College 15 Allergie

Transcriptie

1 College 15 Allergie Dit college gaat over allergie. Wat is precies een allergie? Welke immunologische mechanismen steken hier achter? Waarom ontstaat een atopie? Zijn er middelen om een allergie terug te dringen? De vorige colleges gingen voornamelijk over het immuunsysteem. Het immuunsysteem is belangrijk om pathogenen weg te vangen en te elimineren. Op deze manier blijven we beschermd tegen ziektes. Allergie en autoimmuunziekten Bij een allergie heb je te maken met reacties die eigenlijk niet zouden moeten optreden. Je hebt dan met verschillende stoffen te maken, bijvoorbeeld pollen, kippeneieren en pinda s etc. Dit zijn onschuldige voedselcomponenten die je eigenlijk zou moeten kunnen verdragen. Het immuunsysteem zou hier niet op moeten reageren. Dit principe geldt ook voor auto immuunziekten, hierbij worden sommige weefsels van ons lichaam kapot gemaakt door ons eigen immuunsysteem. Dit college gaan we alleen in op allergieën. De vraag is dus; waarom treedt er een reactie op tegen bepaalde bestandsdelen van buitenaf waar we eigenlijk niet op zouden moeten reageren? We moeten hier even voor terug naar het immuunsysteem zoals dat zich ontwikkelt in ons lichaam en tot taak heeft om voedselcomponenten en andere stoffen die we inademen te gedogen. Dit leert ons immuunsysteem in de begin van ons leven. Je komt in aanraking met verschillende voedingsmiddelen (biefstuk of kip), die voornamelijk bestaan uit eiwitten, ons immuunsysteem leert deze eiwitten te herkennen als niet schadelijk. Er wordt in dit systeem tolerantie geïnduceerd tegen alles wat we binnen krijgen. De tolerantie is heel belangrijk, dit is een essentieel mechanisme wat berust op deels anergie (niet reageren op antigenen) en deels op onderdrukking van de eventuele reacties die wel ontstaan (actieve suppressie, Tregs). Het probleem is alleen dat het immuunsysteem moeilijk van een bepaalde richting is af te brengen als het eenmaal een weg heeft ingeslagen. Dit is op zich heel goed, bijvoorbeeld als je immuun bent voor mazelen blijf je immuun voor mazelen. Dus immuniteit tegen een pathogeen blijft bestaan maar ook tolerantie tegen voedingsmiddelen of bepaalde ingeademde stoffen blijft bestaan. Dit betekent wel dat allergieën en autoimmuunziekten eigenlijk niet te genezen zijn. Het immuunsysteem laat zich niet ombuigen. 4 typen overgevoeligheidsreacties Wat voor typen allergieën zijn er? Er worden 4 typen allergieën of overgevoeligheidsreacties onderscheiden. De verschillen tussen deze typen zit met name in de manier waarop het immuunsysteem reageert. Type 1; dit type komt het meeste voor. Dit is de IgE gemedieerde overgevoeligheid. Dit is de overgevoeligheid die berust op de activering op mestcellen en basofiele granulocyten. Ook is er de productie van het allergeen IgE dat bindt aan de mestcellen en b. granulocyten opdat zij zeer snel producten uitscheiden en allergische symptomen induceren. Het gaat vaak om oplosbare antigenen; pollen, huisstofmijt, honden, katten schimmels maar ook bepaalde voedingsmiddelen (koemelk, kippenei, pinda s etc.) en geneesmiddelen. De mediator van al deze reacties is IgE, dat zal binden aan bijvoorbeeld een polmolecuul of een kattenhaar. Door de binding krijgt je sensibilisatie van mestcellen waardoor de bolletjes worden uitgescheiden.

