179 hoofdstuk 1 hoofdstuk 2 hoofdstuk 3

Transcriptie

1 Samenvatting

2

3 Samenvatting 179 De laatste twee decennia is er grote vooruitgang geboekt in de behandeling van taaislijmziekte (cystic fibrosis, CF). Zo is de mediane overleving gestegen van circa 25 jaar in 1985 naar circa 37 jaar in Toenemende aandacht voor en verbeterd inzicht in het ziekteproces heeft er onder andere toe geleid dat het inhaleren van antibiotica een vaste pijler is geworden in de behandeling van CF-patiënten. Deze antibiotica zijn er allereerst op gericht om de Pseudomonas aeruginosa bacterie te bestrijden, de bacterie die een grote rol speelt in de ontstekingsprocessen, inclusief verbindweefseling (fibrose), in de long. Patiënten krijgen antibiotica voor inhalatie voorgeschreven om te voorkomen dat een chronische ontsteking met deze bacterie ontstaat of om een eenmaal bestaande chronische ontsteking te beteugelen. Daarnaast worden antibiotica per inhalatie en per intraveneuze infusie wel gecombineerd tijdens de behandeling van een acute verergering van de ontstekingen in de long (acute exacerbatie). Het inhaleren van deze antibiotica met de huidige mogelijkheden is een belastende bezigheid voor een CF-patiënt. Het klaarmaken en inhaleren van een dosis en het schoonmaken van de apparatuur neemt ongeveer een half uur in beslag, veelal 2 maal per dag. Naast deze antibiotica gebruikt een CF-patiënt nog meer geneesmiddelen, waardoor een aanzienlijk gedeelte van de dag besteed wordt aan geneesmiddelengebruik. Het is niet verwonderlijk dat de therapietrouw van CF-patiënten daar onder te lijden heeft. Het is daarom zinvol om elke mogelijke verbetering van deze levenslange situatie te onderzoeken. Dit proefschrift beschrijft een aantal onderzoeken dat uitgevoerd is om meer te weten te komen over de behandeling met antibiotica per inhalatie in CF-patiënten. Na een historisch overzicht van de taaislijmziekte in relatie tot behandeling per inhalatie in hoofdstuk 1, wordt in hoofdstuk 2 aandacht besteed aan de huidige kennis over het met inhalatie-geneesmiddelen (inclusief antibiotica) behandelen van patiënten met deze ziekte. Naast al in gebruik zijnde geneesmiddelen passeren nieuwe middelen de revue, alsmede de grondbeginselen van inhalatie in de behandeling van taaislijmziekte en praktische aspecten van het inhaleren van medicatie (bijvoorbeeld het mengen van inhalatievloeistoffen en het schoonmaken van apparatuur). Dit uitgebreide overzicht fungeert als de eerste Europese consensus over inhalatiemedicatie en inhalatieapparatuur voor de behandeling van taaislijmziekte. Recente nieuwe ontwikkelingen op het gebied van inhalatie-apparatuur zijn in de beschouwing meegenomen. Deze consensus is bedoeld als naslagwerk voor medische beroepsbeoefenaren, (ziekenhuis)apothekers en andere werkers in de gezondheidszorg en voor toekomstig vervolgonderzoek. In hoofdstuk 3 wordt de toediening van tobramycine voor inhalatie (TOBI ) in CF-patiënten onderzocht, gebruik makend van een identieke vernevelaar die beurtelings verbonden is aan twee verschillende compressoren. Hoewel de fabrikant van TOBI een specifieke vernevelaar en compressor adviseert, is de praktijk van alledag dat patiënten meestal een andere vernevelaar-compressor-combinatie gebruiken. Deze keuze wordt vaak bepaald doordat een vernevelaar-compressor-combinatie reeds thuis aanwezig is voor de toepassing met andere

