UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE. Persisterend ductus arteriosus van Botalli bij de hond

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar Persisterend ductus arteriosus van Botalli bij de hond door Anna Grappendorf Hoofdpromotor: Dierenarts D. Binst Medepromotor: Dr. V. Bavegems Klinische casusbespreking in het kader van de Masterproef Anna Grappendorf 2015

2

3 Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

4 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar Persisterend ductus arteriosus van Botalli bij de hond door Anna Grappendorf Hoofdpromotor: Dierenarts D. Binst Medepromotor: Dr. V. Bavegems Klinische casusbespreking in het kader van de Masterproef Anna Grappendorf 2015

5 VOORWOORD Met dank aan mijn hoofdpromotor Dominique Binst die heel geduldig mijn taalfouten heeft verbeterd en zo mee heeft geholpen dat de thesis zich soepeler laat lezen. Het was heel interessant om zich eens met een bepaald case nauwkeurig bezig te houden. Zo kan men de beslissingen van de dierenartsen ook beter kan begrijpen. Verder is het ook een hulp weer gewezen om nieuwe kennis met het omgaan van word te kunnen winnen.

6 Inhoudsopgave SAMENVATTING INLEIDING CASEBESPREKING LITERATUURSTUDIE Etiologie, prevalentie en pathofysiologie Vormen van PDA en symptomen Diagnostiek Algemeen onderzoek Electrocardiogram (ECG) Radiografie Echocardiografisch onderzoek Transoesofageale echografie Angiocardiografie en cardiale katheterisatie Driedimensionale onderzoekstechnieken NT-proBNP Behandelingsmogelijkheden Thoracotomie met chirurgische ligatie van de PDA Minimaal invasieve methodes voor het intravasculair sluiten van de PDA DISCUSSIE LITERATUURLIJST... 27

7 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond SAMENVATTING De gouden standaard voor het stellen van de diagnose van persisterend ductus arteriosus van Botalli (PDA) is op basis van auscultatie en een echocardiologisch onderzoek. Typerend is een continu luid bijgeruis bij auscultatie met een punctum maximum op de linker craniale thoraxwand. De laatste jaren zijn er echter nieuwe technieken ontwikkeld en van de humane geneeskunde overgenomen. Zo is transoesofageale echocardiografie een alternatief geworden voor transthoracale, omdat deze techniek accuratere beelden van de PDA geeft. Andere technieken zijn de angio-ct (computertomografie) en CE-MRA (contrast-enhanced magnetic resonance angiography) die in staat zijn de PDA driedimensionaal te visualiseren. Hierdoor kunnen op een preciezere manier de afmetingen en de vorm van de PDA bepaald worden, wat van groot belang is als men kiest voor een minimaal invasieve behandelingsmethode. Er bestaan verschillende behandelingsmogelijkheden, waarbij men vooral onderscheid maakt tussen chirurgische ligatie en de minimaal invasieve technieken met behulp van de katheterisatie van bloedvaten. Beide technieken kennen verschillende variaties. De grootte van de hond en de afmetingen en vorm van de PDA zullen bepalend zijn voor de keuze van de behandelingsmethode, hoewel ook de kostprijs een rol kan spelen. Meestal kunnen meerdere technieken toegepast worden, hoewel bij een intramurale PDA wordt aangeraden altijd een minimaal invasieve techniek te kiezen. De casebespreking beschrijft de behandeling van een PDA bij een 1,01 kg chihuahua teef door middel van van een chirurgische ligatie aan de faculteit van Gent. 1

8 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond INLEIDING De ductus arteriosus van Botalli is een fysiologische verbinding tussen de aorta en de a. pulmonalis die aanwezig is tijdens de embryonale ontwikkeling. De ductus zorgt ervoor dat het bloed niet langs de longen gaat, want dit is in de ontwikkelingsfase in utero niet noodzakelijk. Doorgaans sluit de ductus arteriosus binnen enkele uren na de geboorte functioneel, zodat het bloed via de longen wordt geleid en geoxygeneerd kan worden. 1 Als de ductus arteriosus zich na de geboorte niet sluit, wordt van een persisterende ductus arteriosus (PDA) gesproken. Het is een van de meest voorkomende congenitale hartafwijkingen bij de hond en betreft 25-30% van de aangeboren hartafwijkingen. 2,3 Het is van cruciaal belang om een vroege diagnose te stellen, zodat een aansluitende therapie kan worden ingezet. Een onbehandelde PDA kan plots omkeren (rechts-naar- links-shunt) en is dan niet meer te herstellen. Wanneer men niet tijdig ingrijpt, kan de PDA leiden tot een vergroting van de linker hartkamer, mitralisklepinsufficiëntie en hartfalen. 3 De meeste honden hebben echter een normale levensverwachting wanneer de PDA behandeld wordt voordat congestief hartfalen of reverse shunting ontstaan. 3, 4 Deze literatuurstudie en casebespreking legt de nadruk op de diagnostiek en behandeling van de PDA. De behandeling is van groot belang, want zelfs als een PDA pas op een leeftijd van acht tot tien jaar gediagnosticeerd wordt, is het nog steeds aan te raden om een sluiting van de PDA uit te voeren, want zolang de shunt bestaat, is er altijd het risico op het ontwikkelen van congestief hartfalen. 5 De laatste jaren zijn nieuwe mogelijkheden ontstaan voor een preciezere morfologische diagnostiek en werden ook nieuwe minimaal invasieve behandelingen ontwikkeld. Deze minimaal invasieve behandelingsmogelijkheden kunnen tegenwoordig ook bij steeds kleinere honden worden uitgevoerd. De case die besproken wordt beschrijft een chihuahua teef van 1,01 kg met een PDA die aan de Universiteit van Gent behandeld werd. Doordat de patiënt een zeer kleine hond was, is in de literatuurstudie op het belang van de patiëntgrootte ingegaan in relatie tot het kiezen van een gepaste behandelingsmethode. 2

9 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond CASEBESPREKING Op werd voor de eerste keer een 1,01kg intacte chihuahua teef van 5 maanden oud aan de faculteit aangeboden. De eigenaar kwam op consult op basis van het feit dat de eigen dierenarts een PDA had gediagnosticeerd. Het chihuahua teefje was volgens de eigenaar klinisch asymptomatisch. Tijdens het algemeen lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Ze was alert en haar body condition score werd als 3 op 9 gequoteerd. De teef had een ademhalingsfrequentie van 10 per minuut gehad en haar temperatuur was 37,6 C. De capillaire vullingstijd was minder dan 2 seconden en de mucosae waren roze. Verder waren de lymfeknopen niet opgezet en normaal van grootte. Op de longauscultatie werden ook geen afwijkingen te horen. Op hartauscultatie was een luid en continu bijgeruis met fremitus aanwezig gegradeerd met een 5 op 6, ter hoogte van de linker okselstreek. Het hartritme was regelmatig met een frequentie van 126 per minuut. Ook de polsvulling was egaal, het ritme regelmatig en de polskwaliteit goed. Verder was er geen polsdeficit aanwezig. Op basis van deze informatie was het continu, luide bijgeruis met fremitus de hoofdklacht van het chihuahua teefje. Voor dit soort bijgeruis is patent ductus arteriosus van Botalli de meest belangrijke differentiaaldiagnose, tezamen met aortopulmonaire septale defecten (APSD). 6 APSD is een zeldzame cardiovasculaire aandoening die resulteert in een verbinding tussen de ascenderende aorta en a. pulmonalis boven de semilunaire kleppen. Ook bij deze aandoening is een continu luid bijgeruis ter hoogte van de linker hartbasis te horen. 7 Op werd een echocardiologisch onderzoek met doppler uitgevoerd om de diagnose te kunnen bevestigen. Tijdens de kwantitatieve beoordeling van het echocardiologisch onderzoek werden de volgende bevindingen genoteerd: IVSd: 3,4 mm, LVDd: 16,45 mm, LVWd: 3,33 mm, IVSs: 5,67 mm, LVDs: 9,15 mm, LVWs: 6,1 mm, FS%: 44% (= fractional shortening normaal tussen 25-45% 8 ), LA/AO: 1,16, LA(LA): 8,5 mm. De dopplerstudie leidde tot de volgende bevindingen: een normale snelheid ter hoogte van de aorta met 1,56m/s subcostaal gemeten, een snelheid van 4,66 m/s ter hoogte van de PDA, verder had de ductus een diameter van mm, diameter aorta 7,6 mm en de diameter van de a. pulmonalis was 8,84 mm. Subjectief kon tijdens het echocardiologisch onderzoek een beeld van volumeoverbelasting van de linkerventrikel worden gezien, er was geen dilatatie van het linker atrium en er konden ook geen andere aangeboren afwijkingen gevonden worden. Er kon een milde dilatatie van de a. pulmonalis tegenover de aorta vastgesteld worden. Op basis van dit echocardiologisch onderzoek kon een persisterend ductus arteriosus van Botalli bevestigd worden. 3

10 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond In overleg met de eigenaar werd gekozen voor een chirurgische ligatie van de ductus en werden geen verdere diagnostische stappen uitgevoerd om het type van de ductus beter in beeld te brengen. Een intramurale ductus kan echter nooit echografisch uitgesloten worden. 9,19 Hierop is in de navolgende literatuurstudie verder ingegaan. Een week later, op , werd het teefje aangeboden voor de chirurgische ligatie van de PDA. Tijdens het algemeen lichamelijk onderzoek leek de patiënt redelijk kalm doch wel alert te zijn. Haar ademhalingsfrequentie was 40 per minuut met een normaal ademhalingstype en normale longauscultatie. Verder waren haar lymfeknopen niet opgezet. De capillaire vullingstijd was minder dan 2 seconden en de mucosae roze. De lichaamstemperatuur bedroeg 38,0 C. De pols was goed en de hartfrequentie bedroeg 100 per minuut. Verder was een continu, luid bijgeruis aanwezig. Een preoperatief bloedonderzoek vertoonde een milde, niet regeneratieve anemie (hematocriet van 29,3 % de referentieinterval is 37,3% - 61,7% en reticulocyten van 25,5 K/µl dit valt binnen de referenties met name 10,0 110,0). Verder was een milde hypoglobulinemie met een milde hypoproteïnemie aanwezig (globuline met een waarde van 20 g/l en normaal is g/l en totaal proteïne was 44 g/l waarbij tussen g/l als normaal beschouwd wordt). Bovendien was er een milde hypoglycemie aanwezig van 3,12 mmol/l (4,28-8,34 mmol/l). Verder was het bloedonderzoek volledig normaal. Nadat bij de patiënt een intraveneuze katheter was geplaatst, werd een premedicatie met 0,03 ml methadone (comfortan, met de dosis van 0,3 mg/kg) en 1 ml alfaxalone (alfaxan, met de dosis van 10mg/kg) toegediend. Na intubatie werd de anesthesie met behulp van isofluraan een volatiel anestheticum onderhouden. Tevens werd een lokale anesthesie met 0,2 ml bupivacaine (marcaine 0,5%, met een dosis van 1mg/kg) toegepast met een intercostale block. Tijdens de operatie werd een constant rate infusie met fentanyl (fentadon, bolus van 5 µg/kg en daarna als infuus gedurende een uur) toegediend en ook een infuus met 0,9% NaCl gemengd met 1 ml glucose (glucose sterop 50mg/ml, met een dosis van 50mg/kg) is tijdens de operatie toegedient worden. Verder werd voor de operatie een antibioticum, 0,22 ml cefazoline (cefazoline 1g/10ml, met een dosis van 0,022g/kg) intraveneus toegediend. 4

11 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond De borstwand werd geschoren, gescrubd met povidonjoodzeep en povidonjoodoplossing en afgedekt met een steriele doek. De vierde intercostaalruimte werd middels palpatie opgezocht, waarna ter hoogte van deze vierde intercostaalruimte een huidincisie van dorsaal ter hoogte van de wervelkolom naar ventraal tot tegen het sternum werd gemaakt. Hemostase gebeurde met behulp van een bipolaire elektrocoagulatie. Hierna werd een huidincisie gemaakt door de subcutane spierlaag, m. thoracodorsalis lateralis en de intercostaalspieren en werd de pleura geopend. Na het plaatsen van een Finochietto ribspreider kon de chirurg de ductus lokaliseren door middel van palpatie van de fremitus. De n. vagus en n. laryngeus recurrens werden opgezocht, losgeprepareerd en met een teugel van hechtdraad opzij gelegd. Een korte en brede ductus met een breedte van 2-3 mm en een lengte van 3-4 mm kon geïdentificeerd worden. De ductus werd met atraumatische dissectieklemmen vrijgeprepareerd en twee ligaturen werden aangebracht met Prolene 2/0 (polypropyleen), een materiaal dat een goede knoopvastheid heeft. 10 Na het ligeren van de ductus werden gepalpeer of de fremitus verdwenen is en de gedaalde hartfrequentie gemeten, wat bevestigde dat de ligatie op een juiste manier was gebeurd. Tijdens deze procedure is 0,2 ml ephedrine (ephedrine.hcl 5mg/ml, met een dosis van 2mg/kg) toegediend. Ook werd eenmalig 0,1 ml ketamine (nimatek 100mg/ml, met een dosis van 10mg/kg) geïnjecteerd. Voor het sluiten van de borstwand werd een thoraxdrain geplaatst. De thoraxwand werd met behulp van vijf circumcostale hechtingen met PDSII 3/0 gesloten. De spierlagen, de subcutis en de huid werden elk doorlopend gesloten met monocryl 4/0. Postoperatief werd het dier gedurende een dag gehospitaliseerd. De recovery verliep zonder problemen. Ze heeft tijdens hospitalisatie nog twee keer methadone met name 0,1 ml en vier uren later 0,08 ml (comfortan, met een eerste dosis van 1 mg/kg en een tweede van 0,8 mg/kg) toegediend gekregen. Tijdens hospitalisatie werd ook nog twee keer de glucoseconcentratie gecontroleerd. Beide keren was deze binnen het referentie-interval. De volgende dag heeft ze meloxicam (metacam siroop, met de dosering 0,1 mg/kg) op gewicht oraal toegedient gekregen. Een dag na de operatie werd een eerste echocardiologische controle uitgevoerd. Tijdens de kwantitatieve controle werden de volgende bevindingen genoteerd: IVSd: 3,74 mm, LVDd: 14,30 mm, LVWd: 3,74 mm, IVSs :6,33 mm, LVDs: 9,11 mm, LVWs: 6,30 mm, FS%: 36%, AO(SA): 7,82 mm, LA(S): 9,05, LA/AO: 1,16 mm. Op doppleronderzoek konden een fysiologische bloedsnelheid van respectievelijk 0,6 m/s ter hoogte van de a. Pulmonalis en 0,9 m/s ter hoogte van de aorta gemeten worden. Bovendien werd er geen residuele shunting meer gezien ter hoogte van de oorspronkelijke ductus. Op basis van deze echo kon men concluderen dat er een subjectief goede systolische functie was, normale klepdimensies en klepmorfologie en een normale grootte van het linker- en rechteratrium. De conclusie van dit echocardiologisch onderzoek was dat er geen residuele shuntflow meer in de a. pulmonalis was en dat de PDA volledig gesloten was. Wel werd er nog een triviale mitralis-, tricuspidalis- en pulmonalisinsufficiëntie gevonden worden. 5