2 Er zijn heel veel symptomen, een heleboel van de symptomen zijn systemisch. Je ziet de symptomen in de longen en in de huid. Dit is niet gecorreleerd. Bijvoorbeeld iemand die allergisch is voor pinda s; je denkt dat dit voornamelijk effect heeft op je darmen, maar iemand wordt ook benauwd en krijgt huiduitslag. Dus je ziet allerlei verschijnselen die niet direct gecorreleerd kunnen worden aan de plek waar het antigeen binnenkomt of contact maakt. Bij bijen of wespen gif kan zelfs een shock toestand worden geïnduceerd, die lethaal zou kunnen aflopen. Een allergie is dus geen ongevaarlijke aandoening! Kortom: IgE is een immuunglobuline, dit is een van de laatste genen die in de isotype reeks zit. De switch wordt vaak geïnduceerd door IL 4. (T cellen zijn noodzakelijk voor isotype switching). IgE is vaak vrij hoog in het eerste levensjaar, daarna neemt het geleidelijk af. IgE speelt ook een belangrijke rol bij anti-parasitaire reactie. Als de titers na het eerste levensjaar niet afnemen is er aan associatie met atopie. Type 2; dit type is IgG gemedieerd. Als voorbeeldantigenen zien we vaak geneesmiddelen, bijvoorbeeld penicilline. Bij inname kan dit binden aan producten in ons bloed en daardoor krijg je complement activatie en lysis van bijvoorbeeld een rode bloedcel. De rode bloedcel wordt dan deels gelyseerd en deels opgenomen door macrofagen. Je ziet dan effecten zoals anemie en hemolyse. Dit zijn vreemde uitingen die gebaseerd zijn op het feit dat je een reactie maakt tegen iets dat je binnenkrijgt en daardoor door complement activatie allerlei effecten ziet op cellen of weefselstructuren. Dit is een wat vager type overgevoeligheid. (info uit boek; effectormechanisme: binding met complement en destructie door Fc receptoren + phagocyt) Type 3; dit ligt er dicht tegen type 2 aan. Hier speelt IgG ook een belangrijke rol, maar nu met name door complexering. Je ziet dat IgG immuuncomplexen maakt, dus koppeling van een antigeen aan een antilichaam. Het gaat hier ook vaak om geneesmiddelen. Door de complexen is er veel complement binding, de complexen gaan vervolgens binden aan allerlei weefselstructuren. De onderdelen waaraan dit complex is gebonden worden kapot gemaakt, met name door de complement activatie. Dit kan in allerlei weefsels voorkomen, in gewrichten, in de nieren (glomeruli), in de huid (urticaria; jeukende rode plekken) en in de longen (dit leidt tot kortademigheid). (effectormechanisme: vorming en neerslag van immuuncomplexen met activering complement) Type 4; met name de t cel is bij dit type bij betrokken (t cel gemedieerd). Antilichamen zijn hier niet bij betrokken. Vaak overgevoeligheid voor metalen en andere vreemde stoffen van buiten. Dit geeft aanleiding tot huid urticaria. (effectormechanisme: allergische ontsteking met eosinofielen, macrofagen activering)

3 De type 1 overgevoeligheidsreactie is echt belangrijk er daar gaan we nu verder op in. Hoe werkt het precies? En wat kunnen we er aan doen? Belangrijk bij type 1 is de interactie met IgE. Dit gebeurt op een bijzondere manier. Na productie van IgE bindt het aan Fc receptoren. Er zijn twee typen Fc receptoren, de hoog- en laag affiene. De laag affiene is een trimeer of monomeer. De hoog affiene is altijd een dimeer, maar verschilt in de manier van activering (de signaleringsmoleculen die er aan vastzitten). - Hoog affien zit vooral op de mestcellen, basofiele granulocyten en eosinofiele granulocyten. De mestcellen hebben een heterotetrameer, met 4 signaleringsmoleculen aan de receptor. Met 3 moleculen zie je ze voornamelijk op de dendritische cellen. (zie plaatje dia) Wat je ziet is dat deze receptoren eigenlijk altijd bezet zijn met IgE. Dus het IgE heeft een hoog affiene binding met de receptor en blijft er