UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar Klinische casus: Atriaal septum defect en pulmonalisklep stenose bij een Amerikaanse staffordshireterriër door Charlyne Polderman Promotoren: Dr. Valérie Bavegems Dr. Pascale Smets Klinische casus in het kader van de Masterproef

2 2

3 Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef. 3

4 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar Klinische casus: Atriaal septum defect en pulmonalisklep stenose bij een Amerikaanse staffordshireterriër door Charlyne Polderman Promotoren: Dr. Valerie Bavegems Dr. Pascale Smets Klinische casus in het kader van de Masterproef 4

5 VOORWOORD Voor het tot stand komen van deze klinische casus, in het kader van de Masterproef deel II, zou ik graag mijn promotoren Valérie Bavegems en Pascale Smets willen bedanken voor hun goede begeleiding. Met vragen of problemen kon ik altijd terecht en door hun snelle communicatie kon ik ook weer vlot verder met het schrijven van deze casus. Het schrijven van deze casus was een zeer interessant en leuk leerproces. Verder zou ik graag mijn moeder en broertje willen bedanken voor het doorlezen en het controleren van dit verslag. 5

6 INHOUDSOPGAVE Samenvatting... 1 Inleiding... 2 Literatuurstudie Atriaal septum defect Definitie en prevalentie Pathogenese en typen Pathofysiologie Symptomen Diagnose Behandeling Prognose Pulmonalisklep stenose Definitie en prevalentie Pathogenese en vormen Pathofysiologie Klinische symptomen Diagnose Behandeling Prognose Klinische Casus Signalement Anamnese Algemeen lichamelijk onderzoek Probleemlijst en differentiaal diagnose Aanvullend onderzoek Diagnose Therapie Prognose Opvolging en controle Discussie Referentielijst

7 Samenvatting Pulmonalisklep stenose en atriaal septum defecten zijn beide aangeboren hartafwijkingen. De pulmonalisklep stenose kan in verschillende graden van ernst voorkomen en de afwijking kan ter hoogte van de klep, valvulair, maar ook supravalvulair of subvalvulair aanwezig zijn. Het is één van de drie meest voorkomende aangeboren hartafwijkingen. Atriaal septum defecten kunnen aan de hand van hun lokalisatie worden ingedeeld. Deze aangeboren hartafwijking is redelijk zeldzaam. In zeldzame gevallen komen deze afwijkingen samen voor, zoals het geval is bij de hond waarover deze casuïstiek gaat. Het betreft een Amerikaanse staffordshireterriër die op een leeftijd van acht maanden voor het eerst op de kliniek werd binnengebracht. Ze had al sinds dat de eigenaren haar in huis hadden af en toe last van dyspnee na inspanning. Op lichamelijk onderzoek werd een systolisch bijgeruis van 3/6 vastgesteld, met het punctum maximum links craniaal gelegen. Op echocardiografie werd een milde pulmonalisklep stenose en een atriaal septum defect gediagnosticeerd. Omdat het dier na inspanning dyspnee vertoonde, werd uiteindelijk een behandeling met Atenolol 25mg twee keer daags een tablet opgestart. Deze behandeling zorgde voor verbetering van de symptomen, maar de hond vertoonde nog wel dyspnee na inspanning. Elk jaar kwam de hond op controle, waarbij bleek dat beide aandoeningen stabiel bleven. Na toedienen van sedatie in oktober 2015, op negenjarige leeftijd, waren er op ECG premature ventriculaire complexen (VPC s) vastgesteld. Hiervoor werd een behandeling met Sotalol 80mg ½ tablet twee maal daags opgestart en Atenolol stopgezet. Bij de controle na 6 weken waren de VPC s nog steeds aanwezig, ondanks de behandeling met Sotalol. Aangezien het dier op dat moment ook last had van braken, diarree en pijn aan de knie, werd gedacht dat één of meerdere van deze factoren een rol zouden kunnen spelen in het plots ontstaan van de VPC s. Vandaar dat een controle werd afgesproken, wanneer de rest van de klachten verdwenen zouden zijn. Deze controle zal nog plaatsvinden. 1

8 Inleiding Pulmonalisklep stenose (PS) is één van de drie meest voorkomende aangeboren hartafwijkingen bij honden (Gough en Thomas, 2004). De stenose bevindt zich voornamelijk valvulair, maar kan ook subvalvulair of supravalvulair zijn (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Deze hartaandoening komt meestal alleen voor, maar kan in zeldzame gevallen samen voorkomen met bijvoorbeeld een atriaal septum defect (Gough en Thomas, 2004). Een atriaal septum defect (ASD) is ook een aangeboren hartafwijking, maar komt veel minder voor dan een PS. Bij deze aandoening is er een defect in het atriaal septum en afhankelijk van de lokalisatie van het defect kan de aandoening worden opgedeeld in een ostium primum, een ostium secundum, een sinus venosus type en een coronaire sinus type ASD (Ettinger en Feldman, 2005). Door dit defect is shunting van bloed mogelijk van links naar rechts Kittleson en Kienle, 1998; Guglielmini et al., 2002; Ware, 2007). 2

9 Literatuurstudie 1. Atriaal septum defect 1.1. Definitie en prevalentie Een atriaal septum defect (ASD) is een redelijk zeldzame congenitale hartafwijking. Door het defect is er een verbinding tussen het linker en rechter atrium. Meestal zorgt dit voor shunting van het bloed van het linker atrium (LA) naar het rechter atrium (RA) en zo naar het rechter ventrikel (RV). De prevalentie wordt geschat tussen de 0,7 en 3,7% van alle congenitale hartafwijkingen bij de hond en 1,1% van alle hartafwijkingen (Tidholm, 1997; Guglielmini et al., 2002; Chetboul et al., 2006; Oliveira et al., 2011). De meest gepredisponeerde rassen zijn de Boxer, welke meer kans heeft dan enig ander ras op ASD, Doberman pinscher, Old English Sheepdog en de Samojeed (Buchanan, 2001; Chetboul et al., 2006). Er zijn echter nog geen bewijzen dat ASD erfelijk is bij honden (Kittleson en Kienle, 1998; Goughe en Thomas, 2004). Geslachtspredispositie kan niet met zekerheid worden bevestigd (Tidholm, 1997; Kittleson en Kienle, 1998; Guglielmini et al., 2002; Chetboul et al., 2006) Pathogenese en typen Meestal worden atriale septum defecten geclassificeerd op basis van de lokalisatie van het septum defect, zodat er 4 types te onderscheiden zijn: een ostium primum, ostium secundum, sinus venosus type en coronaire sinus type (Ettinger en Feldman, 2005). Het ostium secundum type komt het meest voor (98,7%), en een sinus venosus en coronaire sinus type zijn zeer zeldzaam bij honden (Chetboul et al., 2006). Figuur 1: lokalisatie van de verschillende types atriaal septum defecten. Sinus venosus (1), ostium secundum (2) en ostium primum (3) (Giuliani et al., 1996). 3

10 Ostium primum defect Het ostium (of septum) primum defect is een defect dat ontstaat door een incomplete fusie tussen het septum primum en de endocardiale kussens. Meestal is het niet fusioneren van de endocardiale kussens de oorzaak van het defect. Deze endocardiale kussens zorgen normaal voor de verbinding tussen het ventriculaire septum en het atriaal septum. Het defect bevindt zich in het lagere gedeelte van het atriaal septum, in de regio van de atrioventriculaire kleppen en het interventriculair septum (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005). Het defect kan onderdeel zijn van complexe afwijkingen, zoals interventriculair septum defect, atrioventriculaire klep malformatie en een gezamenlijk atrioventriculair kanaal (Fox et al., 1999; Santamarina et al., 2002; Akiyama et al., 2005; Ware, 2007). Ostium primum defect komt vaak voor in combinatie met andere hartafwijkingen zoals tricuspidalis of bicuspidalis insufficiëntie (Monnet et al., 1997; Guglielmini et al., 2002). Bij dit laatste is er verbinding tussen alle 4 de hartkamers. Een ostium primum defect is meestal zeer groot (Fox et al., 1999) Ostium (septum) secundum defect Een ostium secundum defect ontstaat door een incomplete ontwikkeling van het septum secundum. Het septum secundum ontwikkelt zich tijdens de ontwikkeling van het hart wat later en rechts van het septum primum. Het defect is gelokaliseerd in de regio van de fossa ovalis, in het midden van het atriaal septum, dorsaal van een ostium primum defect, caudaal van het interveneuze tuberkel (Fox et al., 1999; Guglielmini et al., 2002) Sinus venosus type Een sinus venosus type ASD is gelokaliseerd hoog in het interatriaal septum, dichtbij de uitmonding van de craniale vena cava en dorsocraniaal van de fossa ovalis (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Het is waarschijnlijk het secundaire gevolg van een abnormale aanhechting van de rechter pulmonaire venen aan de craniale of caudale vena cava, met resorptie van de wanden tussen deze venen. Hierdoor ontstaat dit type van defect (Kittleson en Kienle, 1998) Coronaire sinus type Dit type van defect treedt op wanneer de wand tussen de coronaire sinus en het linker atrium niet ontwikkelt (Kittleson en Kienle, 1998) Patent foramen ovale Een patent foramen ovale is geen echt ASD, daar het septum primum en secundum anatomisch normaal zijn gevormd, maar de septa niet met elkaar vergroeien na de geboorte (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Gewoonlijk komt dit voor bij dieren die een PS hebben, omdat het sluiten van het foramen wordt voorkomen doordat de druk in het rechter atrium dan iets hoger is dan de druk in het linker atrium (Kittleson en Kienle, 1998). Een patent foramen ovale is voornamelijk van belang bij dieren met een verhoogde rechter atriale druk, aangezien het patente foramen een rechts naar links shunting faciliteert (Fox et al., 1999). 4

11 1.3. Pathofysiologie Kleine ASD s resulteren niet in significante klinische afwijkingen en zijn hemodynamisch stil (Kittleson en Kienle, 1998). Bij middelgrote tot grote septum defecten ontstaat er door een open verbinding tussen het LA en het RA een shunting van het bloed van links naar rechts (Kittleson en Kienle, 1998; Guglielmini et al., 2002; Ware, 2007). De hoeveelheid bloed die wordt geshunt door het defect wordt niet bepaald door het drukverschil tussen de beide atria, welke altijd klein is. De grootte van het defect, de relatieve compliantie van beide ventrikels en de duur van de diastole bepalen hoeveel bloed er zal stromen door het defect. Bij een ASD van middelmatige grootte geeft het defect weerstand aan de bloedstroom en bepaalt het defect hierdoor mede de hoeveelheid bloed die van links naar rechts door het defect stroomt. Grote defecten dragen niet bij aan de resistentie, zodat de impedantie aan de diastolische stroom enkel wordt bepaald door de compliantie van de twee ventrikels. De hoeveelheid bloed die stroomt door een groot ASD wordt dan bepaald door de duur van de diastole en de impedantie aan de diastolische stroom. Wanneer er geen interatriaal septum aanwezig is, zal het RV 2 tot 3 keer zoveel vullen met bloed, aangezien het RV 2 tot 3 keer meer compliant is dan het LV (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005). De shunting van bloed van links naar rechts zorgt voor een volume overbelasting in het RA, RV en de pulmonaire arterie en venen (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ware, 2007). Dit zorgt voor dilatatie van het RA, het RV en van de longarteries en -venen. De dilatatie van de bloedvaten is in proportie met de grootte van het defect en de shunt. Ook voor het RV geldt dat hoe meer bloed er door de shunt van links naar rechts stroomt, hoe sterker deze is gedilateerd (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005). De volume overbelasting die ontstaat in het rechter ventrikel kan bij grote shunts bijdragen tot de ontwikkeling van rechter hartfalen (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Bij een groot defect, waar geen andere hartafwijkingen aanwezig zijn, treedt er excentrische hypertrofie van het rechter ventrikel op (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005). Door de shunt is er een grotere hoeveelheid bloed die naar de longen stroomt en dus ook een grotere hoeveelheid pulmonaire veneuze retour, welke uiteindelijk weer in het linker atrium terecht komt. Maar omdat het grootste deel hiervan meteen doorstroomt naar het RA, treedt er maar een minimale linker atrium dilatatie op (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Het LV kan kleiner zijn dan normaal bij grote defecten (Kittleson en Kienle, 1998). De shunting van het LA naar RA zorgt ervoor dat zuurstofrijk bloed terecht komt in het RA, RV en de pulmonaire arterie, waardoor hier de zuurstof saturatie hier verhoogd is (Fox et al., 1999). Als er een drukverhoging optreedt in het RA of RV kan de links naar rechts shunting vertragen of zelfs omkeren naar een rechts naar links shunt, wat zorgt voor hypoxemie en cyanose. Oorzaken van deze druk verhoging kunnen erge PS, tricuspidalisklep atresie, tricuspidalisklep dysplasie of pulmonaire hypertensie zijn (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ware, 2007). De pulmonaire hypertensie kan het gevolg zijn van een hoge pulmonaire vasculaire weerstand die bij grote ASD s en links naar rechts shunts kan ontwikkelen: dit wordt Eisenmenger s fysiologie genoemd (Fox et al., 1999). Bij PS en pulmonaire hypertensie treedt er concentrische hypertrofie van het RV op, waardoor de compliantie van het RV daalt (Kittleson en Kienle, 1998). 5

