Inhalatie antibiotica in de behandeling van tuberculose

Transcriptie

1 Disclosure belangen spreker Inhalatie antibiotica in de behandeling van tuberculose Erik Frijlink Afdeling Farmaceutische Technologie en Biofarmacie Rijksuniversiteit Groningen (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Zie hieronder Bedrijfsnamen AstraZeneca, Janssen Pharmaceutica, Abbvie, e.v.a. PureIMS (producent van de Twincer ) (1%) Royalties van: AstraZeneca, Will Pharma, MEDA Deeltjesgrootte en longdepositie Samenvattend: De effectiviteit waarmee geneesmiddeldeeltjes, na inhalatie, het doelgebied in de long bereiken wordt bepaald door: Penetratie van de deeltjes in de luchtwegen Depositie van de deeltjes op de wand van de luchtwegen Keel depositie (%) 1 Een aerosol van grote deeltjes geeft een hoge keeldepositie en een lage longdepositie Een hoog inhalatiedebiet vermindert de longdepositie en verhoogt de keeldepositie Kleine aerosoldeeltjes zijn minder gevoelig voor variaties in het inhalatiedebiet 3 Sedimentatie Uitademing penetration / deposition Penetratie in doel gebied Depositie Gewenste deeltjesgrootte Particle diameter (μm) Hoe krijgen we dan een hoge en reproduceerbare longdepositie? Maak een aerosol met een hoge fractie deeltjes van 1, tot 3, µm (is beter dan 1, tot, µm) Zorg voor een laag inhalatiedebiet door een inhaler met een gemiddelde tot hoge weerstand te nemen Ontwikkel inhalers die goed werken bij een laag inhalatiedebiet 1

2 Waarom inhalatie van antibiotica in TB? Waarom inhalatie van antibiotica in TB? 1. 7% van alle TB infecties resulteert in infecties in de long.. Pulmonale toediening van antibiotica verhoogt de lokale blootstelling van MDR-TB en XR-TB aan het antibioticum, op de plaats van infectie (de long) Resistente mycobacteria zijn 1 maal minder gevoelig voor antibiotica dan gevoelige mycobacteria. Resistentie betekend dus eigenlijk dat je (na orale of parenterale toediening) niet in staat ben om de MIC op de plaats van infectie te bereiken. 3. De hogere lokale concentraties zouden tot een afname in de systemische bijwerkingen leiden. Wanneer we de luchtwegen steriliseren verminderen we de kans op transmissie Veel antibiotica worden oraal niet geabsorbeerd en moeten per injectie of infuus worden toegediend (=lastig en duur). Inhalatie: Vereist geen medisch getraint personeel Resulteert niet in de overdracht van besmettelijke zieken (via de naald) Is goedkoper Zijn dat echter wel goede redenen? Waar komt het geneesmiddel terecht? Worden de antibiotica concentraties in de gehele long wel zo hoog als we verwachten? Steriliseren we de gehele long wel? (transmissie) Kunnen we per inhalatie meer toedienen dan oraal of per injectie? Verschilt de systemische blootstelling? Is inhalatie wel zo n eenvoudige toedieningsvorm? Zijn er geschikte systemen voor het toedienen van TB antibiotica 7