heel lang opzitten. Dit kan op zich geen kwaad, als je niet allergisch bent. Deze moleculen doen niets op de receptoren. - De laag affiene receptoren zitten bijna op al onze leukocyten. Ook hier kan IgE zomaar aan binden zonder dat dit aanleiding geeft tot iets van activering. Wat gebeurt er bij het binden van antigeen? Op de dia zie je een mestcel waarvan de receptoren bezet zijn met IgE. Als je atopisch bent, bijvoorbeeld iemand met een pinda allergie, mag je verwachten dat deze persoon heel veel IgE heeft dat specifiek is voor pinda s. Dus zodra deze persoon pinda s eet, zal het allergeen binden aan de IgE moleculen en de complexvorming zal er voor zorgen dat de mestcel geactiveerd wordt. Bij stimulatie van de mestcel treden twee reacties op: 1 het vrijkomen van bolletjes uit het cytoplasma 2 aanmaken andere factoren Mediatoren na degranulatie van mestcellen en basofiele granulocyten De belangrijkste stof is histamine, deze heeft groot effect op de vaten en de spiercellen (vaatverwijding en verhoogde vaatpermeabiliteit). Deze stof heeft ook effect op de zenuwuiteinden; wat jeuk veroorzaakt. De mucusproductie wordt verhoogd en oedeem wordt gevormd. Er zijn ook eosinephil en neutrophil chemotactic factors die zorgen voor een chemotactisch effect. Deze factoren zullen een ontsteking induceren. Er worden ook stoffen gemaakt die leiden tot weefsel herstel, de proteoglycanen. Verschillende enzymen (zie tabel dia) zorgen voor vaatverwijding, bloeddrukverlaging en verhoging van de vaatpermeabiliteit. Al de bovengenoemde stoffen liggen al klaar en kunnen direct uitgescheiden worden. Een allergische reactie komt dan ook in een paar minuten op gang. Daarnaast worden ook nieuw gesynthetiseerde mediatoren gemaakt. Je moet dan voornamelijk denken aan de eicosanoiden (de arachidonzuurmetabolieten), bijvoorbeeld de prostaglandines, leukotrienen en een aantal cytokinen (IL 4). Voorbeeld: We weten dat de mestcel ook IL 4 kan maken, IL 4 is belangrijk voor de isotype switching naar IgE. Dus als cytokinen meer IL 4 maken, vindt er meer isotype switching plaats, dit levert meer IgE moleculen op. Bij een verhoging van IgE zal de reactie sterker plaatsvinden. Dus IgE is belangrijk maar moet altijd antigeen specifiek zijn om antigeen specifieke complexering te krijgen. (zie tabel dia voor alle effecten van de verschillende stoffen)

4 De twee verschillende fasen zie je goed terug in een allergische reactie. De acute (immediate) fase; de stoffen die al direct klaarliggen en meteen worden vrijgegeven en de late fase; de stoffen moeten nog worden gesynthetiseerd. De immediate reactie houdt IgE complexeren in, de mestcel gaat direct aan de gang. Op de onderarm is direct een zwelling te zien als gevolg van een antigeen dat in contact komt met de huid waar de persoon allergisch voor is. In de grafiek zie je de reactie in de long bij iemand die allergisch is voor huisstofmijt. De flow rate gaat heel snel naar beneden, iemand wordt benauwd en kan niet meer goed ademen. Na enige tijd gaat de flow rate terug naar normaal, maar enkele uren later is er opnieuw een dip te zien in de grafiek (de late fase reactie). Deze tweede dip verdwijnt na een aantal uur. Dit is een typisch voorbeeld van een allergische reactie. Op de arm is de ook de late fase reactie te zien, er is sprake van enorme vaatverwijding en oedeemvorming. Waarom is/ wordt iemand atopisch? Er zijn een aantal aanwijzingen gevonden in de genen, polymorphismen, die een hogere kans geven om allergisch of atopisch te worden. Er is niet één absoluut polymorphisme. Het geeft slechts ideeën over de mechanismen die achter een allergie zit. Polymorphismen (puntmutaties) in genen die geassocieerd zijn met allergie: - HLA (heel veel auto-immuunziekten en allergieën