12 1.4. Symptomen Kleine ASD s hoeven geen klinische symptomen en/of een hartruis te veroorzaken, waardoor ze niet worden opgemerkt (Kirberger en Berry 1992; Eyster, 1994; Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999). De klinische voorgeschiedenis is meestal niet specifiek en bij een geïsoleerde ASD s kunnen de symptomen onopvallend zijn (Ware, 2007). Symptomen treden meestal op bij dieren jonger dan 3 jaar en worden zelden gezien bij oudere honden (Kittleson en Kienle, 1998; Guglielmini et al., 2002; Chetboul et al., 2006). De meest voorkomende klinische symptomen zijn een hartruis ter hoogte van de linker hartbasis (20,2%), inspanningsintolerantie (7,0%), syncope (5,3%), dyspnee (2,6%) en hoesten (2,6%) (Chetboul et al., 2006). Cyanose kan voorkomen, maar enkel als er bijkomende defecten zijn, zoals PS of tricuspidalisklep dysplasie. Bij rechts naar links shunts kan er cyanose en inspanningsintolerantie optreden (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Ascites kan optreden indien er rechter hartfalen ontstaat (Kittleson en Kienle, 1998). Meestal veroorzaakt een ASD geen hoorbare hartruis. De hartruis die kan ontstaan bij ASD is niet ten gevolge van de stroom door het septum defect zelf, daar de stroomsnelheid en drukgradiënt laag zijn, maar eerder door turbulentie die ontstaat door een toegenomen bloedstroom over de pulmonalisklep (de zogenaamde relatieve PS). De ruis is zacht, graad II-III/VI en systolisch, met een maximale intensiteit ter hoogte van de linker hartbasis, boven de pulmonalis- klep en uitstralend naar de pulmonaire arterie over de linker craniale hartbasis (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Dieren die een systolische hartruis ter hoogte van de linker basis hebben, hebben ook grotere ASD s dan andere dieren (Chetboul et al., 2006). In zeldzame gevallen kan een relatieve tricuspidalisklep stenose gehoord worden als een zacht diastolisch bijgeruis over de rechter thorax helft, maar deze is vaak niet hoorbaar (Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Naast een hartruis kan een ontdubbelde tweede harttoon worden opgemerkt op auscultatie bij grote shunts. Deze ontdubbelde harttoon treedt op door het vertraagd sluiten van de pulmonalisklep en het vroeg sluiten van de aortaklep. De pulmonalisklep sluit later, omdat de toename van de hoeveelheid bloed die moet worden geëjecteerd uit het RV zorgt voor een verlengde ejectieduur vanuit het rechter ventrikel (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Bij een patent foramen ovale treden klinische symptomen op wanneer het defect zorgt voor een rechts naar links shunt, door bijvoorbeeld een ernstige PS of tricuspidalisklep dysplasie (Ettinger en Feldman, 2005) Diagnose Thorax radiografieën Het defect zelf is meestal niet te zien op thorax radiografieën (Rx). Afhankelijk van de ernst van de hartafwijking zijn er verschillende radiografische afwijkingen mogelijk. Milde vormen van ASD veroorzaken meestal geen radiografische afwijkingen. Matige vormen kunnen al dan niet 6

13 radiografische veranderingen veroorzaken, terwijl ernstige ASD s dat meestal wel doen (Kittleson en Kienle, 1998; Ware, 2007). Afwijkingen die kunnen worden gezien op RX zijn een dilatatie van het RA en RV en eventueel dilatatie van de pulmonaire truncus, pulmonaire arteries en venen door de verhoogde bloedstroom in de long circulatie. Afwezigheid van tekenen van overcirculatie van de pulmonaire bloedvaten sluiten een links naar rechts shunt en dus een ASD niet uit. Het LA is niet tot slechts mild vergroot, tenzij er tevens een ander defect aanwezig is, zoals een mitralisklep insufficiëntie of meer uitgebreide defecten ter hoogte van de endocardiale kussens (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). De pulmonaire bloedvaten kunnen hypovolemisch zijn bij een rechts naar links shunting, door gedaalde pulmonaire bloedstroom, maar ze kunnen ook normaal of zelfs gedilateerd zijn (Ettinger en Feldman, 2005) Electrocardiogram (ECG) Het ECG bij honden met een ASD kan normaal zijn of een patroon hebben dat duidt op een RA en RV vergroting (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ware, 2007). Bij vergroting van het RV is er een rechter as draaiing en diepere S-golven in afleiding I, II en III en in de linker precordiale thoracale afleidingen (V2 en V4). Intraventriculaire geleidingsstoornissen zijn ook vaak aanwezig, vooral volledige of gedeeltelijke rechter bundeltakblokken, zeker bij een atriaal ostium primum defect of atrioventriculaire septum defecten. Linker craniale as deviatie kan ook voorkomen bij deze defecten (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005) Echocardiografie Voor een definitieve diagnose en bepaling van de ernst van het ASD is echocardiografie noodzakelijk (Kittleson en Kienle, 1998). Op echocardiografie kan RA en RV dilatatie worden gezien, met of zonder paradoxale beweging van het interventriculair septum (IVS) (Ware, 2007). Hierbij beweegt het IVS tijdens de systole weg van de linker ventrikel vrije wand, terwijl deze normaal naar de linker ventrikel wand toe beweegt in systole. Deze paradoxale interventriculaire septum bewegingen treden op door de rechtszijdige volume overbelasting en kunnen met de M-mode in beeld worden gebracht (Fox et al., 1999). Het defect zelf kan gevisualiseerd worden wanneer dit groot genoeg is. Hierbij moet zo loodrecht mogelijk op het interatriaal septum worden gekeken. Anders kan echo drop-out optreden, waardoor een normaal gedeelte van het interatriaal septum wordt aanzien als een ASD. Ook de dunnere fossa ovalis regio in het interatriaal septum kan verward worden met een ASD, aangezien hier ook echo drop-out kan optreden (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Bevestiging van een ASD kan door het aantonen van de bloedstroom doorheen het defect door middel van kleurendoppler. Deze methode is meer betrouwbaar dan gewone echo (Kittleson en Kienle 1998). Ook kunnen kleinere ASD shunts worden geïdentificeerd, die niet met het 2D onderzoek konden worden gevisualiseerd (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Er is typisch 7

14 een laminaire of mild turbulente stroom door het ASD te zien tijdens diastole, een toename van de bloedstroom uit het RV en van de bloedsnelheid over de pulmonalisklep. Ook kunnen andere geassocieerde defecten met deze methode in beeld worden gebracht, zoals mitralisklep regurgitatie (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Contrast echocardiografie kan ook worden gebruikt en is vooral nuttig wanneer het ASD groot is of wanneer er een rechts naar links stroom door het defect optreedt (Ettinger en Feldman, 2005) Hart katheterisatie De richting, de grootte en de bijkomende lesies van de shunt kunnen worden geëvalueerd met katheterisatie. Oximetrie kan worden uitgevoerd bij een links naar rechts shunt, en dit laat een toegenomen zuurstof saturatie van het bloed zien tussen de venae cavae en het RA en/of RV. Zo kan de grootte van de systemische pulmonaire shunt worden geschat. Er moet wel rekening gehouden worden met de variabele veneuze zuurstofsaturatie bij honden, die de inschatting van de shunt beïnvloedt (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Bij de aanwezigheid van pulmonaire hypertensie of een grote links naar rechts shunt kan de systolische druk in het RV normaal ofwel verhoogd zijn. Wanneer congestief hartfalen nakend of aanwezig is, zijn de centraal veneuze en de RA en RV diastolische drukken verhoogd (Fox et al., 1999). De relatieve PS die optreedt ten gevolge van de hoge bloedstroom over deze klep kan worden vastgelegd in de meeste gevallen bij een druk van tussen de 5-20 mmhg (Fox et al., 1999) Angiocardiografie De stroom door het ASD kan in beeld worden gebracht met angiocardiografie. Deze methode is echter inferieur aan echocardiografie voor de diagnose. Een katheter kan via een femorale vene worden ingebracht en vaak gemakkelijk passeren van het RA door het ASD of patent foramen ovale naar het LA. Hierna kan contrast worden geïnjecteerd om de shunt te visualiseren. Het contrast kan ook in de pulmonaire arterie worden geïnjecteerd om de links naar rechts shunt in beeld te brengen. Wanneer het contrast na de pulmonaire veneuze return passeert van het LA naar het RA en de venae cavae bevestigt dit de aanwezigheid van het defect (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007) Behandeling Bij kleine ASD s is geen behandeling nodig (Eyster, 1994; Kittleson en Kienle, 1998). Echter grote ASD s kunnen leiden tot rechter hartfalen en syncopes, waarbij een behandeling wel aangewezen is (Kittleson en Kienle, 1998) Medicamenteuze behandeling Deze bestaat uit systemische arteriële vasodilatatie om de ernst van de shunt te verminderen. Wanneer congestief rechter hartfalen optreedt, kan een palliatieve medicamenteuze behandeling met diuretica en angiotensine converting enzyme (ACE) inhibitoren worden gebruikt voor de behandeling. 8

15 Positieve inotrope geneesmiddelen kunnen nodig zijn als er myocardiaal falen is (Kittleson en Kienle, 1998; Ware, 2007) Chirurgisch Grote shunts kunnen chirurgisch worden behandeld, maar best enkel wanneer de risico van de laesie groter is dan het risico van de operatie (Ware, 2007). Dit is de enige definitieve behandeling voor het ASD (Ettinger en Feldman, 2005). Een occlusief apparaat dat via katheter ingebracht wordt, kan een optie zijn als behandeling (Ware, 2007). De grootte van het occlusief apparaat zou het beste dezelfde diameter hebben als het defect, zodat er meer en geleidelijker endotheliaal weefsel over het occlusief apparaat groeit. Bij te grote occluders treedt er incomplete endotheliale groei op (Zhang et al., 2014a; Zhang et al., 2014b). Het gebruik van een volledig bio-afbreekbare occlusief apparaat is onderzocht geweest, waarbij er geen trombus vorming werd gezien en waarbij het apparaat een integraal deel werd van het septum (Zhu et al., 2012) Prognose De prognose is variabel en hangt af van de grootte en lokalisatie van het defect, de aanwezigheid van andere aandoeningen en de pulmonaire vasculaire weerstand (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Dieren met ongecompliceerde kleine defecten en matige shunts leven een normaal leven met een normale levensverwachting, zonder dat ze ooit duidelijke klinische symptomen ontwikkelen. Dieren met een grote shunt kunnen matige tot ernstige cardiomegalie ontwikkelen wat vaak leidt tot congestief hartfalen (Ettinger en Feldman, 2005). De ostium secundum type defecten worden vaak goed getolereerd. De ostium primum of endocardiale kussens defecten hebben misschien meer kans om te leiden tot rechtszijdig of beiderzijds congestief hartfalen of pulmonaire hypertensie (Fox et al., 1999). Dieren die door complexe hartaandoeningen een rechts naar links shunt ontwikkelen, hebben vaak een slechte prognose (Kittleson en Kienle, 1998). Als congestief hartfalen optreedt, kan het leven worden verlengd met behulp van medicamenteuze therapie (Fox et al., 1999). 2. Pulmonalisklep stenose 2.1. Definitie en prevalentie Pulmonalisklep stenose (PS) is één van de drie meest frequente congenitale hartaandoeningen bij de hond en komt meestal alleen voor (Gough en Thomas, 2004). Er is een vernauwen van de uitstroom tractus van het RV naar de truncus pulmonalis. Deformatie van de klep of de aangrenzende regio s zorgt over het algemeen voor de stenose, maar een stenose kan ook sub- of supravalvulair gelegen zijn (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). De klepbladen zijn van variabele dikte, asymmetrisch en gedeeltelijk versmolten en de klep annulus is hypoplastisch. 9

16 Prominente pulmonalisklep insufficiëntie is vaak aanwezig bij een stenotische klep en is vaak mild en hemodynamisch insignificant (Kittleson en Kienle, 1998; Ware, 2007). Er is geen geslachtspredispositie bij deze aandoening, maar wel een ras predispositie. De Engelse buldog, foxterriër, dwergschnauzer, chihuahua, beagle, samojeed, boxer, bullmastiff, Amerikaanse cocker spaniël, West Highland white terriër, Labrador retriever, retrievers, Basset hound, chowchow, Newfoundlander en andere terriërs en spaniël rassen zijn gepredisponeerd (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Een aberrante coronaire arterie kan bij sommige Engelse buldoggen en boxers samen voorkomen met een PS (Fox et al., 1999; Gough en Thomas, 2004; Ware, 2007). Bij beagles, keeshonden en Boykin spaniëls is een erfelijke vorm van pulmonalisklep dysplasie gevonden, welke polygenisch overerft en voor de ontwikkeling van PS zorgt (Patterson et al., 1981; Patterson, 1984; Jacobs et al., 1990; Kittleson en Kienle, 1998; Gough en Thomas, 2004) Pathogenese en vormen Tijdens de embryonale ontwikkeling wordt de pulmonalisklep gevormd uit 3 zwellingen in de zich ontwikkelende truncus arteriosus. Een foute ontwikkeling van de distale bulbus cordis, waaruit de zwellingen voor de pulmonalisklep ontstaan, kan leiden tot een PS. De precieze embryologische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de verschillende vormen van PS zijn nog niet gekend. (Kittleson en Kienle, 1998). Op basis van de lokalisatie kunnen er 3 vormen PS worden onderscheiden, de valvulaire PS, supravalvulaire stenose en subvalvulaire stenose (Ware, 2007). Hiervan is de valvulaire PS het meest voorkomend (Fingland et al., 1986; Tidholm, 1997; Ristic, 2001; Ettinger en Feldman, 2005) Valvulaire stenose De afwijkingen bij valvulaire PS worden gedacht het gevolg te zijn van overproductie van de normale klep elementen of het mislukken van de conversie van de kussenachtige embryonale klep primordia (Ettinger en Feldman, 2005). Valvulaire stenose kan op twee manieren voorkomen, namelijk valvulaire klep dysplasie en commissurale fusie. Deze komen vaak samen voor. Bij PS ten gevolge van klep dysplasie zijn er duidelijk verdikte, meestal relatief immobiele klepbladen en hypoplasie van de klep annulus aanwezig, zonder fusie van de commissuren. Dit zorgt voor een reductie van de effectieve opening van de arteria pulmonalis. De klepbladen zijn niet tot matig verdikt en soepel wanneer PS veroorzaakt wordt door een fusie van de commissuren. De klep neemt hierbij een kegel- of koepelvorm aan met ook een vernauwing van de doorgang tot gevolg (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005) Supravalvulaire stenose Een supravalvulaire stenose kan veroorzaakt worden door een slechte ontwikkeling van de meer distale delen van de truncus arteriosus en is zeldzaam (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Het wordt het meest gezien bij Riezenschnauzers (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). 10

