Klinische bijdrage. B. Verstockt 1, A. Heyse 2, F. Van de Werf 3, 4. Tijdschr. voor Geneeskunde, 69, nr. 20,

Transcriptie

1 Tijdschr. voor Geneeskunde, 69, nr. 20, doi: /TVG Klinische bijdrage Myocardinfarcten met ST-segmentelevatie in centra zonder katheterisatielaboratorium: trombolyse of transfer voor primaire percutane coronaire interventie? B. Verstockt 1, A. Heyse 2, F. Van de Werf 3, 4 Samenvatting Een enkele benadering waarbij er een superieure reperfusietherapie bestaat op ieder moment in elke klinische setting voor elke patiënt met een myocardinfarct met ST-segmentelevatie (STEMI), is volgens de huidige literatuur niet voorhanden. Dit artikel tracht een overzicht te geven van de huidige richtlijnen en de verschillende factoren die een rol spelen bij de beslissing over een gepaste reperfusietherapie indien een patiënt met een STEMI zich aanmeldt in een ziekenhuis zonder faciliteiten voor percutane coronaire interventies. Vooral het basisrisicoprofiel van de patiënt en de tijdsfactor blijken de doorslag te geven in de keuze voor een bepaalde reperfusiestrategie. Inleiding Hoewel de incidentie van een acuut myocardinfarct (AMI) sinds het begin van de 21ste eeuw significant daalt, blijft coronairlijden wereldwijd een van de meest voorkomende overlijdensoorzaken ( int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.html) (1). Elk jaar overlijden hieraan meer dan zeven miljoen mensen, een cijfer dat om en bij de 12,8% van alle overlijdens omvat ( factsheets/fs310/en/index.html). Eén man op zes en één vrouw op zeven zal in Europa overlijden aan (de gevolgen van) een AMI (2). Per inwoners treden er in België jaarlijks 114 AMI s op, waarvan 66 myocardinfarcten met ST-segmentelevatie (STEMI s) zijn (3). Wereldwijd blijkt echter dat het merendeel van de AMI s myocardinfarcten zonder ST-segmentelevatie (NSTEMI s) zijn (1). STEMI s en NSTEMI s zijn duidelijk twee aparte aandoeningen. Een coronaire trombose bij een AMI ontwikkelt zich meestal in een kwetsbare plaque (een atherosclerotische plaque met een risico op erosie of ruptuur). De lipidenrijke kern die na de ruptuur of de erosie van de plaque aan de oppervlakte komt te liggen, 1 Dienst inwendige geneeskunde, UZ Leuven campus Gasthuisberg. 2 Dienst cardiologie, AZ Glorieux Ronse. 3 Dienst IG hart- en vaatziekten, UZ Leuven campus Gasthuisberg. 4 Correspondentieadres: prof. dr. F. Van de Werf, dienst IG harten vaatziekten, UZ Leuven campus Gasthuisberg, Herestraat 49, 3000 Leuven; frans.vandewerf@uzleuven.be is uiterst trombogeen. Net op deze plaats zal dit trombogene proces aldus aanleiding kunnen geven tot snelle veranderingen in de ernst van de reeds aanwezige stenose, waardoor er een totale of een subtotale occlusie plaatsvindt. De gevormde trombus is fibrinerijk en volledig occlusief bij STEMI-patiënten. Bij NSTEMIpatiënten is deze trombus vooral rijk aan bloedplaatjes en zal deze slechts gedeeltelijk of intermitterend occlusief zijn (4). Gezien de acute, totale coronaire occlusie bij STEMI-patiënten is een snelle, volledige en blijvende reperfusie via een percutane coronaire interventie (PCI) of trombolyse (THL) noodzakelijk (5). Een coronaire occlusie veroorzaakt aanvankelijk ischemie. Na een vijftiental minuten ontstaat er myocardnecrose, evoluerend naar een transmuraal infarct na vier tot zes uur. Dit proces is afhankelijk van de uitgebreidheid van de collaterale bloedstroom en de gevoeligheid van de myocyten voor ischemie (6, 7). Reperfusietherapie tijdens dit wavefront of necrosis kan aldus voorkómen dat myocardweefsel at risk necrotisch wordt (6). De Europese richtlijnen raden daarom aan om STEMI-patiënten die zich aanbieden binnen de twaalf uur na het begin van de symptomen zo snel mogelijk mechanisch (PCI) of farmacologisch (THL) te reperfunderen. Ook wanneer de symptomen reeds meer dan twaalf uur voordien startten én er klinische of elektrocardiografische evidentie is van aanhoudende ischemie op dat moment, moet reperfusietherapie worden overwogen (2). Dit artikel tracht aan de hand van drie gevalsbesprekingen en een overzicht van de huidige literatuur dieper in te gaan op de factoren die een rol spelen in de

2 988 B. Verstockt, A. Heyse, F. Van de Werf keuze van de reperfusietherapie bij STEMI-patiënten die zich aanbieden in een perifeer ziekenhuis zonder katheterisatielaboratorium (kathlab). Casussen Patiënt 1 betrof een 51-jarige man die zich aanmeldde op de dienst spoedgevallen vanwege een in rust plots ontstane, retrosternale pijn sinds 45 minuten. Klinisch waren er verder geen bijzonderheden vast te stellen. Hij was een actieve roker met arteriële hypertensie en hypercholesterolemie. Hij had een blanco cardiovasculaire familiale voorgeschiedenis en geen diabetes mellitus. Het elektrocardiogram (ecg) toonde een sinusaal ritme van 63 slagen per minuut en Pardee-curven in het inferiorgebied met reciproke ST-depressie in de precordialen rechts. Een acuut inferiorinfarct met elektrocardiografisch rechterventrikelinfarct werd gediagnosticeerd. De high-sensitive troponine T-waarde bedroeg ng/l. Gezien de vroegtijdige aanmelding met een ischemietijd van ongeveer één uur werd er initieel THL toegediend: 40 mg tenecteplase (Metalyse) samen met 500 mg acetylsalicylzuur, 300 mg clopidogrel en 30 mg enoxaparine intraveneus (i.v.). Na een uur verdween de pijn, met een lichte verbetering van de optrekkingen. 