12 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond De hond mocht die dag naar huis, met het advies van de cardiologieafdeling om na drie maanden voor een controlebezoek terug te keren. Bovendien kreeg de eigenaar voor vijf dagen meloxicam (metacam siroop, 0,1 mg/kg) voor de postoperatieve analgesie mee naar huis, tezamen met een voorschrift voor tramadoldruppels; vijf dagen lang moest driemaal daags één druppel worden toegediend (tramadol druppels, met de dosis van 2 mg/kg). De teef moest wel de eerste week aangelijnd uitgelaten worden. Verder moest erop worden toegezien dat de patiënt in de herstelperiode voldoende rust kreeg en tot en met veertien dagen na de operatie niet zou zwemmen. Verder moest de eigenaar de operatiewond controleren op zwelling, roodheid, uitvloeiing en opengaan. Lichte roodverkleuring en minimale zwelling zijn normaal. Doordat de huid intradermaal is gesloten, hoefden er geen hechtingen verwijderd te worden. Bij problemen of vragen kon de eigenaar de behandelend dierenarts opbellen, ook in geval van blijvende sufheid en anorexie. 6

13 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Drie maanden later, op , kwam de teef terug voor controle. De eigenaar vertelde dat de hond zich duidelijk beter voelde en zonder inspanning twee kilometer mee kon lopen. Verder was ze alerter en speelser dan voor de operatie. Tijdens het algemeen onderzoek was ze alert, had een hartfrequentie van 120 per minuut en een temperatuur van 38,9 C. De lymfeknopen waren niet opgezet, de mucosae roze en de capillaire vullingstijd was minder dan 2 seconden. De polskwaliteit was goed en de pols was regelmatig. Op auscultatie van het hart was geen bijgeruis hoorbaar. Haar gewicht was nu 1,57 kg met een body condition score van vier op negen. Op echocardiografisch onderzoek was een subjectieve goede systolische functie te zien. Daarnaast waren de kleppen en kamerdimensies normaal. Ook op het myocard waren geen veranderingen zichtbaar. 2D-, M-mode en dopplermetingen waren alle binnen het referentie-interval. Restflow door de patent ductus arteriosus van Botalli was niet zichtbaar, dus kon worden geconcludeerd dat de PDA volledig gesloten was. De eigenaar werd aangeraden om een jaar na de operatie opnieuw op controle te komen. De prognose voor deze patiënt werd als uitstekend ingeschat, maar als er een nieuw bijgeruis of andere cardiologische symptomen gezien worden, wordt aangeraden een cardioloog te consulteren. In het algemeen kan gezegd worden dat patiënten waarbij de PDA in een vroegtijdig stadium gesloten kan worden, vóór er blijvende morfologische veranderingen aan het hart ontstaan een normale levensverwachting hebben. 3, 4 Op andere mogelijkheden van diagnostiek en therapie van een PDA zal in de hieronder beschreven literatuurstudie verder ingegaan worden. Daarnaast komen ook de etiologie, symptomen en verschillende types van PDA kort aan bod. 7

14 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond LITERATUURSTUDIE 3.1. Etiologie, prevalentie en pathofysiologie Persisterend ductus arteriosus van Botalli (PDA) komt zowel bij rashonden als bij kruisingen voor. 11 Het is een congenitale aandoening die vaker bij teven dan bij reuen wordt gezien, met een ratio van 3:1. Verder kon uit de studie (Oliveira et al., 2011) geconcludeerd worden dat er een raspredispositie bestaat voor de Duitse herder, toy- en miniatuurpoedel, Chihuahua, Australian Shepherd, Collies, English Springer Spaniël en Malteser. 2,5 Tot nu toe kon nog geen mutatie aangetoond worden die verantwoordelijk is voor de aandoening. Wetenschappers konden wel vaststellen dat er twee thresholds aanwezig moeten zijn. Als de eerste bereikt wordt, ontstaat een diverticulum en als de tweede overschreden wordt, ontstaat een PDA. Verder is met behulp van een fokexperiment aangetoond dat als men met twee aangetaste dieren fokt de incidentie van PDA bij de nakomelingen op 80% ligt. Wanneer men met twee gezonde ouderdieren fokt, is een incidentie van 20% gezien. Daarom wordt afgeraden met een aangetast dier te fokken. 12 Bij een PDA kon gezien worden dat er minder gladde spiercellen rond de ductus aanwezig zijn dan normaal. 4 Een te kort ductus arteriosus met incomplete omranding van de ductus met spierweefsel kan ook zorgen voor een foutieve sluiting na de geboorte. 13 Ten gevolge van een persisterend ductus arteriosus stroomt bloed zowel tijdens de systole als de diastole van de descenderende aorta in de a. pulmonalis. Dit is te wijten aan het feit dat de druk in de aorta zowel tijdens de systole als tijdens de diastole hoger is dan in de a. pulmonalis. Daardoor ontstaat een volumeoverbelasting van de pulmonaire circulatie, het linker atrium en linker ventrikel. Ten gevolge hiervan ondervindt de linker ventrikel een hogere belasting om het grotere volume in de aorta met een redelijke hoge druk te pompen. Hierdoor kan er pulmonaire hypertensie ontstaan. Als dan de druk in de a. pulmonalis stijgt en hoger wordt dan in de systemische circulatie, kan een reverse right to left shunt gevormd worden. 14 Veel dieren worden aangeboden zonder klinische symptomen. Karakteristiek voor een PDA is een luid continu bijgeruis dat redelijk hoog, ter hoogte van de linker hartbasis, te horen is. 15 8

15 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Vormen van PDA en symptomen PDA s variëren aanzienlijk in diameter, vorm en lengte. De verschillende vormen zijn hierna beschreven. 16 Men kan een indeling maken op basis van de morfologie of zuiver op basis van grootte en klinische symptomen. Op basis van de morfologie van de PDA onderscheidt men vier verschillende fenotypes. Met name type I, IIa, IIb en III. Type IIa komt het meest voor. 17 Figuur 1: Vormen van PDA met behulp van contrastangiografie 17 Op bovenstaande figuur 1 zijn de vier types afgebeeld. Bij type I vernauwt de diameter in de richting van de a. pulmonalis. Bij IIa vernauwt de diameter zich abrupt, dit in tegenstelling tot wat te zien is op type IIb, waar de diameter zich trechtervormig vernauwt. Type III vertoont helemaal geen vernauwing. 17 PDA s kunnen ook onderverdeeld worden op basis van hun grootte. Men spreekt van een kleine PDA als de ductus < 3 mm bij kleine hondenrassen is, en bij grote hondenrassen < 4,5-5 mm. Bij een milde tot matige linker ventrikel dilatatie blijft de systolische functie behouden. Een middelgrote PDA heeft een pulmonair ostium van 4 mm bij kleine honden en 5-6 mm bij grote honden. De a. pulmonalis kan gedilateerd zijn. De linker-ventrikelmetingen kunnen vergroot zijn en er kan een mitralisklepregurgitatie aanwezig zijn. De laatste categorie is een grote PDA (> 5 mm bij kleine hondenrassen en > 6-7 mm bij grote hondenrassen). Hier is een ernstigere linker-ventrikeldilatatie te zien dan bij de voorgaande vormen. 18 9

16 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Een derde mogelijke manier baseert zich op basis van de grootte en de hemodynamische veranderingen om een onderscheid te maken en zo een onderscheid in vijf verschillende types te maken. 16 Type 1 is een kleine PDA zonder hemodynamische veranderingen waarbij een ligatie wordt aangeraden, maar niet dringend is. De hartfrequentie en pols zijn normaal. Er is wel een continu bijgeruis ter hoogte van linker hartbasis hoorbaar. Radiografie en ECG zijn gedurende een tot twee jaar normaal. 16 Type 2 is een asymptomatische left to right shunt met een gemiddelde grootte van de PDA. Er wordt een milde tot matige linker-ventrikelvergroting gezien op eenjarige leeftijd. Chirurgie wordt aangeraden, maar men heeft nog enkele weken tijd. Hier is een continu bijgeruis ter hoogte van linker hartbasis en apex te horen, is een fremitus palpeerbaar en kunnen de polsen in geringe mate hyperkinetisch zijn. 16 Type 3a is een grote PDA zonder congestief hartfalen. Er is sprake van verminderd uithoudingsvermogen. Mitralisklepregurgitatie is vaak aanwezig. Linker hartvergroting kan opgemerkt worden voordat honden een half jaar oud zijn. Hierbij is een ligatie van de PDA zo snel als mogelijk noodzakelijk. Het continu bijgeruis is ter hoogte van bijna de gehele linkerborstwand te horen. Tevens kan er een systolisch bijgeruis te horen zijn ten gevolge van mitralisklepregurgitatie. Er is een pulserende pols te voelen. 16 Type 3b is een grote PDA met congestief hartfalen. Deze is vergelijkbaar met type 3a, maar pulmonaal oedeem is reeds aanwezig. Mogelijk is er ook cardiale cachexie en atriumfibrillatie. 16 Type 4 is een grote PDA met een right to left shunt of een gebalanceerde shunt. De honden zijn twee tot twaalf weken oud. Er is sprake van zwakte op achterhand of inspanningsintolerantie. Typisch is een differentiaalcyanose zichtbaar waarbij enkel de mucosae van de achterhand cyanotisch zijn. Vaak wordt ook een polycythemie gezien (packed cell volume > 80%) als gevolg van het chronisch zuurstoftekort. Doorgaans zijn geen bijgeruis of fremitus meer te horen of te palperen. Tevens kan een vergroting van het rechterhart en a.pulmonalis gediagnosticeerd worden. PDA-sluiting is in dit geval niet meer mogelijk en contra-geïndiceerd. 16 Naast deze vooraf beschrevene vormen hebben Das et al. (2012) ook voor de eerste keer een intramurale PDA beschreven

17 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Diagnostiek De meeste PDA s kunnen bij asymptomatische puppy s gediagnosticeerd worden 1 aan de hand van de auscultatie en een echocardiologisch onderzoek Algemeen onderzoek In 90% van de gevallen is een continu bijgeruis hoorbaar met het punctum maximum ter hoogte van de pulmonaire arterie. Een fremitus kan in 80% van de patiënten opgemerkt worden. Vaak is ook nog een systolisch bijgeruis ter hoogte van de mitralisklep hoorbaar. Arteriële polsen kunnen hyperkinetisch zijn (75%). 20, Electrocardiogram (ECG) De afwijkingen die op het ECG gezien kunnen worden zijn aspecifiek. Er kan een vergroting van het linker atrium aan de hand van een verbreding van de P-golf te zien zijn en dilatatie van de linker ventrikel aan de hand van vergroting van de Q- en R-golfen

18 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Radiografie Bij een röntgen van de thorax kan een vergroting van het linker atrium en linker ventrikel gezien worden. Cardiomegalie op basis van het VHS-systeem kan in 80% van de PDA-gevallen opgemerkt worden, maar als de subjectieve methode gebruikt wordt, is slechts bij 36% van de patiënten een cardiomegalie aantoonbaar. 21 Bovendien kan eventueel een vergroting van de descenderende aorta en a. pulmonalis gediagnosticeerd worden. 20 In sommige gevallen is ook een vergroting van de linker aurikel zichtbaar. In het zeldzame geval dat alle drie vergrotingen op een dorsoventraal beeld te zien zijn, wordt van de triade gesproken. Deze triade, die specifiek bij patiënten met PDA is beschreven, was in de studie van Israel et al. (2002) maar in 26% van de onderzochte gevallen aanwezig. 21 Op onderstaande figuur 2 zijn de drie bochten aangegeven met pijlen. Figuur 2: Ventrodorsale röntgenfoto met op één tot en met drie uur de drie bochten of triade waarbij de kleine pijl de bocht ter hoogte van de a. pulmonalis aangeeft, de grote pijl die ter hoogte van de aorta en de kleine gebogen pijl de bocht ter hoogte van de linker aurikel 22 12

19 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Echocardiografisch onderzoek Tijdens een echocardiografisch onderzoek wordt niet alleen getracht de PDA te visualiseren, maar ook eventuele andere aanwezige abnormaliteiten te identificeren. Verder is het mogelijk met behulp van een bidimensionale meting de afmetingen van de PDA te meten. Op de rechter parasternale, korte axis kan een dilatatie van de pulmonaire arteries gezien worden en het ostium van de PDA. Dit is op onderstaande figuur 3 te zien, waarbij de pijl de PDA visualiseert. 18 Met de echo is het echter niet altijd mogelijk de PDA te visualiseren. 20 Figuur 3: Rechter parasternale, korte axis echobeeld, pijl duidt de ampulla van de PDA aan 18 Met behulp van een echobeeld van de linker craniale parasternale korte axis kan de complete PDA zichtbaar gemaakt worden, vooral als het echosignaal enigszins naar dorsaal wordt gericht. 18 Alhoewel echografische metingen van de PDA gedaan worden, zijn de metingen die met behulp van een angiografie gedaan worden betrouwbaarder. Naast de normale echobeelden, kan met een kleurendoppler gewerkt worden. Hiermee kunnen de transductale bloedstroom en eventuele regurgitatie ter hoogte van de mitralis- of pulmonalisklep vastgesteld worden. Op onderstaande figuur 4 zien we een PDA in beeld gebracht met een kleurendoppler. 18. Figuur 4: Beeld: linker craniaal parasternaal niveau zonder kleurendoppler links en rechts met kleurendoppler voor visualisering van de PDA 18 Door middel van een echo kan men ook een reverse PDA diagnosticeren, met name door het uitvoeren van een bubbelstudie. 18 Met behulp van echocardiologisch onderzoek kan een kleine PDA of een afwijking bij asymptomatische honden echter ook gemist worden. 23 In geval van twijfel wordt aangeraden een angio-ct te doen, omdat het soms moeilijk is om een differentiatie tussen PDA en andere aortopulmonaire vasculaire malformatie te maken