17 Subvalvulaire stenose Subvalvulaire of infundibulaire stenose is waarschijnlijk het resultaat van een abnormale opdeling van de bulbus cordis tijdens vorming van het ventriculair septum (Kittleson en Kienle, 1998). Bij deze vorm van stenose is er typisch een fibreuze ring aan de basis van de klep aanwezig, maar soms bestaat de subvalvulaire stenose uit een fibromusculaire vernauwing van de infundibulaire regio van het RV, onder de pulmonalisklep. De uitstroom obstructie die ontstaat, kan door excessieve concentrische hypertrofie van het infundibulum of de supraventriculaire kam worden verergerd (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005). In zeldzame gevallen kan de regio van de rechter ventriculaire uitstroom tractus worden afgescheiden van de rest van het rechter ventrikel door een musculaire of fibromusculaire kam, wat een double chambered right ventricle wordt genoemd (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Zo ontstaan twee regio s, een regio met lage druk, het infundibulum, en een regio van hoge druk, de apex en de instroom regio van het RV (Ettinger en Feldman, 2005). Een bijzondere vorm van subvalvulaire PS wordt gezien bij Engelse buldoggen en boxers, waarbij een aberrante linker coronaire arterie aanwezig is samen met PS. De linker en rechter coronaire arteriën takken bij deze aandoening beide af van één grote arterie. De aberrante linker arterie omringt en drukt de uitstroom tractus van het RV net onder de pulmonalisklep samen, waardoor deze bijdraagt aan de PS (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005) Pathofysiologie Door de stenose is er toegenomen weerstand aan de uitstroom vanuit het rechter ventrikel, waardoor de systolische druk en de wandstress in het RV ook toeneemt. Door de systolische druk overbelasting in het RV treedt er concentrische hypertrofie op, linkswaartse septum deviatie of afvlakking en een systolische drukgradiënt door de pulmonalisklep. De concentrische hypertrofie is proportioneel aan de ernst van de stenose. De systolische functie van het RV normaliseert door de hypertrofie, waardoor het slagvolume meestal normaliseert (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Bij sommige dieren echter, draagt de secundaire hypertrofie van de infundibulaire regio van het RV bij aan een uitstroom tractus obstructie (Ettinger en Feldman, 2005). Daarnaast kan het eind diastolisch volume door de massieve hypertrofie verminderen, waarbij het ventrikel ook relatief stijf is. Dit kan een goede vulling van het ventrikel verminderen en het slagvolume limiteren. Wanneer het slagvolume van het RV significant is gereduceerd, kan de druk in de pulmonaire arterie verlaagd zijn, maar meestal is de druk in de pulmonaire arterie normaal (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Bij ernstige stenose kan de druk overbelasting in het RV ervoor zorgen dat het interventriculair septum tijdens systole afgeplat is of dat het een paradoxale beweging maakt, omdat de toegenomen druk het septum naar links duwt. De paradoxale septum bewegingen kunnen worden gezien wanneer secundair hartfalen optreedt, samen met rechter hartdilatatie (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ware, 2007). Distaal van de obstructie van de PS neemt de snelheid van de bloedstroom toe en wordt de stroom turbulent. Door de kracht van de turbulentie treedt er een variabele graad van poststenotische dilatatie 11

18 van de truncus pulmonalis op, waarvan de grootte van de dilatatie niet gecorreleerd is aan de ernst van de aanwezige gradiënt (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999 Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Secundaire RA en RV dilatatie treedt gewoonlijk ook op. De RA vergroting treedt waarschijnlijk op door de toegenomen druk in het RA door de concentrische hypertrofie van het RV, maar het kan ook secundair aan tricuspidalisklep dysplasie optreden (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). De hoeveelheid bloed die over de tricuspidalisklep terugstroomt naar het rechter atrium is afhankelijk van de grootte van het defect en de systolische drukgradiënt. Hierbij wordt de grootte van het defect bepaald door de ernst van de tricuspidalisklep dysplasie en de systolische drukgradiënt wordt bepaald door de ernst van de PS (Ettinger en Feldman, 2005). Tricuspidalisklep dysplasie kan samen met PS voorkomen, voornamelijk bij grote rassen (Fox et al., 1999). Tricuspidalisklep dysplasie waarbij ernstige regurgitatie optreedt door de progressieve ventriculaire dilatatie en RV vullingsdruk, kan zorgen voor een verdere toename van de atriale druk en voor ernstige RA vergroting. Wanneer de druk in het RA ongeveer 15mmHg bedraagt, kunnen jugularis distentie, ascites, pleurale effusie en andere tekenen van congestief rechter hartfalen ontstaan, en er kunnen atriale aritmieën optreden (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Een substantieel percentage van de honden met PS heeft een verbinding tussen het rechter en linker hart (Ettinger en Feldman, 2005). Wanneer er samen met een PS ook een patent foramen ovale, een ASD of een VSD aanwezig is, kan dit zorgen voor een rechts naar links shunting, doordat de compliantie van het rechter ventrikel door de hypertrofie verminderd is, maar dit komt niet vaak voor (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007) Klinische symptomen Veel dieren vertonen geen symptomen wanneer de diagnose van PS wordt gesteld, zelfs bij een ernstige stenose (Kittleson en Kielne, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Slechts 35% van de honden met ernstige stenose vertoont namelijk symptomen (Ettinger en Feldman, 2005). Meestal ontwikkelen de symptomen zich na het eerste levensjaar en het kan soms meerdere jaren duren voordat er symptomen ontstaan, zelfs niet bij de aanzienlijke stenoses. Wanneer symptomen zich voordoen kunnen dit inspanningsintolerantie en verminderde activiteit zijn, ten gevolge van de lage cardiac output (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Bij ernstige gevallen kan ook een verkorte ademhaling, dyspneu, of syncope voorkomen, maar dit is ongewoon, net zoals plotse sterfte. Symptomen van congestief hartfalen kunnen voorkomen, maar ook dit is zeldzaam bij PS en komt voornamelijk voor bij oudere dieren, tenzij de aandoening voorkomt samen met een andere afwijking, zeker bij tricuspidalisklep dysplasie (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Cyanose kan aanwezig zijn wanneer er naast een PS ook een ASD of VSD aanwezig is met recht naar links shunting, maar meestal is de rechts naar links shunting klinisch niet belangrijk (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Als een rechts naar links shunt uitgesproken aanwezig is, dan kan dit zorgen voor hypotensie, polycythemie en ernstige zwakte (Ettinger en Feldman, 2005). 12

19 Meestal is het bijgeruis dat bij PS ontstaat de eerste indicatie voor de aandoening, welke vaak wordt ontdekt gedurende het eerste levensjaar. Het bijgeruis is systolisch en kan het beste gehoord worden ter hoogte van de linker hartbasis, vaak uitstralend naar dorsaal. Het geluid is crescendo of crescendo-decrescendo van kwaliteit. Soms kan het bijgeruis ook aan de rechter craniale zijde van de thorax worden gehoord (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Een zacht, diastolisch decrescendo bijgeruis veroorzaakt door ernstige pulmonalisklep insufficiëntie kan in zeldzame gevallen gehoord worden, op dezelfde locatie als waar het systolisch bijgeruis kan worden gehoord (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005). Een holosystolisch bijgeruis dat optreedt bij tricuspidalisklep regurgitatie kan gehoord worden ter hoogte van de rechter hemithorax (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Bradycardie kan eventueel voorkomen als reflex op drukoverbelasting in het RV, omdat deze de mechanoreceptoren stimuleert (Ettinger en Feldman, 2005). Bij matige tot ernstige stenose kan een normale tot ernstig verminderde femorale pols gevoeld worden en soms kan een jugulaire puls te zien zijn (Fox et al., 1999; Ware, 2007). De jugularis venen zijn meestal niet opgezet of pulserend, maar in het lagere derde deel van de nek kan een mild overdreven pols opgemerkt worden. Bij ernstige obstructies kunnen milde pulsaties hoger in de nek worden gezien ten gevolge van de atriale contractie in het minder compliante RV. De aanwezigheid van jugularis vene opzetting of een opvallende jugulaire puls kan een indicatie zijn voor tricuspidalisklep dysplasie (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005). Maar zoals eerder besproken komt jugularis vene opzetting ook voor wanneer de druk in het RA de 15mmHg nadert, bij rechter hartfalen, samen met prominente jugulaire pulsen (Ettinger en Feldman, 2005). Dilatatie van de caudale vena cava kan bij sommige dieren voorkomen (Ware, 2007) Diagnose Thorax radiografieën Thorax radiografieën geven weinig specifieke informatie over de ernst van de stenose, maar kunnen de diagnose van PS wel ondersteunen. Bij milde PS hoeven er geen radiografische afwijkingen te zijn (Kittleson en Kienle, 1998). Bij matige tot ernstige PS is vaak door de RV hypertrofie een dorsale verschuiving van de cardiale apex naar dorsaal en links (Ware, 2007). Het rechter hart is prominent aanwezig en het hart kan een omgekeerde D vorm aannemen op dorsoventrale of ventrodorsale opname. Naast de prominente rechter harthelft is de dilatatie van de truncus pulmonalis ook typisch aanwezig bij PS op DV of VD opname, op de 1 uur positie (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Meer variabele bevindingen die ook aanwezig kunnen zijn, zijn dilatatie van de caudale vena cava, dilatatie van de proximale linker pulmonaire arterie en een verminderde grootte van de pulmonaire vasculatuur (Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Maar meestal lijken de pulmonaire vasculatuur en het parenchym normaal (Kittleson en Kienle, 1998). 13

20 Electrocardiogram (ECG) Op ECG kunnen er verschillende tekenen te zien zijn bij een matige tot ernstige PS, maar bij milde tot matige PS is het ECG meestal normaal. Een RV hypertrofie en vergrotingspatroon zijn meestal aanwezig, tenzij de laesie zeer mild is (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Indicatoren voor de RV vergroting zijn, zoals beschreven bij ECG bij ASD, rechter as deviatie en diepe S -golven in de afleidingen I, II en III en in de linker precordiale thorax afleidingen (V2 en V4) (Ettinger en Feldman, 2005). Soms is er een RA vergroting patroon te zien, waarbij de P -golven verhoogd zijn in amplitude (Kittleson en Kienle, 1998; Ware, 2007). Tachyaritmieën of ST-segment verhoging kunnen soms ook gezien worden (Ware, 2007). Ook kan een rechter bundel tak block voorkomen (Kittleson en Kienle, 1998) Echocardiografie Net zoals bij ASD is echocardiografie ook bij PS de primaire methode voor het stellen van de diagnose. Er kunnen verschillende zaken in beeld worden gebracht met echo (Kittleson en Kienle, 1998). Met 2D en M-modus echo kan ten eerste de hypertrofie van het rechter ventrikel in beeld worden gebracht (Fox et al., 1999; Ware, 2007). Bij matige tot ernstige stenose is op echo concentrische RV hypertrofie en RV vergroting meestal gemakkelijk te zien, maar milde hypertrofie van het RV kan nog lastig te identificeren zijn (Kittleson en Kienle, 1998). De papillair spieren van het rechter ventrikel kunnen ook vergroot en meer prominent aanwezig zijn (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Er kunnen hyperechogene lesies in het myocard van het RV aanwezig zijn bij ernstige fibrose of calcificatie (Fox et al., 1999). Daarnaast kan de milde RA vergroting die kan optreden bij PS worden gezien, waarbij erge vergroting kan duiden op tricuspidalisklep regurgitatie ten gevolge van dysplasie van de klep. Tricuspidalisklep dysplasie kan ook voorkomen zonder dat de klep aan functionaliteit verliest. Verder is de poststenotische dilatatie die optreedt in de truncus pulmonalis ook zichtbaar (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). De paradoxale septum bewegingen kunnen worden herkend met de M-mode, maar omdat het RA en de pulmonalisklep niet goed kunnen worden gevisualiseerd is de M-mode niet bijkomend nuttig voor vaststelling van de PS. (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999). De pulmonalisklep is het lastigste van alle kleppen om te visualiseren (Ettinger en Feldman, 2005). Bij echte pulmonalisklep dysplasie is de klep verdikt en beperkt in beweging, en bij gefusioneerde kleppen zijn de bladen dun en puilen ze in de truncus pulmonalis uit in de arteria pulmonalis gedurende de systole. De uitstroom regio is nauw en kan lastig te visualiseren zijn (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ware, 2007). De hypoplasie van de annulus, die aanwezig kan zijn, maakt visualisatie van de klep nog lastiger (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Bij subvalvulaire PS is de subvalvulaire regio slecht afgelijnd en vernauwd, en de anatomie van de pulmonalisklep is moeilijk te bepalen. In sommige gevallen kan een aberrante linker coronaire arterie worden gevisualiseerd (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Bij subtiele veranderingen die aanwezig zijn in de mildste gevallen kan echo niet gevoelig genoeg zijn, 14

