GEZONDHEIDSKUNDIG ONDERBOUWDE GRENSWAARDEN

Transcriptie

1 GEZONDHEIDSKUNDIG ONDERBOUWDE GRENSWAARDEN Waar ligt de grens? Is een grens te bepalen?

2 Grenzen: België-Nederland

3 GEZONDHEIDSKUNDIG ONDERBOUWDE GRENSWAARDEN Hoe deden/doen we het in de GBBS van de Gezondheidsraad? Knelpunten Kan het beter en efficiënter?

4 DRIETRAPSPROCEDURE: MAC WAARDE Gezondheidsraad (WGD/GBBS): rapport GEEN economie-gegevens meegewogen. Advieswaarde naar SER SubCie MAC waarden gaf advies aan minister WEL economie gegevens meegewogen Minister stelde MAC waarde vast

5 HUIDIGE PROCEDURE Stof heeft eigenaar : bedrijf verantwoordelijk voor veilig werken met de stof Stof heeft GEEN eigenaar ( onbedoeld vrijkomende stoffen : lasrook, endotoxine?): Gezondheidsraad adviseert minister Carcinogene, allergische en reprotoxische stoffen: Gezondheidsraad adviseert minister

6 HAZARD en RISK Wat is het relevante schadelijk effect van stof in een diersoort (bij voorkeur de mens!!) Wat is de dosis of concentratie/effect relatie? (voorkeur: mens. Anders: dier) Wat is de Blootstelling? Risico Wat kan te accepteren blootstelling zijn?

7 WAT IS HET PROBLEEM (1)? Meeste stoffen alleen diergegevens Zelden chronische, soms sub-chronische blootstelling Vaak alleen oraal, soms ook inhalatoir Tegenstrijdige resultaten

8

9 WAT IS HET PROBLEEM (2)? epidemiologie Soms veel te kleine groep Geen goede controle groep vaak onbetrouwbare blootstellingsgegevens veel co-exposure (diesel, asbest ) Analyse soms lastig Tegenstrijdige resultaten

10

11 VASTSTELLEN GRENS (1) Bij voorkeur epidemiologische gegevens dan alleen 8-uur waarden; geen 15 minuten!? Maar: vaak blootstellings metingen deficient. Voor verreweg de meeste stoffen niet beschikbaar

12 VASTSTELLEN GRENS (2) Dierproef acuut effect (15 minuten waarde) chronisch effect (8 uurs waarde) Effectmeting cruciaal (OECD guidelines!) gedrag (pijn, bewegingen, ademhaling etc.) morfologie (orgaangewicht, tumoren etc.) (sub)microscopische afwijkingen klinisch chemische parameters fysiologische parameters (hart, CZS) immuunsysteem, reprotox. etc

13 VASTSTELLEN GRENS (3) Epidemiologische methoden bij voldoende betrouwbare humane gegevens. Benchmark methode voor dierproeven No observed adverse effect level (NOAEL) als noodoplossing

14 DIETHYLENE GLYCOL Epidemiologie: zeer beperkt: intoxicaties, zonder goede exposure data. Mens lijkt 10- keer gevoeliger dan dieren (lethaliteit) Proefdiergegevens: slechts één goede 14- week studie, maar oraal: nier tox. NOAEL 300 mg/kg/dag Extrapolatie van dier (oraal) naar mens (inhalatoir) : HBROEL 70 mg/m 3

15 BENZEEN (1) Tot nog toe: effect: leukemie ; Grens Europees: 1 ppm (3,25 mg/m 3 ). GBBS nu: acute myeloide leukemie (en myelo-dysplastisch syndroom). Nieuwe waarde GBBS: 0.2 ppm (0.7 mg/m 3 ) (8 h TGG)

16 BENZEEN (2) Genotoxisch carcinogeen met een nietstochastische werkingsmechanisme Dus: drempelwaarde Relevant effect voor de drempelbenadering? Haematotoxiciteit

17 BENZEEN (3) Westerse gegevens epidemiologie (USA, NL) Petroleum en chemische industrie: geen effecten bij 0.6 ppm (n >2000) Environmental monitoring Chinese gegevens Schoen productie faciliteit (lijmen!): effecten bij 0.6 ppm en mogelijk zelfs lager (n = ± 400) Personal monitoring

18 BENZEEN (4) Overwegingen: Environmental vs personal monitoring Chinese versus Westerse gegevens Westerse vs Chinese leefomgeving Westerse vs Chinese life style (voeding, gezondheid etc) Geen evident genetische-factor-verschil Wat te kiezen?