20 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Wanneer men een reverse shunt vermoedt kan men het bet een contrastechografie doen. Hierbij wordt een oplossing bestaande uit 50% fysiologische zoutoplossing en 50% colloïdeoplossing gebruikt. Deze oplossing moet goed gemengd worden en zo ontstaan microbellen. De oplossing wordt intraveneus toegediend en de bellen kunnen in het rechter atrium en de rechter ventrikel gezien worden en komen terecht in de a. pulmonalis en dan rechtstreeks in de abdominale aorta. Dit is op onderstaande figuur 5 te zien, waarbij in de abdominale aorta opaciteiten te zien zijn. 25 Figuur 5: Toont een bellenstudie, waarbij de pijlen de opaciteiten van de bellen zijn 26 14

21 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Transoesofageale echografie Naast het conventionele echocardiologisch onderzoek kan men ook een transoesofageaal echocardiografisch onderzoek uitvoeren. Hierbij wordt een speciale probe in de oesophagus ingevoerd en kunnen er beelden van het hart in werkelijke tijd en met een hoge resolutie verkregen worden. Deze techniek wordt al veel in de humane geneeskunde gebruikt en tegenwoordig ook in toenemende mate in de diergeneeskunde. 27 Er bestaan verschillende probes in de humane geneeskunde en de pediatrische probe kan ook bij honden tot een gewicht van drie tot vier kilogram veilig gebruikt worden. Het nadeel is dat de probes heel duur zijn en dat algehele anesthesie noodzakelijk is. 27 Tijdens de studie van Domenech et al. (2013) is onderzoek bij meer dan tweehonderd honden gedaan zonder dat er sprake was van complicaties. Een ander voordeel van deze techniek is dat hier geen gebruik wordt gemaakt van ioniserende straling. 27 X-straling tijdens een röntgenonderzoek of fluoroscopisch onderzoek geeft een stralingsbelasting voor zowel de onderzoeker zelf als voor de patiënt. Ioniserende lading vormt een risico voor de gezondheid van een blootgesteld individu. Daarom wordt volgens de ALARA (as low as reasonably achieveable) gewerkt, om de blootstelling te minimaliseren. Als er een alternatief zonder stralingsrisico bestaat, wordt aanbevolen voor deze techniek te kiezen. 28,29 Op onderstaande figuur 6 is een transoesofageale afbeelding van een PDA te zien. 27 Figuur 6 27 : Transoesofageaal echobeeld. De pijl markeert de PDA. Verder kan met transoesofageale echografie de grootte van de PDA bepaald worden. 30 Daarmee speelt deze methode niet alleen een belangrijke rol bij de diagnose op zich, maar ook in het kader van de behandeling Angiocardiografie en cardiale katheterisatie Deze onderzoeken worden niet standaard gedaan, tenzij nog andere afwijkingen verwacht worden. Voornamelijk de invasieve methode van cardiale katheterisatie wordt pas uitgevoerd als er geen andere, non-invasieve, methodes bestaan om de diagnose te stellen

22 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Driedimensionale onderzoekstechnieken De bovenstaande diagnostiekmethodes laten alleen tweedimensionale beeldvorming toe. Met behulp van computertomografie en magnetic resonance imaging (MRI) is het mogelijk om ook driedimensionale beelden te maken en zo de morfologie van een PDA beter te visualiseren. 31 Met behulp van een multidetector computertomografie (MDCT) kunnen binnen een korte onderzoekstijd snel driedimensionale beelden van de morfologie van de PDA verkregen worden. Hiervoor moet het dier wel onder algehele anesthesie, wat dan ook het grote nadeel van deze onderzoeksmethode is. Er wordt contrastmiddel, met name iobitridol, aan een dosering van 3mg/kg intraveneus via een perifere vene toegediend om de bloedvaten te visualiseren. Bij dieren onder drie kilogram wordt de hoeveelheid iobitridol met 0,9% NaCl aangelengd, omdat er een minimum volume van 10 ml noodzakelijk is. Het contrastmiddel wordt met een snelheid van 3 ml/sec toegediend. 31 Onderstaande figuur 7 toont een MDCT-plaat van een PDA. Figuur 7: MDCT-plaatje van een hart 31 Verder kan ook een MRI-onderzoek met contrast gedaan worden om de driedimensionale morfologie van de PDA te determineren. 19 Op onderstaande figuur 8 kan het resultaat van een magnetisch resonantie onderzoek met toediening van een contrastmedium (contrast enhanced magnetic resonance angiography, CE-MRA) gezien worden aan de hand van een driedimensionaal T1-beeld. De structuur die met een asterisk is aangegeven stelt de PDA voor. Deze nieuwe onderzoeksmethode heeft als voordeel dat ze gebruikt kan worden als het echocardiografisch onderzoek van de PDA onvoldoende informatie oplevert om een minimaal invasieve techniek voor het sluiten van de ductus te gebruiken. In het algemeen levert deze onderzoeksmethode een preciezer beeld dan echocardiografie van de morfologie van de PDA-shunt. 32 Figuur 8: CE-MRA-plaatje van het hart 32 Het nadeel van een CE-MRA is dat deze een redelijk lange onderzoekstijd vergt en kostbaar is. 31 Verder is ook een lagere hartfrequentie nodig om goede beelden te verkrijgen

23 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond NT-proBNP Het inactieve N-terminal fragment van brain natriuretic peptide (NT-proBNP) wordt gesecreteerd door ventriculaire myocyten als gevolg van volumeoverload. Er kan een stijging van de plasmaconcentratie van NT-proBNP gezien worden bij cardiovasculaire aandoeningen. Het onderzoek wordt gebruikt om een differentiatie tussen hartaandoeningen en respiratoire aandoeningen te maken. Verder wordt het ook al gebruikt om de ernst van mitralisklepafwijkingen en dilatorische cardiomyopathie vast te stellen. 33 In de humane geneeskunde worden BNP en NT-proBNP gebruikt om een hemodynamisch relevante PDA te detecteren. Na het sluiten van een PDA kan bij de mens een daling of zelfs een normalisering van BNP- en NT-proBNP-waarden gezien worden. 33 In een studie van Crystal et al. (2013) kon gezien worden dat de NT-proBNP-plasmaconcentratie samenhing met de ernst van de echocardiografische en radiografische tekenen van hartvergroting. Daarom zou het bij de hond ook mogelijk moeten zijn om NT-proBNP te gebruiken om hemodynamische significantie te identificeren. Verder kan na het sluiten van de PDA een daling van de NT-proBNP gezien worden, wat een betrouwbare marker voor een verbetering van de hemodynamische status kan zijn. 33 Er wordt gesuggereerd dat het met behulp van nieuwe studies mogelijk is met behulp van NT-proBNP accuraat de PDA-grootte en andere ernstige hartafwijkingen bij honden te identificeren

24 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Behandelingsmogelijkheden De sleutel voor een goede behandelingsmogelijkheid met een goede prognose is de vroege diagnose van de congenitale aandoening. Bij een te late diagnose is er al sprake van klinische symptomen en secundaire schade aan het hart. Zonder een behandeling zal het aangetaste dier congestief hartfalen ontwikkelen en hieraan overlijden. Met een vroege diagnose en hierop volgende behandeling is de prognose voor het dier uitstekend. Hoe vroeger een behandeling wordt ingezet, des te beter de prognose. 34 Vastgesteld is dat klinische symptomen op het moment van de diagnose en mitralisklepregurgitatie na het sluiten van de PDA negatieve prognostische factoren voor de overlevingstijd tot gevolg hebben. 35 Hierbij kan nog vermeld worden dat bij jongere honden de dissectie van de ductus arteriosus gemakkelijker is dan bij oudere honden, omdat het omliggende weefsel bij jongere honden minder fibreus is. 36 Mitralisklepregurgitatie is geen contra-indicatie voor een behandeling, tenzij er sprake is van een onderliggende pathologie. Een preoperatieve behandeling met ACE-inhibitoren heeft echter wel een negatieve impact op de lange-termijnoverlevingstijd. 36 Als er pulmonair oedeem aanwezig is, kan dit het best preoperatief behandeld worden, en is het verstandig om de chirurgische behandeling met een of twee dagen uit te stellen. Als men afwacht tot de longen een anesthesie goed kunnen verdragen, is het chirurgisch risico kleiner dan 2%, op voorwaarde dat de chirurg die de ingreep uitvoert ervaren is. 5 18

25 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Thoracotomie met chirurgische ligatie van de PDA Er bestaan verschillende mogelijkheden voor de ligatie van de PDA. 38 Er bestaan een standaardchirurgische ligatie en een Jackson en Henderson methode; beide zijn extra-pericardiale technieken waarbij het van groot belang is dat de n. vagus en linker n. laryngeus recurrens geïdentificeerd worden. 37 Chirurgische ligatie wordt nog steeds bij ongeveer 10% van de patiënten gedaan, in verband met het feit van het feit dat de honden te klein of te groot zijn voor de minimaal invasieve technieken of de PDA te tubulair is, zodat er geen stabiele coil geplaatst kan worden. 16 Voor de chirurgische ligatie wordt de patiënt in rechter laterale decubitus geplaatst en wordt op de linkerborstwand ter hoogte van de vierde intercostaalruimte een thoracotomie uitgevoerd. 39 Dit gebeurt door middel van een incisie in de huid, het subcutaan weefsel en m. cutaneus trunci. Sommige chirurgen snijden ook door de m. latissimus dorsi; in verband met het feit dat het postoperatieve herstel in dat geval langer duurt, laten sommige chirurgen dit achterwege. 12 Men plaatst een Finochietto retractor en de linker craniale longlob wordt met behulp van een nat gaasje opzij gehouden. Daardoor worden de linker hartbasis en de omliggende structuren zichtbaar. De nervus vagus en de nervus phrenicus worden geïdentificeerd. Onderstaande figuur 9 toont het beeld van een geopende thorax. 12 Figuur 9: Intraoperatief zicht bij geopende thorax 12 Men maakt een incisie in het mediastinum, dorsaal van de n. vagus, en retraheert de zenuw samen met vet naar ventraal. Daardoor wordt een goede visualisatie van de PDA met het omgevend weefsel verkregen. 38 Deze situatie is op onderstaande figuur 10 te zien. De asterisk markeert de PDA en twee hechtdraden worden als teugel gebruikt om de n.vagus naar ventraal te houden. De twee pijlen tonen de plaats aan waar de PDA geligeerd wordt. 38 Figuur 10: Intraoperatief zicht op PDA 38 19

26 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Daarna wordt een gecombineerde incisie gedaan waarbij mediastinum, pleura en pericard geopend worden. Deze incisie wordt ventraal en parallel van de n. vagus gedaan. Een gleuf van het pericard en de pleura worden omhooggehouden met behulp van een DeBakey pincet. 39 Twee niet resorbeerbare hechtdraden van soepel materiaal worden geplaatst op de craniale en caudale grens van de ductus. 12 De PDA wordt voorzichtig vrijgeprepareerd, waarbij de anatomische structuren goed geïdentificeerd moeten worden. Hierbij wordt voornamelijk craniaal en caudaal van de PDA geprepareerd. Door deze dissectieplaatsen wordt een rechte klem geschoven door de caudale plaats naar craniaal toe. 39 De ductus wordt met twee hechtingen geligeerd. De ene meer in de richting van de aorta en de andere in de richting van de a. pulmonalis. De ligatie ter hoogte van de aorta wordt als eerste geligeerd. De ligatuur wordt langzaam gesloten en met ten minste vijf knopen gehecht. Hierop kan ten gevolge van de plotse drukdaling ter hoogte van de aorta een reflexmatige bradycardie ontstaan, wat de reden is waarom niet routinematig met anticholinergica behandeld moet worden. Dit is alleen nodig als de hartfrequentie onder de 50 per minuut daalt. Zodra patiënt stabiel is, wordt de ligatuur dicht bij de a. pulmonalis gedaan. 12 De PDA wordt niet doorgeknipt tussen de ligaturen, want anders bestaat het risico dat de ligaturen van de smalle stompen afglijden en het tot een levensbedreigende bloeding komt. 12 Daarna wordt de thoracotomie routinematig gesloten en lucht en vloeistof geaspireerd door de thorax; de thoraxcatheter wordt verwijderd. 39 De operatieduur is gemiddeld tussen de 30 en 155 minuten. 38 De thoraxdrain kan nog een dag blijven zitten en daardoor kan postoperatief intrapleuraal bupovacaine toegediend worden voor postoperatieve analgesie. 12 Postoperatief krijgen de honden uur een continu infuus met fentanyl toegediend, of intraveneus boli met hydromorphone. Tussen uur na de operatie wordt overgeschakeld op ofwel intraveneuze toediening van buprenorphine ofwel orale toediening van tramadol. 39 De hierboven beschreven chirurgische ligatie is ook in ons case gehanteerd, al werd de thoraxdrain na verwijderen van de lucht verwijderd. Verder was methadone op de eerste dag voldoende als pijnbestrijding. Daarna kreeg de teef nog gedurende vijf dagen meloxicam en tramadol toegediend. Er waren dus geringe verschillen in aanpak vergeleken met onze case. Chirurgische ligatie wordt nu al meer dan veertig jaar gedaan en heeft bij ongecompliceerde gevallen een succesratio van meer dan 95%. 40 In de humane geneeskunde is het gelukt om bij kinderen een thorascopie uit te voeren. Deze optie bestaat bij honden niet, want ze bezitten geen raam ter hoogte van de aorta. 5 Het is voor honden aan te raden ze na de operatie gedurende een maand rustig te houden. 5 20