21 vooral wanneer ze dichtbij de pulmonalisklep zijn gelokaliseerd (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005). Omdat er samen met een PS ook een patent foramen ovale of een ASD aanwezig kan zijn, is het nuttig het interatriaal septum te bekijken, maar deze methode is zoals eerder gezegd minder betrouwbaar dan Doppler echo (Kittleson en Kienle, 1998). Met Doppler echo kan de ernst van de stenose worden geschat, in combinatie met de anatomische bevindingen (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). En daarnaast kan het gebruikt worden ter bevestiging van PS in milde gevallen, als de secundaire bevindingen op een gewone echo en de M-mode onduidelijk zijn. Met pulsed wave doppler kan de lokalisatie van de stenose worden geïdentificeerd en de diagnose van PS ook worden bevestigd, omdat deze methode de toename van snelheid en ontwikkeling van een turbulente stroom distaal van de stenose kan meten. Proximaal van de stenose is de stroomsnelheid wel normaal en laminair, en vanaf hier zou de probe langs de regio van de stenose moeten bewogen worden (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999). Na de lokalisatie van de stenose kan hier met de continuous wave doppler de maximale stroomsnelheid van het bloed en de ernst van de stenose worden bepaald. De snelheid kan worden getransformeerd naar een drukgradiënt met behulp van de Bernoulli vergelijking (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005). Bij een drukgradiënt van minder dan 50 mmhg wordt de PS als mild beschouwd, ernstig als het de 80 of 100mmHg overschrijdt, en tussen deze twee waarden is de PS matig (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Met kleurendoppler kan gemakkelijk de turbulente stroom distaal van de stenose en de milde regurgitatie door de pulmonalisklep, die vaak aanwezig is en niet klinisch significant is, worden geïdentificeerd. Door de regio van het begin van de turbulente stroom te bepalen, kan de lokalisatie van de stenose ook worden bepaald (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005). Met doppler kan ook de tricuspidalisklep insufficiëntie, die tegelijk met de PS aanwezig is, worden geïdentificeerd en de ernst ervan worden beoordeeld. Wanneer de ernst van de PS niet direct met doppler kan worden bepaald, omdat het optimale beeld evenwijdig aan de bloedstroom over de pulmonalisklep niet kan worden verkregen, kan de snelheid van de tricuspidalisklep regurgitatie worden gemeten om de ernst te bepalen van PS (Ettinger en Feldman, 2005). Tenslotte kan echo gebruikt worden om het verloop van de aandoening te volgen, de mate van ventriculaire hypertrofie te monitoren en om te bepalen of secundaire infundibulaire stenose of tricuspidalisklep regurgitatie zich heeft ontwikkeld (Ettinger en Feldman, 2005) Hart katheterisatie en angiocardiografie Bij hartkatheterisatie wordt een katheter vanuit de pulmonaire arterie teruggetrokken door de stenose naar het RV. De systolische drukgradiënt door de stenotische pulmonalisklep kan hiermee worden bepaald. Echter omdat dit onder anesthesie wordt uitgevoerd, is de cardiac output vaak verlaagd waardoor de drukgradiënt door de stenose ook lager is dan deze bij een wakkere patiënt eigenlijk is (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). De drukgradiënt die met echo wordt gemeten is 40-50% hoger dan deze met katheterisatie (Fox et al., 1999; Ettinger 15

22 en Feldman, 2005). De vullingsdruk van het rechter hart en de anatomische eigenschappen kunnen met angiocardiografie en hartkatheterisatie ook worden bepaald (Kittleson en Kienle, 1998; Ware, 2007). Angiocardiografie kan hierna worden uitgevoerd door de contrastvloeistof in het RV te injecteren, waarna de stenose, de dysplastische pulmonalisklep, de secundaire RV hypertrofie, de poststenotische dilatatie en de eventuele tricuspidalisklep regurgitatie gemakkelijk kunnen worden gedemonstreerd (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005: Ware, 2007). Het wordt vaak uitgevoerd net voor een ballon valvuloplastie of voor een chirurgie om de anatomie van de rechter harthelft te onderzoeken, maar bij boxers en Engelse buldoggen ook het linker ventrikel. Angiografie van het linker ventrikel of coronaire arteriografie wordt namelijk uitgevoerd wanneer er een aberrante linker coronaire arterie of een afwijking van het linker hart wordt vermoed, aangezien de aanwezigheid van een aberrante coronaire arterie het verloop van de therapie beïnvloedt (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005) Behandeling Vanaf welke drukgradiënt er chirurgisch ofwel met ballon valvuloplastie zou moeten worden ingegrepen is niet exact geweten, maar er kunnen wel wat algemeenheden worden gesteld. Dieren met een PS die mild tot matig is, zonder bijkomende afwijkingen, hebben meestal geen behandeling nodig, maar wanneer de PS ernstig is, er een grote tricuspidalisklep regurgitatie is of als ze symptomen vertonen, kan ballon valvuloplastie of chirurgie overwogen worden. Wanneer wordt besloten om een valvuloplastie of chirurgie uit te voeren, kan dit het beste op jonge leeftijd worden uitgevoerd, omdat de prognose van de patiënt verslechtert als er ontwikkeling is van duidelijk congestief hartfalen, onafhankelijk van de behandelingsmethode (Ettinger en Feldman, 2005). Wanneer behandeling wordt uitgesteld bij honden met een matig tot ernstige stenose is het van belang om een herevaluatie te doen na 3 tot 6 maanden, om na te gaan of de progressieve infundibulaire hypertrofie voor meer obstructie en tricuspidalisklep regurgitatie zorgt (Fox et al., 1999) Ballon valvuloplastie De behandeling van PS bij ernstige en soms bij matige stenose met ballon valvuloplastie is voornamelijk aangeraden als de RV infundibulaire hypertrofie niet overmatig is (Ware, 2007; Locatelli et al., 2013). Het doel van de ingreep is de symptomen te verminderen en om de systolische drukgradiënt te reduceren naar een milde gradiënt of volledig te verhelpen (Ettinger en Feldman, 2005). Ballon valvuloplastie is het meest succesvol bij honden met een simpele fusie van de pulmonalisklep bladen met een normale klep annulus. Bij het gebruiken van valvuloplastie bij complexe lesies en hypoplasie van de klep annulus zijn de resultaten meer variabel, maar een significante reductie van de systolische drukgradiënt kan ook worden bekomen bij sommige dysplastische kleppen (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Bij dieren die zowel PS als ASD hebben, kan valvuloplastie gunstig zijn, omdat het de RV hypertrofie doet verminderen en de hoeveelheid bloed dat wordt geshunt kan worden verlaagd (Kittleson en Kienle, 1998). 16

23 Bij deze behandeling wordt een katheter met aan het einde een sterke, cilindrische ballon onder fluoroscopische begeleiding geplaatst. Een katheter met de juiste grootte wordt door de vernauwde opening geplaatst en snel opgeblazen met een vloeistof met contrast. De ballon blijft enkele seconden volledig opgeblazen en wordt daarna snel leeggelaten. Meerdere keren wordt de ballon opgeblazen totdat de indeuking die eerst te zien is in de opgeblazen ballon verdwijnt. Tijdens de fase waarin de ballon opgeblazen is, wordt de systolische uitstroom van het RV volledig geblokkeerd. Na de behandeling worden hemodynamische en angiografische studies opnieuw gerevalueerd (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005). Bij ongeveer 75 tot 80% van de honden die zijn behandeld met deze techniek, hebben succesvolle reductie van de gradiënt met 50% of meer. Deze behandeling is het minst risicovol, maar hemorragie, punctie van het hart en aritmieën en andere levensbedreigende problemen kunnen voorkomen (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005). Daarnaast zorgen chirurgische procedures of een ballon valvuloplastie uitgevoerd bij een hond met een aberrante coronaire arterie voor de dood secundair aan transsectie of avulsie van de grote linker coronaire tak. Vandaar dat voor een ingreep de coronaire anatomie moet worden onderzocht (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Beter wordt er daarom bij deze dieren geen behandeling uitgevoerd, omdat de prognose zonder behandeling waarschijnlijk beter is dan met een behandeling (Kittleson en Kienle, 1998) Chirurgische ingrepen Er bestaan verschillende chirurgische ingrepen om matige tot ernstige PS te behandelen bij honden, maar dit zijn vaak zeer riskante ingrepen. Er kan een bijvoorbeeld een valvulotomie, partiële valvulectomie of patch-grafting door de uitstroom tractus worden uitgevoerd (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ware, 2007). Vaak wordt vooraleer een chirurgische ingreep wordt uitgevoerd, eerst een ballon valvuloplastie behandeling geprobeerd (Ware, 2007) Andere behandelingen Een behandeling met geneesmiddelen is enkel nuttig bij congestief hartfalen. Een β-blokker kan nuttig zijn, zeker als er infundibulaire hypertrofie prominent aanwezig is (Ware, 2007). Ook voor eventuele stabilisatie voor chirurgie of valvuloplastie kunnen diuretica en digitalisglycosiden gebruikt worden (Fox et al., 1999). Bij matige tot ernstige stenose kan bewegingsrestrictie aangeraden zijn, maar dit is meestal niet nodig (Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). PS wordt polygenetisch overgeërfd, vandaar dat er met aangetaste dieren, zelfs mild, misschien beter niet moet worden gefokt (Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005) 2.7. Prognose De prognose van PS is afhankelijk van de ernst van de stenose, alhoewel de systolische drukgradiënt niet altijd voorspellend is voor de klinische symptomen (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). De aanwezigheid van klinische symptomen zorgt voor een veel hoger risico op sterfte (Stafford Johnson et al., 2004; Locatelli, 2013). Dieren met een milde PS leven meestal een 17

24 normaal leven. Ook dieren met een matige stenose leven vaak een normaal of bijna normaal leven. Dit geldt echter enkel voor honden die geen andere afwijkingen hebben. Bij ernstige stenose sterven dieren vaak binnen 3 jaar na de diagnose. Plotse sterfte of het ontstaan van congestief hartfalen zijn in zulke gevallen gewoonlijk, maar over het algemeen is plotse sterfte bij PS ongewoon (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). De leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld heeft ook invloed op de overleving, namelijk hoe jonger de diagnose wordt gesteld, hoe korter de overleving (Locatelli et al., 2013). Wanneer een gradiënt die met doppler is bepaald meer dan 125 mmhg is, ontwikkelt zich vaak secundaire tricuspidalisklep regurgitatie, hartfalen, inspanningsintolerantie, syncope of een ernstige aritmie (Ettinger en Feldman, 2005). De prognose is slechter bij aanwezigheid van tricuspidalisklep regurgitatie, atrium fibrilleren of andere tachyaritmieën, of congestief hartfalen (Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Het verhelpen van tricuspidalisklep dysplasie kan gunstig zijn voor de prognose, onafhankelijk van de ernst van de PS (Kittleson en Kienle, 1998 Bij ballon valvuloplastie blijft de initiële reductie van de drukgradiënt gedurende de volgende maanden bij de meeste honden aanwezig en verbetert de prognose, zeker als de drukgradiënt verlaagd is tot onder de 50mmHg (Kittleson en Kienle, 1998). Bij honden met ernstige PS kan de overleving worden verlengd na ballon valvuloplastie, als de klinische symptomen ook verbeteren, want na valvuloplastie heeft enkel de aanwezigheid van klinisch symptomen effect op de overleving (Ware, 2007; Locatelli et al., 2013). 18

25 Klinische Casus 1. Signalement Deze casuïstiek gaat over een vrouwelijke, uiteindelijk ook gecastreerde, Amerikaanse staffordshireterriër van acht maanden oud op moment van de eerste consultatie aan de faculteit diergeneeskunde te Merelbeke. Dit was in Anamnese Sinds de eigenaars de hond hadden vertoonde ze af en toe dyspnee na inspanning. De eigenaars kwamen nu naar de kliniek, vanwege misselijkheid, verminderde eetlust en drinken en sufheid na toediening van Advantix (imidacloprid), 3 dagen voor het bezoek. Elke 6 weken werd de hond behandeld met Advantix, waarna ze steeds misselijk werd. De eigen dierenarts had Stomorgyl (spiramycine en metronidazol) voorgeschreven, vanwege het vermoeden van een bovenste luchtweg ontsteking. Dit gaf geen verbetering en de volgende dag is er nog 1/4 e tablet Nurofen (ibuprofen) gegeven aan de hond. Verder had ze geen klachten. Ze was nog niet loops geweest. Haar vaccinatiestatus was in orde. 3. Algemeen lichamelijk onderzoek Op algemeen klinisch onderzoek werden de volgende bevindingen gedaan. Ze was kalm en haar voedingstoestand was goed, haar lichaamstemperatuur was ook normaal en haar lymfeknopen waren niet opgezet. Haar mucosa waren bleek en plakkerig, de capillaire vullingstijd was korter dan 2 seconden. Haar pols was goed geslagen, met een frequentie van 160 per minuut. Bij palpatie van de borstkas werd links een fremitus gedetecteerd. Op hart auscultatie werd een holosystolisch bijgeruis van 5/6 geconstateerd met een punctum maximum links craniaal. Dit bijgeruis is 3 dagen later weer opgemerkt, maar dan met een graad van 3/6. Auscultatie van de longen gaf geen afwijkingen. 4. Probleemlijst en differentiaal diagnose 4.1 Probleemlijst Holosystolisch bijgeruis graad 3/6, met het punctum maximum links craniaal. Inspanningsintolerantie. Bleke, plakkerige mucosa. Partiële anorexie. Misselijkheid. Sufheid. 4.2 Differentiaal diagnose De anemie die aanwezig is, zou de oorzaak van het bijgeruis kunnen zijn. Dit zou dan een zogenaamd fysiologisch bijgeruis zijn, aangezien het bijgeruis enkel systolisch voorkomt en links te horen is. Maar het bijgeruis is wel wat luid om een onschuldig fysiologisch bijgeruis te zijn, zeker op de eerste auscultatie. Aangezien het punctum maximum van het bijgeruis zich links craniaal bevond en holosystolisch was, zijn een PS of een aortastenose het meest waarschijnlijk. Het feit dat de hond nog jong is, maakt dat een aangeboren hartafwijking, zoals de PS of aortastenose, het meest voor de 19

