Lange termijn immuniteit herhalingsvaccinatievaccinatieschema s

Transcriptie

1 Lange termijn immuniteit herhalingsvaccinatievaccinatieschema s Pierre Van Damme, MD, PhD Centrum voor de Evaluatie van Vaccinaties Vaccin en Infectieziekten Instituut Universiteit Antwerpen

2 Immuniteit -Bescherming? Moeten vaccins beschermen - tegen infectie? - tegen (ernstige) gevolgen van infectie/ziekte? Wat beschermt? - Antistoffen? Moeten die aanwezig zijn? Moeten die gewoon induceerbaar zijn? - Cytokines, cellulaire immuniteit? - Beide? Ref: Plotkin SA. Correlates of Protection Induced by Vaccination. Clin & Vaccine Immunology 2010;

3 Antibody may be highly correlated with protection or synergistic with other functions cellular immunity acts to kill or suppress intracellular pathogens and may also synergize with antibody Memory: crucial in long-incubation dieases Ref: Plotkin SA. Correlates of Protection Induced by Vaccination. Clin & Vaccine Immunology 2010;

4 Bescherming na vaccinatie Wat kunnen we meten? - Afwezigheid van ziekte Bewijs van blootstelling? - Antistoffen in bloed Minimale hoeveelheid nodig voor bescherming? Antistoffen = bescherming? - Cellulaire immuniteit Niet routinematig te meten Enkel in onderzoekslabs Moeilijk quantificeerbaar en/of vergelijkbaar

5 Bescherming na vaccinatie Wat hebben we nodig? - Kan verschillen per infectieziekte Tetanus, difterie en pertussis (toxine): circulerende antistoffen nodig op het moment van infectie - T,D: bescherming bij 0,01-0,1 mcgr/ml - P: geen absolute def voor bescherming Hepatitis A en B: immuungeheugen = voldoende - Antistofproductie hervat tijdig (binnen incubatieperiode) - Oorspronkelijke antistoffenrespons als proxi voor immuungeheugen HPV: bescherming tegen baarmoederhalskanker - Effect pas te meten na jaar - Betekenis van andere effecten?» Afwijkingen op uitstrijkje?» Persisterende infectie?

6 Bescherming na vaccinatie Wat hebben we nodig? - Kan verschillen per infectieziekte Gekapselde bacteriën (pneumo, Hib, meningo, ): - Antistoffen Poliomyelitis:» Fagocytose, effect op dragerschap van de kiem,.» Zie voordracht Geert Top - Antilichamen voorkomen viremia en werken beschermend - Replicatie in de nasofarynx onder controle na OPV en IPV - OPV geeft een betere intestinale bescherming tegen infectie na re-exposure.

7 Bescherming na vaccinatie Polio - Werking van zowel OPV als IPV neemt af met verdwijnen van serum AS en speeksel AS; - Re-vaccinatie noodzakelijk - Personen die ooit volledig zijn ingeënt en die naar een risicogebid gaan: 1 herhaling, levenslange bescherming (in case of eradication?)

8 Ideale vaccin: WHO Oraal Combo Éénmalig Levenslange bescherming!

9 Principe van vaccinatie Doeltreffende priming van het afweersysteem Snel en doeltreffend antwoord van ons afweersysteem op moment van blootstelling - op een erg specifieke wijze (zoals ons afweersysteem) - Via verschillende mechanismen Antilichamen Cellulaire immuniteit Innate immunity

10 Fig. 1. Primary and anamnestic responses to vaccines. Abbreviations: Ig, immunoglobulin. Adapted from Hilleman MR: Plasma-derived hepatitis B vaccine: a breakthrough in preventive medicine. In: RW Ellis, M Dekker, editors. Hepatitis B Vaccines in Clinical Practice. New York; 1993, p

11 Inhoudstafel Antistoffen op lange termijn - Hepatitis A Immuungeheugen op lange termijn - Hepatitis B Levend verzwakte vaccins - MBR Geïnactiveerde vaccins - DTP Recentere en toekomstige vaccins - HPV & CMV