90 minuten na de toediening van THL ontwikkelde de patiënt plots een belangrijke bradycardie met pauzes: atropine werd toegediend. Bovendien bleek er een blijvende ST-elevatie op het ecg. De patiënt werd onmiddellijk verwezen voor een rescue-pci: ongeveer 60 minuten later kwam hij aan in het kathlab. De coronarografie toonde diffuse coronaire atheromatose met een occlusie van de circumflex en kritieke stenose van de mid-rechtercoronairarterie (RCA) en de posterolaterale tak met een TIMI-stroom ( thrombolysis in myocardial infarction ) graad 3. Er werd een PCI verricht met directe stenting van de RCA zonder voorafgaande trombusaspiratie. De occlusie van de circumflex was vermoedelijk een chronische totale occlusie. Op het ecg bestond het vermoeden van de RCA als culprit vessel. Samenvattend betrof het dus een jonge patiënt die zich vroegtijdig aanbood met een inferiorinfarct. Hij was hemodynamisch stabiel en werd behandeld met een rescue-pci van de RCA wegens onvoldoende reperfusie na THL. Patiënt 2 was een 82-jarige man die na een oproep met de MUG naar het ziekenhuis werd gebracht. Zonder duidelijke prodromen was hij plots gevallen. Bij de aankomst van de MUG was de patiënt bewust en klaagde hij over nekpijn en pijn tussen de schouderbladen. Hij had last van hypotensie en bradycardie (39 slagen per minuut). Klinisch waren er verder geen bijzonderheden vast te stellen. Als risicofactor was er enkel sprake van hypercholesterolemie. Elektrocardiografisch werd voorkamerfibrillatie gediagnosticeerd. Er was ST-elevatie in de inferiorafleidingen en V6 met ST-depressie in V1-V2, compatibel met een acuut inferoposterieur infarct. Een CT-scan van de schedel toonde geen intracraniale bloedingen en op een CT-scan van de thorax waren er geen argumenten voor een aneurysma van de aorta. De high-sensitive troponine T-waarde bedroeg ng/l. Gezien de hoge leeftijd en het trauma capitis werd er geen THL toegediend en werd de man verwezen voor een primaire percutane coronaire interventie (PPCI). Vóór het transport werd er ook 500 mg acetylsalicylzuur toegediend, 600 mg clopidogrel en E heparine i.v. Ongeveer 70 minuten na de aankomst in het ziekenhuis werd hij overgebracht naar het dichtstbijzijnde kathlab, dat hij ongeveer 60 minuten later bereikte. De coronarografie toonde diffuse atherosclerose met een totale occlusie van de proximale coronairarterie rechts (TIMI-stroom graad 0). Na een trombusaspiratie werden drie drug-eluting stents geplaatst. Samenvattend betrof dit een bejaarde man met een onzekere ischemietijd en een trauma capitis die zich aanmeldde met een inferiorinfarct. Hemodynamisch was hij instabiel. De man werd behandeld met een PPCI van de RCA. Patiënt 3 was een 58-jarige man die zich aanmeldde op de dienst spoedgevallen vanwege een intense, drukkende thoracale pijn sinds één uur met algemene malaise. Een aantal uren vooraf had hij ook kortdurend thoracale pijn gehad. Bij navraag hadden er zich reeds enkele gelijkaardige episoden voorgedaan in de voorbije maand. De pijn straalde uit naar de keel. De man was een actieve roker met arteriële hypertensie. Hij had geen diabetes mellitus of hypercholesterolemie. Evenmin was er sprake van een positieve cardiale familiale anamnese. Klinisch zag de man bleek en voelde hij klam aan, maar hemodynamisch bleek hij stabiel. Het ecg wees op een inferiorinfarct. 105 minuten na het begin van de pijnepisode werd er THL (30 mg Metalyse) toegediend. Overigens kreeg de patiënt ook 500 mg acetylsalicylzuur, 300 mg clopidogrel en 30 mg enoxaparine i.v. Kort vóór de toediening van de THL was er reeds een regressie van de pijn en normaliseerden de ecg-afwijkingen enigszins. Eén uur na de THL was er een volledige regressie van de ecg-afwijkingen en acht uur nadien bleken de troponinen negatief. Daags nadien werd er een coronarografie uitgevoerd, die eentakslijden van de mid-rca (TIMI-stroom graad 3) aan het licht bracht, waarvoor de patiënt aansluitend behandeld werd met een PCI met stenting. Samenvattend betrof dit een jonge man met een vroegtijdige presentatie van een inferiorinfarct die hemodynamisch stabiel was. Biochemisch werd er geen myocardnecrose gedocumenteerd na een succesvolle THL met daags nadien een PCI en stenting van de RCA. Materialen en methoden Medline werd doorzocht tot en met maart 2013 met als zoektermen thrombolytic therapy OR fibrinolysis AND angioplasty, balloon, coronary OR percutaneous coronary intervention OR PCI OR reperfusion AND ST elevation AND myocardial infarction. De termen humans, English en last 5 years werden toegevoegd als filter. 475 artikels werden opgenomen. Na een verdere selectie op titel en later op abstract werden de artikels geanalyseerd. Daarnaast werden de referentielijsten van de gelezen artikels nagekeken en op die manier werden er nog relevante artikels toegevoegd. De Europese richtlijnen Bespreking De Europese richtlijnen stellen dat een PPCI de voorkeur geniet als reperfusietherapie indien het tijdsinterval tussen het eerste medische contact en het opblazen van de ballon tijdens de PCI ( door-to-balloon time DB) minder dan 120 minuten bedraagt en bij voorkeur zelfs minder dan 90 minuten. De DB mag bovendien niet meer dan 90 minuten omvatten en bij voorkeur zelfs niet meer dan 60 minuten bij patiënten die binnen de twee uur na het begin van de symptomen een arts raadplegen én bij wie er een groot gebied at risk is.

