Gezondheidsrisicoschatting van UVCBs

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Gezondheidsrisicoschatting van UVCBs"

Agnes Peters
6 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Gezondheidsrisicoschatting van UVCBs Voorjaarssymposium NVT arbeidstoxicologie & Contactgroep Chemie s Hertogenbosch, Prof.Dr. Peter J. Boogaard Risk Sciences Team, Shell Health

2 Wat zijn UVCBs? UVCBs = substances of Unknown or Variable composition, Complex reaction products or Biological materials Unknown composition bv. metaalsmelten Variable composition bv. oplosmiddelen, petroleum producten Complex reaction products bv. reactiemassa s Biological materials bv. natuurlijke oliën, geurstoffen en pigmenten

3 Petroleum producten zijn UVCBs Mogelijke Structuren 10 1 Toenemende chemische complexiteit

4 Risicoschatting van petroleum producten Onder REACH moet voor alle stoffen een gezondheidsrisicoschatting gedaan worden Er zijn ca. 300 petroleum stromen geregistreerd Gebaseerd op de REACH guidance, werd dit gedaan door petroleumstromen in te delen in ~20 categoriën Deze aanpak werd al in 2003 besproken met het ECB (voorganger van ECHA) Huidige situatie: ECHA heeft verschillende Decisions uitgegeven en we hebben veel overleg met ECHA gehad en ECHA heeft problemen met: Categoriën als zodanig (onvoldoende gedefiniëerd) Substance ID (too sketchy)

5 Hoe gaan we dit aanpakken? CatApp Over het algemeen is de wetgeving ontworpen voor enkelvoudige stoffen en ongeschikt voor UVCBs ECHA heeft benaderingen ontwikkeld voor read across en categoriën (bv. RAAF), maar die zijn expliciet niet toepasbaar op UVCBs CatApp probeert een fundamenteel nieuwe aanpak te ontwikkelen voor categorisering van UVCBs en tevens het aantal dierproeven te reduceren De CatApp benadering is gebaseerd op de biologische respons op een UVCB in combinatie met gedetaileerde chemische data, historische physicochemische data, en de raffinage-geschiedenis

6 Tijden zijn veranderd

7 Geïntegreerde test-strategie benadering Cell cultures Organ-on-a-chip 'OMICS 3D tissues Gezondheidsrisicoschatting Cheminformatics & Comp. chemistry Exposure modeling

8 Zijn in vitro alternatieven gereed om toegepast en vertrouwd te worden voor gezondheidsbewaking?

9 CatApp benadering gezondheidsrisicoschatting PS ToxPi PetroPi?

10 Sketchy chemistry Petroleomics Toepassing van modern analytisch-chemische technieken om complexe stoffen, zoals petroleum UVCBs, te karakteriseren Beoogt niet alle individuele moleculen te identificeren niet erg zinvol bij UVCBs die bestaan uit miljoenen verschillende moleculen Veeleer identificatie van relevante groepen en clusters Verschillende methodologiën: 2-dimensionale gas chromotografie (2D-GC) Ion-mobiliteit massa spectrometrie (IMMS)

11 Stoffen identificatie: 2D-GC

12 Stoffen identificatie: 2D-GC clustering m), straight-run Kerosines Vac/HC gas oils Cracked gas oils 27: Kerosine (petroleum), hydrodesulfurized 367: Kerosine (petroleum), hydrodesulfurized Carbon number TetraArom NaphTriArom TriArom NaphDiArom DiArom TetraArom NaphTriArom TriArom NaphDiArom DiArom NaphMonoArom MonoArom DiNaph MonoNaph IsoPar Npar NaphMonoArom MonoArom DiNaph MonoNaph IsoPar Npar TetraArom NaphTriArom TriArom NaphDiArom DiArom NaphMonoArom MonoArom DiNaph MonoNaph IsoPar Npar 326: Fuels, diesel 734: Distillates (petroleum), light hydrocracked Carbon number TetraArom NaphTriArom TriArom NaphDiArom DiArom NaphMonoArom MonoArom DiNaph MonoNaph IsoPar Npar 150: Distillates (petroleum), light catalytic cracked 431: Distillates (petroleum), intermediate catalytic cracked TetraArom NaphTriArom TriArom NaphDiArom DiArom NaphMonoArom MonoArom DiNaph MonoNaph IsoPar Npar Carbon number TetraArom NaphTriArom TriArom NaphDiArom DiArom NaphMonoArom MonoArom DiNaph MonoNaph IsoPar Npar TetraArom NaphTriArom TriArom NaphDiArom DiArom NaphMonoArom MonoArom DiNaph MonoNaph IsoPar Npar Carbon number Carbon number Carbon number number

drift time (ms) drift time (ms) drift time (ms) drift time (ms) Abundance drift time (ms) drift time (ms) drift time (ms) drift time (ms) IMMS feature abundance 200 150 100 50 0 200 150 100 50 0 0

13 drift time (ms) drift time (ms) drift time (ms) drift time (ms) Abundance drift time (ms) drift time (ms) drift time (ms) drift time (ms) IMMS feature abundance OGO VHGO CON-07 CON-09 CON-12 m/z SRGO HFO CON-02 CON-03 A083/13 m/z 2000 Hetero-atoomstructuren maken slechts een minimale fractie uit van petroleum producten, maar zijn zeer specifiek voor bepaalde categoriën CON A087/ Shell International 0 bv m/z m/z 2000

