosinofilie en een directe postitieve huidtest tegen A. fumigatus). Hoewel Th2-cytokinen vooralsnog geen rol spelen bij de diagnostiek van ABPA, is er voor TARC mogelijk een rol als diagnosticum, dan wel ABPA-marker weggelegd. Referenties 1. Slieker M, Uiterwaal C, Sinaasappel M, Heijerman H, Van der Laag J, Van der Ent C. Birth prevalence and survival in cystic fibrosis: a national cohort study in the Netherlands. Chest 2005;128: Ratjen F, Döring G. Cystic fibrosis. Lancet 2003;361: Van der Ent C, Drubbel I, De Vrankrijker A, Arets H, Heijerman H. Cystic fibrosis; een vergrijzend ziektebeeld? Tijdschr Kindergeneeskd 2006;74: Moss R. Pathophysiology and immunology of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Med Mycol 2005;43: S Mastella G, Rainisio M, Harms H, Hodson M, Koch C, Navarro J, et al. Allegic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. A European epidemiological study. Eur Respir J 2000;16: Soubani A, Chandrasekar P. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Chest 2002;121: Skov M, Koch C, Reimert C, Poulsen L. Diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) in cystic fibrosis. Allergy 2000;55: Knutsen A, Bellone C, Kauffman H. Immunopatho- genesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2002;1: Stevens D, Moss R, Kurup V, Knutsen A, Greenberger P, Judson M, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis is cystic fibrosis-state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Inf Dis 2003;37:S Knutsen A, Mueller K, Hutcheson P, Slavin R. T- and B-cell dysregulation of IgE synthesis in cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Immunol Immunopathol 1990;55: Kurup VP. Immunology Immunology of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Indian J Chest Dis Allied Sc. 2000;42: Knutsen A, Hutchinson P, Albers G, Consolino J, Smick J, Kurup V. Increased sensitivity to IL-4 in cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy 2004;59: Hartl D, Latzin P, Zissel G, Krane M, Krauss-Etschmann S, Griese M. Chemokines indicate allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: Kurup V. Aspergillus antigens: which are important? Med Mycol 2005;43:S Casaulta C, Flückiger S, Crameri R, Blaser K, Schoeni M. Time course of antibody response to recombinant Aspergillis fumigatus antigens in cystic fibrosis with and without ABPA. Pediatr Allergy Immunol 2005;16: Knutsen A, Hutcheson P, Slavin R, Kurup V. IgE antibody to Aspergillus fumigatus recombinant allergens in cystic fibrosis patients with allegic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy 2004;59: Roitt I, Brostoff J, Male J, editors. Immunology. 6th ed. London: Mosby, Elsevier Science Ltd. London; Nikolaizik W, Weichel M, Blaser K, Crameri R. Intracutaneous tests with recombinant allergens in cystic 210

6 fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis and Aspergillus allergy. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: Skov M, Pressler T, Jensen H, Hoiby N, Koch C. Specific IgG subclass antibody pattern to Aspergillus fumigatus in patients with cystic fibrosis with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). Thorax 1998;54: Kurup V, Grunig G, Knutsen A, Murali P. Cytokines in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Res Immunol 1998;149: Miyazaki E, Nureki S, Fukami T, Shigenaga T, Ando M, Ito K, et al. Elevated levels of thymus- and activation-regulated chemokine in bronchoalveolar lavage fluid from patients with eosinophilic pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: Ontvangen 16 juli 2007, geaccepteerd 30 oktober C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Mw. drs. J.S. Sittig, arts Dhr. ing. W. de Jager, research-analist Mw. dr. S.W.J. Terheggen-Lagro, kinderarts, fellow kinderlongziekten Dhr. dr. H.G.M. Arets, kinderarts-pulmonoloog Dhr. dr. C.K. van der Ent, kinderarts-pulmonoloog Universitair Medisch Centrum Utrecht Wilhelmina Kinderziekenhuis Afdeling Kinderlongziekten Postbus AB Utrecht Tel.: adres: k.vanderent@umcutrecht.nl Correspondentie graag richten aan dhr. dr. C.K. van der Ent. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 211