3 Myocardinfarcten met ST-segmentelevatie in centra zonder katheterisatielaboratorium 989 Indien de patiënten zich initieel aanbieden in een ziekenhuis waar PPCI wordt toegepast, ligt het streefdoel voor de DB bij voorkeur zelfs onder 60 minuten (2). Bij mensen met een tegenaanwijzing voor THL is een PPCI steeds aangewezen, onafhankelijk van de tijdsvertraging (6). Een PPCI is tevens aangewezen in geval van ernstig acuut hartfalen of een cardiogene shock, tenzij het verwachte PCI-gerelateerde tijdsinterval uitermate lang zou zijn en de patiënt zich aandient snel na het ontstaan van de klachten (2). Een gefaciliteerde PCI (een farmacologische reperfusie toegediend vóór een geplande PCI om het PCIgerelateerde tijdsinterval te overbruggen) wordt afgeraden (8-10). Een rescue-pci (een PCI onmiddellijk na het falen van de THL) is aangewezen als er op het ecg minder dan 50% ST-segmentresolutie optreedt in de afleidingen met de hoogste ST-segmentelevatie, 60 tot 90 minuten na de start van de THL bij STEMI s behandeld minder dan twaalf uur na het begin van de symptomen (2). THL ten slotte is aangewezen indien er geen tegenaanwijzingen bestaan én een PCI niet uitgevoerd kan worden binnen het zonet vernoemde tijdskader. De grootste mortaliteitsdaling door THL wordt gezien in de eerste twee uur na de start van de symptomen. Het doel is dan ook om de THL te starten binnen het halfuur na het eerste medische contact ( door-to-needle time (DN) < 30 minuten). Zo mogelijk kan de THL zelfs gestart worden in de prehospitaalsetting (2). Ook na een succesvolle THL is een PCI binnen de 24 uur noodzakelijk ( pharmaco-invasive strategy ) (11-13). De recentste richtlijnen raden bovendien aan dat de patiënt onmiddellijk na de initiatie van de THL overgebracht wordt naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis met PCI-faciliteiten (2). Patiënten die zich met een STEMI aanmelden in een ziekenhuis dat niet over een kathlab beschikt, kunnen overgebracht worden naar een ziekenhuis met PCI-faciliteiten. Er wordt geen THL opgestart (maar de patiënt wordt wel overgebracht naar een kathlab) indien de DB op minder dan twee uur wordt geschat. Indien de DB op meer dan twee uur wordt geraamd (of op meer dan 90 minuten indien het patiënten betreft jonger dan 75 jaar met een groot anteriorinfarct en recent ontstane klachten), moet er onmiddellijk THL worden toegediend. Nadat de patiënt is overgebracht, wordt er een dringende coronarografie uitgevoerd met een PCI bij falen van de THL of na 3 tot 24 uur in geval van een succesvolle THL (14). Een individuele, eerder dan een uniforme benadering is aangewezen om een optimale reperfusietherapie te verkiezen wanneer een PPCI enkel met een langer tijdsinterval aangeboden kan worden. Ieder ziekenhuis zou, in functie van zijn ligging ten opzichte van een moedercentrum met PPCI-faciliteiten, een eigen protocol voor STEMI-patiënten moeten ontwikkelen. Overbrengen of niet? Trombolyse versus een primaire percutane coronaire interventie: een overzicht De DANAMI-2-studie ( Danish Trial in Acute Myocardial Infarction-2 ) besloot dat na drie jaar follow-up een PPCI een statistisch significant voordeel biedt ten opzichte van THL op het gecombineerde eindpunt, zowel met als zonder transfer (tabel 1). Dit verschil in TABEL 1 Resultaten uit de geciteerde studies: PPCI versus THL. Eerste auteur, jaar (ref.) Studieontwerp Patiëntengroep Aantal Outcome Busk, 2008 (15) RCT: PPCI vs. THL STEMI, < 12 u symptomen, in ziekenhuizen met en zonder kathlab Nielsen, 2010 (16) RCT: PPCI vs. THL STEMI, in ziekenhuizen met en zonder kathlab Manari, 2008 (17) RCT: on-site PPCI vs. transfer voor PPCI STEMI, in ziekenhuizen met en zonder kathlab (562 transfer) Overlijden, re-infarct en CVA na 3 jaar: 19,6% na PPCI vs. 25,2% na THL, p = 0,006 na transfer: 20,1% vs. 26,7% na THL, p = 0, Overlijden en re-infarct na gemiddeld 7,8 jaar: HR: 0,78 (95%-BI: 0,66-0,92 en p = 0,003) overlijden: HR: 0,87 (95%-BI: 0,72-1,05 en p = 0,14) re-infarct: HR: 0,60 (95%-BI: 0,46-0,77 en p < 0,001) (852 transfer) Mortaliteit tijdens de initiële ziekenhuisopname: OR: 0,956 (95%-BI: 0,633-1,442 en p = 0,82) Mortaliteit na 1 jaar: OR: 0,817 (95%-BI: 0,617-1,085) 95%-BI: 95%-betrouwbaarheidsinterval; CVA: cerebrovasculair accident; HR: hazardratio; kathlab: katheterisatielaboratorium; OR: odds ratio; PPCI: primaire percutane coronaire interventie; RCT: gerandomiseerde gecontroleerde studie; STEMI: myocardinfarct met ST-segmentelevatie; THL: trombolyse.