zijn geassocieerd met HLA, bijvoorbeeld coeliakie of reuma. HLA is zeer belangrijk voor het presenteren van antigenen aan t cellen.) - Cytokinen: o.a. IL 3, IL 4, IL 5, IL 9, IL 13 (Il 4 en IL 5 zijn belangrijk voor de primaire switch. IL 3 en IL 9 zijn groeifactoren voor mestcellen. Als daar iets mee aan de hand is, bijvoorbeeld te veel groeifactoren, zal je veel meer mestcellen krijgen. IL 13 is ook een groeifactor, maar meer een algemene voor myeloide cellen) - IL 4R (Er zal gemakkelijker switching plaatvinden indien er problemen zijn met de receptor van IL4) - GM CSF (Dit is een groeifactor voor granulocyten) - IgEcRI-beta keten - ADAM33 (remodelling) Hoe kom je aan een allergie? Een optie is dus via een polymorfisme. Maar het kan ook te maken hebben met inductie. Is er een co factor die een allergie induceert? Of is er een infectie die je doormaakt die er voor zorgt dat bij contact met een bepaald allergeen (pinda s) je een allergie ontwikkeld? Er zijn slechts aanwijzingen, er is nog geen definitief antwoord. Een laatste optie is via je eigen moeder. Atopische moeders kunnen IgE overbrengen naar het kind samen met het allergeen. Door het overbrengen van deze complexen zou het kind gesensibiliseerd kunnen worden voor het allergeen. Stel dat het kind ook nog polymorphismen heeft, kan zich een allergie ontwikkelen. Wat doe je ertegen? Het belangrijkste is het vermijden van het allergeen. Op de afbeelding op de dia is te zien wanneer welk allergeen actief is. In de winter zijn voornamelijk de allergieën tegen schimmels aanwezig. Bijen en wespen zullen voornamelijk in de zomer aanwezig zijn en dan problemen veroorzaken. Sensibilisatie vs tolerantie Je kunt iemand desensibiliseren door in één keer het allergeen in grote maten aanbieden. Dit kan gebeuren door het allergeen subcutaan in te spuiten. Het immuunsysteem zal hier door toch even van richting veranderen; van allergeen reactie naar tolerantie. Als het niet goed gaat kan deze behandeling een shock veroorzaken. Als de het wel aanslaat kan de persoon

5 een aantal jaar geen last meer hebben van de allergie. Iemand kan nooit helemaal genezen van een allergie, het komt altijd weer terug. Hoe werkt deze behandeling? De regulatoire t cellen zullen door de enorme hoeveelheid antigeen Il 10 maken. IL 10 zorgt ervoor dat eosinofielen niet meer worden aangetrokken, de activiteit wordt onderdrukt. Ook de afgifte van cytokinen wordt geremd. SIT tolerantie Een heel belangrijk effect van deze immunotherapie is dat er een switch te zien is van IgE naar IgG4. IgG4 bindt weinig aan Fc receptoren en kan geen complement binden. Het maakt ook niet makkelijk complexen. Als je veel IgG4 maakt, wat antigeen specifiek is (bijvoorbeeld voor pinda s), zal het door de hoog affiene binding ervoor zorgen dat IgE niet reageert op de pinda. Dus je vangt de antigenen weg voor het IgE op de mestcellen bereikt. Er zullen dan geen complexen gevormd worden op de mestcellen (dus IgE zal niet gebonden zijn aan een antigeen). Het antigeen zal geëlimineerd worden en er is dus geen reactie ontstaan. Of de sensibilisatie geluk is kun je dus controleren of de spiegels van IgG4 omhoog zijn gegaan. Parasitaire infecties gekenmerkt door hoge IgE spiegels Waarom hebben we überhaupt IgE? Dit weten we niet. Wat we wel weten is dat in gebieden waar veel parasieten voorkomen weinig allergieën voorkomen. Omgekeerd; in gebieden waar veel allergieën voorkomen komen weinig parasieten voor. Er is kennelijk een cytokine uitwisseling. Parasieten induceren IL 10, die effect hebben op de regulatoire t cellen. Belangrijke punten Tolerantie komt deels door anergie (niet reageren op allergenen) en deels door onderdrukking van reacties die wel optreden (door T-regs). Zoals immuniteit blijft