27 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Bij de standaardtechniek wordt voornamelijk craniaal en caudaal van de ductus vrijgeprepareerd, maar minder het mediale aspect van de ductus. 37 De Jackson en Henderson methode is de tweede meest uitgevoerde operatie. 12 Deze methode wordt soms aangeraden in verband met het feit dat geen blinde dissectie mediaal van de ductus gebeurt, dit in tegenstelling tot de hierboven beschrevene chirurgische ligatie. Maar men kon vaststellen dat de incidentie voor intraoperatieve complicaties en ook de postoperatieve vorming van een residuele shunt bij de Jackson en Henderson methode significant hoger was dan bij de standaardoperatiemethode. De vorming van een residuele flow was onafhankelijk van de grootte van de PDA en leeftijd van de hond. 37 Tijdens de chirurgische ligatie van de PDA bestaat een hoger risico op grotere complicaties. Deze houden in dat tijdens de thoracotomie de linker craniale longlob geraakt wordt en daardoor een gedeeltelijke of totale longlobectomie gedaan moet worden. Verder kan tijdens de operatie een ernstige bloeding optreden. Postoperatief kunnen hartstilstand, respiratoire insufficiëntie met noodzakelijke artificiële beademing, mesenteriale torsie en chylothorax optreden. 41 Tijdens chirurgische ligatie trad in een studie (Hunt et. al. 2001) bij vier van 64 honden een ernstige bloeding op tijdens de dissectie van de PDA. In alle gevallen was een resident de hoofdchirurg. De bloeding trad op ten gevolge van een ruptuur van het craniomediale deel van de ductus arteriosus van Botalli op het moment dat getracht werd de rechte klem hier te exponeren. Een dergelijke bloeding kan met succes behandeld worden. 38 Kleine complicaties waren mankheid van het linkervoorbeen, reacties op de hechting, postoperatieve hypoxie, incisioneel seroom, milde bloeding en transiënte, milde hemoptysis. 41 Na chirurgische ligatie kan het voorkomen dat een residuele shunt overblijft. Dit doet zich voornamelijk voor na toepassing van de Jackson en Henderson methode of na chirurgische complicaties, zoals bloedingen. 42 Als een residuele shunt aanwezig is na de chirurgische ligatie, is een tweede chirurgische ingreep minder gemakkelijk uit te voeren, als gevolg van adhesies die tijdens de eerste operatie ontstaan zijn. In dit geval kan geprobeerd worden met een coilembolisatie de ductus volledig te sluiten. 42 Recanalisatie is ook een mogelijke complicatie na de chirurgische ligatie, voornamelijk als er een infectie ter hoogte van de chirurgische interventie is opgetreden. 20 Een andere mogelijke benadering is het plaatsen van een 10 mm tantalum clip over de ductus, maar deze methode wordt in de humane geneeskunde bijna niet meer gebruikt in verband met het feit dat er een heel groot risico op recanalisatie bestaat

28 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Minimaal invasieve methodes voor het intravasculair sluiten van de PDA Hiervoor bestaan twee mogelijkheden, te weten het plaatsen van een Amplatzer canine duct occluder of de coilembolisatie. 9,46 Voor deze technieken heeft men gespecialiseerd materiaal nodig. 1 In tegenstelling tot bij de chirurgische ligatie is tijdens een intravasculaire sluiting de angiografische morfologie van de PDA noodzakelijk. 43 Tijdens het plaatsen kan men ter controle transoesofageale echografie gebruiken. Een andere mogelijkheid is een controle met behulp van ANGIO-CT te doen. Het nadeel van dit onderzoek is echter dat ioniserende straling gebruikt moet worden. Fluoroscopische controle blijft noodzakelijk als de transoesofageale echografie onvoldoende is. Tijdens het kiezen van de juiste grootte van een coil moeten de windingen ten minste tweemaal zo groot zijn als de minimale diameter van de ductus. 44 Bij grote honden kan de rechter brachiale arterie of, als dit niet lukt, de rechter a. femoralis gebruikt worden. Bij honden die minder dan drie kg wegen, kiest men ervoor om de rechter v. femoralis te gebruiken, nadat deze met behulp van een doppler geïdentificeerd is. De v. femoralis is echter een klein bloedvat en daardoor is het heel moeilijk een katheter via de v. femoralis door het rechterhart in het PDA antegraad te brengen. Er wordt een 5F-katheter gebruikt die door de PDA in de descenderende aorta ingevoerd wordt; vervolgens wordt een 4F-pigtailkatheter ingebracht. De positie van de katheter wordt geoptimaliseerd met behulp van contrastmiddel. Er is een minimaal risico op een bloeding. 43 Twee grote honden vertoonden n. radialis paralyse na de ingreep die weer verdween in de studie van Schneider et al. (2003). Katheterisatie van de rechter a. brachialis heeft ook het voordeel dat een kortere katheter gebruikt kan worden en dat de linkerventrikel gemakkelijker gekatheteriseerd kan worden. Nadeel van de toegang via de a. brachialis is dat het hier een klein bloedvat betreft. 43 Voor de transvasculaire occlusie van de persisterend ductus arteriosus van Botalli kan ook de zelfexpanderende Amplatzer Canine Duct Occluder (ACDO) gebruikt worden. In de studie van Nguyenba et al. (2008) kon na een coilembolisatie bij 50-66% van de patiënten residuele ductale vloei gezien worden en bij gebruik van ACDO was slechts bij één van de achttien honden een residueel vloei aanwezig. 45 ACDO kan echter alleen bij grotere honden met een gewicht van meer dan 3 kg gebruikt worden. 9 Bij kleinere honden heeft men alleen de mogelijkheid tot het plaatsen van een coil of de conventionele chirurgische ligatie van de ductus. 46 Tijdens het plaatsen van een ACDO (Singh et. al., 2012) ontstond bij 22 van de 112 honden een complicatie. Bij één hond was er geen ACDO die groot genoeg was om de PDA te sluiten

29 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Recent werd een low profile prototype Amplatzer ontwikkeld die flexibeler is dan de originele. Dit prototype, op onderstaande figuur 11, kan veilig bij kleine honden gebruikt worden, ook die met een brede range van de minimale ductale diameter tussen 0,4-3,4 mm. Met het gebruik van dit prototype kon geen residuele ductale vloei op controle gezien worden tijdens de studie van Stauthammer et al., Er is een 4-Fr-katheter door de a. femoralis gebruikt bij honden tot en met 1,5 kg. 9 Lee et al. (2015) slaagden er echter in voor de eerste keer succesvol een Amplatzer occluder in een hond van 1,5 kg te gebruiken. 9 Figuur 11: Links low profile prototype en rechts conventionele Canine Amplatzer occluder 9 Bij de studie van Henrich et al., 2011, kon bij 21 honden van minder dan 3 kg een toegang verkregen worden via de v. femoralis; in de studie van Hogan et al. (2004) kon bij tien honden van 0,9-1,7 kg een 40, 47 toegang tot de ductus verkregen worden via a. femoralis. Wetenschappers denken dat de succesratio zou verbeteren naarmate dierenartsen meer ervaring met deze methode krijgen. 47 De kostprijs voor een coil is voor de eigenaar even hoog of hoger dan die van een chirurgische ligatie. 5 In de volgende alinea s is ingegaan op de vraag welk type therapie de voorkeur verdient bij honden van een bepaalde grootte en de afmeting van de PDA. Bij een intramurale PDA kan het best een minimaal invasieve methode voor het sluiten gekozen worden en geen chirurgische ligatie van de PDA. Dit in verband met het feit dat de ductus niet prepareerbaar is en de chirurg een directe toegang in de aorta of a.pulmonalis nodig zou hebben bij het gebruik van bypasstechnieken

30 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Voor het kiezen van coils of amplatzer bestaan de volgende richtlijnen: Coilembolisatie kan niet gebruikt worden bij grotere PDA s. 48 Bij honden < 10 kg en een PDA < 4 mm is het aan te raden een afneembare coil voor het sluiten van de PDA te gebruiken. Patiënten van meer dan 20 kg en een grote PDA-diameter kan een Amplatzer duct occluder (ADO) gebruikt worden. Bij honden met een gewicht tussen kg en een PDA van 4-5 mm kan men een vrij coil of ADO gebruiken. 48 In het algemeen is het aan te raden om coils te gebruiken voor PDA s kleiner dan 3 mm. Bij vrije coils is het belangrijk een correcte meting te doen, want anders kan coilembolisatie ter hoogte van de longen optreden. 48 Detachable coils zijn gemodificeerde Gianturco-coils die op een geleidingsdraad geplaatst kunnen worden en een precieze plaatsing mogelijk maken. 49 Op onderstaande figuur 12 is het verschil qua uitzicht tussen de verschillende coils te zien. 50 Figuur 12: Toont de verschillende vormen van coils met A: Gianturo-coil, B: Cook detachable coil, C: Gianturo grifka vascular occlusion device en D: Amplatzer duct occluder 50 Postoperatief wordt aangeraden na 24 uur een röntgenfoto te nemen. Verder wordt een controle aangeraden binnen een half jaar na de operatie, omdat recanalisatie van de ductus na meer dan zes maanden postoperatief bij de hond niet is beschreven. 51 Mogelijke complicaties bij transvasculaire coilsluiting van de PDA zijn een bloeding geassocieerd met femorale arteriotomie, bloeding ten gevolge van een perforatie van de aorta met stylet van de transducer katheter. Verder bestaat de mogelijkheid van embolisatie van de occlusiecoil in de systemische circulatie, al komt dit minder vaak voor. Verder is ook coilembolisatie in de pulmonaire bloedbaan mogelijk. Milde bloeding, ligatie van beide femorale arteries, infectie van de femorale arteriotomie en transiënte hemoglobinurie en trombocytopenie zijn mogelijk. 41 Tijdens de occlusie bestaat ook de kans dat het niet mogelijk blijkt de coil in de ductus te stabiliseren of dat binnen 24 uur na de operatie abnormale migratie van de coil optreedt. 41 Er was geen verschil in de mortaliteitsratio tussen de twee mogelijke behandelingen. De initiële succesratio lag bij de chirurgische ligatie significant hoger dan bij transvasculaire occlusie. 41 Na een mislukte chirurgische ligatie kan men nog steeds een coilembolisatie uitvoeren en omgekeerd kan na een mislukte coilembolisatie nog steeds een chirurgische ligatie worden uitgevoerd

31 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond DISCUSSIE Uit de voorgaande literatuurstudie kan geconcludeerd worden dat het van cruciaal belang is een persisterende ductus van Botalli snel te diagnosticeren, zodat tijdig een aangepaste behandeling kan worden ingezet. Zonder behandeling kan er een reverse PDA ontstaan die niet meer reversibel is. Bovendien bestaat het risico op het ontwikkelen van congestief hartfalen met niet reversibele hartveranderingen tot gevolg. Daarom wordt aangeraden ook bij een hond op oudere leeftijd de PDA nog te behandelen. 5,34 De patiënt in deze casebespreking was nog redelijk jong en vertoonde geen symptomen van hartfalen, wat het inschatten van de prognose eenvoudig maakte. In de paragraaf over prevalentie staat dat er met een ratio van 1 op 3 meer teven aangetast zijn dan reuen. Ook in deze case was de patiënt een teef. Verder komt PDA ook vaker bij bepaalde rashonden voor, onder andere bij chihuahua s. 2, 5 Hoewel er in deze casebespreking sprake was van een heel klein hond (1,01 kg), bestaan er verschillende mogelijkheden voor de diagnostische en therapeutische benadering van deze patiënt. Ook bij honden van 1 kg bestaat in principe de mogelijkheid om minimaal invasieve technieken te kiezen. Vanaf een gewicht van 3 kg kan zeker voor een minimaal invasieve techniek gekozen worden. Het voordeel van een chirurgische ligatie is dat in principe echocardiografisch onderzoek voldoende 9, 19 is, tenzij de chirurg tijdens de ligatie opmerkt dat het eventueel een intramurale PDA betreft. Als deze extra stap wegvalt, kan ook de anesthesietijd verkort worden. Voor bijna elk onderzoek om de morfologie van de PDA te bepalen is een onderzoek onder volledige anesthesie nodig. Als een ervaren chirurg de chirurgische ligatie uitvoert is de operatieduur redelijk kort; volgens de studies van Hunt et al. (2001) ongeveer 35 minuten. 38 Het is duidelijk dat de anesthesietijd dan redelijk kort gehouden kan worden, zodat de kans op hypothermie en daarmee een verlengde recovery afneemt. 52 Het is wel zo dat tijdens chirurgische ligatie vaker grotere complicaties kunnen voorkomen, zoals een ernstige bloeding. Hier staat echter tegenover dat tijdens de minimaal invasieve techniek meer kleinere complicaties voorkomen. Verder is de succesratio bij transveneuze embolisatie kleiner dan bij de chirurgische ligatie. Deze ratio zal volgens de wetenschappers verbeteren naarmate chirurgen meer ervaring opdoen. 47 In de volgende jaren zal de minimaal invasieve techniek zeker in toenemende mate worden toegepast, mede gezien het feit dat er nu al enkele mogelijkheden zijn voor grote en (zeer) kleine honden. Hierbij denken we bijvoorbeeld aan het prototype van de Amplatzer die meer samengedrukt kan worden dan de originele ACDO. 9 Toch wordt bij kleine honden nog heel veel de chirurgische ligatie gekozen, wat in principe ook een goede optie omdat de initiële succesratio hoger is en in het algemeen boven de 95% uitstijgt. 41 De chirurgische ligatie is een meer invasieve techniek dan de transveneuze occlusie. Maar de patiënt in deze casebespreking is behandeld met een conventionele chirurgische ligatie zoals in is beschreven. De geopereerde hond kon een dag na de operatie al terug na huis met nog vijf dagen pijnmedicatie met een gewoon NSAID (meloxicam) in combinatie met tramadol 2 mg/kg. Hieruit kan geconcludeerd worden dat de pijnlijkheid van deze ingreep beperkt bleef. 25