4 990 B. Verstockt, A. Heyse, F. Van de Werf outcome bleek uitsluitend het gevolg te zijn van een significant verschil betreffende het aantal re-infarcten. Bij diabetes mellitus blijkt een PPCI geen statistisch significant voordeel te bieden. 96% van de 562 overgebrachte patiënten bereikte het kathlab binnen de twee uur met een gemiddelde van 67 minuten (15). Opgemerkt moet worden dat deze tijd niet in alle regio s gehaald kan worden. Bij de beschreven patiëntencasussen werd er evenwel een kortere tijd bereikt. Ook Nielsen et al. beschreven een superioriteit van een PPCI ten opzichte van THL voor het gecombineerde eindpunt, ondanks een tijdverlies van gemiddeld 55 minuten door de transfer naar een kathlab. Er is evenwel geen significante afname in de totale mortaliteit door een PPCI in vergelijking met THL (tabel 1). De voorwaarde bleef ook in deze studie dat de transfer geen aanleiding gaf tot een totale tijdsduur van meer dan 120 minuten, zoals voorzien in de Europese richtlijnen (16). Manari et al. noteerden bovendien na een Cox-multivariate regressieanalyse geen verschil in mortaliteit na één jaar tussen patiënten die een PPCI ondergingen na een transfer en patiënten die zich onmiddellijk aanboden in een ziekenhuis met PPCI-faciliteiten. De afwezigheid van een kathlab hoeft quoad vitam dus geen nadeel te zijn (17). Wat in de prehospitaalsetting? De CAPTIM-studie ( Comparison of primary angioplasty and pre-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction ) besloot dat er na vijf jaar follow-up geen statistisch significant verschil bestaat in mortaliteit tussen enerzijds een PPCI en anderzijds prehospitaal-thl met een onmiddellijke transfer naar een kathlab voor een eventuele rescue-pci (tabel 2). Wanneer de opname van de patiënten echter kon plaatsvinden binnen de eerste twee uur na het begin van de symptomen, bleek de mortaliteit na prehospitaal-thl significant lager dan na een PPCI. Dit voordeel verdween evenwel bij een opname na het verstrijken van deze eerste twee uur. Deze vaststelling gold evenzeer voor patiënten met diabetes mellitus (18). Gedurende de eerste twee uur na het begin van de symptomen lijkt prehospitaal-thl met verwijzing naar een kathlab voor een eventuele rescue-pci het grootste overlevingsvoordeel te bieden (18, 19). Wel moet opgemerkt worden dat de patiënten in de CAPTIM-studie jong waren (de gemiddelde leeftijd bedroeg 58 jaar) en een laag risicoprofiel hadden. Dit geeft mogelijk een vertekend beeld in vergelijking met de grote meerderheid van de STEMI-patiënten. Overigens werd de CAPTIM-studie ook vroegtijdig onderbroken vanwege een te lage inclusie. Recente resultaten uit de STREAM-studie ( Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction ) tonen aan dat prehospitaal-thl (tenecteplase in combinatie met clopidogrel en enoxaparine) met een PCI binnen de volgende 6 tot 24 uur (of een rescue-pci indien nodig) (farmaco-invasieve benadering) even doeltreffend blijkt vergeleken met een PPCI in het reperfunderen van patiënten die zich vroegtijdig (binnen de eerste drie uur na het begin van de symptomen) aandienen en bij wie een PPCI niet mogelijk is binnen het eerste uur (tabel 2). Weliswaar gaat THL gepaard met een verhoogd significant risico op intracraniale bloedingen, maar na het halveren van de dosis bij bejaarden was dit risico miniem: 0,5% na THL versus 0,3% na een PPCI (20). In vergelijking met de resultaten uit de DANAMI-2-studie bleek de reperfusietijd zowel in de PPCI- als in de THL-arm van de STREAM-studie meer dan een uur korter te zijn. Deze vaststelling is een belangrijke verklaring in het verschil in besluit van beide studies (15, 20). Een belangrijke bevinding van de STREAM-studie is bovendien dat bij ongeveer een derde van de THL-patiënten een dringende katheterisatie vermeden kon worden (20). Factoren Bij de keuze van een gepaste reperfusietherapie spelen verschillende factoren een rol. Na een afweging van al deze factoren moet de clinicus beslissen welke therapie voor die individuele patiënt in die specifieke situatie de TABEL 2 Resultaten uit de geciteerde studies met betrekking tot de prehospitaalsetting. Eerste auteur, jaar (ref.) Studieontwerp Patiëntengroep Aantal Outcome Bonnefoy, 2009 (18) RCT: PCI vs. prehospitaal-thl + transfer naar kathlab RCT: PPCI vs. prehospitaal-thl + transfer naar kathlab Prehospitaalsetting STEMI, < 6 u symptomen 840 Mortaliteit na 5 jaar: HR: 0,75 (95%-BI: 0,50-1,14) (alle patiënten) HR: 0,50 (95%-BI: 0,25-0,98) (< 2 u inclusie) HR: 1,02 (95%-BI: 0,59-1,75) (> 2 u inclusie) Armstrong, 2013 (20) STEMI, < 3 u symptomen en geen beschikbaarheid van PPCI binnen het eerste uur na het eerste medische contact (948 PPCI en 944 THL) Overlijden, shock, congestief hartfalen of re-infarct na 30 dagen: 14,3% na PPCI vs. 12,4% na THL (p = 0,21) Beroerte: 0,5% na PPCI vs. 1,6% na THL 95%-BI: 95%-betrouwbaarheidsinterval; HR: hazardratio; kathlab: katheterisatielaboratorium; PCI: percutane coronaire interventie; PPCI: primaire percutane coronaire interventie; RCT: gerandomiseerde gecontroleerde studie; STEMI: myocardinfarct met ST-segmentelevatie; THL: trombolyse.

