WEKE DELEN SARCOMEN: VERBETERING MET DE NIEUWE RICHTLIJN?

Transcriptie

1 WEKE DELEN SARCOMEN: VERBETERING MET DE NIEUWE RICHTLIJN? Dinsdag 18 november 2003 Postbus 231 / Zernikestraat AE Eindhoven fax ikz@ikz.nl Eindhoven, 9 december 2003 RS/ nbs

2 PROGRAMMA Symposium Weke delen sarcomen: verbetering met de nieuwe richtlijn? uur Ontvangst uur De praktijk in een algemeen ziekenhuis: probleemstelling Dr. R.M.H. Roumen, chirurg Máxima Medisch Centrum Veldhoven uur Zeldzaamheid en verscheidenheid in incidentie en prognose Dr. J.W.W. Coebergh, consulent epidemiologie Eindhoven uur Van de ene classificatie naar de andere.. Dr. P.A.A. Pauwels, patholoog Academisch Ziekenhuis Maastricht uur Waar centrale aanpak al regeerde Ervaringen in IKN met richtlijnimplementatie Dr. P.H.A. Nijhuis, chirurg VieCuri Medisch Centrum locatie Venlo uur Weke delen sarcomen: verbetering door (additionele) metabole beeldvorming? J.P.H. Cambier, nucleair geneeskundige Dr. Bernard Verbeeten Instituut Tilburg uur De niet aflatende rol van radiotherapie R.B. Keus, radiotherapeut Arnhems Radiotherapeutisch Instituut uur Chemo in opmars? Dr. Q.G.C.M. van Hoesel, internist Universitair Medisch Centrum St Radboud uur Hoe verder?? Prof. dr. M.F. von Meyenfeldt, chirurg/voorzitter Nederlandse Werkgroep Weke Delen Tumoren Academisch Ziekenhuis Maastricht uur Discussie en afsluiting 1

3 INLEIDING Veruit de meeste zwellingen in de weke delen zijn goedaardig, zoals vetbulten. Is de zwelling kwaadaardig, dan is er sprake van kanker van de weke delen: een weke delen sarcoom. De meeste weke delen sarcomen ontstaan uit stamcellen. Deze cellen zijn bezig uit te groeien tot bijvoorbeeld bindweefselcellen of spierweefselcellen. In deze ontwikkeling ontspoort de celdeling. Het zijn dus de voorlopers van de weefselcellen die woekeren. Een weke delen sarcoom ontstaat daarom niet uit bijvoorbeeld bindweefsel, vetweefsel of spierweefsel, maar lijkt op dit weefsel. De weke delen sarcomen kunnen op allerlei plaatsen in het lichaam ontstaan. De voorkeursplaatsen zijn 40% in de benen, waarvan driekwart in de bovenbenen, 25% in de borst en buikwand, 15% in de armen en 15% in het hoofd- en halsgebied. Daarnaast komen sarcomen voor in zeer vele organen zoals de darmen, de huid, de long, de baarmoeder. Er zijn dus veel soorten weke delen sarcomen. De behandeling hangt vooral af van het soort sarcoom, de plaats, de uitgebreidheid, het stadium en de groeisnelheid. Het resultaat wordt ook bepaald door de tijdige herkenning, adequate stagering, classificatie en natuurlijk de behandeling. Weke delen sarcomen komen niet vaak voor. Ongeveer 1,5% van alle soorten kanker betreft een sarcoom. Jaarlijks komen er ongeveer 700 patiënten met een weke delen sarcoom bij, waarvan ongeveer 80 in de IKZ-regio. De ziekte komt bijna twee keer zo vaak voor bij vrouwen. Het uitkomen van de evidence-based aangepaste richtlijn uit 1993 is een welkome aanleiding voor discussie over medisch beleid in de IKZ-regio. De sprekers zullen hun opvattingen hierover zo mogelijk stellingsgewijze kenbaar maken. Bron: brochure "Kanker van de weke delen", Nederlandse Kankerbestrijding/KWF 2

4 ZELDZAAMHEID EN VERSCHEIDENHEID IN INCIDENTIE EN PROGNOSE Dr. J.W.W. Coebergh, consulent epidemiologie, sectorhoofd Onderzoek Eindhoven Overwegingen en stellingen naar aanleiding van de epidemiologie Enerzijds zijn weke delen sarcomen zeldzaam, zeker wanneer beschouwd naar diversiteit qua weefseltype en localisatie. Anderzijds moet de frequentie van hiervoor verdachte symptomen en afwijkingen met een factor 20 tot 50 worden vermenigvuldigd - of misschien wel meer - afhankelijk van de grens die wordt gesteld. Het is lastiger bij langzaam groeiende gezwellen alarm te (laten) slaan dan bij snel groeiende gezwellen. Als de neiging tot uitzaaiing samenhangt met de groeisnelheid, doet het diagnostisch beleid er misschien minder toe dan de richtlijn suggereert. Hoe vaak zou dit in de algemene praktijk het geval zijn? Deze vragen worden ook ingegeven door de relatief geringe verschillen in overleving van patienten met de diverse weke delen sarcomen in populaties, ook in de tijd. Zou een follow-up study in enkele algemene ziekenhuizen zin hebben van het beloop, beleid en afloop bij alle patienten met een weke delen zwelling? Zie de CD-ROM van de IKZ rapportage uit