26 hand ligt. De aortastenose of PS kan ook zorgen voor de inspanningsintolerantie waar de hond last van heeft. De partiële anorexie, bleke en plakkerige mucosa en sufheid zouden misschien verklaard kunnen worden door een anemie als gevolg van een allergische reactie op de Advantix. Zeker omdat de hond al eerder misselijkheid vertoonde steeds na toediening van Advantix. 5. Aanvullend onderzoek Er werd dezelfde dag een bloed onderzoek uitgevoerd. Hieruit bleek het hematocriet verlaagd te zijn, namelijk 10% en op het bloeduitstrijkje waren enkele sferocyten en fragmentocyten, maar geen reticulocyten te zien. Verder waren er geen afwijkingen. Dezelfde dag werd ook een echocardiogram uitgevoerd. Hierop werd een turbulente stroom gezien ter hoogte van het hele hart, maar geen dilatatie van beide atria of ventrikels. Op doppler echo was de snelheid door de pulmonalisklep meer dan 4 m/s, en er was een abnormale beweging van de pulmonalisklep met duidelijke regurgitatie. Er was geen regurgitatie ter hoogte van de tricuspidalisklep. Verder werd een ASD opgemerkt. Ook zijn er radiografische opnamen van de thorax en een echografie van het abdomen uitgevoerd 2 dagen na de consultatie. Op de laterale opname (figuur 2) was een lichte dorsaal verplaatsing van de trachea te zien. Ook was de rechter zijde van de hartschaduw vergroot. Op de ventro-dorsale opname (figuur 3) had de hartschaduw een milde omgekeerde D-vorm. De grootte van de pulmonaire bloedvaten was verminderd. Er waren geen abnormaliteiten te zien ter hoogte van het longveld. Op de echo van het abdomen was een sterk vergrote lever waargenomen met vergrootte vasculatuur. De pancreas was mild vergroot, maar normaal van echogeniciteit en textuur. Verder waren er geen andere abnormaliteiten vastgesteld op echo. Figuur 2: laterale opname van de thorax 20

27 Figuur 3: ventro-dorsale opname van de thorax 6. Diagnose De afwijkingen die aan het hart werden waargenomen op de echocardiografie geven een beeld van matige valvulaire PS. Ook is er een ASD aanwezig. Op de echo van het abdomen was lever congestie waargenomen, meest waarschijnlijk ten gevolge van een hartfalen. De anemie die werd vastgesteld, was immuun-gemedieerd, waarschijnlijk ten gevolge van een overgevoeligheidsreactie op de Advantix. 7. Therapie Voor de anemie en partiële anorexie werd een behandeling met Ronaxan (doxycycline), Zantac (ranitidine) en Ulcogant (sucralfaat) ingesteld. Omdat de hematocriet verlaagd was, werd besloten om de matige PS te herevalueren wanneer de hematocriet genormaliseerd is. Drie weken later, op 25/7/2007, kwam de hond terug voor de controle van het hart. Ze had na inspanning last van hoesten en lichte ademnood en ze was tijdens de loopsheid wat rustiger dan normaal. Bij het lichamelijk onderzoek werd er een systolisch bijgeruis, graad 3/6 met het punctum maximum ter hoogte van de pulmonalisklep en een licht diastolisch bijgeruis opgemerkt. Verder waren er geen afwijkingen. Op echocardiografie met M-mode werd een mild verdikte linker ventrikelwand, een wat dun interventriculair septum en een mild gedilateerde linker ventrikel geconstateerd. Op doppler echo was de snelheid over de pulmonalisklep maximaal 3.68m/s, wat overeenkomt met een drukgradiënt van 84mmHg. Ook was er een kleine regurgitatie ter hoogte van de pulmonalisklep van 2.22m/s. Hierop werd besloten Atenolol op te bouwen tot 25mg twee keer daags. 21

28 8. Prognose Voor een hond met matige PS is een normale levensduur en levenskwaliteit mogelijk, met medicatie die de relaxatie van het rechter ventrikel verbetert, β-blockers. Samen met het ASD is de prognose redelijk goed, zolang er geen rechts naar links shunting optreedt. 9. Opvolging en controle Op haar controle van 26/3/2008 bleek de hond het algemeen beter te doen. Alleen bij inspanning had ze moeite met haar ademhaling en ze sliep ook meer dan voorheen. In vergelijking met het vorige consult waren er weinig veranderingen op lichamelijk en cardiologisch onderzoek. Op echocardiografie was de maximum snelheid door de pulmonalisklep 3.8m/s (een drukgradiënt van 54mmHg) en er was nog steeds een kleine regurgitatie ter hoogte van de pulmonalisklep, met een snelheid van 2.5m/s. Haar behandeling met Atenolol 25mg 1 tablet twee keer daags werd voortgezet en een controle werd afgesproken voor een jaar later. Ongeveer acht maanden later, op 2/12/2008, kwam de hond weer op de kliniek, omdat ze nog steeds hoest bij opwinding. Ook sliep ze veel meer dan vroeger en was ze minder speels. Tijdens haar loopsheid was ze nog suffer dan normaal. Op lichamelijk onderzoek waren geen afwijkingen naast het bijgeruis en de hartafwijking bleek stabiel op echocardiografie. Er werd besloten de dosis Atenolol te verminderen om de sloomheid wat te laten verminderen, naar 50mg ¼ tablet s morgens en ½ tablet s avonds, en daarnaast een controle van het hart na 6 maanden. Bij dit vervolg bezoek, op 9/6/2009, had de hond koorts, 39,6 C en hyperventilatie, maar verder geen andere afwijkingen op lichamelijk onderzoek, naast haar bijgeruis op hartauscultatie. Op de echocardiografie bleef de PS, nu mild tot matig met een maximum snelheid van 3.34 m/s, 44.5mmHg, en het ASD stabiel, met een links naar rechts shunt. De hond werd gecastreerd op 22/06/2009. Deze chirurgie was goed verlopen en na iets meer dan een jaar kwam ze weer op controle voor haar hart, op 11/8/2010. Ze deed het goed, maar was wel vlugger moe. De bevindingen op het lichamelijk onderzoek waren gelijkaardig aan het vorige bezoek. Op echocardiografie werd een milde hypertrofie van het interventriculair septum waargenomen en ook een milde hypertrofie van de rechter ventrikel wand. De PS was matig, met 3.65m/s aan snelheid, 53mmHg. De Atenolol werd terug verhoogd vanwege de gewichtstoename van de hond en de toch nog matige drukgradiënt door de stenose, naar 50mg ½ tablet 2 keer daags. In vergelijking met haar vorige bezoek, was er op 6/12/2011 geen verandering van de hartaandoeningen. Bij inspanning was ze nog af en toe benauwd en ze had last van diarree. Verder had ze geen problemen. Op echocardiografie waren de waarden heel stabiel in vergelijking met de vorige metingen. Vandaar dat de behandeling met Atenolol 50mg met ½ tablet 2 keer daags werd voortgezet. Op biochemisch bloedonderzoek waren er verhoogde gehaltes van het AST, ALT en het bilirubine, maar op controle twee weken later was dit weer genormaliseerd en had de hond ook geen diarree meer. 22

29 Na haar volgende jaarlijkse controles, op 14/11/2012, 19/11/2013 en 21/11/2014, werd er niets veranderd aan haar behandeling, omdat de aandoeningen na beoordeling op echocardiografie stabiel waren gebleven. Er werd wel steeds het advies gegeven om extreme inspanningen te vermijden. Op 8/10/2015 kwam de hond bij de orthopedische afdeling van de kliniek vanwege manken op haar rechter achterpoot. Na sedatie met butorfanol en midazolam voor het maken radiografieën werd ze moeilijk wakker en was ze tot de nacht nog heel suf. Ook had ze meerdere keren gebraakt. Een week later, op 15/10/2015, kwam de hond weer op controle voor haar PS en ASD en werden er unifocale ventriculaire premature complexen (VPC s) vastgesteld. Hierop werd er gestart met Sotalol 80mg ½ tablet twee maal daags en gestopt met de behandeling met Atenolol, omdat de Sotalol ook een β- blokker werking heeft. Voor haar orthopedisch probleem werd de hond op 22/10/2015 geopereerd, waarvan ze geen complicaties heeft gehad. Hiervoor kreeg ze wel een NSAID voorgeschreven. Bij het laatste controlebezoek, op 4/12/2015, bleek dat de hond sinds de operatie last had van braken, meerdere keren per dag. Ook had ze sinds 4 dagen last van hematoschezie. Voor de eigenaars leek de hond veel actiever sinds de omschakeling van Atenolol naar Sotalol. Op lichamelijk onderzoek was de graad van het bijgeruis nu 2/6, terwijl deze op de vorige controles steeds 3/6 was. De premature ventriculaire complexen waren nog steeds aanwezig op ECG. Omdat het dier ook andere klachten had, werd er aangeraden een Holter monitoring, voor 24uur ECG opnamen, uit te voeren, wanneer deze andere klachten verdwenen zijn. 10. Discussie De mate van de hartruis die bij het eerste consult werd vastgesteld, was ernstiger dan op de controle bezoeken. Dit kwam vermoedelijk doordat het dier op dat moment anemie had. Na normalisatie van de hematocriet kon een betere evaluatie worden gemaakt van de ernst van de hartaandoeningen. Het punctum maximum bevond zich links craniaal, wat goed past bij de diagnose van ASD en PS. Het feit dat deze hond twee aangeboren hartafwijkingen tegelijk heeft, maakt dit geval bijzonder. Zo kan de hartruis bij deze hond als som gezien worden van het bijgeruis ten gevolge van de PS en het bijgeruis veroorzaakt door het ASD, omdat beiden een hartruis veroorzaken ter hoogte van de pulmonalisklep. Een ASD veroorzaakt echter meestal geen hartruis (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). Op de eerste controle werd ook een licht diastolisch bijgeruis rechts opgemerkt, wat zoals eerder besproken veroorzaakt kan worden door een relatieve tricuspidalisklep stenose bij de ASD. Het werd bij de verdere controle afspraken niet meer opgemerkt, maar dit is mogelijk omdat het diastolisch bijgeruis vaak niet hoorbaar is (Ettinger en Feldman 2005; Ware, 2007). Alhoewel er meestal geen behandeling nodig is bij milde of matige PS, was dat bij deze hond wel het geval, omdat ze last had van dyspnee na inspanning. Er werd een behandeling met een β-blocker, Atenolol, gestart. Deze zorgt voor een betere relaxatie van het rechter ventrikel. Bij deze hond is dit een gunstig effect, omdat op echocardiografie een milde hypertrofie van het rechter ventrikel werd opgemerkt. Er treedt vaak concentrische hypertrofie op wanneer een ASD samen met PS voorkomt 23

30 (Kittleson en Kienle, 1998). De betere relaxatie van het RV voorkomt ook het optreden van een rechts naar links shunting (Kittleson en Kienle, 1998; Fox et al., 1999; Ettinger en Feldman, 2005; Ware, 2007). De betere compliantie van het rechter ventrikel kan echter eventueel wel zorgen voor meer shunting van bloed van links naar rechts door het ASD, wat de stroomsnelheid door de stenose kan doen verhogen (Kittleson en Kienle, 1998; Ettinger en Feldman, 2005). Het feit dat de aandoening bij deze hond over een grote tijdspanne zo stabiel is gebleven, is heel gunstig en geeft aan dat het hart samen met de medicatie kan compenseren voor de afwijkingen die aanwezig zijn. Echter plots zijn er recent ventriculaire premature complexen ontstaan. Deze ventriculaire premature complexen kunnen het gevolg zijn van cardiale aandoeningen, bijvoorbeeld de PS, maar ze zouden ook kunnen zijn ontstaan ten gevolge van de pijn die geassocieerd is met het orthopedisch probleem van de hond of andere extra-cardiale oorzaken. Om deze VPC s te behandelen, kreeg de hond Sotalol, maar dit heeft na 6 weken nog geen effect gehad op de VPC s. Het heeft echter wel een gunstig effect gehad op de activiteit van het dier. De volgende controle met daarnaast een Holter monitoring zal meer informatie moeten geven over de VPC s, en hopelijk zijn de VPC s dan onder controle met de Sotalol. 24

31 Referentielijst Akiyama M., Tanaka R., Maruo K., Yamane Y. (2005). Surgical correction of a partial atrioventricular septal defect with a ventricular septal defect in a dog. Journal of the American Animal Hospital Association 41, Buchanan J.W. (2001). Causes and prevalence of cardiovascular disease. In Kirk s Current Veterinary Therapy XI. Small Animal Practice Eds R.W. Kirk en J.D. Bonagura, Saunders, Philadelphia, Chetboul V., Charles V., Nicolle A., Sampedrano C.C., Gouni V., Pouchelon J.L., Tissier R. (2006). Retrospective study of 156 atrial septal defects in dogs and cats ( ). Journal of Veterinary Medicine Series A-Physiology Pathology Clinical Medicine 53, Ettinger S.J., Feldman E.C. (2005). Textbook of Veterinary Internal Medicine. Saunders, St. Louis, 6e editie, volume 2, Eyster G.E. (1994). Atrial septal defect and ventricular septal defect. Seminars in Veterinary Medicine and Surgery (Small Animal) 9, Fingland R.B., Bonagura J.D., Myer C.W. (1986). Pulmonic stenosis in the dog: 29 cases ( ). Journal of the American Veterinary Medical Association 189(2), Fox P.R., Sisson D., Moïse N.S. (1999). Textbook of canine and feline cardiology, principles and clinical practice. Saunders, Philadelphia, 2 e editie, Giuliani E.M., Gersh B.J., McGoon M.D., Hayes D.L., Schaff H.V. (1996). Mayo Clinic practice of cardiology, 3e editie, uit Kittleson en Kienle. Gough A., Thomas A. (2004). Breed Predispositions to Disease in Dogs and Cats. Blackwell Publishing Ltd, Oxford, 1e editie. Guglielmini C., Diana A., Pietra M., Cipone M. (2002). Atrial septal defect in five dogs. Journal of Small Animal Practice 43, Jacobs G., Mahaffey M., Rawlings C.A. (1990). Valvular pulmonic stenosis in four Boykin Spaniels. Journal of the American Animal Hospital Association 26, Kittleson M.D., Kienle R.D. (1998). Small Animal Cardiovascular Medicine. Mosby Inc., St. Louis, 1e editie, en Kirberger R.M., Berry W.L. (1992). Atrial septal defect in a dog: the value of Doppler echo cardiography. Journal of the South African Veterinary Association 63, Locatelli C., Spalla I., Domenech O., Sala E., Brambilla P.G., Bussadori C. (2013). Pulmonic stenosis in dogs: survival and risk factors in a retrospective cohort of patients. Journal of Small Animal Practice 54 (9),