5 Myocardinfarcten met ST-segmentelevatie in centra zonder katheterisatielaboratorium 991 beste lijkt: de patiënt overbrengen voor een PPCI of onmiddellijk starten met THL? 1. Tijd De tijdsfactor blijkt ontzettend belangrijk (21). Per 30 minuten tijdverlies tussen de start van de symptomen en het begin van de PPCI stijgt de eenjaarsmortaliteit met 7,5% (hazardratio (HR): 1,075 en 95%- betrouwbaarheidsinterval (95%-BI): 1,008-1,150) (22). Wanneer de DB 120 minuten overstijgt, is er een drievoudige toename van de mortaliteit tijdens de ziekenhuisopname (23). Evenzo wordt het maximale effect van THL bereikt indien de behan deling wordt gestart binnen de eerste 60 minuten na de aanvang van de symptomen: the golden hour (24). Indien de DN meer dan 60 minuten bedraagt, neemt de mortaliteit tijdens de ziekenhuisopname toe met 9,1% (23). Claeys et al. wezen erop om ook vóór de PPCI te streven naar een DB van minder dan 60 minuten om zo de mortaliteit maximaal te beperken. Het voordeel van een PPCI ten opzichte van optimale THL is in die tijdspanne bovendien het grootst, eerder dan de aanvaarde 120 minuten in de richtlijnen (25). De PRAGUE-studie stelde vast dat wie pas een behandeling krijgt na meer dan 180 minuten het beter doet na een PPCI met transport dan wie op dat moment nog THL krijgt (26). Dat de duur van het tijdsinterval tussen het eerste medische contact en de start van de PPCI ( system delay ) quoad vitam ontzettend belangrijk is, werd aangetoond door Terkelsen et al. Een toename van deze system delay blijkt een belangrijke invloed te hebben op de mortaliteit op korte én op lange termijn (27). Het tijdverlies dat optreedt tussen het ontstaan van de klachten en het eerste medische contact, blijft de zwakte in veel studies: heel wat patiënten melden zich pas aan op een moment waarop er reeds heel wat myocardweefsel is verloren. Zo wordt het maximale effect van reperfusie vaak onderschat. Indien de patiënt behandeld kan worden binnen de eerste twee uur na het ontstaan van de symptomen, ligt de mortaliteit na THL lager dan na een PPCI, zo stelde het Vienna Registry (28). Ook Pinto et al. noteerden dat het absolute voordeel van een PPCI met een transfer groter is ten opzichte van THL indien een patiënt zich aanmeldt twee tot zes uur na het ontstaan van de klachten in vergelijking met patiënten die reeds binnen de eerste twee uur medische hulp zoeken (29). Heel wat studies beperken zich in de bespreking van de tijdsfactor enkel tot DB en DN. Het totale tijdverlies start echter reeds bij de eerste symptomen van de patiënt en eindigt pas bij de start van de therapie. Nielsen et al. pleitten er dan ook voor om de totale system delay (vanaf het eerste medische contact tot de start van de behandeling) in kaart te brengen en niet enkel te richten op DB en DN. Een PPCI uitgevoerd met een system delay van minder dan twee uur zou volgens de onderzoekers bovendien geassocieerd zijn met een lagere mortaliteit dan sneller of even snel opgestarte THL (30). Hoewel de DB en de DN steeds verkorten, worden de maximaal aanvaardbare tijdsintervallen, zoals voorzien in de richtlijnen, vaak niet bereikt (31, 32). Een tijdige reperfusie blijkt echter een veel grotere bepalende factor te zijn voor de outcome dan de reperfusiestrategie op zich. THL buiten het aangeraden tijdsinterval leidt tot een slechtere prognose dan een tijdige PPCI. Evenzo geeft THL binnen de aangeraden tijdsgrenzen een betere uitkomst dan een PPCI na 90 minuten (33). Recent bevestigden Pinto et al. de impact van het PCI-gerelateerde tijdverlies aan de hand van gegevens uit het National Registry of Myocardial Infarction van 1994 tot 2006 (29). Hieruit bleek dat een toename van dit interval het mortaliteitsvoordeel van een PPCI sterk vermindert ( number needed to treat (NNT) van 23 voor een tijdverlies < 60 minuten in tegenstelling tot een NNT van 250 voor een tijdverlies van > 90 minuten). Terkelsen et al. beschreven een horizontaal verband tussen het PCI-gerelateerde tijdverlies en overlijden. Dit wil echter niet noodzakelijk zeggen dat een daling van dit tijdverlies de outcome niet daadwerkelijk zal verbeteren. Integendeel, deze horizontale relatie zou verklaard kunnen worden door het feit dat vroege, onbehandelde patiënten voor de hoogste mortaliteit zorgen en daarbij het grootste voordeel halen uit een doeltreffende, vroegtijdige reperfusie in vergelijking met patiënten die zich laattijdig aanmelden. Deze laatste kunnen dus beschouwd worden als overlevers. Als er niets gedaan wordt, zal de hoogste mortaliteit teruggevonden worden bij de patiënten die vroegtijdig een arts raadplegen. Met een optimale therapie daarentegen zal ook deze groep een outcome hebben vergelijkbaar met de laattijdig aangemelde patiënten (34). Vroegtijdig aangemelde patiënten vormen de hoogrisicopatiënten, dit in tegenstelling tot de laattijdige, die een eerder laag risico hebben betreffende acute mortaliteit (27). Ook Pinto et al. besloten dat een langer DB-DN-interval (dat wil zeggen een groot verschil tussen de gemiddelde DN en DB in een bepaald ziekenhuis, in feite het PCI-gerelateerde tijdverlies) geassocieerd is met een toegenomen mortaliteit (p < 0,0001). Bovendien stelden de onderzoekers vast dat het DB-DN-tijdstip waarop de mortaliteit van een PPCI en THL gelijkwaardig is, varieert en afhankelijk is van de leeftijd, de infarctlokalisatie en de tijdsduur van de symptomen (langer of korter dan twee uur). In de gehele patiëntengroep van patiënten bleek de gecorrigeerde odds ratio (OR) voor overlijden na een PPCI in vergelijking met deze na THL identiek bij een PCI-gerelateerd tijdverlies van 114 minuten. Bij jonge patiënten met een anterieur infarct die zich vroegtijdig aandienden, mocht het PCI-gerelateerde tijdverlies echter maximaal 40 minuten bedragen. Zo niet ging het voordeel van een PPCI verloren. Bij oude patiënten of patiënten met een niet-voorwandinfarct die zich meer dan drie uur na het begin van de symptomen aanmelden, behoudt een PPCI een mortaliteitsvoordeel, zelfs na een PCI- gerelateerd tijdverlies van meer dan 100 minuten (35, 36).