3 Een hoge lokale blootstelling? Waar vindt de depositie in de luchtwegen plaats? Hypothese: Inhalatie leidt tot hogere concentaties van het antibioticum in de gehele long Klopt dat wel? 9 Depositie in de long homogene verdeling van het geneesmiddel over de gehele long surface (as % of total) Surface area [% of total] generation Generation Het oppervlak van de luchtwegen neemt exponentieel toe in de richting van de alveoli Meer dan 9% bevindt zich in de perifere luchtwegen (generaties 17-3) 1 Resultaten van drie verschillende studies (benaderingen) 1. Usmani study (AJRCCM, ) measurements of the deposition in humans of mono-disperse droplets of 3 µm. Mean of several studies with inhalers: Cyclohaler Turbuhaler, Novolizer and Turbospin (a.o. Newman, Newhouse and Pitcairn) 3. Modelling of monodisperse (3 µm) particles inhaled at 3 l/min; no breathhold (Gerrity) Calculations by A.H. de Boer, Groningen percent deposition (%) Usmani study Inhaler studies Gerritty modelling 19.% 1.9% 1.9% 17.% 7. % 7. % 11.% 7. %.% gen -11 gen 1-1 gen 17-3 airway generation Conducting Transitional Peripheral Depositie is ongeveer 1/3 in ieder deel van de luchtwegen Wat is dan na inhalatie de verdeling van het geneesmiddel over de long? Hence, drug concentration (µg/m ) decreases with increasing penetration depth. Het verkrijgen van gelijke concentraties in de gehele long vraagt dus een systeem wat 1 maal meer in de perifere luchtwegen aflevert dan in de centrale (hoge) luchtwegen. Onmogelijk drug concentration (µg/m ) μg dose <.1 gen -11 gen 1-1 gen 17-3 airway generation Selectieve blootstelling van de long versus systemische absorptie Lokaal zijn in de hogere luchtwegen hoge concentraties mogelijk Maar de meeste antibiotica worden vervolgens effectief vanuit de long opgenomen in de bloedbaan Bijwerkingen.. Het middel moet geëlimineerd worden 11 Calculations by A.H. de Boer, Groningen 1 3

4 Het voorkomen van transmissie? Kunnen we systemen om antibiotica te inhaleren in de behandeling van TB ontwikkelen Transmissie van TB vindt plaats via druppeltjes van de aerosol die tijdens het hoesten gegenereerd wordt De TB bevattende druppeltjes worden gegenereerd uit de mucus van de hogere luchtwegen Wanneer antibiotica worden geïnhaleerd dan wordt de concentratie het hoogste in de hoge luchtwegen Verspreiding van de ziekte tegengaan, is potentieel de belangrijkste reden om de antibiotica te inhaleren drug concentration (µg/m ) μg dose <.1 gen -11 gen 1-1 gen Keuze van de antibiotica. Kunnen we de dosering aan: Lokale concentratie Systemische concentraties MIC-waarden bereikbaar? 3. Zijn er geschikte inhalatiesystemen? 13 airway generation 1 1 Humane studies met geïnhaleerde antibiotica in TB Sacks et al., Clin Infect Dis. 1, 3(1), 9: 19 Patients with resistant TB Gentamycin or kanamycin: mg 3 times daily Nebulization (lung deposition:? 9%) %: conversion from smear positive to smear negative. Davis et al., BMC Pulmonary Medicine 7, 7:: patients with Mycobacterium avium intracellulare Amikacin: 1 mg/kg/day (single dose) based on IV dose Nebulization (lung deposition?) out of patients: sputum culture negative 1 Drug Tobramycin Colistimethate sodium Kanamycin/ Amikacin Isoniazide Systemische doseringen versus geïnhaleerde doseringen Systemic dose (oral or iv) 1-1 mg/kg/day 7 1 mg - mg thrice daily Inhalation Nebulizer DPI 1-3 mg/kg/day -1 mg/day 3 mg twice daily 11 mg twice daily 3 mg/day Rifampicin (1 mg/day mg per dose)? Capreomycin DPI 1-3 dose: mg/kg/day 1 to mg/day Strepomycin (3 - - mg/kg/day 1 mg per dose) Levofloxacin 1 mg/day Moxifloxacin Nebulized dose: 7 1% of systemic dose DPI dose: 1 1 mg % of twice systemic daily dose mg twice daily Nebulized dose: 3 to 1 mg/day mg/day