32 Macdonald, K.A. (2006). Congenital heart diseases of puppies and kittens. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 36, Monnet E., Orton E.C., Gaynor J., Boon J., Peterson D., Guadagnoli M. (1997). Diagnosis and surgical repair of partial atrioventricular septal defects in two dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 211, Oliveira P., Domenech O., Silva J., Vannini S., Bussadori R., Bussadori C. (2011). Retrospective Review of Congenital Heart Disease in 976 Dogs, Journal of Veterinary Internal Medicine 25, Patterson D.F., Haskins M.E., Schnarr W.R. (1981). Hereditary dysplasia of the pulmonary valve in Beagle dogs. Pathologic and genetic studies. American Journal of Cardiology 47, Patterson D.F. (1984). Two hereditary forms of ventricular obstruction in the dog: Pulmonary valve dysplasia and discrete subaortic stenosis. Pagina in: Nora J.J., Takao A., eds. Congenital Heart Disease. Causes and Processes. Mt Kisco, NY: Futura Publishing Co. Ristic J.M.E., Marin C.J., Baines E.A., Herrtage M.E. (2001). Congenital pulmonic stenosis a retrospective study of 24 cases seen between Journal of Veterinary Cardiology 3(2), Sanders R.A., Hogan D.F., Green H.W., Hoyer M.H., Puppel D.A. (2005). Transcatheter closure of an atrial septal defect in a dog. Journal of the American Veterinary Medical Association 227, Santamarina G., Espino L., Vila M., Suarez M.L. (2002). Partial atrioventricular canal defect in a dog. Journal of Small Animal Practice 43, Stafford Johnson M., Martin M., Edwards D., French A., Henley W. (2004). Pulmonic stenosis in dogs: ballon dilation improves clinical outcome. Journal of Veterinary Internal Medicine 18(5), Tidholm, A. (1997). Retrospective study of congenital heart defects in 151 dogs. Journal of Small Animal Practice 38, Ware W.A. (2007). Cardiovascular disease in small animal medicine. Manson, London, Zhang T., Zhang Y., Wan C., Cheng G., Wang J., He X., Du Y. (2014a). The effect of oversized occluder on endothelialization after percutaneous closure of experimental atrial septal defect in dogs. 42(7), Zhang T., Wan C., Cheng G., He X., Du Y., Zhang Y. (2014b). GW25-e4367 Oversized atrial septal defect (ASD) occluder and incomplete endothelialization. Journal of the American College of Cardiology 64, 16S. Zhu Y., Huang X., Cao J., Hu J., Bai Y., Jiang H., Li Z., Chen Y., Wang W., Qin Y., Zhoa X. (2012). Animal Experimental Study of the Fully Biodegradable Atrial Septal Defect (ASD) Occluder. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 26

33 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar Klinische casus: Myasthenia gravis bij een bordercollie door Charlyne Polderman Promotor: Dr. Valentine Martlé Copromotor: Prof. Dr. Van Ham Klinische casus in het kader van de Masterproef

34 2

35 Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef. 3

36 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar Klinische casus: Myasthenia gravis bij een bordercollie door Charlyne Polderman Promotor: Dr. Valentine Martlé Copromotor: Prof. Dr. Van Ham Klinische casus in het kader van de Masterproef 4

37 VOORWOORD Voor het tot stand komen van deze klinische casus, in het kader van de Masterproef deel II, zou ik graag mijn promotor Valentine Martlé en mijn copromotor Luc Van Ham willen bedanken voor hun goede begeleiding. Met vragen of problemen kon ik altijd terecht en door hun snelle communicatie kon ik ook weer vlot verder met het schrijven van deze casus. Het schrijven van deze casus was een zeer interessant en leuk leerproces. Verder zou ik graag mijn moeder, mijn broertje en zijn vriendin willen bedanken voor het doorlezen en het controleren van dit verslag. 0

38 INHOUDSOPGAVE Samenvatting... 1 Inleiding... 2 Klinische casus Signalement Anamnese Algemeen lichamelijk onderzoek Neurologisch onderzoek Probleemlijst Differentiaal diagnose Diagnose Behandeling Opvolging... 9 Literatuurstudie Beschrijving en voorkomen Risicofactoren Pathogenese Vormen en symptomen Diagnose Aantonen acetylcholine receptor antistoffen Repetitieve zenuwstimulatie Tensilon test Radiografie thorax (RX) Diagnose van congenitale myasthenia gravis Behandeling Ondersteunende therapie Acetylcholinesterase remmers Immunosuppressiva Prognose Opvolging Discussie Referentielijst

39 Samenvatting In deze casus wordt een geval van verworven myasthenia gravis besproken, bij een bijna 7 jaar oude Bordercollie. Deze hond werd in het begin van dit jaar op de kliniek aangeboden met klachten van zwakte op de achterhand, voornamelijk na inspanning. In het verloop van de ziekte ontstond dysfagie met vermageren en uiteindelijk verslikking en tachypnee. De afwijkende parameters bij deze hond op lichamelijk onderzoek waren een body condition score van 3/9, tachypnee en op auscultatie versterkte longgeluiden voornamelijk rechts ventraal. Op neurologisch onderzoek was er cervicale zwakte, was er met palpatie een milde reactie uit te loken caudaal lumbaal en de dreig- en ooglidreflex waren verzwakt. Als neurologische syndromen werden er bij deze hond uitval van de craniale zenuwen en episodische zwakte vastgesteld met als anatomische diagnose een diffuus perifeer neuromusculairsynapstype. Daarnaast werden een megaoesofagus en een aspiratiepneumonie gediagnosticeerd. De hond werd gehospitaliseerd en als behandeling werd er Mestinon toegediend, in toenemende dosis, totdat er een gewenste verbetering was van de symptomen. De aspiratiepneumonie werd behandeld met amoxicilline-clavulaanzuur. Daarnaast werd de hond nutritioneel ondersteund. Na 5 dagen was er geen dysfagie meer aanwezig, ook bleek de megaoesofagus en aspiratiepneumonie te zijn genezen. De behandeling met Mestinon werd voortgezet en enkele dagen na het ontslag kwam de hond op controle. Dit is tot nu toe de enige controle van de hond. Vanwege onvoldoende verbetering van de symptomen werd besloten de dosis Mestinon te verhogen. Kernwoorden: hond myasthenia gravis pyridostigmine bromide aspiratiepneumonie acetylcholinereceptor antistoffen 1

40 Inleiding Myasthenia gravis is een neuromusculaire aandoening die zowel aangeboren als verworven kan voorkomen. Er kan bij myasthenia gravis een onderscheid worden gemaakt tussen 3 verschillende vormen, waarvan de gegeneraliseerde vorm het meeste voorkomt (Dewey et al., 1997; Shelton et al., 1997; King en Vite, 1998; Shelton, 1999). In deze casus zal de verworven myasthenia gravis, die tevens waarschijnlijk de meest gediagnosticeerde neuromusculaire aandoening bij honden is, aan bod komen (Shelton et al., 1997; Shelton 1998a; Shelton, 1999). Klinische casus 1. Signalement Bordercollie, mannelijk, van bijna 7 jaar oud. 2. Anamnese Drie weken geleden kon de hond niet meer in de auto springen. De volgende dag had hij moeite met stappen op de achterhand. De eigen dierenarts heeft toen Meloxicam, een NSAID, voorgeschreven voor drie dagen. Dit gaf geen verbetering en op de derde dag van de behandeling begon de hond te huppelen met beide achterpoten. Omdat de dierenarts rugpijn vermoedde, werd er toen een radiografie (RX) van de rug genomen, maar hierop waren geen abnormaliteiten te vinden. De dierenarts besloot 2 dagen cortisone te geven, maar ook dit gaf geen verbetering. Daarnaast werd er gestart met fluoroquinolonen per os, door de eigenaars niet geweten welke, en amoxicilline-clavulaanzuur subcutaan. De symptomen verergerden totdat de hond in het weekend, een week voor het bezoek aan de kliniek, niet meer dan enkele meters kon stappen. Daarnaast speekselde hij heel erg, kon hij niet meer slikken en werd er een afwezige dreig- en ooglid reflex vastgesteld. Een week voor het bezoek aan de kliniek, op maandag kon hij nog 3 meter stappen. De dag erna werd een bloedonderzoek uitgevoerd, welke normaal was, alhoewel er niet is geweten wat er precies onderzocht was. Ook werd er dexamethason (1mg/kg) gegeven 1 keer daags, met amoxicillineclavulaanzuur, waarna de symptomen verbeterden en de hond weer kon eten, totdat hij zich 4 dagen voor het bezoek aan de kliniek verslikte. Tijdens de 3 dagen voor het aanbieden van de hond op de kliniek werd de hond terug slechter, hij had slikproblemen en had tachypnee. De dag voor het bezoek aan de kliniek heeft de hond voor het laatst zijn antibioticum gehad en de dexamethason (1mg/kg). De hond woont in Zuid-Frankrijk, vandaar dat er onderzoek is gedaan naar Piroplasma en Erlichia, maar dat bleek negatief. 3. Algemeen lichamelijk onderzoek De hond bleek duidelijk vermagerd, aangezien de hond normaal een gewicht had van 20kg en op het moment van consultatie in de dierenkliniek te Merelbeke bleek het 15,5kg te bedragen. Op dat 2

41 moment werd er een body condition score van 3/9 vastgesteld. De hond was rustig. Zijn ademhalingsfrequentie was licht verhoogd, namelijk 60/minuut, maar zijn hartfrequentie was binnen de referentiewaarden met 80 slagen per minuut. Op longauscultatie waren er versterkte longgeluiden te horen, rechts ventraal het meest uitgesproken. Verder waren er geen afwijkingen op het algemeen lichamelijk onderzoek, want de mucosa was lichtroze en capillaire vullingstijd minder dan 2 seconden. 4. Neurologisch onderzoek Op inspectie stapte de hond soms wat stijf achteraan, maar hij wandelde langere afstanden vlot mee. Wat duidelijk opviel, was dat de hond zijn kop laag hield en niet omhoog kon kijken. De dreigreflex en ooglidreflex waren bilateraal verzwakt. Verder werd een milde reactie vastgesteld bij palpatie van de caudale lumbale regio. De houdingsreacties en spinale reflexen waren normaal. Verder waren er ook geen afwijkingen op neurologisch onderzoek. 5. Probleemlijst - Episodische zwakte op de achterhand en cervicale zwakte - Verzwakte dreig- en ooglidreflex - Dysfagie - Tachypnee - Anorexie en vermageren De volgende neurologische syndromen bleken aanwezig bij deze patiënt: n. facialis parese bilateraal, dysfagie (mogelijks n. vagus?, n. glossofaryngeus?) en episodische zwakte (nu voornamelijk cervicale zwakte). De episodische zwakte, parese van meerdere craniale zenuwen en de cervicale zwakte passen allen bij een diffuus perifeer neuromusculair probleem. De normale spinale reflexen en het episodisch karakter van de zwakte doen een synapsprobleem vermoeden. Het feit dat meerdere craniale zenuwen zijn aangetast zou ook kunnen worden verklaard door een centrale aandoening in de hersenstam. Echter het feit dat de zwakte episodisch is en er geen bewustzijnsvermindering of evenwichtsstoornissen aanwezig zijn, maakt dit onwaarschijnlijk. 6. Differentiaal diagnose De belangrijkste differentiaaldiagnoses voor een synapsprobleem zijn: - Myasthenia gravis: Deze synapsaandoening wordt typisch gekenmerkt door episodische zwakte. Frequent gaat myasthenia gravis gepaard met een megaoesofagus die kan zorgen voor dysfagie en een aspiratiepneumonie kan veroorzaken. Ook cervicale zwakte wordt hierbij regelmatig opgemerkt. Dus alle symptomen bij deze patiënt zouden mogelijks bij myasthenia gravis kunnen passen. Myasthenia gravis kan corticosteroïd responsief zijn en in dit geval verbeterde de hond in het begin met corticosteroïden (Shelton et al., 1988; Shelton et al., 1990; Shelton et al., 1997; Dewey et al., 1997). - Botulisme: Dit is een aandoening die wordt veroorzaakt door het opnemen van toxines van Clostridium botulinum. Botulisme grijpt aan op de neuromusculaire eindplaat. De symptomen 3