4 Samenvatting 180 inhalatiemedicatie of door het vergoedingsbeleid van de zorgverzekeraar. Dit kan tot gevolg hebben dat de afgegeven geneesmiddeldosis uit de vernevelaar en de hoeveelheid geneesmiddel die in de long terecht komt (longdepositie) variabel is ten opzichte van de vernevelaarcompressor-combinatie die als referentie dient. Dit kan de effectiviteit van de behandeling beïnvloeden. Zo kan bijvoorbeeld een compressor die een krachtiger luchtstroming tot stand brengt, kleinere deeltjes voor inhalatie produceren en een kortere vernevelduur bewerkstelligen. Dit resulteert mogelijk in een grotere therapeutische effectiviteit maar kan gelijktijdig ook zorgen voor een groter risico op bijwerkingen (toxiciteit) doordat de longdepositie groter wordt en deeltjes mogelijk dieper (perifeer) in de long terechtkomen. De conclusie in hoofdstuk 3 is dat zowel de PortaNeb als de CR60 -compressor gebruikt kunnen worden voor het vernevelen van tobramycine voor inhalatie met de PARI LC PLUS vernevelaar, met de beperking dat een mogelijke grotere kans op bijwerkingen (toxiciteit) tijdens gebruik van de CR60 nog niet volledig onderzocht is. Aan de andere kant zou een groter farmacotherapeutisch effect ook zeer welkom zijn. Beide fenomenen dienen in vervolgonderzoek nader onderzocht te worden. Dit voorbeeld van variabele uitkomsten tussen twee compressoren toont het belang van het toetsen van elk inhalatieapparaat met een geneesmiddelformulering onder de klinische omstandigheden van taaislijmziekte. Deze vereiste is overgenomen in de Europese consensus voor inhalatiemedicatie en inhalatieapparatuur voor de behandeling van taaislijmziekte (hoofdstuk 2) en is ook opgenomen in de EMEA Guideline on the pharmaceutical quality of products for inhalation and nasal products. Daarin staat vermeld dat voor produkten, bedoeld voor verneveling, de vernevelapparatuur en omstandigheden aangegeven dienen te worden waarin effectiviteit en veiligheid in patiënten (in vivo) is aangetoond, inclusief informatie over de deeltjesgrootteverdeling, snelheid van geneesmiddelafgifte en over de totale hoeveelheid van het geneesmiddel die is afgegeven. Colistine is een antibioticum dat uit veel aminozuren bestaat (polypeptide) en heeft als vrije base het meest krachtige antibiotisch effect. Het colistinesulfomethaat-zout, dat gehydrolyseerd dient te worden voordat het activiteit vertoont, wordt echter in de dagelijkse routine toegepast. Meer activiteit per milligram geneesmiddel is een voordeel in droogpoederinhalatie, omdat theoretisch gezien minder poedermassa nodig is om een vergelijkbaar behandelingseffect te zien in vergelijking met een referentiebehandeling (in dit geval vloeistofverneveling). Op basis hiervan verdient colistinesulfaat de voorkeur boven colistinesulfomethaat, dat in het lichaam in meerdere tussenprodukten (metabolieten) en colistine omgezet wordt. De eerste verkenningen voor een colistine droogpoederinhalator zijn uitgevoerd met colistinesulfaat, maar in een vervolgonderzoek (hoofdstuk 4) is aangetoond dat colistinesulfaat niet geschikt is voor inhalatie door CF-patiënten omdat het irriterend werkt in de long. Daarom is colistinesulfomethaat als eerste keus aangewezen, met als gevolg een grotere droogpoedermassa per dosis, gebaseerd op de activiteit van colistine per milligram van de grondstof.

5 Samenvatting 181 In hoofdstuk 5 wordt de ontwikkeling van een droogpoeder-inhalator (Twincer ) voor eenmalige inhalatie van hoge geneesmiddeldoseringen beschreven. Het ontwikkelproces van een droogpoederinhalator wordt beïnvloed door geneesmiddel-, apparatuur- en patiëntgebonden parameters. De combinatie van deze factoren bepaalt uiteindelijk het succes van de inhalator. Dit hoofdstuk gaat in op het ontwerp en de resultaten van laboratoriumonderzoek (in vitro onderzoek) met deze inhalator gevuld met een droogpoedermengsel van het antibioticum colistinesulfomethaat (colistimethate sodium). Aangetoond is dat de inhalator in staat is om een grote fractie inhaleerbare deeltjes (fine particle fraction, FPF) te produceren doordat samengeklonterde of samengeplakte poederdeeltjes op een zeer efficiente wijze uit elkaar getrokken worden (de-agglomeratie). De hoeveelheid poedermengsel die achterblijft in de inhalator is dan ook slechts 5-6% bij een inhalatiesnelheid van circa 60 L/min. Het eenvoudige ontwerp voor eenmalig gebruik, de goede bescherming van de geneesmiddelformulering tegen vocht door de verpakking in een blister en de lage produktiekosten maken deze inhalator geschikt voor toepassing bij de behandeling van patiënten met taaislijmziekte maar ook voor andere geneesmiddelen die per inhalatie toegediend worden, voor zowel een lokaal effect (in de long) als een systemisch effect (in het lichaam). Nadat de keus voor deze zoutvorm van colistine gemaakt was, heeft laboratoriumonderzoek aangetoond dat colistinesulfomethaat in een dosis tot 25 mg effectief fijn verdeeld (gedispergeerd) kan worden met de nieuw ontworpen Twincer droogpoederinhalator, resulterend in deeltjes (volume mediane diameter) met een X 10, X 50 en X 90 van achtereenvolgens 0.7 μm, 1.6 μm, 3.1 μm (hoofdstuk 7) en 0.9 μm, 2.1 μm and 3.8 μm (hoofdstuk 8), gebruik makend van droogpoedermengsels met een verschillende primaire deeltjesgrootte, gemeten met laser diffractie en geschikt voor depositie diep in de long. De verkregen fijne deeltjesgrootte (FPF) liep uiteen van 43.8% bij een inhalatiesnelheid van 34 l/min (1 kpa) tot 50.6% bij 67 l/min (4 kpa) respectievelijk, wat aantoont dat de deeltjesgrootteverdeling van de afgegeven aerosol vergelijkbaar is bij verschillende inhalatiesnelheden (hoofdstuk 7). Deze resultaten laten zien dat de multiple air classifier techniek, die toegepast is in de Twincer inhalator, een zeer effectief de-agglomeratie-principe heeft. Het biedt mogelijkheden aan patiënten om hoge droogpoederdoseringen van een geneesmiddel met een grote fractie fijne deeltjes (FPF) te inhaleren met een relatieve geringe inhalatiesnelheid. Een lagere inhalatiesnelheid vermindert de kans op het neerslaan van poederdeeltjes in de mond-keelholte en het bovenste gedeelte van de luchtwegen en vergroot de geneesmiddeldepositie diep in de long. De inhalatie met de colistinesulfomethaat droogpoederinhalator in proef-onderzoeken met kleine groepen gezonde vrijwilligers en CF-patiënten (hoofdstukken 6,7,8) laat een grote variatie zien in de maximale serumspiegel (C max ) en biologische beschikbaarheid (AUC), hetgeen niet verbazingwekkend is gezien de reeds bekend grote variabiliteit tussen CF-patiënten. Vergelijking van de inhalatie van colistinesulfomethaat met de droogpoederinhalator en de vernevelaar-compressor-combinatie in CF-patiënten geeft een relatief grotere longdosis van 140% en 270% (hoofdstuk 7) en van 140% en 300% (hoofdstuk 8), respectievelijk gebaseerd