32 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Een groot voordeel is bovendien dat wanneer voor een bepaalde behandelmethode gekozen wordt en deze faalt, men nog steeds voor een andere methode kan kiezen. 51 In verband met het feit dat de incidentie van PDA aanmerkelijk stijgt bij de nakomelingen van ouderdieren die ook aangetast waren, is het aan te raden dat de eigenaar de teef niet voor de fok gebruikt. 12 Vooral als het intacte rashonden zijn die met een PDA gediagnosticeerd worden, moet men hierover met de eigenaar in gesprek gaan. Er kan evenwel nog geen causale mutatie aangetoond worden. 53 Om een PDA te diagnosticeren bestaan momenteel meerdere mogelijkheden. Voor de toekomst zou het zeker ook interessant zijn als met de bepaling van NT-proBNP de impact van de PDA bepaald kan worden, zeker bij dieren die op het moment van aanbieden minder stabiel zijn. 33 Bij dieren met congestief hartfalen kan immers longoedeem aanwezig zijn, wat een echocardiografie misschien te stressvol zou maken. Voor een bloedonderzoek daarentegen is slechts een korte manipulatie nodig; een dier met dyspnee moet overigens niet voor langere tijd op zijn zij liggen. De chihuahua teef in dit case heeft op controlebezoek drie maanden na de operatie geen residuele bloedstroom meer door de patent ductus arteriosus. Toch werd aangeraden een jaar na de operatie opnieuw een echocardiografische controle te laten uitvoeren, omdat in de literatuur beschreven wordt dat recanalisatie tot en met een half jaar na de ingreep mogelijk is

33 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond LITERATUURLIJST 1 Corneel University College of veterinary medicine (2014): Patent ductus arteriosus, geraadpleegd op Oliveira, P., Domenech, O., Silva, J., Vannini, S., Bussadori, R., & Bussadori, C. (2011). Retrospective review of congenital heart disease in 976 dogs. Journal of veterinary internal medicine, 25(3), Buchanan, J. W. (2001). Patent ductus arteriousus morphology, pathogenesis, types and treatment. Journal of Veterinary Cardiology, 3(1), Houghton, H. E., Ware, A. W. (1996). Patent ductus Arteriosus in dogs. Iowa State university veterinarian, 58 (2), Buchanan, J. W. (2001). Patent ductus arteriousus morphology, pathogenesis, types and treatment. Journal of Veterinary Cardiology, 3(1), BSAVA Manual of Canine and Feline Cardiorespiratory Medicine 2nd edition Edited by Virginia Luis Fuentes, Lynelle R. Johnson and Simon Dennis BSAVA 2010, pagina 21, Clinical approach to cardial murmurs 7 Guglielmini, C., Pietra, M., & Cipone, M. (2001). Aorticopulmonary septal defect in a German shepherd dog. Journal of the American Animal Hospital Association, 37(5), O GRADY, M. R., & O SULLIVAN, M. L. (2004). Clinical cardiology concepts for the dog and cat. Geraadpleegd op , vetgo. com. 9 Stauthammer, C. D., Olson, J., Leeder, D., Hohnadel, K., Hanson, M., & Tobias, A. H. (2015). Patent ductus arteriosus occlusion in small dogs utilizing a low profile Amplatz canine duct occluder prototype. Journal of Veterinary Cardiology, 17(3), Anoniem (2015): Prolene Polypropylene suture, geraadpleegd op , 11 Bellumori, T. P., Famula, T. R., Bannasch, D. L., Belanger, J. M., & Oberbauer, A. M. (2013). Prevalence of inherited disorders among mixed-breed and purebred dogs: 27,254 cases ( ). Journal of the American Veterinary Medical Association, 242(11), Broaddus, K., & Tillson, M. (2010). Patent ductus arteriosus in dogs. Compendium (Yardley, PA), 32(9), E3-E3. 13 Buchanan, J. W., & Patterson, D. F. (2003). Etiology of patent ductus arteriosus in dogs. Journal of veterinary internal medicine, 17(2), Ware, W. (2011). Cardiovascular disease in small animal medicine. CRC Press. pagina Ware, W. (2011). Cardiovascular disease in small animal medicine. CRC Press. pagina James W. Buchanan (2008): Patent ductus arteriosus, eid=10, geraadpleegd op

34 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Miller, M. W., Gordon, S. G., Saunders, A. B., Arsenault, W. G., Meurs, K. M., Lehmkuhl, L. B., Bonagura, J. D. & Fox, P. R. (2006). Angiographic classification of patent ductus arteriosus morphology in the dog. Journal of Veterinary Cardiology, 8(2), Clinical echocardiography oft he cat and dog, pagina , patent ductus arteriosus, Eric de Madron, Valérie Chetboul, Claudio Bussario 19 Das, S., Yool, D. A., French, A. T., Self, I. A., & Del- Pozo, J. (2012). An unusual morphology of patent ductus arteriosus in a dog. Journal of Small Animal Practice, 53(6), Wood, P. H. (1956). Diseases of the Heart and Circulation (Vol. 58). London: Eyre & Spottiswoode. p Israël, N. V., French, A. T., Dukes- McEwan, J., & Corcoran, B. M. (2002). Review of left- to- right shunting patent ductus arteriosus and short term outcome in 98 dogs. Journal of small animal practice, 43(9), Kealy, J. K., McAllister, H., & Graham, J. P. (2010). Diagnostic radiology and ultrasonography of the dog and cat. Elsevier Health Sciences. Chapter 3 The thorax pagina Hu, K. C., Kuo, C. J., Hung, Y. W. J., Chen, L. K., Lin, C. T., & Yeh, L. S. (2008). Case report: multidetector computed tomography of patent ductus arteriosus in a dog. Journal of Veterinary Clinical Science, 1, Culshaw, G. J., Wagner, T., Luis Fuentes, V., Schwarz, T., Yool, D. A., French, A. T., & Brockman, D. J. (2013). Identification and surgical ligation of aortopulmonic vascular malformation causing left heart volume overload in 4 dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, 27(3), de Madron, E., Chetboul, V., & Bussadori, C. (2015). Clinical Echocardiography of the Dog and Cat. Elsevier Health Sciences. Pagina 301 en 302, congenital cardiopathies 26 Anoniem (2015): Cyanosis, geraadpleegd op Domenech, O., & Oliveira, P. (2013). Transoesophageal echocardiography in the dog. The Veterinary Journal, 198(2), KU Leuven (onbekend), Veilig omgaan met ioniserende straling, geraadepleegd op , 29 PUBLICATIE VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr Informatie inzake stralingsbescherming voor het personeel rechtstreeks of onrechtstreeks betrokken bij de nucleaire geneeskunde in vivo This report proposes information tools for all healthcare practitioners involved to some extent with nuclear medicine patients, from the departments themselves to other caregivers and technical staff. 8 mei Silva, J., Domenech, O., Mavropoulou, A., Oliveira, P., Locatelli, C., & Bussadori, C. (2013). Transesophageal echocardiography guided patent ductus arteriosus occlusion with a duct occluder. Journal of Veterinary Internal Medicine, 27(6),

35 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Henjes, C. R., Nolte, I., & Wefstaedt, P. (2011). Multidetector-row computed tomography of thoracic aortic anomalies in dogs and cats: patent ductus arteriosus and vascular rings. BMC veterinary research, 7(1), Louvet, A., Duconseille, A. C., & Lazard, P. (2010). Contrast- enhanced magnetic resonance angiography of patent ductus arteriosus in a dog. Journal of Small Animal Practice, 51(8), Hariu, C. D., Saunders, A. B., Gordon, S. G., Norby, B., & Miller, M. W. (2013). Utility of N-terminal pro-brain natriuretic peptide for assessing hemodynamic significance of patent ductus arteriosus in dogs undergoing ductal repair. Journal of Veterinary Cardiology, 15(3), Fischer B, Levine A., Mueller E. en Powell C. (niet gekend), Patent Ductus Arteriosus (PDA), University Minnesota, geraadpleegd op Saunders, A. B., Gordon, S. G., Boggess, M. M., & Miller, M. W. (2014). Long- Term Outcome in Dogs with Patent Ductus Arteriosus: 520 Cases ( ). Journal of Veterinary Internal Medicine, 28(2), Bureau, S., Monnet, E., & Orton, E. C. (2005). Evaluation of survival rate and prognostic indicators for surgical treatment of left-to-right patent ductus arteriosus in dogs: 52 cases ( ). Journal of the American Veterinary Medical Association, 227(11), Stanley, B. J., Luis- Fuentes, V., & Darke, P. G. (2003). Comparison of the incidence of residual shunting between two surgical techniques used for ligation of patent ductus arteriosus in the dog. Veterinary Surgery, 32(3), Hunt, G. B., Simpson, D. J., Beck, J. A., Goldsmid, S. E., Lawrence, D., Pearson, M. R., & Bellenger, C. R. (2001). Intraoperative hemorrhage during patent ductus arteriosus ligation in dogs. Veterinary Surgery, 30(1), Selmic, L. E., Nelson, D. A., Saunders, A. B., Hobson, H. P., & Saunders, W. B. (2013). An Intrapericardial Technique for PDA Ligation: Surgical Description and Clinical Outcome in 35 Dogs. Journal of the American Animal Hospital Association, 49(1), Henrich, E., Hildebrandt, N., Schneider, C., Hassdenteufel, E., & Schneider, M. (2011). Transvenous Coil Embolization of Patent Ductus Arteriosus in Small ( 3.0 kg) Dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, 25(1), Goodrich, K. R., Kyles, A. E., Kass, P. H., & Campbell, F. (2007). Retrospective comparison of surgical ligation and transarterial catheter occlusion for treatment of patent ductus arteriosus in two hundred and four dogs ( ). Veterinary surgery, 36(1), Fujii, Y., Keene, B. W., Mathews, K. G., Atkins, C. E., Defrancesco, T. C., Hardie, E. M., & Wakao, Y. (2006). Coil occlusion of residual shunts after surgical closure of patent ductus arteriosus. Veterinary Surgery, 35(8), Schneider, M., Schneider, I., Hildebrandt, N., & Wehner, M. (2003). Percutaneous angiography of Patent Ductus Arteriosus in dogs: techniques, results and implications for intravascular occlusion. Journal of Veterinary Cardiology, 5(2),

36 Masterthesis Anna Grappendorf: PDA bij de hond Schneider, M., Hildebrandt, N., Schweigl, T., Schneider, I., Hagel, K. H., & Neu, H. (2001). Transvenous embolization of small patent ductus arteriosus with single detachable coils in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, 15(3), Nguyenba, T. P., & Tobias, A. H. (2008). Minimally Invasive Per- Catheter Patent Ductus Arteriosus Occlusion in Dogs Using a Prototype Duct Occluder. Journal of veterinary internal medicine, 22(1), Singh, M. K., Kittleson, M. D., Kass, P. H., & Griffiths, L. G. (2012). Occlusion devices and approaches in canine patent ductus arteriosus: comparison of outcomes. Journal of Veterinary Internal Medicine, 26(1), Hogan, D. F., Henry III, W. G., Gordon, S., & Miller, M. W. (2004). Transarterial Coil Embolization of Patent Ductus Arteriosus in Small Dogs with Inch Vascular Occlusion Coils: 10 Cases. Journal of veterinary internal medicine, 18(3), Glaus, T. M., Martin, M., Boller, M., Johnson, M. S., Kutter, A., Flückiger, M., & Tofeig, M. (2003). Catheter closure of patent ductus arteriosus in dogs: variation in ductal size requires different techniques. Journal of Veterinary Cardiology, 5(1), Tanaka, R., Hoshi, K., Nagashima, Y., Fujii, Y., & Yamane, Y. (2001). Detachable coils for occlusion of patent ductus arteriosus in 2 dogs. Veterinary Surgery, 30(6), Yarrabolu, T. R., & Rao, P. S. (2012). Transcatheter closure of patent ductus arteriosus. Pediatrics & Therapeutics. 51 Campbell, F. E., Thomas, W. P., Miller, S. J., Berger, D., & Kittleson, M. D. (2006). Immediate and late outcomes of transarterial coil occlusion of patent ductus arteriosus in dogs. Journal of veterinary internal medicine, 20(1), Díaz, M., & Becker, D. E. (2010). Thermoregulation: physiological and clinical considerations during sedation and general anesthesia. Anesthesia progress, 57(1), OMIA (2015): Patent ductus arteriosus in canis lupus familaris. geraadpleegd op

37 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar HERSENTUMOR BIJ DE HOND door Anna Grappendorf Hoofdpromotor: Dr. Emily Royaux Medepromotor: Prof. Dr. Luc van Ham Klinische casusbespreking in het kader van de Masterproef Anna Grappendorf 2015

38

39 Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

40 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar HERSENTUMOR BIJ DE HOND door Anna Grappendorf Hoofdpromotor: Dr. Emily Royaux Medepromotor: Prof. Dr. Luc van Ham Klinische casusbespreking in het kader van de Masterproef Anna Grappendorf 2016

41 VOORWOORD Bedankt aan mijn promotor, voor de snelle antwoorden en gerichte aangiftes wat ik nog aan de thesis kon verbeteren. Verder bedankt aan Anja die ervoor gezorgd heeft dat de masterproef soepeler leest. Ten slotte bedankt aan Dominik die me geholpen heeft het layout te verbeteren.