42 bij deze aandoening zijn in het begin meestal vaag, maar worden snel opgevolgd door een progressieve tetraparese/tetraplegie van het zenuwtype, dus met verzwakte tot afwezige spinale reflexen. Daarnaast komen faciale zwakte, dysfonie en ademhalingsproblemen ook frequent voor (Lorenz et al., 2011). Deze hond vertoont geen dysfonie en heeft goede spinale reflexen, wat botulisme toch minder waarschijnlijk maakt. - Organofosfaat intoxicatie: De intoxicatie remt de acetylcholinesterase, wat zorgt voor een cholinergische overstimulatie. De nicotine effecten, voornamelijk ter hoogte van de neuromusculaire eindplaat, zijn spiertrillingen en/of spierzwakte. De zwakte zou kunnen passen bij dit geval. Bij organofosfaatintoxicatie worden ook frequent muscarine symptomen opgemerkt zoals dyspnee, diarree, frequent urineren, miose en braken. Deze patiënt vertoont wel dyspnee, maar geen andere muscarine symptomen. Centraal hebben organofosfaten ook effecten, ze zorgen voor nervositeit, ataxie en aanvallen (Lorenz et al., 2011). Deze hond vertoont ook geen centrale symptomen. De organofosfaat intoxicatie lijkt dus minder waarschijnlijk en was volgens de eigenaar eigenlijk niet mogelijk. Naast een synapsaandoening zijn andere mogelijke neuromusculaire differentiaaldiagnoses: - Teek paralyse: De speeksel neurotoxine(s) van een tekenbeet zorgt voor een motorische paralyse, symmetrisch, acuut en progressief. Het feit dat de ziekte bij de hond intermitterend is en niet heel erg progressief is, maakt deze aandoening minder waarschijnlijk. Ook is er bij de hond geen stemverlies. Deze aandoening komt ook niet in België voor. Symptomen die wel passen bij deze hond zijn een verandering in de ademhaling, zwakte in de poten, mogelijkheid tot aspiratie pneumonie en oesofagale spier paralyse (Kahn en Line, 2010). - Acute idiopathische polyradiculoneuritis: Bij deze aandoening zijn voornamelijk de ventrale zenuwwortels en perifere zenuwen betrokken. Het kan voorkomen door een beet of krab van een wasbeer in bepaalde landen, maar dit hoeft zeker niet het geval te zijn. De symptomen treden acuut op, meestal beginnend ter hoogte van de achterpoten en binnen 1-2 dagen evoluerend naar tetraparese of plegie. De spinale reflexen zijn bij deze aandoening verzwakt of afwezig en een ernstige spieratrofie treedt op binnen 10 tot 14 dagen (Kahn en Line, 2010). Aangezien deze symptomen niet overeenkomen met de symptomen van deze hond, lijkt idiopathische polyradiculoneuritis minder waarschijnlijk. - Protozoaire polyradiculoneuritis: Bij een infectie met Neospora caninum of Toxoplasma gondii kan een ontsteking ontstaan van de perifere zenuwen, spieren en/of het centraal zenuwstelsel. In het perifere zenuwstelsel zijn voornamelijk de spinale zenuwwortels het meest aangetast. De aandoening komt voornamelijk bij puppy s voor, meestal door transplacentale infectie, vandaar dat deze aandoening minder waarschijnlijk is voor deze hond (Kahn en Line, 2010). - Polymyositis: Symptomen die passen bij dit geval zijn generaliseerde zwakte, dysfagie en gewichtsverlies. Vaak geeft deze aandoening echter myalgie en een verhoogd creatinine kinase, maar dit werd bij deze hond niet opgemerkt. Andere symptomen die voorkomen bij polymyositis, maar die niet altijd hoeven voor te komen zijn spieratrofie, braken en een stijve gang, maar ook deze symptomen heeft deze hond niet (Lorenz et al., 2011). 4

43 - Hypokalemische myopathie: Een ernstige hypokalemie kan zorgen voor ventroflexie van het hoofd of decubitus door gegeneraliseerde spierzwakte. Maar het kan ook zorgen voor cardiale aritmieën, wat bij deze hond niet het geval is. Daarnaast zorgt deze aandoening niet voor afwijkingen van de craniale zenuwen. Hyperkaliëmie kan ook zorgen voor gegeneraliseerde spier zwakte, maar zorgt daarnaast ook voor depressie en stoornissen in de hartgeleiding, die kunnen leiden tot aritmieën die dodelijk kunnen zijn (Kahn en Line, 2010). Er zijn ook nog enkele endocriene aandoeningen die spierzwakte kunnen veroorzaken: - Hypothyreoïde myopathie: Honden met hypothyreoïdie kunnen zwakte vertonen. De symptomen die passen bij deze casus zijn enkel de zwakte. Bij hypothyreoïde myopathie zijn er ook nog symptomen van stijfheid, myalgie en spieratrofie, maar deze symptomen heeft deze hond niet (Lorenz et al., 2011). - Ziekte van Addison: Bij hypoadrenocorticisme is er een tekort aan glucocorticoïden en mineralocorticoïden. Het kan zorgen voor regurgitatie, episodische zwakte en larynxparalyse. Deze symptomen passen bij deze casus. Verder zijn er symptomen waaronder braken, bradycardie, polyurie en polydipsie, die niet voorkomen bij de hond van deze casus. Daarnaast zouden er dan wel afwijkingen in het bloed moeten zijn gevonden bij de eigen dierenarts, zoals hyponatriëmie, hyperkaliëmie en hypochloremie (Lorenz et al., 2011). 7. Diagnose Er werd eerst een bloedonderzoek (biochemie, hematologie en ionogram) uitgevoerd. Ook werden de acetylcholine receptor antistoffen bepaald. Om het vermoeden van megaoesofagus en een mogelijk aspiratie pneumonie te diagnosticeren werd een radiografie van de thorax gemaakt. Ook werd er een echo abdomen uitgevoerd Bloed onderzoek Biochemie, hematologie en Ionogram geprikt: de afwijkende waarden zijn: een uitgesproken leukocytose, een uitgesproken monocytose en een matige neutrofilie. De leukocytose, monocytose en neutrofilie zijn een indicatie voor een bacteriële infectie, zoals bijvoorbeeld een pneumonie. Een milde neutrofilie, monocytose en eosinopenie kunnen ook veroorzaakt worden door stress. Daarnaast kunnen deze afwijkingen ook door het gebruik van corticosteroïden worden veroorzaakt, en in dit geval is de hond behandeld geweest met dexamethason. De gouden standaard test voor myasthenia gravis, namelijk de acetylcholine receptor antistoffen, werden bepaald in het serum. De waarde hiervan was zeer sterk gestegen (2,71 nmol/l (normaal < 0.6 nmol/l)), wat de diagnose van myasthenia gravis bevestigde Radiografie thorax Er werden 3 opnames gemaakt van de thorax, een ventrodorsale opname en een links en rechts laterale opname. Hierop was een duidelijke megaoesofagus te zien, gesuperponeerd op de trachea (zie Fig. 1 en 2). Tevens werd er een alveolair patroon geconstateerd ter hoogte van de linker en rechter craniale long lobben en dit patroon bleek meer prominent ter hoogte van de rechter middelste 5

44 long lob. Dit beeld pas het meest waarschijnlijk bij een pneumonie. Het feit dat de rechter middelste longlob betrokken is, wijst in de richting van een aspiratie pneumonie. Een milde vergroting van de sternale lymfeknopen kon niet worden uitgesloten. Figuur 1: Links laterale thorax opname. De zwarte pijlen duiden de megaoesofagus aan. Figuur 2: Ventrodorsale opname van de thorax. Ook hier duiden de zwarte pijlen de megaoesofagus aan. 6

45 7.3. Echo abdomen Op de echografie van het abdomen waren er enkele afwijkingen te zien. Ter hoogte van de milt was een hypoechogene nodule met een afmeting van 4,7 x 2,6 mm te zien. Deze nodule zou nodulaire hyperplasie, extra-medullaire hematopoïese of een hematoom kunnen zijn. Daarnaast was de prostaat mild heterogeen en was er in de periferie van de dorsale lob van de prostaat een slecht afgelijnde hypoechogene zone, waar het kapsel nog intact en glad was. Mogelijke oorzaken voor de heterogeniciteit en hypoechogene zone in de prostaat zijn benigne prostaat hyperplasie, abcessen met prostatitis, en minder waarschijnlijk een neoplasie. Verder waren er geen afwijkingen op de echografie van het abdomen gevonden. 8. Behandeling De hond werd gehospitaliseerd in de kliniek. Hier kreeg hij infuustherapie en werd hij behandeld met amoxicilline-clavulaanzuur (Augmentin 20 mg/kg, IV), voor de aspiratiepneumonie. Dit antibioticum werd voor 3 dagen doorgegeven. Daarnaast werd er pyridostigmine bromide (Mestinon) opgestart. Op de eerste dag van de opname werd er 0.75mg/kg BID gegeven. Aangezien de hond nog prednisolone kreeg, werd de behandeling hiermee over 2 dagen met een afbouwend schema verder gegeven en vervolgens gestopt. Er werd gekozen voor een snel afbouwschema vanwege de aspiratiepneumonie. Omwille van de megaoesofagus werd de hond rechtop gehouden bij het voederen en werden er balletjes Hills I/D gegeven, eerst maximaal 6 per maaltijd, met 4 maaltijden per dag. Na het voeren werd de hond nog 10 minuten rechtop gehouden. Het drinken ging heel moeilijk en de hond dronk op de eerste dag van de opname geen water. Tegen de avond van de eerste dag had de hond nog steeds cervicale zwakte. De hond werd op de tweede dag nog een keer gewogen en bleek een halve kilogram te zijn aangekomen. Op longauscultatie waren de longgeluiden minder versterkt, maar de ademhalingsfrequentie was nog steeds iets verhoogd (60 tot 70 keer per minuut). De hond had deze dag geen last meer van inspanningsintolerantie. Ook de cervicale en faciale zwakte waren duidelijk beter, maar nog niet normaal, vandaar dat de dosis Mestinon werd opgedreven van 0,75mg/kg BID naar 1mg/kg BID. Er werd geprobeerd de hond met een spuitje 30ml water te geven. Af en toe hoestte de hond nog. Tegen de vierde dag van opname was de hond zeer alert en vrolijk en de dreig- en ooglidreflexen waren enkel nog maar minimaal vertraagd. De amoxicilline-clavulaanzuur werd vanaf dan per oraal toegediend. Er was nog wel minimale faryngeale dysfagie. Op de vijfde dag at en dronk de hond normaal, zonder dysfagie en hoestte hij niet meer. Er werden deze dag opnieuw radiografieën van de thorax genomen om de evolutie van de pneumonie en megaoesofagus op te volgen. Op de laterale en ventrodorsale opname was een resolutie van de megaoesofagus te zien en ook was er geen alveolair patroon meer aanwezig ter hoogte van de longen (zie Fig. 3 en 4). 7

46 Deze dag is de hond naar huis gegaan. De medicatie die de hond meekreeg waren amoxicillineclavulaanzuur (Kesium) 500mg ¾ tablet 2 keer daags voor 1 week, omeprazole 20mg 1 capsule 1 keer daags gedurende 1 week, Mestinon 10mg 1 ½ tablet 3 keer daags. Ook werd er geadviseerd om het voer verder te geven in bolletjes en de hond lang genoeg rechtop te houden. Figuur 3: Laterale opname van de thorax Figuur 4: Ventrodorsale opname van de thorax 8

47 9. Opvolging De hond deed het initieel zeer goed, maar 1 dag na thuiskomst zagen de eigenaars dat de hond stijf begon te lopen en te trillen op de achterhand. De dag erna was er telefonisch overleg met de kliniek, waarna de dosis werd opgedreven van 15mg naar 20mg Mestinon 3x/daags. Twee dagen na het telefonisch contact kwam de hond op controle op de kliniek. De dosisverhoging gaf duidelijk verbetering, maar het was voor de eigenaars duidelijk te zien wanneer de medicatie bijna was uitgewerkt. Deze dag zagen de eigenaars voor het eerst dat de oogleden van de hond wat afhingen. Bij de wandeling naar de wachtzaal begon de hond ook erg te speekselen, maar dit was mogelijks geassocieerd met het ruiken van een loopse teef. Verder was er geen braken of diarree opgemerkt en had de hond ook niet gehoest. Op algemeen lichamelijk onderzoek bleek dat de hond sinds zijn ontslag 1 kg was aangekomen. Er waren verder geen afwijkingen. Op inspectie kwam de hond nog steeds moeilijk recht, maar als hij eenmaal in beweging kwam, liep hij vrij vlot, voornamelijk in het begin. Na het wandelen op de gang, begon de hond wat stijver te lopen en ging hij sneller neerzitten en begon hij te hijgen. Op neurologisch onderzoek waren de dreig- en ooglid reflex beiderzijds verzwakt. Het neurologisch syndroom was dus nog steeds episodische zwakte en bilaterale facialisparese. Omdat de hond nog steeds last had van episodische zwakte ten gevolge van myasthenia gravis, werd de dosis Mestinon verhoogd naar 25mg, 3 keer daags (10mg Mestinon, 2 en ½ tablet), en de volgende dag werd de toestand van de hond opnieuw geëvalueerd. De aandoening was nog steeds niet goed onder controle en daarom werd de dosis opgedreven naar 30mg Mestinon, 3 keer daags. Op deze dosis staat de hond nog steeds. Zolang er niet opnieuw symptomen van aspiratiepneumonie optreden, dyspnee of hoesten, kan deze behandeling worden verdergezet. Idealiter zou de acetylcholine antistoffen titer moeten worden opgevolgd, om zo de evolutie van de ziekte bij deze hond te kunnen opvolgen. Wanneer er bij deze opvolging uiteindelijk blijkt dat de hond in remissie is, dan kan de behandeling met Mestinon worden gestopt. Literatuurstudie 1. Beschrijving en voorkomen Myasthenia gravis is een aandoening ter hoogte van de motorische eindplaat, die leidt tot progressieve spierzwakte bij inspanning. Myasthenia gravis kan verworven of congenitaal zijn. De verworven vorm is een immuun-gemedieerde aandoening, waarbij er antistoffen tegen de acetylcholinereceptoren van de dwarsgestreepte spieren worden gevormd (Lindstrom et al., 1988). Hierdoor is er een verminderd aantal beschikbare acetylcholinereceptoren ter hoogte van de postsynaptische membraan van de neuromusculaire eindplaat. Bij repetitieve stimulatie ter hoogte van de neuromusculaire eindplaat raken de nog overgebleven acetylcholinereceptoren snel bezet door acetylcholine moleculen, waardoor er desensitisatie optreedt (Lorenz, 2011). 9