14 IMMS N1 hetero-atoom klasse A: koolstofketen lengte vs dubbele band equivalenten B: koolstofketen lengte vs waterstof-koolstof verhouding

15 Petroleomics heat map

16 IMMS clustering 1

17 IMMS clustering 2

18 CatApp: experimentele setup Treatments High-content Imaging Data Acquisition Toxicity Profiling in ToxPi GUI Category 1 Petroleum UVCBs; +/- controls Calcium-Flux Concentration-Response Profiling Category 2 ipsc Cardiomyocyte(s) & ipsc Hepatocyte(s) TempO-Seq 384-well plate format

19 Humane ipsc-afgeleide cardiomyocyten

20 Categorie-specifieke effecten van petroleum stromen

21 Data Integration Toxicity Profile (ToxPi) Data Integratie m.b.v. Toxicological Priority Index (ToxPi)

22 In vitro tox data overeenkomsten tussen petroleum stromen

23 Principle component analysis

24 In vitro tox data: overeenkomsten tussen PS (Groupering ogv tox profielen van humane icell cardiomyocyten & hepatocyten) Cardiomyocyte Phenotypes Hepatocyte Phenotypes

25 PetroPi? Petrochip?

26 Risicobeoordelings & -beheersings paradigma Hazard assessment: animal-free testing Dose-response assessment Internal External exposure: Human assessment biomarkers Risk assessment Risk management

27 Vertaling van in vitro resultaten naar de mens (1) Resultaten van in vivo experimenten met petroleum UVCBs in diermodellen worden vertaald naar de mens door toepassing assessment factoren en/of modellering Dezelfde benadering kan ook worden toegepast op in vitro resultaten Aanname: de effectieve in vitro concentratie correleert met de interne concentratie op de receptor-site In vitro In vivo Points-of-departure voor risicoanalyse

28 Fysiologische biokinetische (PBK) modellen Meestal: stof-specifiek vereist veel stof-specifieke data (fysico-chemische data, evenwichtsconstanten, metabole konstanten etc.). Niet (direct) toepasbaar voor UVCBs Twee mogeljke oplossingen: Biokinetisch model ontwerpen voor typerende/relevante verbinding in de UVCB (bv. pyreen als marker voor polycyclische aromatische koolwaterstoffen) Generiek biokinetisch model ontwerpen voor één of meer verbindingen die typerend zijn voor een specifieke UVCB (bv. isoalkanen, monoaromaten voor kerosine) Marker benadering veelbelovendste oplossing maar vereist inzicht in mode-of-action danwel adverse-outcome-pathway

29 Vertaling van in vitro resultaten naar de mens (2) Reprotoxiciteit: resultaten van Embryonic Stem-cell Testen (EST) met verschillende petroleum UVCBs correleren goed met de concentraties aan 3- tot 7-ring PAKs in die UVCBs In vitro resultaten correleren goed met in vivo resultaten van prenatale ontwikkelingstesten (m.n. resorpties) ,1

30 Vertaling van in vitro resultaten naar de mens (3) Om de in vitro resultaten van de een in vitro test, zoals bv. de EST, toe te passen in PBK-modellen is de selectie van de (humane) biomarker cruciaal De biomarker moet relevant zijn, liefst gekoppeld aan het toxische effect waartegen je wilt beschermen MoA, AOP info noodzakelijk Om dierproeven optimaal te gebruiken zouden vereiste dierstudies zo opgezet moeten worden dat, tegelijk met de standaard data, ook kinetische data worden verzameld om PBK modelleren en model-mens extrapolatie mogelijk te maken Idealiter kunnen we m.b.v. van goede (generieke) PBK modellen en de juiste biomarkers in vitro data direct extrapoleren naar de blootstelling in de mens en dierproeven compleet overslaan

31 Conclusies Een nieuwe benadering voor de gezondheidsrisicoschatting van UVCBs is noodzakelijk De CatApp benadering, waarbij clustering van UVCBs op grond van biologische respons in combinatie met physico-chemische data en de productieprocessen, wordt gecombineerd met gegevens van dierstudies, is veelbelovend In vitro studies met humane systemen kunnen relevante informatie geven over de MoA en AOP en informatie geven over de keuze van geschikte humane biomarkers Met PBK modellen èn de juiste humane biomarkers kunnen dierproeven overbodig worden en veel betrouwbaarder gezondheidsrisicoschattingen gemaakt worden

32 Dank voor uw aandacht! Vragen???

Vergelijkbare documenten

Deelname is gratis en vooraf aanmelden is NIET nodig. Een bewijs van deelname kan alleen verstrekt worden aan leden van de CGC en NVT.

Deelname is gratis en vooraf aanmelden is NIET nodig. Een bewijs van deelname kan alleen verstrekt worden aan leden van de CGC en NVT. Aankondiging bijeenkomst Quick & Dirty: Hoe sneller en meer gegevens over toxiciteit van stoffen genereren? Hierbij nodigen wij u uit voor een middagbijeenkomst van de sectie Arbeidstoxicologie van de