6 992 B. Verstockt, A. Heyse, F. Van de Werf Algemeen blijkt een toename van het behandelingsgerelateerde tijdverlies geassocieerd met een hogere zesmaandenmortaliteit, zowel na THL als na een PPCI (p < 0,001 voor beide). Na een PPCI blijkt dit verband echter minder steil dan na THL. Door een toename van de trombusorganisatie wordt THL op een bepaald moment minder doeltreffend in het herstellen van de bloedstroom. Een andere verklaring is dat een langer tijdverlies voorkomt in meer complexe situaties (oudere patiënten, meer comorbiditeit, enz.), waardoor er een groter risico bestaat op een bloeding na THL (37). Tijd is dus zeker niet de enige bepalende factor. Het basisrisicoprofiel van de patiënt speelt evenzeer een belangrijke rol (38). 2. Baseline-risicoprofiel De TIMI-risicoscore maakt aan de hand van een aantal klinische gegevens een eenvoudige inschatting mogelijk van het risico op vroegtijdig overlijden (tabel 3) (39). Claeys et al. stelden vast dat er enkel bij hoogrisicopatiënten (TIMI > 6) een significant verschil bestaat in mortaliteit tijdens de initiële ziekenhuisopname na een PPCI in vergelijking met THL (OR: 0,54 en 95%-BI: 0,30-0,90). Deze patiënten vertegenwoordigen slechts 20% van de hele STEMI-patiëntengroep en vooral zij zouden baat hebben bij een PPCI (25, 40). De Boer et al. besloten dat de relatieve risicovermindering van een PPCI niet beïnvloed wordt door het basisrisico op overlijden. De absolute risicovermindering van een PPCI lijkt hen daarentegen wel sterk afhankelijk te zijn van dat basismortaliteitsrisico. Indien de toegang tot een PPCI meer dan 120 minuten zou vragen, blijft THL een rechtmatige mogelijkheid, zeker bij patiënten met een laag baseline-risico aangezien de absolute risicovermindering van een PPCI beperkt is bij hen (41). Kent et al. daarentegen beschreven dat naarmate het basisrisico stijgt, het relatieve voordeel van een PPCI ten opzichte van THL toeneemt (p = 0,002). Bovendien Leeftijd: j Leeftijd: 75 j DM, AHT, angina TABEL 3 TIMI-risicoscore (45). Systolische bloeddruk < 100 mmhg Hartritme > 100/min Killip-klasse II-IV Gewicht < 67 kg Anterieur infarct of LBBB Tijd tot behandeling > 4 uur TOTAAL 2 punten 3 punten 1 punt 3 punten 2 punten 2 punten 1 punt 1 punt 1 punt 0-14 punten AHT: arteriële hypertensie; DM: diabetes mellitus; LBBB: linkerbundeltakblok; TIMI: thrombolysis in myocardial infarction. neemt het effect van het behandelingsgerelateerde tijdverlies toe wanneer het basisrisico toeneemt. Zo is de outcome bij hoogrisicopatiënten gevoeliger voor tijdverlies dan dat bij laagrisicopatiënten. Beide waarnemingen zijn dus compensatoir en leiden tot een maximaal PCIgerelateerd tijdverlies van 100 minuten vooraleer de uitkomst van een PPCI en THL gelijkwaardig wordt (42). 3. Leeftijd Fosbøl et al. stelden dat er op lange termijn geen effect is van de leeftijd op de mortaliteit, een re-infarct en een cerebrovasculair accident (CVA) 30 dagen na een PPCI vergeleken met THL. Wel is het volgens hen zo dat er, hoewel de relatieve risicovermindering (42%) op elke leeftijd dezelfde blijft, toch een grotere absolute risicovermindering wordt vastgesteld door een PPCI op oudere leeftijd aangezien de prevalentie van een STEMI in deze patiëntengroep toeneemt. Samenvattend lijkt een PPCI bij ouderen (> 75 jaar) de beste therapeutische mogelijkheid. De leeftijd blijkt echter geen absolute tegenaanwijzing voor THL (43). 4. Infarctlokalisatie Bij voorwandinfarcten blijkt een snelle reperfusie met een PPCI geassocieerd te zijn met een kleiner infarctgebied. Bij niet-voorwandinfarcten werd deze associatie tot dusver niet bewezen. Indien een tijdspanne van 120 minuten echter overschreden wordt, zal een verder tijdverlies geen significante invloed meer hebben op de grootte van de infarctzone (44). Ook Pinto et al. duidden op het belang van de infarctlokalisatie (cf. supra) (35). 5. Geslacht Het geslacht blijkt volgens Motovska et al. ook een invloed te hebben op de outcome. Vrouwelijke STEMIpatiënten zijn vaak ouder en hebben een hoger risicoprofiel met een verlengde ischemietijd. De mortaliteit na THL ligt voor vrouwen hoger dan voor mannen (respectievelijk 15% en 9%, p = 0,043). Na een PPCI blijkt er geen significant verschil tussen beide geslachten (respectievelijk 8,2% en 6,2%, p = 0,409). Voor vrouwen lijkt een transport voor een PPCI een meer doeltreffende therapie dan THL (45). Besluit Het laatste woord over de meest correcte reperfusie - strategie is tot dusver nog niet geschreven. Hoewel sommigen dromen van één standaardprotocol voor alle patiënten met een myocardinfarct met ST-segmentelevatie (STEMI), lijkt dit haast onmogelijk. De huidige richtlijnen gelden in veel gevallen als leidraad. Toch moeten deze worden genuanceerd en moet er rekening gehouden worden met tal van factoren. Zo voorzien de richtlijnen bijvoorbeeld geen uitzondering voor oudere patiënten die zich laattijdig (meer dan drie uur en minder dan twaalf uur na het ontstaan van de symptomen) aandienen met een STEMI.