48 De verworven vorm komt voornamelijk voor bij honden, maar kan ook bij katten voorkomen (Shelton, 2002; Thompson, 2014). De verworven myasthenia gravis is waarschijnlijk de meest voorkomende gediagnosticeerde neuromusculaire aandoening bij honden (Shelton et al., 1997; Shelton 1998a; Shelton, 1999). Het wordt meer gezien bij de Duitse herder, Golden Retriever en Labrador Retriever dan bij de andere rassen. Daarnaast hebben de Deense dog en de Newfoundlander mogelijks een overerfbare predispositie (Lipsitz et al., 1999; Kent et al., 2008; Lorenz et al., 2011). Ook zou de Akita het hoogste relatieve risico hebben op myasthenia gravis (Shelton et al., 1997). Bij de kat hebben de somali, abessijn en de Europese korthaar het hoogste risico op myasthenia gravis (Shelton et al., 2000). Er zijn 3 vormen van myasthenia gravis: gegeneraliseerde, focale en fulminante myasthenia gravis. De raspredispositie geldt voor zowel de gegeneraliseerde myasthenia gravis als focale myasthenia gravis (Shelton et al. 1990; Wray en Sparkes, 2006). Daarnaast kunnen beide vormen voorkomen op alle leeftijden, maar de leeftijd waarop een hond verworven myasthenia gravis ontwikkelt, is bimodaal. Dat wil zeggen dat er twee groepen honden zijn, waarbij de ene groep symptomen ontwikkelt op een jongere leeftijd (tussen de 4 maanden en 4 jaar) en de andere groep symptomen ontwikkelt op een oudere leeftijd (tussen de 9 en 13 jaar) (Shelton et al., 1988; Shelton et al., 1990; Dewey et al., 1997; Shelton, 1998a; Shelton, 2002; Dewey en da Costa, 2016). Congenitale myasthenia gravis is een zeldzame aandoening, die voornamelijk bij jonge honden wordt waargenomen, maar ook bij katten. Bij de congenitale vorm is er een deficiëntie van de acetylcholinereceptor ter hoogte van de postsynaptische membraan, zonder dat er antistoffen worden gevormd tegen de receptor (Indrieri et al., 1983; Joseph et al., 1988, Lorenz et al., 2011). Bij de congenitale vorm zijn de Engelse springerspaniël, de teckel, jackrusselterriër en de gladharige foxterriër gepredisponeerd (Johnson et al., 1975; Miller et al., 1983; Wallace en Palmer, 1984; Dickinson et al., 2005; Lorenz et al, 2011) 2. Risicofactoren Het geslacht kan een invloed hebben op het voorkomen van myasthenia gravis. Bij intacte reuen is er een beperkte hormonale bescherming tegen myasthenia gravis (Shelton et al., 1998a). Andere immuun-gemedieerde ziekten, zoals hypothyreoïdie kunnen soms geassocieerd worden met myasthenia gravis (Dewey et al., 1995). Daarnaast wordt verworven myasthenia gravis ook gezien als een paraneoplastisch syndroom ten gevolge van een thymoma of andere neoplasieën (Garlepp et al., 1984; Klebanow, 1992; Day, 1997; Fossum et al., 2013; Robat et al., 2013). 3. Pathogenese Bij de verworven immuun-gemedieerde myasthenia gravis worden antistoffen geproduceerd tegen de acetylcholine receptoren van de skeletspieren. Hierdoor treedt een vermindering van de beschikbare acetylcholine receptoren op in de synaps, waardoor er een stoornis ontstaat in de transmissie van de actiepotentiaal van zenuw naar spier (Lindstrom et al., 1987). 10

49 De congenitale vorm ontstaat ten gevolge van een erfelijke deficiëntie of een abnormale aanleg aan de acetylcholine receptoren ter hoogte van de postsynaptische membranen van de skeletspieren (Thompson, 2014). 4. Vormen en symptomen Myasthenia gravis kan verschillende klinische vormen aannemen bij honden. Op basis van de symptomen wordt er daarom onderscheid gemaakt tussen een focale, een gegeneraliseerde en een acute fulminante vorm van myasthenia gravis (Dewey et al., 1997). Van alle gevallen van myasthenia gravis, heeft 36-43% van de honden de focale vorm en heeft de overige 57-64% de gegeneraliseerde vorm. Van de dieren met een gegeneraliseerde vorm heeft de meerderheid, maar niet allemaal, een megaoesofagus. Een klein percentage, namelijk minder dan 5%, van de dieren met de gegeneraliseerde vorm heeft de fulminante vorm van myasthenia gravis (Dewey et al., 1997; Shelton et al., 1997; King en Vite, 1998; Shelton, 1999). Over het algemeen is megaoesofagus met of zonder gegeneraliseerde zwakte het meest voorkomende initiële symptoom (Shelton et al., 1997). De focale vorm wordt gekenmerkt door een verzwakking van de craniale zenuwen, waardoor de faciale, faryngeale, laryngeale en/of oesofagale spieren worden aangetast. Hierbij is er geen gegeneraliseerde spierzwakte op de poten. Symptomen die hierdoor optreden zijn regurgitatie door megaoesofagus, dysfagie ten gevolge van faryngeale dysfunctie, stemverandering en stridor door larynxparalyse of afwijkingen ten gevolge van uitval van meerdere craniale zenuwen (Shelton et al., 1988; Shelton et al., 1990; Dewey et al., 1997). De gegeneraliseerde vorm van myasthenia gravis is de meest voorkomende vorm en wordt gekenmerkt door episodische inspannings-gebonden zwakte (Shelton, 1997). Deze zwakte treedt bij de meeste honden eerst op in de achterpoten en verbetert na rust (Dewey et al., 1997). Naast de episodische zwakte kan bij deze honden ook megaoesofagus, faciale, faryngeale en laryngeale spierzwakte voorkomen. Volgens een onderzoek komt er slechts bij 13% van de gevallen van gegeneraliseerde myasthenia gravis geen oesofagale of faryngeale dysfunctie voor (Shelton, 1997). Bij dieren met de acute fulminante vorm is er een acuut ontstaan van oesofagale dilatatie en dit gaat gepaard met een snelle ontwikkeling van tetraparese tot tetraplegie, respiratoir falen, door aspiratiepneumonie en zwakte van de ademhalingsspieren, en een hoge mortaliteit. Meerdere van deze honden hadden een thymoom als onderliggende oorzaak (Dewey et al., 1997; King en Vite, 1998). Neurologische bevindingen Bij neurologisch onderzoek zijn er meestal geen afwijkingen bij myasthenia gravis. Er is een normale proprioceptie en de spinale en craniale reflexen zijn normaal. Maar zwakte kan soms verkeerd worden geïnterpreteerd als een verminderde proprioceptie. Daarnaast kunnen de reflexen verzwakken als ze verschillende keren repetitief na elkaar worden uitgevoerd. Voorbeelden zijn een vertraagde palpebrale reflex en een verminderde slikreflex. Echter de reflexen kunnen vanaf het begin van het onderzoek al verzwakt zijn, zoals bij de focale vorm het geval is. Een voorbeeld hiervan is 11

50 facialisparalyse. Zwakte na inspanning wordt ook vaak gezien (Dewey et al., 1997; Lorenz et al., 2011). 5. Diagnose Voor de diagnose van verworven myasthenia gravis zijn er verschillende technieken beschikbaar. Echter de acetylcholinereceptor antistoffen titer bepaling is de gouden standaard (Shelton, 1998b). Daarnaast bestaan de Tensilon test en de repetitieve zenuwstimulatie die een vermoedelijke diagnose geven voor myasthenia gravis (Sims en McLean, 1990; Hopkins et al., 1993; Fossum et al., 2013). De diagnose van aangeboren myasthenia gravis is lastiger en kan met de meeste van bovengenoemde technieken niet worden gediagnosticeerd. Naast het diagnosticeren van myasthenia gravis is het ook belangrijk om een eventuele megaoesofagus, met al dan niet een aspiratiepneumonie met een radiografie van de thorax op te sporen Aantonen acetylcholine receptor antistoffen Bevestiging van verworven myasthenia gravis wordt gedaan door de acetylcholine receptor antistoffen te gaan bepalen in het serum, met behulp van 125 I-gelabelde α-bungarotoxine-honden acetylcholinereceptor in een radioimmunoassay. Deze test is de gouden standaardtest voor het diagnosticeren van myasthenia gravis (Shelton, 1998b). Het is belangrijk het serum af te nemen voordat er wordt gestart met een behandeling van corticosteroïden, omdat immunosuppressieve dosissen corticosteroïden de antistoffen concentratie kunnen verlagen voor meer dan 7 tot 10 dagen (Shelton, 2002). Vals positieve en vals negatieve resultaten komen bij deze test zelden voor, maar een negatieve titer sluit myasthenia gravis niet uit. Ongeveer 98% van de honden met gegeneraliseerde verworven myasthenia gravis worden met deze test gedetecteerd (Shelton, 1999; Thompson, 2014). Dieren met congenitale myasthenia gravis hebben uiteraard geen acetylcholinereceptor antistoffen in het serum, vandaar dat deze test bij die gevallen niet nuttig is Repetitieve zenuwstimulatie Bij deze test wordt er naar de actiepotentiaal gekeken gecapteerd in een bepaalde spiergroep, na herhaalde stimulatie van de zenuw met elektrische impulsen. Normaal moet de amplitude hetzelfde blijven. Een afname in de amplitude van de actiepotentiaal van op zijn minst 10% is suggestief voor myasthenia gravis. Echter, deze test is niet zeer gevoelig en specifiek, net zoals de Tensilon test die later besproken zal worden, en het vereist een algemene anesthesie, wat in geval van een kritieke patiënt en aspiratiepneumonie niet aan te raden is (Sims en McLean, 1990). Enkelvoudige vezel elektromyografie is een meer gevoelige methode dan de repetitieve zenuwstimulatie. Met deze test kan een vertraagde of afwezige neuromusculaire transmissie worden gedetecteerd die aanwezig is bij myasthenia gravis (Hopkins et al., 1993). Het uitvoeren van deze test is echter technisch moeilijk. Daarnaast is de specificiteit van deze test net zoals bij de repetitieve 12

51 zenuwstimulatietest niet goed, omdat ook andere aandoeningen ter hoogte van de spieren, zenuwen en neuromusculaire junctie een vals positief resultaat kunnen geven (Oh et al., 1992) Tensilon test Bij deze test wordt een zeer kortwerkend acetylcholinesterase remmer, namelijk edrophonium chloride (Tensilon) toegediend. De Tensilon wordt intraveneus ingespoten aan 0,1 tot 0.2mg/kg. Bij de meeste honden met myasthenia gravis treedt er een drastische maar tijdelijke verbetering op in de vrijwillige spierfunctie op. Echter bij andere neuromusculaire aandoeningen kan deze toename in spierkracht ook worden waargenomen. Ook zijn er naast deze vals positieve ook vals negatieve uitslagen mogelijk. Verder is deze test ook veel minder gevoelig dan het meten van de acetylcholine receptor antistoffen (Fossum et al., 2013). Bij het diagnosticeren van de focale vorm van myasthenia gravis met megaoesofagus, larynxparalyse of dysfagie is deze test ook niet bruikbaar (Shelton et al., 1990; Fossum et al., 2013). Naast bovenstaande nadelen, kan deze test bij sommige honden zorgen voor overmatige parasympathicomimetische stimulatie met ernstige bijwerkingen, zoals bradycardie, gastro-intestinale symptomen en paralyse, tot gevolg. Ook een overdosis en het uitvoeren van deze test bij dieren zonder myasthenia gravis kunnen zorgen voor bovenstaande symptomen. Vandaar dat wordt aangeraden atropine bij de hand te houden, om indien nodig deze bijwerkingen tegen te gaan (Shelton, 2002; Fossum et al., 2013). Een ander acetylcholinesterase remmer, neostigmine methylsulfaat (Prostigmine), kan ook als alternatief voor edrophonium chloride worden gebruikt (Shelton, 2002) Radiografie thorax (RX) Een radiografie van de thorax is bij elke patiënt verdacht van myasthenia gravis heel belangrijk, vanwege de mogelijkheid op aspiratie pneumonie en om megaoesofagus te kunnen diagnosticeren (zie Fig. 5). Een radiografie van de thorax kan ook met myasthenia gravis geassocieerde neoplasieën, zoals thymoma, in beeld gebracht worden (Aronsohn, 1985). Bij een megaoesofagus kan er met behulp van de diameter van de oesofagus niet de onderliggende oorzaak worden vastgesteld (Wray en Sparkes, 2006). 13

52 Figuur 5: Radiografie van de thorax. Hierop is een megaoesofagus, aangeduid met de pijlen, en een asymmetrisch alveolair longpatroon te zien ter hoogte van de linker caudale en rechter middelste longlobben (aangeduid met de cirkel), wat overeen kan komen met een aspiratiepneumonie (Richardson, 2011). 5.5 Diagnose van congenitale myasthenia gravis Het stellen van de diagnose van congenitale myasthenia gravis is lastig. Het signalement en klinische symptomen van zwakte bij inspanning kunnen een hint geven in de richting van congenitale myasthenia gravis. Een diagnostische behandeling met acetylcholinesterase remmers wordt ook gebruikt voor de diagnose. Elektrofysiologische testen, die hierboven al besproken zijn, kunnen ook worden gebruikt in de diagnose van de congenitale vorm. Voor een definitieve diagnose moeten er biopten genomen worden van de externe intercostaalspieren, waarmee een vermindering van acetylcholinereceptoren kan worden aangetoond. Met deze methode kan het tekort aan acetylcholinereceptoren ook worden gekwantificeerd (Lorenz et al., 2011). Zoals eerder vernoemd heeft het testen van de acetylcholine receptorantistoffen geen nut, omdat er geen antistoffen worgen gevormd bij de congenitale vorm (Indrieri et al., 1983; Joseph et al., 1988, Lorenz et al., 2011). 6. Behandeling Belangrijk is dat de eigenaar van een dier met myasthenia gravis gemotiveerd is, omdat de behandeling meerdere maanden tot jaren kan duren. De behandeling van myasthenia gravis is afhankelijk van de ernst van de aandoening en de klinische symptomen en bestaat uit ondersteunde therapie, acetylcholinesterase remmers en eventueel immunosuppressiva Ondersteunende therapie Bij megaoesofagus is het belangrijk om de hond nutritioneel te ondersteunen. Dit kan ofwel door de hond in een opstaande positie te voeren met kleine hoeveelheden per keer ofwel de hond met een sonde te voeren (Dewey et al., 1997; Shelton, 2002). Op deze manier is er ook minder kans op aspiratiepneumonie. 14