19 BENZEEN (5) Pragmatische keuze: Chinese gegevens zijn goed, maar de Westerse (leef/werk) omstandigheden zijn relevanter voor NL. Monitoring NL environmental, NIET personal Uitgangspunt: 0.6 ppm niveau uit China als effect niveau (LOAEL) Onzekerheidsfactor 3 Grenswaarde: 0.2 ppm (0.7 mg/m 3 )

20 BENZEEN (6) Alternatieven? Op basis van acute myeloide leukemie risicogetallen afleiden; maar: niet-stochastische werkend carcinogeen. maar: vroeger andere leukaemie classificatie Kon de benadering heel anders en beter?

21 STIKSTOF DIOXIDE (1) relevante effecten in diepere luchtwegen weerstand in luchtwegen neemt toe verhoogde gevoeligheid voor infectie op lange termijn: irreversibele schade in long; 15 minuten en een 8 uur waarde nodig

22 STIKSTOF DIOXIDE (2): 15 MIN. WAARDE Aantal vrijwilligerstudies beschikbaar Vanaf 3.8 mg/m 3 toegenomen luchtweg reactiviteit Tot 1.0 mg/m 3 geen effecten in behoorlijk grote data base Daarom : 15 min. waarde van 1.0 mg/m 3 gebaseerd op totale data base

23 STIKSTOF DIOXIDE (3): 8 UURS WAARDE Epidemiologische data base zeer beperkt Bovendien veel bias (co-exposure, kort blootstellings-verleden, beperkingen in study design etc) Daarom: dierproef gegevens nodig Veel onderzoeken, maar elk met beperkingen

24 STIKSTOF DIOXIDE (4): DIER GEGEVENS RAT Meest relevant: studie in de rat: meest gevoelige experiment/diersoort blootstelling (maar 2-3 dieren per concn!!) 0.08, 0.76 and 7.6 mg/m 3 gedurende 9,18 and 27 maanden continu (full time) Bij 0.76 mg/m 3 morfologische afwijkingen in long wijzend op fibrose (na 18 maanden)

25 STIKSTOF DIOXIDE (5): 8 UURS WAARDE Daarom: NOAEL van 0.08 mg/m 3 en LOAEL van 0.76 mg/m 3. Muis 6u/d, 5d/wk, 6 weken: ook long tox: type 2 cell hypertrophy/-plasie bij 0.65 mg/m 3. Andere studies: geen effect bij 0.38 mg/m 3 in muis (long) gedurende 12 maanden, of 0.26 mg/m 3 in hond; maar emphyseem bij 1.2 mg/m 3 na 86 maanden!

26 STIKSTOF DIOXIDE (6): 8 UURS WAARDE Alle diergegevens (meerdere diersoorten) tonen geen relevante toxiciteit onder 0.38 mg/m 3 : NOAEL. Gegeven dat die waarde 0.38 mg/m 3 gebaseerd was op continue blootstelling: 24 uur/d en 7 d/wk Terwijl in werknemers herstel mogelijk is na de 8 uur werkdag en in het weekend

27 STIKSTOF DIOXIDE (7): 8 UURS WAARDE Daarom: geen extra onzekerheidsfactoren: Gezondheidskundge advieswaarde : 0.4 mg/m 3 Industrie ongelukkig en verontwaardigd maar stikstofdioxide is kennelijk toxischer dan gedacht!

28 KNELPUNTEN Algemeen (Te) beperkte gegevens Is target wel relevant? Hoe extrapoleren van dier naar mens? Tegenstrijdige gegevens!

29 KNELPUNTEN Epidemiologie Blootstelling Relevantie van blootgestelde groep Bias correctie Proefdiergegevens Benchmarking soms problematisch Effect relevant? Blootstelling relevant?

30 KAN HET BETER? Health Based: HBROEL!!!!! Betrouwbaarder? Sneller? Zonder dierproeven?

31 KINETIEK MODELEREN Op basis van in vitro gegevens de kinetiek en effekten van stoffen in de mens voorspellen, inclusief variatie door genen en life style (!) Pharmacokinetics-pharmacodynamics modeling (PKPD) Physiology based pharmacokinetic modeling (PBPK)

32

33

34

35

36

37 Grenzen: Chinese Muur