7 Myocardinfarcten met ST-segmentelevatie in centra zonder katheterisatielaboratorium 993 Algemeen blijkt een primaire percutane coronaire interventie (PPCI) op lange termijn het aantal re-infarcten significant te verlagen, zelfs indien er vanwege een transfer een zeker tijdverlies optreedt. Ook op korte termijn blijkt een PPCI superieur. Toch is een PPCI niet steeds de meest geschikte mogelijkheid. In een prehospitaalsetting lijkt trombolyse (THL) met een verwijzing naar een katheterisatielaboratorium (kathlab) voor een eventuele rescue-percutane coronaire interventie (PCI) of een routine-pci na een succesvolle reperfusie (binnen 3 tot 24 uur) het grootste overlevingsvoordeel te bieden. Dit geldt echter enkel voor patiënten die binnen de eerste twee uur na het begin van de symptomen medische hulp zoeken. Indien er reeds meer dan twee uur verstreken is na het begin van de symptomen, is een onmiddellijke transfer voor een PPCI de meest aangewezen mogelijkheid. In de Belgische (en ook de Nederlandse) context moet deze aanbeveling echter genuanceerd worden. Gezien de hoge densiteit aan kathlabs en snelwegen is het in deze landen immers mogelijk om bijna alle STEMI- patiënten binnen de 60 minuten over te brengen naar een centrum met PPCI-faciliteiten, tenminste wanneer er geen files zijn. De overgrote meerderheid van de STEMI-patiënten zal immers in aanmerking komen voor een PPCI. Desalniettemin wijzen de recente resultaten uit de STREAM-studie ( Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction ) er duidelijk op dat voor de early presenters (begin van de symptomen < drie uur vóór het eerste medische contact) en bij wie een PPCI niet aangeboden kan worden binnen de 60 minuten prehospitaal-thl met een onmiddellijke verwijzing naar een centrum met katheterisatiefaciliteiten een waardevolle mogelijkheid is. Wanneer een STEMI-patiënt zich aanmeldt in een ziekenhuis zonder kathlab, wordt de keuze voor een bepaalde reperfusiestrategie voornamelijk bepaald door tijdsintervallen: enerzijds het interval tussen het ontstaan van de klachten en de aanmelding en anderzijds het ingeschatte PPCI-gerelateerde tijdverlies. Daarnaast is ook het basisrisicoprofiel van de patiënt een doorslaggevende factor. Hoogrisicopatiënten (TIMI ( thrombolysis in myocardial infarction ) > 6) hebben doorgaans meer voordeel bij een PPCI, maar deze groep is veel gevoeliger voor het PPCI-gerelateerde tijdverlies. Indien het geschatte tijdverlies te lang (> 100 minuten) blijkt, kan men in de afwezigheid van tegenaanwijzingen toch THL overwegen. Na THL volgt er bij voorkeur een snelle transfer naar een PCI-centrum. Tot slot is het belangrijk om te beseffen dat zowel THL als een PPCI behandelingen zijn in een acute fase. Geen van beide remt het progressieve karakter van atherosclerose. Coronaire atherosclerose is een chronische aandoening waarvan STEMI slechts een acute uiting is. Secundaire preventie achteraf blijft dan ook levensnoodzakelijk. Mededeling Prof. dr. F. Van de Werf coördineerde verschillende internationale studies met trombolytica die gefinancierd werden via LRD (Leuven Research & Development) van de KU Leuven. Abstract ST-segment elevation myocardial infarction in centers without catheterisation facilities: thrombolysis or transfer with primary percutaneous coronary interventions? One single approach with a superior reperfusion therapy efficient at any time in any clinical setting for any patient with an ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) is not available according to the current guidelines. This article provides an overview of the current guidelines and all the factors needed to be considered in the decision-making of a proper reperfusion therapy in STEMI patients, presenting in a hospital without catheterisation facilities. Particularly the baseline risk and the time window appear to be decisive when choosing a specific reperfusion therapy. Literatuur 1. Yeh RW, Sidney S, Chandra M, Sorel M, Selby JV, Go AS. Population trends in the incidence and outcomes of acute myocardial infarction. N Engl J Med 2010; 362: Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2012; 33: Widimsky P, Wijns W, Fajadet J, et al. Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction in Europe: description of the current situation in 30 countries. Eur Heart J 2010; 31: Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-st-segment elevation acute coronary syndromes. Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011; 32: Van de Werf F, Bax J, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent STsegment elevation. Task Force on the Management of ST- Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: Alpert JS, Thygesen K, Antman E, Bassand JP. Myocardial infarction redefined--a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000; 36:

8 994 B. Verstockt, A. Heyse, F. Van de Werf 8. Ellis SG, Tendera M, de Belder MA, et al. Facilitated PCI in patients with ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2008; 358: Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Comparison of primary and facilitated percutaneous coronary interventions for ST-elevation myocardial infarction: quantitative review of randomised trials. Lancet 2006; 367: Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy with Percutaneous Coronary Intervention (ASSENT-4 PCI) investigators. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial. Lancet 2006; 367: Silber S, Albertsson P, Avilés FF, et al. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: Cantor WJ, Fitchett D, Borgundvaag B, et al. Routine early angioplasty after fibrinolysis for acute myocardial infarction. TRANSFER-AMI Trial Investigators. N Engl J Med 2009; 360: D Souza SP, Mamas MA, Fraser DG, Fath-Ordoubadi F. Routine early coronary angioplasty versus ischaemia-guided angioplasty after thrombolysis in acute ST-elevation myocardial infarction: a meta-analysis. Eur Heart J 2011; 32: Wijns W, Kolh P, Danchin N, et al. Guidelines on myocardial revascularization. Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS); European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2010; 31: Busk M, Maeng M, Rasmussen K, et al. The Danish multicentre randomized study of fibrinolytic therapy vs. primary angioplasty in acute myocardial infarction (the DANAMI-2 trial): outcome after 3 years follow-up. DANAMI-2 Investigators. Eur Heart J 2008; 29: Nielsen PH, Maeng M, Busk M, et al. Primary angioplasty versus fibrinolysis in acute myocardial infarction: long-term follow-up in the Danish acute myocardial infarction 2 trial. DANAMI-2 Investigators. Circulation 2010; 121: Manari A, Ortolani P, Guastaroba P, et al. Clinical impact of an inter-hospital transfer strategy in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty: the Emilia-Romagna ST-segment elevation acute myocardial infarction network. Eur Heart J 2008; 29: Bonnefoy E, Steg PG, Boutitie F, et al. Comparison of primary angioplasty and pre-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction (CAPTIM) trial: a 5-year follow-up. Eur Heart J 2009; 30: Van De Werf F. Acute coronary syndromes: transport for PCI versus fibrinolysis-long-term data scrutinized. Nat Rev Cardiol 2010; 7: Armstrong PW, Gershlick AH, Goldstein P, et al. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2013; 368: Armstrong PW, Westerhout CM, Welsh RC. Duration of symptoms is the key modulator of the choice of reperfusion for ST-elevation myocardial infarction. Circulation 2009; 119: De Luca G, Suryapranata H, Ottervanger JP, Antman EM. Time delay to treatment and mortality in primary angioplasty for acute myocardial infarction: every minute of delay counts. Circulation 2004; 109: Ting HH, Rihal CS, Gersh BJ, et al. Regional systems of care to optimize timeliness of reperfusion therapy for ST-elevation myocardial infarction: the Mayo Clinic STEMI Protocol. Circulation 2007; 116: Boersma E, Maas AC, Deckers JW, Simoons ML. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour. Lancet 1996; 348: Claeys MJ, de Meester A, Convens C, et al. Contemporary mortality differences between primary percutaneous coronary intervention and thrombolysis in ST-segment elevation myocardial infarction. Arch Intern Med 2011; 171: Widimský P, Budesínský T, Vorác D, et al. Long distance transport for primary angioplasty vs immediate thrombolysis in acute myocardial infarction. Final results of the randomized national multicentre trial--prague-2. PRAGUE Study Group Investigators. Eur Heart J 2003; 24: Terkelsen CJ, Sørensen JT, Maeng M, et al. System delay and mortality among patients with STEMI treated with primary percutaneous coronary intervention. JAMA 2010; 304: Kalla K, Christ G, Karnik R, et al. Implementation of guidelines improves the standard of care: the Viennese registry on reperfusion strategies in ST-elevation myocardial infarction (Vienna STEMI Registry). Vienna STEMI Registry Group. Circulation 2006; 113: Pinto DS, Frederick PD, Chakrabarti AK, et al. Benefit of transferring ST-segment-elevation myocardial infarction patients for percutaneous coronary intervention compared with administration of onsite fibrinolytic declines as delays increase. National Registry of Myocardial Infarction Investigators. Circulation 2011; 124: Nielsen PH, Terkelsen CJ, Nielsen TT, et al. System delay and timing of intervention in acute myocardial infarction (from the Danish Acute Myocardial Infarction-2 [DANAMI-2] trial). Am J Cardiol 2011; 108: Gibson CM, Pride YB, Frederick PD, et al. Trends in reperfusion strategies, door-to-needle and door-to-balloon times, and in-hospital mortality among patients with ST-segment elevation myocardial infarction enrolled in the National Registry of Myocardial Infarction from 1990 to Am Heart J 2008; 156: Mehta RH, Bufalino VJ, Pan W, et al. Achieving rapid reperfusion with primary percutaneous coronary intervention remains a challenge: insights from American Heart Association s Get With the Guidelines program. Am Heart J 2008; 155: Lambert L, Brown K, Segal E, Brophy J, Rodes-Cabau J, Bogaty P. Association between timeliness of reperfusion therapy and clinical outcomes in ST-elevation myocardial infarction. JAMA 2010; 303: Terkelsen CJ, Christiansen EH, Sørensen JT, et al. Primary PCI as the preferred reperfusion therapy in STEMI: it is a matter of time. Heart 2009; 95: Pinto DS, Kirtane AJ, Nallamothu BK, et al. Hospital delays in reperfusion for ST-elevation myocardial infarction: implications when selecting a reperfusion strategy. Circulation 2006; 114: Hanna EB, Hennebry TA, Abu-Fadel MS. Combined reperfusion strategies in ST-segment elevation MI: rationale and current role. Cleve Clin J Med 2010; 77: Nallamothu B, Fox KA, Kennelly BM, et al. Relationship of treatment delays and mortality in patients undergoing fibrinolysis and primary percutaneous coronary intervention. The Global Registry of Acute Coronary Events 2007; 93: Van de Werf FJ. Fine-tuning the selection of a reperfusion strategy. Circulation 2006; 114: Morrow DA, Antman EM, Charlesworth A, et al. TIMI risk score for ST-elevation myocardial infarction: a convenient, bedside, clinical score for risk assessment at presentation: an intravenous npa for treatment of infarcting myocardium early II trial substudy. Circulation 2000; 102: Tarantini G, Razzolini R, Napodano M, Bilato C, Ramondo A, Iliceto S. Acceptable reperfusion delay to prefer primary angio plasty over fibrin-specific thrombolytic therapy is affected (mainly) by the patient s mortality risk: 1 h does not fit all. Eur Heart J 2010; 31: de Boer SP, Barnes EH, Westerhout CM, et al. High-risk patients with ST-elevation myocardial infarction derive greatest absolute benefit from primary percutaneous coronary intervention: results from the Primary Coronary Angioplasty Trialist versus Thrombolysis (PCAT)-2 Collaboration. Am Heart J 2011; 161: Kent DM, Ruthazer R, Griffith JL, et al. Comparison of mortality benefit of immediate thrombolytic therapy versus delayed primary angioplasty for acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2007; 99:

9 Myocardinfarcten met ST-segmentelevatie in centra zonder katheterisatielaboratorium Fosbøl EL, Thune JJ, Kelbaek H, et al. Long-term outcome of primary angioplasty compared with fibrinolysis across age groups: a Danish Multicenter Randomized Study on Fibrinolytic Therapy versus Acute Coronary Angioplasty in Acute Myocardial Infarction (DANAMI-2) substudy. DANAMI-2 Investigators. Am Heart J 2008; 156: Brodie BR, Webb J, Cox DA, et al. Impact of time to treatment on myocardial reperfusion and infarct size with primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction (from the EMERALD Trial). EMERALD Investigators. Am J Cardiol 2007; 99: Motovska Z, Widimsky P, Aschermann M. The impact of gender on outcomes of patients with ST elevation myocardial infarction transported for percutaneous coronary intervention: analysis of the PRAGUE-1 and 2 studies. Heart 2008; 94: e5.