12 Hepatitis A vaccins Vaccins zijn zeer immunogeen Observatie van antistoffen na vaccinatie - Rappel nodig? Na 10 jaar Na 20 jaar???? - Geldig voor alle vaccins? Monovalent? In combinatie? Mathematische projecties - 25 jaar aanwezigheid van antilichamen Immuun geheugen

13 Hepatitis A: antistoffen Anti-HAV antistoffen > cut-off level Opgelet: verschillende cut-off levels (10, 15, 20, 33 IU/L) Jaren na afwerken vaccinatieschema bijna niemand verliest antistoffen - kinderen: tot 11 jaar opvolging - volwassenen: tot 17 jaar, en nog bezig (Y16-Y20) Ook in niet-geselecteerde groepen (Rendi-Wagner et al.) - >1000 volledig gevaccineerde reizigers - bloedstaal afgenomen +10 jaar later - 98% had nog steeds anti-hav >10 IU/L Bovier 2002; Bovier (CISTM) 2005; Chan 1999; Dagan 2005; Diaz-Mitoma 2008; Fan 1998; Hammitt 2008; Maiwald 1997; Mayorga (ICAAC) 2003; Rendi-Wagner 2006; Totos 1997; Van Herck 2000; Van Herck 2001; Wang 2007; Wiedermann 1997; Wiedermann 1998; Wiens 1996

14 Hepatitis A Vaccine: Immunogenicity Through 11 Years Age Group at Vaccination Dose Schedule (Months) Percent Anti-HAV > 20 miu/ml Children Ages 3 to 6 yrs Children Ages 3 to 6 yrs Children Ages 3 to 6 yrs 0, 1, 2 91% 0, 1, 6 100% 0, 1, % Adults 0, 1, 12 96%

15 Immunogeniciteit < 2 jaar Wat met de aanwezigheid van maternale antistoffen - Zuigelingen van HAV neg moeders: 100% SC - Zuigelingen van HAV-pos moeders: % SC Robust anamnestische respons op een booster 6 jaar later! Ref: Troisi et al., Vaccine 1997; Dagan et al., Ped Infect Dis J 2000; Piazza et al., Vaccine 1999

16 GMT anti-hav (miu/ml) on a log scale Hoe lang blijven de antistoffen aanwezig? Havrix 720, Havrix 720 Avaxim 1000 Havrix 1440, 0-6 Havrix 1440, Timing (in months after booster dose) Ref: PhD thesis Koen Van Herck. persistence of vaccine-induced hepatitis A antibodies, 2005.

17 Antibody Hepatitis A antistoffen Ref: Van Herck K, Jacquet JM, Van Damme P. et al. Infection & Immunity, submitted.

18 Hepatitis A antistoffen ,12 month primary schedule (Y0-Y11) 0,12 month primary schedule (Y11*-Y15) 0,6 month primary schedule (Y0-Y11) 0,6 month primary schedule (Y11*-Y15) 1000 GMC (miu/ml) Years after completion of primary vaccination Ref: Van Herck K, Jacquet JM, Van Damme P. et al. Infection & Immunity, submitted.

19 Antibodies (miu/ml, log scale) HAV112 (0-12): model op groepsniveau Mean Predicted (P-A) Months after second vaccine dose

20 Voorspellende modellen Extrapolatie op korte termijn - Gemiddelde duur aanwezigheid antistoffen kinderen: jaar volwassenen: jaar (en meer) Lineair gemengd model lange termijn - Voorspelling op lange termijn: Op jaar 25 zal <5% geen antistoffen meer hebben Bij herhaling bevestigd Bovier 2002; Bovier (CISTM) 2005; Pigeon 1999; Van Herck (ISVHLD) 2000, 2004; Bovier 2002; Fan 1998; Chan 1999; Maiwald 1997; Mayorga (ICAAC) 2003; Rendi-Wagner, Vaccine 2006; Totos 1997; Van Herck 2000; Van Herck 2001; Wang 2007 Wiedermann 1997; Wiedermann 1998; Wiens 1996