bestaan, zo blijft tolerantie ook bestaan. Het immuunsysteem is niet meer goed om te buigen als dit eenmaal is ontstaan. Allergieën en autoimmuunziekten zijn dus moeilijk te genezen. Type I overgevoeligheid is IgE gemedieerd en zorgt voor activatie van mestcellen en basofiele granulocyten. IgE bindt aan het allergeen en sensibiliseert op deze manier mestcellen en basofiele granulocyten. IgE productie is TH2 respons afhankelijk (antilichaam), want isotypeswitching kan niet plaatsvinden zonder T-cellen. IgE is vaak hoog in het eerste levensjaar, vanwege de anti-parasitaire werking. Als deze titers niet dalen na eerste jaar is er een associatie met atopie. Type II is IgG gemedieerd en wordt vaak gezien bij overgevoeligheid tegen geneesmiddelen die dan binden aan lichaamseigen stoffen en zo een immuunrespons uitlokken. Cytotoxische overgevoeligheid. Destructie door Fcreceptoren. Binding met complement. Type III is IgG gemedieerd en komt ook vaker voor bij overgevoeligheid voor geneesmiddelen. Het verschil met type 2 is het aspect antigeen/antilichaamcomplexen die neer kunnen slaan en bovendien is er ook sprake van complement activatie. Weefsels waaraan deze immuuncomplexen binden worden kapot gemaakt. Type IV is T-cel gemedieerd en hierbij spelen geen antilichamen een rol. Dit wordt vaak gezien bij huidreacties tegen bijvoorbeeld metalen. Wordt ook wel delayed type hypersensitivity genoemd). Eosinofielen en macrofagen worden geactiveerd. Fc-receptoren: laagaffiene (trimeer of monomeer) of hoogaffiene (altijd dimeer).

6 Mestcellen, basofielen, eosinofielen, dendritische cellen, langerhanscellen hebben hoogaffiene Fc-receptor waaraan vaak vast en langdurig IgE zit gebonden. Dit is geen probleem, mits je niet allergisch bent. Laagaffiene Fc-receptoren zitten op alle leukocyten. Binding IgE aan IgE receptor op de basofiel heeft alleen effect als er ook een allergeen bindt. Gebeurt dit (je hebt meestal veel specifieke IgE tegen je allergeen) dan wordt de cel geactiveerd en krijg je een immuunrespons. Er worden verschillende stoffen dan uitgescheiden, die al klaar lagen in de cellen (=acute allergische fase); daarom is een allergische reactie ook al zo snel. Ook worden er nieuwe ontstekingsfactoren gemaakt (late fase); zoals cytokinen, prostaglandinen en IL-4 (zorgt voor isotype switching naar IgE). Dit IgE moet natuurlijk wel antigeen specifiek zijn. De reactie wordt bij meer IgE sterker. Kortom: acute fase = IgE + antigeen zorgt voor mestcelactivering late fase= zwelling oiv leukotrienen en chemokinen. Polymorphismen die geassocieerd zijn met het krijgen van allergieën zijn puntmutaties in: HLA, cytokinen, IL-4R, etc. Een tweede optie is inductie door een trigger in het verleden. Een laatste optie is via je moeder door het krijgen van IgE-antigeen complexen. Als je dan een polymorfisme hebt, kan je een allergie ontwikkelen. Behandeling allergieën: vermijden van allergeen en densensibilisatie (let op: kan shock veroorzaken en bovendien kan een allergie nooit helemaal worden verholpen). Desensibilisatie werkt doordat de enorme hoeveelheid allergeen ervoor zorgt dat Tregs IL-10 gaan maken die de immuunrespons remt. Bovendien zijn er dan minder cytokinen. Bovendien onderdrukt IL-10 ook de activiteit van eosinofielen. SIT tolerantie: door de switch van IgE naar IgG4 kan IgE niet meer binden aan de allergenen, omdat IgG4 al gebonden is aan het allergeen (IgG4 is antigeenspecifiek). Er zullen dus geen immuuncomplexen ontstaan, geen immuunrespons plaatsvinden en het allergeen wordt toch uitgeschakeld. Of dit gelukt is, kan je testen met de IgG4 waarden, deze moeten dan hoog zijn. Parasieten induceren IL-10. Hieruit vloeit de hygiènehypothese: hoe meer parasieten, hoe minder allergieën, en andersom.