5 Welk type inhaler voor deze hoge doseringen? De Twincer : Een disposable DPI voor hoge doseringen Vernevelaars: Lage longdepositie(9%) Nog hogere doseringen Contaminatie van de omgeving: Resistentie Besmetting van het apparaat Duur Elektriciteit of perslucht noodzakelijk Tijdrovend (inhaleren en schoonmaken) Poederinhalers: Hoge longdepositie (3%) Disposable systeem mogelijk Geen re-infectie Geen besmetting van de omgeving Poeder is stabieler dan oplossing Goedkoop (spuitgieten) Makkelijk en snel 1-3 inhalaties/dosering Vaker toedienen mogelijk Verminderde kans op resistentie Efficiente de-agglomeratie: mg in één inhalatie (cycloon) Aerosol met fijne deeltjes Hoest Disposable: Geen re-infectie Goedkoop: Een blister en drie plastic plaatjes Volledige vochtbescherming Simpel in gebruik percent in class (%) 1 1 dose is mg dose is mg dose is mg, upper class limit (µm) 17 Hoge dosering mogelijk? 1 A.H. de Boer et al., Euro J. Pharm. Sc.,, ,. Designed with CFD and CPT Effectieve de-agglomeratie door cycloon technologie De Twincer : TB geneesmiddelen F c De-agglomeratie wordt vooral veroorzaakt door botsingskrachten Afgifte uit de cycloon is gebaseerd op massa Snel proces (>7% in 1 sec) F d fpf < µm as percent of delivered dose (%) 1 spray-dried products capreomycin kanamycin streptomycin rifampicin processed drug unprocessed drug pyrazinamide ethambutol isoniazid 19

6 De Twincer : Formulering van Kanamycine Geïnhaleerde colistine tegen MDR-tuberculose Micronized Spray-dried mg micronized Kanamycin: mg spray-dried Kanamycin: Cohort Receiving A B A B B A B A A B A B B A B A Aerosols from Particle size of the aerosol Particle size of the aerosol TB Ward X 1 X X 9 X 1 X X Inhaled 9 ST ST ST ST ST ST ST ST ST ST ST ST ST ST ST ST Administration only + IA only + IA + IA only + IA only only + IA only + IA + IA only + IA only 1,, 1, µm 1, 3, 11, µm to TB Patients Infectious FPF (< µm ): % FPF (< µm ): % Patient Group 1 Patient Group Patient Group 3 Patient Group Source Inhaler retention: up to 19% Inhaler retention: about % TST 1 TST TST 3 TST TST Table 1: A schematic of key events during the course of the proposed study. Six MDR TB patients, forming a patient group, will provide the infectious aerosols to expose susceptible pigs in the study. Each Patient Group is required to remain in the TB Ward of the AIR facility for four weeks, after which a new set of patients will be admitted. There are at most patiënten weken behandelen met 3 dd mg geïnhaleerde TST guinea patient adminsitered to guinea pigs at six time points: before the start of study, at,, 1, 1, and finally weeks. Air from the ward directed to Guinea Pig Cohort A when patients are on Huge effects of moisture! colistine als add-on therapie naast systemische standaardtherapie systemic therapy (ST) alone, while air is directed to Guinea Pig Cohort B when patients are receiving an inhaled antimicrobial (IA) on top of systemic therapy. 1 M.Hoppentocht groups recruited over the course of four months. After the Patient Group is discharged from the study, only activities regarding the guinea pigs are maintained. Tuberculin Skin Tests are Guinea Pig TB exposure stopped to Animal Rooms Studie in Zuid-Afrika met MDR-TB patiënten Voorlopige resultaten: Cavia infecties per cohort: controle groep interventie groep Total: 3 1 3% afname in besmettelijkheid Sterke afname in TB in mucus Probleem: Dosering (3x mg) was te laag Carry-over effect 3

7 Hoe verder The Twincer : Inhalation of mg colistin sulfomethate Twee studies in voorbereiding: De behandeling van TB patienten met geïnhaleerde amikacine (UMCG) Het voorkomen van de TB transmissie met geïnhaleerde colistin sulfomethaat (????) 7 Examples of single-use or disposable inhalers suitable for high doses Cheap plastic disposable systems DirectHaler TM from Direct-Haler A/S TwinCaps from Hovione Conix One TM from 3M, Cambridge Consultants Ltd TurboSpin from PH&T (Milan) adopted as T-3 by Nektar Maximum dose levels of these inhalers are limited to 3-3 mg Effective dispersion often requires engineered particles (which may limit the maximum attainable dose) Essential requirements for inhaler devices for TB treatment The system should enable the inhalation of high drug doses (up to 1 mg or even more) in a short time course, preferably in not more than 3 inhalations. To prevent re-infection via the device, it should preferably be disposable (single use). The peripheral start of the disease (infection of alveolar macrophages) requires the drug to be distributed evenly over the lung, which means that more than 7% should be deposited in the peripheral parts of the lung. To make the system world-wide available it should be easy to use, cheap and not require external energy sources. 7