21 Langdurige bescherming Langer dan het hebben van antistoffen - Rechtstreeks bewijs Chimpansees - Blootgesteld aan hepatitis A na vaccinatie mensen» beschermd, zelfs zonder anti-hav antistoffen» Antistoffen niet absoluut noodzakelijk voor bescherming - In vitro tests vor cellulaire immuniteit (EliSpot)» geheugen B-cellen, met aangetoonde productie van IgG anti-hav» T-cel immuungeheugen Chen 1996; Lemon 1993; Leroux-Roels 2000; Purcell 1992

22 Onrechtstreeks bewijs: boosterstudie 12 jaar na Havrix 720 (0-1-6) Cohorte (N=150) 10 jaar gevolgd Boosterstudie (n=31) met Havrix 720 Anamnestisch immuunantwoord - titre at least x2 (or x4 if <100 IU/L at day 0) Day 0: 100% met antistoffen Snel en krachtig immuunantwoord na 2 wk Anamnestic GMT (IU/L)

23 GMT anti-hav follow-up Month GMT 3831 IU/L GMT 5282 IU/L 1000 GMT 877 IU/L 100 GMT 242 IU/L Time (in months)

24 Hepatitis A vaccins: booster consensus Omwille van de aanwezigheid van het immuun geheugen Geen boostervaccinatie nodig na 10 of 20 jaar Levenslange bescherming na volledige vaccinatie Voorwaarden: - Immunocompetent - Volledig gevaccineerd Van Damme et al, 2003 Lancet

25 Inhoudstafel Antistoffen op lange termijn - Hepatitis A Immuungeheugen op lange termijn - Hepatitis B Levend verzwakte vaccins - MBR Geïnactiveerde vaccins - DTP Recentere vaccins - HPV

26 Hepatitis B Vaccins zeer immunogeen (< hepatitis A) Gebruik van vaccins - Al langere tijd - Op veel grotere schaal Vaststellingen - 5% beperkt immuunantwoord (low/slow/nonrespons) - Anti-HBs antistoffen kunnen negativeren (lang) na vaccinatie Wat met bescherming? - Bescherming tegen infectie? - Bescherming tegen ziekte?

27 schedules 0,1,6 or 0,1,2,12 month schedule End result is equal Minimal 4 weeks between 2 primary injections Minimal 4 months between last and first dose (in 3 dose schedule) - Shortest schedule: 0,1,4 month Schedule is very flexible - Adaptation to all existing infant immunization programmes - As many schedules as countries/regions 2 dose-schedule: 0-6 months (adult dose for ado s) - Licensed in US & EU for 11-15y. old - In use in US, Canada, Switzerland, Australia, Slovenia, Belgium

28 anti-hbs (IU/l) Productie van anti-hbs na vaccinatie vaccinatie booster anamnestic response maand

29 Bescherming na hepb vaccinatie Per definitie > 10 IU/L, gemeten na 1 à 3 maanden, na correct schema en correct aantal dosissen. Na verdwijnen van de antistoffen, blijft bescherming tegen ziekte aanwezig via het immuun geheugen. - Aanwezigheid van T- en B-cel immuniteit na verdwijnen van antistoffen (in vitro) - Ecologische studies, anamnestische respons (in vivo) Doorbraakinfecties (seroconversie van anti-hbc) kunnen optreden, maar zonder klinische consequenties (acute pathologie, dragerschap)

30 Immuun geheugen na HepB vaccinatie verantwoordelijk voor hoge titer en persistentie van antistoffen na 3 dosis bescherming tegen ziekte na verlies van antistoffen bij gevaccineerden

31 anti-hbs IU/L decrease of anti-hbs in 4 individuals after 3rd dose Jilg et al, Lancet 1990; 335: months after third vaccination

32 Hepatitis B vaccinatie Booster consensus Herhalingsvaccinatie - niet aanbevolen voor zuigelingen - niet aanbevolen voor adolescenten - voor volwassenen (> 18j.): best 1 à 3 m. na einde vaccinatie (0,1,6 of 0,1,2,12) een anti- HBs bepaling: <10 miu/ml = niet beschermd > 10 miu/ml = beschermd voor het leven - Voorwaarden: Immunocompetent Volledig gevaccineerd European Consensus group, 2000 Lancet