42 Inhoudsopgave SAMENVATTING INLEIDING CASEBESPREKING Signalement Anamnese Algemeen klinisch onderzoek Neurologisch onderzoek Probleemlijst en anatomische diagnose Differentiaaldiagnosen Specifiek onderzoek Behandeling LITERATUURSTUDIE Diagnose cerebraal syndroom Differentiaaldiagnosen Neoplasie Vasculaire aandoeningen in de hersenen Infectieuze en inflammatoire aandoeningen Degeneratieve veranderingen Metabole oorzaken Toxische oorzaken Nutritionele oorzaken Diagnosemogelijkheden Magnetic resonance imaging Cerebrospinaalvocht Biopsiename Therapiemogelijkheden bij hersentumoren Palliatieve therapie Chirurgie Radiatietherapie Immunotherapie Chemotherapie Prognose DISCUSSIE LITERATUURLIJST... 29

43 Anna Grappendorf : Hersentumor hond SAMENVATTING Hersentumoren vormen een mortaliteits- en morbiditeitsrisico bij de hond. Deze masterproef bespreekt een case van een elf jaar oude hond met abnormaal gedrag en cirkelgang naar rechts. De anatomische diagnose was het cerebraal syndroom. Voor het cerebraal syndroom bestaat een grote lijst van differentiaaldiagnosen. Het cerebraal syndroom kan extracraniële oorzaken, zoals metabole oorzaken, hebben maar ook intracraniële oorzaken. Dit is in de case systematisch onderzocht, om de meest waarschijnlijke diagnose te stellen. Het is van groot belang bij de geriatrische patiënt eerst de periferie te bekijken aan de hand van bloedwaardes en ook echografie abdomen heeft in dit geval plaatsgevonden. Dit is mede van belang, omdat bij veel honden met een hersentumor ook andere extracraniële neoplasieën gevonden kunnen worden. Daarna kan aan specifieke beeldvorming gedacht worden. In de meeste gevallen is magnetic resonance imaging (MRI) het meest sensitief voor aandoeningen ter hoogte van het hersenweefsel. Met behulp van een MRI-onderzoek kon bij deze patiënt een intraventriculaire massa gediagnosticeerd worden, zeer waarschijnlijk een choroid-plexustumor wegens de typische beeldvorming en de sterke contrastcaptatie. Hersenneoplasieën worden ingedeeld in primaire tumoren afkomstig van het hersenweefsel zelf en secundaire tumoren afkomstig van cellen die niet in het hersenweefsel voorkomen. Choroid-plexustumoren vormen 10% van de primaire hersenneoplasieën. Met deze diagnose is de prognose beperkt. Er bestaan verschillende therapiemogelijkheden. Ten eerste kunnen alleen de symptomen zo beperkt mogelijk gehouden worden, met behulp van een palliatieve therapie. Ten tweede kan geprobeerd worden de massa te verwijderen. Dit kan chirurgisch, maar is bij een choroidplexustumor niet eenvoudig vanwege de lokalisatie. Tegenwoordig wordt radiatietherapie als de beste therapie beschouwd in het kader van de behandeling van intracraniële massa s. Wetenschappers denken echter dat in de loop van de tijd immuuntherapie van groter belang gaat worden. Momenteel is deze behandeling nog te arbeidsintensief en zijn er speciale laboratoria nodig die de benodigde medicatie produceren. 1

44 Anna Grappendorf : Hersentumor hond 1. INLEIDING In de laatste decennia zijn de medische-beeldvormingsmogelijkheden sterk verbeterd, ook in de diergeneeskunde. CT en MRI hebben het mogelijk gemaakt om de hersenen in beeld te brengen. Met de klassieke radiografieën was dat niet mogelijk. MRI geniet de voorkeur bij hersenproblemen, vanwege de superioriteit van MRI om de weke delen in beeld te brengen. Zo is het mogelijk processen in het hersenweefsel te identificeren en onder ander ook intracraniële neoplasieën te diagnosticeren. 1 Bij de hond komen zowel primaire als secundaire hersentumoren voor. De primaire hersentumoren zijn afkomstig van het hersenweefsel zelf. Hiertegenover staan secundaire neoplasieën waarvan de abnormale cellijnen afkomstig zijn van een andere plaats in het lichaam via hematogene verspreiding. 1 Hersenentumoren komen geregeld voor bij honden met een incidentie van 3%. De meest voorkomende primaire tumoren bij de hond zijn meningiomen en gliomen. Secundaire tumoren, 65% van de intracraniële massa s, komen vaker voor dan primaire tumoren. 2 Naast de nieuwe mogelijkheden voor diagnostiek bestaan ook therapiemogelijkheden voor de aangetaste dieren. Zo is palliatieve therapie mogelijk, maar ook radiotherapie voor gezelschapsdieren is in bepaalde centra mogelijk. In sommige gevallen is ook een chirurgische oplossing mogelijk, maar die oplossing is zelfs bij de mens nog problematisch. Deze masterproef bespreekt eerst een case van een hond met abnormaal mentale status, die de diagnose een massa ter hoogte van de hersenen gekregen heeft. Gezien de lokalisatie van de tumor en de bevindingen met MRI werd aan een choroid-plexustumor gedacht. De hierop volgende literatuurstudie probeert de casebenadering te bespreken en aan hand van literatuur hoe de benaderingstappen zijn voor een honden verdacht voor een intracraniële neoplasie. Hierbij wordt voornamelijk ingegaan op de meest waarschijnlijke diagnose, namelijk choroidplexustumor en daarmee een primaire intracraniële neoplasie. 2

45 Anna Grappendorf : Hersentumor hond 2. CASEBESPREKING 2.1. Signalement Op 29 september 2015 kwam een elfjarige hond, mannelijk en gecastreerd, op neurologieconsultatie Anamnese De hond was vanaf de vorige dag plots verzwakt en sinds de nacht vertoonde hij cirkelgang naar rechts. Verder viel op dat hij rusteloos was en kwijlde. Ook viel op dat hij abnormaal gedrag vertoonde, zoals doelloos in de hoek staan. De eigenaar heeft de eigen dierenarts geconsulteerd, die meloxicam heeft toegediend. De behandeling gaf geen verbetering van de symptomen. De patiënt was nog maar zes maanden bij de huidige eigenaar en die merkte op dat de hond sinds een maand regelmatig onzindelijk was in huis. De frequentie van de onzindelijkheid is de laatste paar dagen sterk toegenomen. De hond heeft ook al lang gastro-intestinale klachten. Daarvoor heeft een echografieonderzoek plaatsgevonden, waarbij geen veranderingen waren vast te stellen. Verder heeft de patiënt een pneumonie gehad en was de week ervoor een otitis media bij hem vastgesteld Algemeen klinisch onderzoek Algemeen onderzoek liet geen afwijkingen zien. De mucosae waren rood met een capillaire vullingstijd minder dan twee seconden. De polsslag was goed en de hartfrequentie was 110 per minuut. De temperatuur tijdens het algemeen klinisch onderzoek was normaal Neurologisch onderzoek Bij de inspectie viel op dat de patiënt veel cirkelde en vaak in de hoeken bleef staan. Verder viel op dat de hond schrikachtig en snel bang was, zoals de eigenaar ook reeds had vastgesteld. Verder zijn uit het neurologisch onderzoek geen afwijkingen gebleken Probleemlijst en anatomische diagnose De problemen van de hond waren voornamelijk abnormaal gedrag, dwanggedrag. De cirkelbewegingen waren volgens de eigenaar voornamelijk naar rechts. Dwanggedrag en abnormaal gedrag zijn typisch voor problemen in de grote hersenen. 3

46 Anna Grappendorf : Hersentumor hond 2.6. Differentiaaldiagnosen De lijst van differentiaaldiagnosen die een cerebraal syndroom kunnen uitlokken, is uitgebreid: - metabool: o hepatische encefalopathie; o renale encefalopathie; o hypoglycemie; o zuur-base- en elektrolytveranderingen die resulteren in encefalopathie; - neoplasie: zowel secundaire als primaire tumoren; - degeneratieve veranderingen: o cognitief-dysfunctiesyndroom; o lysosomale stapelziekte; - infectieus: o viraal: onder ander canine-distempervirus, hondsdolheidsvirus; o bacterieel: aeroob, anaeroob; o protozoaal: toxoplasmose, neosporose; o fungale encefalopathie; - meningo-encefalomyelitis van onbekende oorsprong; - inflammatoir: o necrotiserende encefalopathie; o granulomateuze encefalitiden; - ischemie: o hemorragische en niet-hemorragische infarcten; o globale ischemie; - toxisch: verschillende toxische substanties kunnen leiden tot centraal nerveuze stoornissen; - nutritioneel: thiaminedeficiëntie. 3 4

47 Anna Grappendorf : Hersentumor hond 2.7. Specifiek onderzoek Eerder is bij de patiënt een echografisch onderzoek van het abdomen uitgevoerd, in verband met diarreeklachten. De bevindingen van dit onderzoek waren normaal. Verder is bij de eigen dierenarts een bloedonderzoek met hematologie, bloedchemie en elektrolyten uitgevoerd. Hierbij was een milde eosinofilie te zien. Het absolute lymfocytengehalte was normaal en het percentage was licht verhoogd. Verder was er een niet-significante verhoging van de alkalische fosfatase met een waarde van 119 U/l (referentie: <100 U/l). Er was ook een milde stijging van amylase (de waarde was 1032 met een referentiewaarde van <900 U/l) en lipase (de waarde was 488 met een referentiewaarde < 350 U/l). Milde stijging van amylase en lipase komt voor bij geriatrische patiënten zonder dat die een klinische betekenis heeft. Ook een milde stijging van alkalische fosfatase heeft niet altijd een pathologische betekenis. 4 De onderzoeken door de eigen dierenarts, zoals bloedonderzoek en echografie van het abdomen, boden geen verklaring voor de symptomen. Daarop is de eigenaar met zijn hond doorverwezen naar de neurologieafdeling van de faculteit. Daar werden diezelfde dag na het algemeen klinisch onderzoek en het neurologisch onderzoek, dat besproken wordt in paragraaf 2.4 en 2.5, geen andere problemen gezien en werd de diagnose cerebraal syndroom gesteld. Door middel van magnetic resonance imaging (MRI) werd een beeld gevormd van de hersenen. Hiervoor werd het dier onder algehele anesthesie gebracht. Via een perifere katheter werd de premedicatie met butorfanol en propofol intraveneus toegediend. De onderhoudsanesthesie werd met behulp van gasanesthesie met isofluraan gedaan. Gedurende de anesthesie werd een infuus met ringer-lactaat via de intraveneuze toegang toegediend. Tijdens het MRI-onderzoek zijn meerdere sequenties gedaan, te weten T1-gewogen (met en zonder contrast), T2-gewogen en Flair. Op de beelden was een goed gedefinieerde, ronde laesie te zien van ongeveer 1,1 cm net links sagittaal ter hoogte van de communicatie van het rechter intraventriculaire foramen, tussen het rechter laterale en derde ventrikel. De massa was meest waarschijnlijk extra-axiaal gelokaliseerd. Figuur 1 laat de T1-gewogen beelden transversaal ter hoogte van de thalamus met en zonder contrast zien. Op het linker beeld zonder contrast is de laesie isointens. Op het postcontrastbeeld is een sterke homogene contrastcaptatie aanwezig. De laesie is op de beelden aangeduid met een gele pijl. 5

48 Anna Grappendorf : Hersentumor hond Figuur 1: T1-gewogen transversaalbeeld ter hoogte van de thalamus, links pre- en rechts postcontrastbeelden. De groene pijl wijst naar de secundaire dilatatie van het rechter laterale hersenventrikel. De gele pijl op het natieve beeld wijst naar de asymmetrie in het hersenweefsel. Op het postcontrastbeeld is een hyperintense massa aanwezig. Het T2-gewogen beeld in figuur 2 laat zien dat de laesie hyperintens is in tegenstelling tot het omringende hersenweefsel. De Flair-sequentie laat eveneens zien dat de laesie hyperintens is in vergelijking tot het omringende hersenweefsel. Figuur 2: T2-gewogen transversaal beeld ter hoogte van de thalamus. De gele pijl wijst naar de hyperintensiteit. De laesie creëert twee massaeffecten: een matig effect op de sagittale cerebrale fissuur en een ernstig effect op het rechter interventriculaire foramen. Het gevolg hiervan is een secundaire ernstige dilatatie van het rechter laterale ventrikel. Op de beelden is dat met een groene pijl aangeduid. Het rostrodorsale deel van het cerebellum was mild verplaatst in caudodorsale richting. Er waren geen signalen van cerebellaire herniatie door het foramen magnum te zien. De massa lijkt intraventriculair te zijn en is meest waarschijnlijk een choroid-plexustumor. 6

49 Anna Grappendorf : Hersentumor hond 2.8. Behandeling Verschillende behandelingsopties werden met de eigenaar besproken: radiatietherapie, chirurgie en palliatieve behandeling met prednisolon. De eigenaar koos ervoor te beginnen met palliatieve behandeling met prednisolon. De neuroloog heeft een prednisolon-afbouwschema voorgeschreven: de eerste week een dosis van 1 mg/kg per dag, de tweede week een dosis van 0,6 mg/kg per dag en de derde week 0,3 mg/kg per dag. Het afbouwen gaat door totdat de onderhoudsdosis gevonden is waarmee het dier zonder symptomen kan leven. Deze manier van dosering wordt zo in de literatuur beschreven. 5 Een intramusculaire injectie van prednisolon met een dosis van 1mg/kg is nog op dezelfde dag toegediend. Verder is een controlebezoek op de dienst neurologie voorgesteld binnen twee weken, of eerder indien zich problemen zouden voordoen. De patiënt is niet op een controlebezoek geweest. Wel heeft de eigenaar telefonisch gemeld dat de hond opnieuw symptomen heeft gekregen na tien dagen behandeld te zijn met prednisolon in een dosis van 1 mg/kg. Naar aanleiding daarvan is geadviseerd de dosis van 1 mg/kg voort te zetten tot het begin van de radiatietherapie in Utrecht. In de hierop volgende literatuurstudie wordt ingegaan op de diagnose cerebraal syndroom. Verder worden de differentiaaldiagnosen opgesomd met de verschillen in diagnosen en therapie. 7

50 Anna Grappendorf : Hersentumor hond 3. LITERATUURSTUDIE 3.1. Diagnose cerebraal syndroom Aandoeningen ter hoogte van het cerebrum resulteren meestal in een veranderd bewustzijn of een veranderde mentale status. Bovendien komt centrale blindheid voor met een intacte licht-pupilreflex. Contralateraal faciale desensisatie en contralaterale hemiparese kunnen voorkomen. Mogelijk komt slechts één symptoom voor, doordat het cerebrum een grote structuur is met functionele regio s. Symptomen zijn typisch ter hoogte van de contralaterale kant van het gebied. Gedragsveranderingen komen typisch voor bij laesies ter hoogte van het limbisch systeem of de frontale of temporale lobben van de cortex. Als de patiënt cirkelt, vindt dat typisch plaats naar dezelfde kant van het letsel. 6 Verder is een van de meest waargenomen symptomen van een hersentumor epileptiforme aanvallen. Zowel focale als gegeneraliseerde aanvallen zijn mogelijk. Ook incontinentie, zoals in de casebespreking te zien is, is een vaak gezien symptoom. 7 8