6 op de actuele dosis (particle mass) en nominale dosis. De absolute waarden van de C max en de AUC na inhalatie van 25 mg colistinesulfomethaat-droogpoeder zijn lager dan de 158 mg colistinesulfomethaat vloeistofdosis. Op basis van deze resultaten is berekend dat een droogpoederdosis van ongeveer 50 mg vermoedelijk overeenkomt met een vergelijkbare biologische beschikbaarheid (serumconcentraties) in vergelijking met (jet-)verneveling (hoofdstuk 8). Het vrijwilligersonderzoek (hoofdstuk 6) heeft laten zien dat er geen meetbare serumconcentraties gevonden worden na het opdrinken van 80 mg colistinesulfomethaatoplossing. Dat betekent dat alle gemeten serumconcentraties in deze onderzoeken tot stand komen door opname van het geneesmiddel vanuit de long het lichaam in. Samenvatting 182 Deze onderling vergelijkbare resultaten laten zien dat droogpoederinhalatie van colistinesulfomethaat met de Twincer inhalator efficiënter is dan vloeistofverneveling van hetzelfde antibioticum met de Ventstream -PortaNeb vernevelaar-compressor combinatie. Bovendien kost de behandeling met de Twincer minder tijd in vergelijking met jet-verneveling (minder dan een minuut ten opzichte van ongeveer 30 minuten). Tot slot is een inhalator voor eenmalig gebruik veiliger vanuit microbiologisch oogpunt. Gebaseerd op deze bevindingen wordt geadviseerd om klinisch onderzoek uit te voeren naar het optimaliseren van de hoeveelheid geneesmiddel dat, met de Twincer, in één inhalatieteug toe te dienen is, gepaard gaande met het bestuderen van de bereikte perifere longdepositie. Hoewel de optimale (long)dosis van colistinesulfomethaat of tobramycin niet bekend is, zullen longdepositie-onderzoeken, gericht op klinische effectiviteit, hopelijk ondersteuning bieden bij het vinden van een antwoord op de vraag welke dosis in welk inhalatieapparaat voor welke patiënt nodig is om een maximaal klinisch resultaat met een minimale toxiciteit te bereiken. De resultaten in hoofdstuk 6,7 en 8 laten ook zien dat de verschillen tussen nominale en actueel geïnhaleerde doseringen (particle mass) bij jetverneveling groot zijn: een groot gedeelte van de dosis blijft achter in de vernevelaar. Deze waarneming onderstreept het belang van het bepalen van de actuele dosis (output) in vernevelonderzoeken, omdat het informatie verschaft over de hoeveelheid geneesmiddel die beschikbaar is voor inhalatie. Deze informatie is met name nuttig in onderzoeken met jetvernevelaars, omdat jetvernevelaars bekend staan om een niet-efficiënte dosisafgifte. Het mag duidelijk zijn dat vele factoren de uitkomsten bepalen van het inhaleren van geneesmiddelen door CF-patiënten. Dit onderzoeksveld wordt voornamelijk geleid door beperkingen, gezien het gebrek aan kennis over de grondbeginselen van inhalatie van geneesmiddelen bij taaislijmziekte. Met een effectieve behandeling van patiënten als tegelijkertijd uitgangspunt en hoofddoel voor ogen, zijn voortdurende wetenschappelijke initiatieven nodig om inhalatietherapie voor patiënten met taaislijmziekte in de (nabije) toekomst te verbeteren. Hopelijk kan het onderzoek dat beschreven is in dit proefschrift daaraan bijdragen.