33 Hepatitis B: Conclusies Immuungeheugen blijft minstens 20 jaar bestaan na volledige primovaccinatie bij kinderen en volwassenen, In endemische en niet-endemische regio s Post-vaccinatietiters > 10 IU/L correleren met inductie van T helper cellen, die de memory B cellen mediëren, zodat een anamnestische respons optreedt Boosters zijn nog steeds niet aanbevolen voor responders We profiteren van de lange incubatietijd Ref: Leuridan & Van Damme Clin Inf Dis 2011

35 Mazelen, bof, rubella - Groepsimmuniteit wordt bereikt als de vaccinatiegraad met een efficiënt vaccin hoog genoeg is ( 95%) - Effectiviteit met tijdsinterval sinds laatste vaccinatie, zelfs na 2 vaccin dosissen, zoals bevestigd in de epidemie in de UK, België, Frankrijk - Een 2-dosis coverage van 87% was niet genoeg om een epidemie te voorkomen bij dubbel-gevaccineerde studenten die ± 14 jaar geleden gevaccineerd waren (US epidemie, 2006) - Vlaanderen? Rekening houden met mogelijk risico op epidemieën van mazelen en bof in collectieve omgeving (vb. scholen, universiteit, ); - Accumulatie van groepen niet- of half-gevaccineerden

36 Bof na vaccinatie

37 Bof vroeger en nu (met dank aan Dr Corinne Vandermeulen) Voor systematisch vaccinatie: 5-9 jaar Huidige bofepidemieën: studenten MUMPS IS NOT JUST FOR KIDS ANY MORE. Foto brochure Canada/Ontario om studenten te informeren over bof

38 Bof, rubella Bof: doctoraatsthesis dr. Corinne Vandermeulen (2009) - Bof vaccins induceren initieel een goed immuun antwoord, maar de lange termijn bescherming duurt minder lang dan gedacht - Afnemen van antistoffen komt voor na zowel 1 dosis als na 2 dosissen - Cellulaire immuniteit blijft langer aanwezig, maar zijn rol in bescherming lijkt beperkt - Immuungeheugen lijkt niet meer aanwezig als antistoffen verdwenen zijn Idem dito voor Rubella

39 Mazelen, bof, rubella Theorie: levenslange bescherming Antistoffen zijn noodzakelijk voor bescherming Mazelen: - Lage titers (> 120 miu/ml) zouden beschermen tegen de ziekte - Hoge titers (> 1000 miu/ml) tegen ziekte en infectie - Secundaire vaccinfalen zou dan uitgelegd worden door verlies van antistoffen over de tijd. - CMI zou ook belangrijk zijn, maar AS zijn belangrijker

40 Immunisatiestatus volgens leeftijd, Frankrijk, 2010 Immunisatie status volgens leeftijd 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 2010 (01/01-30/04) - Statut vaccinal documenté (n=469) < >=30 Non Vacciné Vacciné 1 dose Vacciné 2 doses Gekend voor 81% (1/1/-30/04/2010) gevallen: - Niet gevaccineerd: 82,5% - 1 dosis: 13% - 2 dosissen: 2.5% - Ongekend aantal dosissen: 2% Institut de Veille Sanitaire

42 DTP: conclusies Rappels elke 10 jaar nodig - Tetanus: omwille van toxine Risico op blootstelling algemeen Antistoffen direct nodig op moment van blootstelling - Difterie: afnemende immuniteit Bescherming op (jong)volwassen leeftijd neemt af Antistoffen direct nodig op moment van blootstelling - Pertussis: zie aanbeveling HGR 1 rappel op 5-6 j, 1 rappel bij ado s en 1 rappel voor volwassenen die vaak met kinderen in contact komen - O.a. bescherming van kleine kinderen (pertussis)

43 Percentage Pertussis: immuniteit per leeftijdsgroep in Vlaanderen ( ) 90% 80% 70% Goed beschermd Matig beschermd Niet beschermd 60% 50% 40% 30% gggg 20% 10% 0% Leeftijd (eind ) Van der Wielen M, et al Seroprevalence of Bordetella pertussis antibodies in Flanders (Belgium). Vaccine 2003; 21:

44 Pertussis immuniteit Immuniteit na infectie blijft jaar Immuniteit na vaccinatie blijft 4-12 jaar Wendelboe AM, Van Rie A, Salmaso S, Englund JA. Duration of immunity against pertussis after natural infection or vaccination. The Pediatric infectious disease journal 2005 May;24(5 Suppl):S Hallander H, Ljungman M, Storsaeter J, Gustafsson L. Kinetics and sensitivity of ELISA IgG pertussis antitoxin after infection and vaccination with bordetella pertussis in young children. APMIS 2009;117:

45 Reverse cumulative curves for PT-antibodies in adults years and adults 65+ years (ATP cohort for immunogenicity). GE_65 = 65+ year olds; LT_65 = year olds

46 Anti-Diphtheria GMCs Anti-diphtheria antibody GMCs (with 95% CI) before and one month after the booster dose grouped according to previous vaccination date (ATP cohort for immunogenicity) yrs = 5-10 years since the last diphtheria (D) or tetanus (T) booster dose; yrs = years since the last D or T booster dose; >20 yrs = >20 since the last D or T booster dose Pre Post yrs yrs >20 yrs Vaccination history by previous D vaccination dates

47 Anti-Tetanus GMCs Anti-tetanus antibody GMCs (with 95% CI) before and one month after the booster dose grouped according to previous vaccination date (ATP cohort for immunogenicity) yrs = 5-10 years since the last diphtheria (D) or tetanus (T) booster dose; yrs = years since the last D or T booster dose; >20 yrs = >20 since the last D or T booster dose Pre Post yrs yrs >20 yrs Vaccination history by previous T vaccination dates

49 Behoud van immuunrespons (15-25 jaar) Cervarix (HPV16) (7,3 jaar)(elisa) De Carvalho N et al. Vaccine 2010

50 Behoud van immuunrespons (15-25 jaar) Cervarix (HPV18) (7,3 jaar)(elisa) De Carvalho N et al. Vaccine 2010

51 Behoud van immuunrespons (16-23 jaar) Gardasil (HPV16)(5 jaar) Olsson SE et al. Vaccine 2007

52 Behoud van immuunrespons (16-23 jaar) Gardasil (HPV18)(5 jaar) Olsson SE et al. Vaccine 2007

53 Behoud van immuunrespons (15-55 jaar) Cervarix (HPV16/18)(24 maanden) Schwartz et al. Vaccine 2009

54 Serum IgG vs mucosale secretie (15-55 jaar) Cervarix (HPV16/18)(24 maanden) Schwartz et al. Vaccine 2009

55 Results: 20-year Modelling Predictions for HPV-16 David MP, Van Herck K, Hardt K, Tibaldi F, Dubin G, Descamps D, Van Damme P. Long-term persistence of anti-hpv-16 and -18 antibodies induced by vaccination with th AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: Modeling of sustained antibody responses. Gynecol Oncol 2009; 115: S1-S6.

56 HPV Probleem van meting - Wat betekenen antistoffen? Welke test? - Welke rol spelen zij in bescherming? Na vaccinatie? Na infectie? - Welke rol speelt de cellulaire immuniteit? Doel van vaccinatie = preventie kanker - Lang interval tussen interventie en gewenst effect - Snellere effectmeting Preventie van infectie? Preventie van persistente infectie? Preventie van cytologische afwijkingen op uitstrijkje?

57 Conclusies Levend verzwakt - = levenslang??? (MBR) - Zeker 2 dosissen!!! Geïnactiveerd - = rappels (DTP) - = geen rappels (hepatitis A en B) - Rappels??? (HPV)

58 Conclusies Geen eenduidig antwoord - Te onderzoeken voor elk (soort) vaccin apart - Groeiende aandacht Producenten Overheden (EMA) Blijvende opvolging nodig - Studies in gevaccineerden - Surveillance van infectieziekten - Sero-epidemiologie - Ecologische studies

59