51 Anna Grappendorf : Hersentumor hond 3.2. Differentiaaldiagnosen De volgende stap is een lijst van differentiaaldiagnosen op te stellen. Er kunnen zowel intra- als extracraniële oorzaken zijn. In de volgende alinea s worden de differentiaaldiagnosen met de belangrijkste kenmerken beknopt besproken. Ook wordt besproken waarom deze diagnosen meer of min waarschijnlijk zijn. De mogelijkheid van een trauma moet ook onderzocht worden in de anamnese. 3 Omdat in deze case een trauma minder waarschijnlijk was, wordt daar niet verder op ingegaan. Uit een voorgaand bloedonderzoek bleek een extracraniële oorzaak van een encefalopathie minder waarschijnlijk. Daarom staat deze oorzaak onderaan de lijst van differentiaaldiagnosen. Als er nog geen bloedonderzoek gedaan zou zijn, dan zou een metabole oorzaak veel hoger in de lijst van differentiaaldiagnosen staan Neoplasie Neoplasieën kunnen zich uit vrijwel alle cellijnen in het lichaam ontwikkelen. Zo kunnen ook in de hersenen massa s gezien worden. Daarbij is er een verschil tussen secundaire en primaire neoplasieën. Secundaire neoplasieën in de hersenen zijn afkomstig van cellijnen die normaal gesproken niet in de hersenen voorkomen. Verder bestaan er ook primaire neoplasieën waarbij cellijnen vanuit de hersenen woekeren. 9 De meeste intracraniële neoplasieën nemen meer dan één anatomische regio in beslag. Daardoor zijn er vaak tekenen van een multifocale ziekte. 9 De typische symptomen van een hersenneoplasie zijn epileptiforme aanvallen, veranderd bewustzijn, vestibulair syndroom en cirkelen langs één kant volgens Snyder et al. (2006). 9 De symptomen van intracraniële neoplasieën ontstaan op twee verschillende manieren. De eerste manier is dat het weefsel geïnfiltreerd wordt door neoplastische cellen. De tweede manier is dat het proces ruimte inneemt, zodat er minder plaats is voor het normale weefsel. Zo kan secundair een hydrocefalus ontstaan als gevolg van een proces dat ruimte inneemt. Verder zorgt een ruimteinnemend proces ervoor dat cerebrospinaal vocht niet meer optimaal circuleert. Hierdoor kan secundair aan een intracraniële massa hersenoedeem voorkomen met eventueel herniatie van de hersenen tot gevolg. 8, Primaire tumoren Intracraniële neoplasie heeft een incidentie van ongeveer 3% bij de hond volgens Snyder et al. (2006). Meningiomen komen het meest voor, daarna volgen oligodendrogliomen en astrocytomen. Ongedifferentieerde sarcomen, choroid-plexustumoren, medulloblastomen, neuroblastomen en ependymomen komen minder frequent voor. 9 Verder kunnen rondceltumoren zoals lymfosarcoom en histiocytair sarcoom primair in het centraal zenuwstelsel voorkomen. 9 In de studie van Snyder et al. (2006) werd verder vastgesteld dat het risico op intracraniële neoplasie meer bij golden retrievers en boxers voorkomen dan bij andere rassen. 9 9

52 Anna Grappendorf : Hersentumor hond Bij de hond bestaat ongeveer 10% van de primaire hersentumoren uit choroid-plexustumoren. Golden retrievers lijken vaker aangetast te worden door choroid-plexustumoren. Verder is er geen geslachtspredilectie. De choroid plexus tumor ontstaan vanuit het choroid-plexusepitheel en de primaire massa is daarom typisch ter hoogte van het laterale, derde of vierde ventrikel te vinden. 10 In de studie van Snyder et al. (2006) bevond de meerderheid van de choroid-plexustumoren zich ter hoogte van het telencefalon. In enkele gevallen waren beide laterale ventrikels en het derde ventrikel door de neoplasie aangetast. 9 Op basis van histologie is er een verschil tussen choroid-plexuscarcinomen en -papillomen. De carcinomen zijn zeer agressieve kwaadaardige tumoren. 11 Dit soort tumoren lijkt het meest voor te komen bij middeloude honden. Hoewel vroegere studies wel een geslachtspredilectie laten zien, is in recentere studies geen geslachtspredilectie bewezen bij de ontwikkeling van choroid-plexustumoren. 11 Choroid-plexuscarcinomen en -papillomen metastaseren beide, meestal in de spinale subarachnoïdale ruimte. Zelden metasteren ze naar de leptomeningen. 12 Het is ook mogelijk dat dit soort tumoren naar het ruggenmerg metastaseert. Daarom kan het van belang zijn het ruggenmerg nader te onderzoeken met een MRI-scan. 13 In een studie van Westworth et al. (2008) kon in 75% van de gevallen een ventriculomegalie vastgesteld worden. 13 Ependymomen komen evenals de choroid-plexustumor in de ventriculaire holten voor. Verder vertonen ze veel microscopische gelijkenissen met de choroid-plexustumor. Bij histologisch onderzoek laten choroid-plexustumoren een fibrovasculair stroma zien. Ependymomen daarentegen hebben een gefibrilleerde, niet-collagene achtergrond. Een te klein biopt kan moeilijkheden geven bij de differentiatie. 14 Ependymomen zijn afkomstig van de ependymcellen die het ventrikel in de hersenen en het centrale kanaal uitkleden. Ze kunnen in twee groepen verdeeld worden: de papillaire vorm en de cellulaire vorm. Ook bij ependymomen kan er secundaire vorming van hydrocefalus ontstaan. 15 Een andere vorm van tumor is het glioom. Gliomen, zoals astrocytomen, oligodendrogliomen en oligoastrocytomen komen voor ter hoogte van het centraal zenuwstelsel. 7 Bij gliomen bestaat er een raspredelictie voor brachycefale rassen Secundaire neoplasieën Vaak komen secundaire neoplasieën in de hersenen voor als gevolg van een adenocarcinoom, bijvoorbeeld nasale, pulmonaire of van de prostaat uitgaande adenocarcinomen. Verder zijn ook ter hoogte van de hersenen metastasen van hemangiosarcomen mogelijk % van de intracraniële tumoren bestaat uit secundaire neoplasieën. Met andere woorden: secundaire intracraniële massa s komen vaker in de hersenen voor dan primaire neoplasieën

53 Anna Grappendorf : Hersentumor hond Vasculaire aandoeningen in de hersenen De hersenen zijn afhankelijk van het aerobe metabolisme met glucose en zuurstof. Zodra het zuurstoftransport niet meer goed werkt, ontstaat necrose van het niet-gevoede hersenweefsel. De symptomen van de patiënt zijn gerelateerd aan de lokalisatie van het aangetaste hersenweefsel. 18 De cerebrovasculaire ziekte wordt veroorzaakt door een stoornis in de bloedvoorziening van de hersenen. De aandoening komt voor bij oudere honden en gaat gepaard met typische peracute of 3, 19 acute asymmetrische symptomen met niet-progressieve hersendysfunctie. Wat de symptomen van een cerebrovasculair incident zijn, is afhankelijk van de lokalisatie van het letsel. Bij deze aandoening zijn honden vaak aan het cirkelen, meestal in de richting van de kant waar het letsel zich bevindt. Epileptiforme aanvallen en veranderd bewustzijn komen ook voor, afhankelijk van de lokalisatie van het letsel in het centrale zenuwstelsel. Normaal is de aandoening niet-progressief, maar binnen 24 tot 72 uur na het begin van de symptomen kunnen de symptomen iets verergeren onder invloed van het second injury process en het oedeem dat als gevolg daarvan ontstaat. 19 Er wordt onderscheid gemaakt tussen een ischemisch en hemorragisch infarct. Ischemie in een hersenregio ontstaat door een lokale vasculaire obstructie. De vasculaire obstructie kan het gevolg zijn van een thrombus die naar de hersenen getransporteerd wordt of van een afsluiting van het bloedvat door vasculitis. Een veneus infarct is zeldzaam bij de hond want er zijn veel veneuze anastomosen. Onder invloed van de ischemie stopt het aerobe metabolisme en ontstaat necrose van het aangetaste weefsel. Een ischemisch infarct is macroscopisch te zien als een goed omschreven regio met holtevorming of massieve destructie. 20 Een hemorragisch infarct wordt veroorzaakt doordat bloed vanuit een bloedvat het hersenparenchym of de subarachnoïdale ruimte binnendringt. Daardoor ontstaat druk op het hersenweefsel. Initieel vormt zich zo een hematoom dat als focale laesie te zien is, omringd door petechiale bloedingen onder invloed van de afgeklemde bloedvaten. De bloedprop organiseert zich met de tijd, het oedeem en het extravedeert bloed wordt gedurende dagen tot weken terug geresorbeerd. Als een hematoom rijpt, wordt het telkens minder geoxygeneerd. Daarnaast kunnen intracraniële bloedingen ontstaan als gevolg van een primaire of secundaire hersenneoplasie. Een andere oorzaak van een bloeding in de hersenen kan zijn dat kleine bloedvaten spontaan kapotgaan; hoe dat komt, is nog niet bekend Diffuse intravasculaire coagulatie kan ook een oorzaak van een hemorragisch infarct zijn. De tabel in figuur 3 geeft de anatomische lokalisatie en verdere kenmerken van de infarcten weer. Tevens geeft de tabel de etiologie van zowel het hemorragische als het ischemische infarct weer. Anders dan bij de mens zijn infarcten bij de hond vaak het gevolg van een secundaire aandoening zoals bacteriële embolie of embolie met wormen. Bij de mens is de hoofdoorzaak van embolieën artherosclerose. Dit komt bij de hond minder voor. Arteriosclerose kan wel bij de hond voorkomen, maar hiervan is hypothyroïdie vaak de onderliggende oorzaak. 19,20 11

54 Anna Grappendorf : Hersentumor hond Figuur 3: Indeling en etiologie voor herseneninfarcten bij de hond met links hemorragisch infarct en rechts het ischemisch infarct 20 Algemene hypoxemie van de hersenen ontstaat meestal als gevolg van een hartstilstand of ernstige hypotensie en kan voor schade ter hoogte van de hersenen zorgen. Ook epileptiforme aanvallen langer dan een tot twee uren veroorzaken hersenschade. 22 Bij intracraniële neoplasieën kan ook een verhoging van de intracraniële druk te zien zijn 42, die ook kan resulteren in cerebrale ischemie

55 Anna Grappendorf : Hersentumor hond Infectieuze en inflammatoire aandoeningen Ontstekingen ter hoogte van het centrale zenuwstelsel kunnen door verschillende agentia ontstaan. 24 Meningo-encefalitis heeft verschillende etiologieën. Er bestaan steriele vormen, maar ook verschillende infectieuze agentia kunnen meningo-encefalititiden veroorzaken. 3 Er bestaan meerdere steriele vormen. Necrotiserende meningo-encefalitis (NME) komt voornamelijk voor bij middeloude honden van kleine en zeer kleine hondenrassen. Bij deze rassen is een gemeenschappelijke genetische achtergrond aangetoond. 25 De diagnose van deze aandoening kan alleen aan de hand van biopten of necropsie gebeuren. De langetermijnprognose van NME is zeer beperkt. 25 Behalve NME is er granulomateuze meningo-encefalitis (GME). Daarbij ontstaan granulomateuze laesies ter hoogte van de hersenen en het ruggenmerg. De etiologie van deze aandoening is nog niet precies bekend, maar men vermoedt dat auto-immune componenten een rol spelen. GME komt meestal voor bij honden met een gemiddelde leeftijd van vijf jaar van kleinere hondenrassen. Vastgesteld is dat de ziekte in veel varianten voorkomt. Zo kan de ziekte in een leeftijdsbereik van vijf maanden tot en met twaalf jaar worden vastgesteld en kan de ziekte bij elk ras voorkomen. GME kan alleen met zekerheid gediagnosticeerd worden aan de hand van een hersenbiopt of een necropsie en 25, 26 een daarop volgend histopathologisch onderzoek. Naast de genoemde steriele vormen bestaan er ook infectieuze aandoeningen die een encefalopathie met een cerebraal syndroom veroorzaken. Neuropathogene infecties met toxoplasma gondii en neospora caninum kunnen een meningoencefalitis veroorzaken. 27 Deze twee aandoeningen kunnen met behulp van antistoffen in het serum gedetecteerd worden. Bij toxoplasma gondii kunnen de antistoffen het best in het cerebrospinaal vocht bepaald worden. 25 Ook een infectie met de longworm angiostrongylus vasorum kan een meningitis veroorzaken. 28 Daarnaast zijn er verschillende virale agentia die een encefalopathie kunnen uitlokken, zoals hondsdolheid, het canine-distempervirus en het parvovirus. 42 Cryptococcus kan ook een meningo-encefalopathie uitlokken. 3 In de Verenigde Staten is verder een infectie met rickettsia beschreven die de Rocky Mountain spotted fever uitlokt. Ook kan ehrlichiose worden overgedragen via de teek rhipicephalus sanguineus en een infectie van het hersenweefsel veroorzaken. Deze aandoening gaat gepaard met veranderingen in de hematologie, zoals anemie, thrombocytopenie en leukocytopenie. Bovendien hebben de honden ook vaak algemene symptomen zoals koorts, bleke mucosae, lymfadenopathie en vaak ook epistaxis. 25 Ten slotte is er de bacteriële encefalitis. Hierbij worden de bacteriën meestal hematogeen naar het centrale zenuwstelsel verspreid. Andere mogelijkheden zijn verspreiding onder invloed van een trauma waarbij de bacteriën rechtstreeks de hersenen binnendringen of verspreiding via het binnenoor, een nasale-sinusinfectie

56 Anna Grappendorf : Hersentumor hond Degeneratieve veranderingen Onder degeneratieve veranderingen verstaat men onder ander het cognitieve-dysfunctiesyndroom. Dit syndroom is een progressieve neurodegeneratieve aandoening. Typische symptomen zijn onzuiverheid, nachtelijke onrust en veranderd gedrag in bekende situaties. Het is waarschijnlijk dat dit fenomeen onderschat wordt in de populatie van geriatrische honden. Volgens de studie van Osella et al. (2007) zijn de symptomen ook minder erg dan in de besproken casestudie. Verder wordt er geen cirkelgang beschreven als symptoom van deze aandoening. 30 Verschillende stapelziekten kunnen leiden tot een degeneratieve verandering ter hoogte van de hersenweefsel. Een van deze zieketen is lysosomale stapelziekte, een zeldzame erfelijke ziekte die bij veel verschillende rassen kan voorkomen. Er is een deficiëntie van een enzym die zorgt voor een katabole blokkade en daarmee voor een opeenstapeling van producten die niet afgebouwd kunnen worden. Bij deze ziekte is de onderliggende mutatie verantwoordelijk voor het moment waarop de symptomen en de ernst van de ziekte zich openbaren. Bij stapelingsziekten in het algemeen is er een grote variëteit van symptomen, zoals bewustzijnsveranderingen, gedragsveranderingen, stereotypisch gedrag, doofheid en epileptiforme aanvallen. Vaak beginnen de symptomen wel met cerebellaire of cerebellovestibulaire symptomen zoals tremor, ataxie en dysmetrie. 31 Een andere aandoening is globoid-cel-leukodystrofie. Deze ziekte wordt autosomaal recessief overgeërfd en leidt tot neurologische symptomen zoals epileptiforme aanvallen, blindheid en sterfte. Deze aandoening komt voornamelijk voor bij de cairnterriër en westhighlandterriër. 32 Verder komen ook neuronale vacuolisatie en neuronale degeneratie voor bij de hond, maar deze stapelziekten zijn rasspecifiek. Neuronale vacuolisatie komt met name voor bij rottweilers en boxers en neuronale degeneratie komt met name voor bij cockerspaniëls. 3 Het aangetaste dier in de case van dit onderzoek behoort niet tot een van deze rassen. 14

57 Anna Grappendorf : Hersentumor hond Metabole oorzaken Verschillende metabole oorzaken kunnen een encefalopathie uitlokken, zoals hypoglycemie of renaalgeassocieerde encefalopathie. Ook veranderingen in de zuur-basehuishouding of elektrolyten kunnen een cerebraal syndroom veroorzaken. 3 Zo kan hepatische encefalopathie ontstaan bij dieren met een levercirrose. Deze aandoening kan resulteren in verschillende gradaties van veranderde mentale status. Bij het ontstaan van deze aandoening speelt ammoniak een belangrijke rol. Ammoniak wordt in de astrocyten omgezet in glutamine. Dat veroorzaakt een zwelling ter hoogte van de hersenen en daarmee de cerebrale symptomen. 33 Daarnaast kunnen hypoglycemie, veranderingen in de elektrolytenhuishouding en zuurbase-evenwichtsveranderingen resulteren in encefalopathie. 34 Gelet op de resultaten van het bloedonderzoek zijn deze oorzaken minder waarschijnlijk in de onderzochte case Toxische oorzaken Om toxische oorzaken te kunnen uitsluiten is een goede anamnese en diagnose per uitsluiting nodig. Bovendien zijn het vaak acute klachten en geen klachten die gedurende weken aanwezig zijn en progressief slechter worden. 35 Daarom is deze differentiaaldiagnose in de onderzochte case onwaarschijnlijk Nutritionele oorzaken Opname van thiamine via de voeding is essentieel voor niet-herkauwers, want thiamine wordt in onvoldoende mate door het eigen lichaam geproduceerd. Thiaminedeficiëntie kan onder bepaalde omstandigheden bij katten en honden voorkomen: als deze dieren vis krijgen die thiaminase bevat, langdurig gekookte voeding (thiamine is thermolabiel) of vlees behandeld met zwaveldioxide. 36 Bij deze aandoening vindt typisch focale symmetrische necrose plaats in de periventriculaire grijze massa, laterale nuclei geniculares, oculomotorische nuclei, caudale colliculi en vestibulaire nuclei. 37 Thiaminedeficiëntie wordt meer bij oude katten en wildlevende vossen gezien dan bij honden , 39 Verder komt thiaminedeficiëntie voor bij langdurige anorexie of bij intestinale stoornissen. 15

58 Anna Grappendorf : Hersentumor hond 3.3. Diagnosemogelijkheden Het signalement, de grondige anamnese en het algemeen klinisch onderzoek geven indicaties voor een mogelijke diagnoe en welke testen daarvoor nodig zijn. Verder kan met behulp van bloedonderzoek, echografie en röntgenonderzoek een primaire extracraniële oorzaak uitgesloten worden. Dit is van belang, omdat een studie van Snyder et al. (2006) een hoge incidentie van andere tumoren liet zien die losstonden van de intracraniële massa. 7, Magnetic resonance imaging Voor het onderzoek van de hersenen kan het best magnetic resonance imaging (MRI) gebruikt worden. Met behulp van het MRI-onderzoek kunnen verschillende intracraniële aandoeningen gediagnosticeerd worden. Het MRI-onderzoek geeft een goed contrast van de weke delen en is hierdoor zeer geschikt en sensitief voor onderzoek van de hersenen. 40 Nadelen zijn dat de patiënt onder algehele anesthesie gebracht moet worden en de hoge kostprijs van het onderzoek. Voor de anesthesie kunnen inhalatieanesthesie of intraveneuze bolussen gebruikt worden. 40 In principe kan ook computertomografie gebruikt worden, maar die is vooral geschikt als er indicaties bestaan voor een aantasting van benige structuren, bijvoorbeeld als er in de anamnese een indicatie voor een trauma bestaat. 40 In het algemeen worden met behulp van verschillende frequenties de verschillende weefsels en vloeistoffen van de hersenen beter in beeld gebracht. T1-beelden worden tijdens bijna elk MRI-onderzoek gemaakt. Het zijn anatomische beelden die het best het macroscopische uitzicht visualiseren. Op een T1-beeld geeft vloeistof een lage signaalintensiteit, waardoor die donker te zien is op het beeld. Spieren geven een intermediair signaal en zijn grijs, en vet geeft een hoge signaalintensiteit en laat daardoor een wit signaal zien op het computerbeeld. Ter hoogte van de hersenen geeft de grijze substantie een intermediair signaal en is daarmee als grijs te zien. De witte substantie is hyperintens in vergelijking met de grijze en geeft daardoor een wit signaal. T2-beeld geeft vloeistof een hyperintens signaal en is dus op het beeld als wit te zien. Vet geeft ook een sterk hyperintens signaal en is ook wit op het T2-beeld. Grijze substantie in de hersenen is grijsachtig en witte substantie is donkerder grijs op T2-beeld. De FLAIR-sequentie onderdrukt signalen van zuiver water. Deze sequentie wordt gebruikt voor parenchymaal-oedeemonderzoek in de hersenen. De FLAIR lijkt op het eerste gezicht op een T1- beeld want de CSV oogt donker. Om het verschil tussen FLAIR en T1 te kunnen zien, wordt het contrast van grijze en witte substantie bekeken. De witte massa is donkerder dan de grijze massa op een FLAIR. STIR-sequentie onderdrukt vet en geeft vet een hypointens signaal. Daarmee is oedeem in de weke delen te detecteren

59 Anna Grappendorf : Hersentumor hond Door de kennis van deze methoden is duidelijk waarom T1-beelden meestal gebruikt worden om de anatomische structuren te visualiseren en T2-beelden voor de diagnose van de pathologie. Bovendien bestaat de mogelijkheid om contrastmiddelstudie te doen met behulp van MRI. Dan worden de precontrast-t1-beelden met postcontrast-t1-beelden vergeleken. Het contrastmiddel toont de grenzen van de laesie beter aan. Figuur 4: Links postcontrast-t1-beeld en rechts T2-beeld, beide transversaal aangesneden ter hoogte van het vierde ventrikel. De gele pijl wijst naar een choroid-plexustumor. 44 Figuur 4 laat een choroid-plexustumor zien ter hoogte van het vierde ventrikel bij een hond, waarbij duidelijke contrastopname van de ronde, goed omschreven laesie te zien is op het T1-beeld. De gele pijl wijst naar de choroid-plexustumoren zowel op het T1-beeld als op het T2-beeld. 44 Met behulp van MRI kan een vermoedelijke diagnose gesteld worden. Een definitieve diagnose kan echter pas na biopsie gesteld worden. Op MRI nemen gliomen typisch weinig en niet uniform contrastmiddel op in tegenstelling tot choroid-plexustumoren en ependymomen. Verder is de lokalisatie van gliomen vaak intra-axiaal. De choroid-plexustumor en het ependymoom zijn intraventriculair gelokaliseerd en nemen uniform contrastmiddel op. 7 Samenvattend zijn choroid-plexustumoren typisch intraventriculair, want ze ontstaan uit de choroid plexi. De vorm is rond met goed gedefinieerde grenzen. Op een T1-beeld is de choroid-plexustumor meestal isointens ten opzichte van het omgevend hersenparenchym. Op een T2-beeld is de massa hyperintens ten opzichte van het hersenparenchym te zien. Een belangrijk kenmerk is de homogene contrastcaptatie op de T1- en de contrastbeelden. 9 Ook het aantal laesies dat op een MRI-beeld te zien is, kan een hulp voor de diagnosestelling zijn. Signalen op de MRI-beelden die duiden op inflammatie zijn typisch multifocale of diffuse letsels die hyperintens op een T2-beeld te zien zijn. Neoplasieën in de hersenen zijn typisch solitair bij de hond, maar granulomateuze meningo-encefalitis komt ook als solitaire massa voor

60 Anna Grappendorf : Hersentumor hond Andere differentiaaldiagnosen, zoals cerebraal vasculaire aandoeningen, kunnen met behulp van een MRI-onderzoek uitgesloten worden. Daarbij moet opgemerkt worden dat bij een acute bloeding de computertomograaf sensitiever is dan de MRI. Bij infarcten is de MRI het sensitiefst en is de ischemische regio te zien als gevolg van een hoger watergehalte. 16 Vroeger werd CT-onderzoek als superieur beschouwd ten opzichte van het MRI-onderzoek om hyperacute bloedingen waar te nemen. Sinds de ontwikkeling van de multimodale MRI is het MRI-onderzoek nu echter even betrouwbaar als het CT-onderzoek en zelfs superieur voor het detecteren van microbloedingen en onderliggende parenchymale aandoeningen. Verder zou het mogelijk zijn aan hand van een MRI-beeld de leeftijd van het hematoom te bepalen. Met name de MRI-gradiëntenecho is zeer sensitief voor bloedproducten. 20 Zoals in de voorgaande paragraaf beschreven is, leiden intracraniële neoplasieën vaak tot secundaire hypertensie in de hersenen. 38 Verschillende signalen op MRI-beelden kunnen duiden op een intracraniële hypertensie. Zulke signalen zijn bijvoorbeeld herniaties die op verschillende plaatsen kunnen worden gezien, met name herniatie door het foramen magnum, caudale transtoriale, subfalcine en rostrale transtoriale herniatie. In de hersenen zelf kan verplaatsing van de middenlijn, massa effect en caudale verplaatsing van de lamina quadrigema als tekenen voor intracraniele hypertensie gezien worden. De interthalamische adhesie wijzigt onder invloed van intracraniële druk van rond naar ovaal. Het derde ventrikel is onderbroken. Het vierde ventrikel wordt onder invloed van de verhoogde druk gecomprimeerd. Cerebrale sulci en fissuren worden afgeplat. De laterale-ventrikelsymmetrie wordt asymmetrisch. De sella turcica waarin de hypofyse ligt, is leeg. Als de eerste drie wervellichamen op MRI te zien zijn, kan onder invloed van de verhoogde intracraniële druk syringohydromyelie te zien zijn

61 Anna Grappendorf : Hersentumor hond Cerebrospinaalvocht Ook het onderzoek van cerebrospinaal vocht (CSV) is aan te raden, maar er zijn geen specifieke veranderingen ten gevolge van een neoplasie aan te tonen. 44 Tijdens het onderzoek van CSV kunnen bij een choroid-plexustumor atypische cellen van het choroid-plexusepitheel gevonden worden. Dit bewijst het belang van CSV in het kader van de diagnostiek van choroid-plexustumoren. 11 Ook bij lymfosarcomen van de hersenen zijn neoplastische en atypische cellen in het CSV aanwezig. 9 Bovendien is bij choroid-plexustumoren vaak een verhoogde eiwitconcentratie aanwezig. 13 Deze kan alleen bij choroid-plexustumoren gemeten worden. Bij choroid-plexuscarcinomen kon een eiwitconcentratie van zelfs > 80 mg/dl gemeten worden. De referentie van het totale eiwit in CSV is normaal < 25 mg/dl. 13 De resultaten van CSV zijn in de meeste gevallen niet specifiek, maar uit de resultaten kunnen extra conclusies worden getrokken. CSV-waardes zijn meestal meer afwijkend bij een inflammatie dan bij een neoplasie. Bij inflammaties zijn er vaak eerst afwijkingen in het CSV die nog niet zichtbaar zijn bij MRI-onderzoek. 45 Met behulp van CSV kunnen inflammatoire aandoeningen goed gediagnosticeerd worden. Inflammatoir CSV wordt gedefinieerd met een proteïneconcentratie van meer dan 0,25 g/l en witte bloedcellen van meer dan 5 mm Verder wordt bij een bacteriële encefalitis neutrofilie in het CSV gezien worden, dit is soms ook bij protozoale meningo-encefalitis en granulomateuze meningo-encefalitis te zien. 46 Bij een choroid-plexustumor kan ook CSV met inflammatoire waardes gevonden worden. De inflammatie is secundair aan een neoplasie. 42 De specialist die de diagnose stelt, moet zich altijd realiseren dat intracraniële neoplasieën in veel gevallen de hersendruk verhogen en dat dit een risicofactor is voor de afname van CSV. 42 De kenmerken van verhoogde intracraniële druk zijn in de voorgaande paragraaf besproken. Verder wordt met behulp van een fundusonderzoek papiloedeem zichtbaar

62 Anna Grappendorf : Hersentumor hond Biopsiename De definitieve diagnose is alleen mogelijk met een biopsie of histologie van het volledige letsel. 44 Dit kan met behulp van een stereotactische hersenbiopsie. Deze manier is veiliger en heeft minder risico s dan een craniotomie of echografiegeleide biopsie. Het stereotactische systeem was aanvankelijk niet zo praktisch in het gebruik, doordat de vorm en de dikte van de schedel van de verschillende hondenrassen heel verschillend zijn, maar nu zijn er andere constructies die het bij de verschillende hondenrassen mogelijk maakt deze manier te gebruiken. 47 Bij deze techniek zijn driedimensionale CT- of MRI-beelden van groot belang om de coördinaten voor de biopsie te bepalen. Meestal wordt begonnen met een kleine craniotomie van 2 mm. Eerst moeten de stollingstijden en de thrombocyten bepaald worden. Voor de biopsie moeten verschillende plaatsen van de laesie gebiopteerd worden. Na de biopsie wordt nog een CT-scan gedaan om te bevestigen dat er geen grote bloedingen zijn. 10 Figuur 5 laat zien hoe deze bioptname in zijn werk gaat. De kop van de patiënt wordt in een stereotactisch frame vastgezet. Een fusie van CT- en MRI-beelden zorgt voor goede resolutie en zichtbaarheid van alle structuren waarna een biopsietang wordt ingebracht. 44 Figuur 5: Stereotactische bioptname bij een hond 44 20