5 VAN DE ENE CLASSIFICATIE NAAR DE ANDERE.. Dr. P.P.A. Pauwels, patholoog Academisch Ziekenhuis Maastricht Eind vorig jaar verscheen een nieuwe indeling van de weke weefseltumoren. Wanneer de publicatie ter hand wordt genomen, is al een belangrijk verschil met vorige edities duidelijk: cytogenetisch onderzoek heeft een definitieve plaats verworven in de diagnostiek van weke weefseltumoren. Vandaar dat het niet vers inleveren van dergelijk materiaal en het invriezen van materiaal als een beroepsfout kan worden gezien. Ook is het volume van het boek fors toegenomen. Het aantal nieuwe entiteiten is sterk verhoogd. Dit maakt het voor de gemiddelde patholoog lastig om het volledig veld te kennen. Het is dan ook noodzakelijk dat regionale panels in het leven worden geroepen. Naast de introductie van nieuwe entiteiten zien we dat vroeger frequent gestelde diagnosen vrijwel verdwenen zijn. Als voorbeelden daarvan wordt ingegaan op het maligne fibreus histiocytoma (MHF), het fibrosarcoma en het hemangiopericytoma. Zoals uit het aantal publicaties af te leiden valt, is het veld van de weke weefsel tumoren pathologie in volle beweging, ook op het gebied van therapie. Dit maakt dat deze classificatie reeds verouderd is. Als voorbeeld daarvan kan worden gedacht aan het myofibroblastoma van de mamma en de "inflammatory myofibroblastic tumor". Tenslotte moge het duidelijk zijn dat elke classificatie een kunstmatige ingreep op de natuur is. 4

6 WEKE DELEN SARCOMEN: VERBETERING DOOR (ADDITIONELE) METABOLE BEELDVORMING? J.P.H. Cambier, nucleair geneeskundige Dr. Bernard Verbeeten Instituut Tilburg Limited indication for PET in clinical practice Diagnosis STS MRI no discrimation between benign and low grade guidance of biopsy: incremental value over DCE-MRI? Prognostic marker in neo-adjuvant setting? Staging local extent MRI distant staging CT lung, liver Selected cases for PET Response assessment easy quantitative evaluation of the whole tumour PET response probably correlated with outcome better than DCE-MRI? Validation in large prospective trial Response assessment to Imatinib PET = technique of choice, certainly in relapse detection direct effect on hexokinase? Other tracers F-MISO 0-15-water 5

7 DE NIET AFLATENDE ROL VAN RADIOTHERAPIE R.B. Keus, radiotherapeut Arnhems Radiotherapeutisch Instituut Voor elke patiënt met een weke delen sarcoom dient multidisciplinair overleg plaats te vinden. In principe is er plaats voor postoperatieve radiotherapie, waarbij de kans op morbiditeit door radiotherapie dient te worden afgewogen tegen de soms kleine kans op een lokaal recidief bij (met name oppervlakkige gelegen) sarcomen die ruim verwijderd zijn. Radiotherapie dient in ieder geval toegepast te worden: na resectie met een marge van < 2 cm 'vers' en < 1 cm na fixatie; na geplande niet ruime resectie; na incomplete (re-)resectie van het oorspronkelijk operatiegebied. Overige overwegingen: Een uitzondering wordt gevormd door het lipoma-like liposarcoma waarbij volstaan kan worden met een krappe resectie. De werkgroep adviseert maligniteitsgraad niet als enig criterium te gebruiken voor het al dan niet geven van radiotherapie na resectie. De werkgroep adviseert bij laaggradige tumoren geen brachytherapie te geven. Brachytherapie bij hooggradige sarcomen kan worden overwogen in centra met uitgebreide expertise in brachytherapie. Na resectie van een recidief dient radiotherapie gegeven te worden tenzij de patholoog met zekerheid heeft kunnen bevestigen dat de re-resectie plaats vond met een ruime marge (> 2 cm 'vers', > 1 cm na fixatie). Stellingen 1. Het verdient aanbeveling alle patiënten met een weke delen sarcoom te bespreken tijdens een Regionale Sarcomen Werkgroepvergadering. Bespreking in een algemene oncologie bespreking van het ziekenhuis alleen is niet voldoende. 2. Bij alle patiënten met een niet gemetastaseerd weke delen sarcoom dient radiotherapie te worden overwogen als onderdeel van de lokale behandeling. De beslissing al dan niet radiotherapie te geven hangt af van vele factoren waarbij met name de pre- en peroperatieve bevindingen en de PA van belang zijn. 6

8 CHEMO IN OPMARS? Dr. Q.G.C.M. van Hoesel, internist-oncoloog Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen De behandeling van weke delen sarcomen met cytostatica is ongeveer 30 jaar geleden geïntroduceerd. Voor systemische therapie komen irresectabele en op afstand gemetastaseerde ziekte in aanmerking. Voor ongeveer % van de patiënten, die zich presenteren met een weke delen sarcoom is chirurgie al dan niet aangevuld met radiotherapie uiteindelijk ontoereikend om controle over de ziekte te verkrijgen. Chemotherapie biedt voor het gevorderde weke delen sarcoom geen kans op genezing. In de jaren 70 werden zonder al teveel analytisch onderzoek cytostatica gecombineerd. De aanvaardbaarheid van bijwerkingen van een combinatie was een belangrijk argument voor toepassing. Men dacht dat combinatie van middelen met een verschillend werkingsmechanisme altijd effectiever moest zijn dan enkelvoudige therapie. Met uitzondering van vincristine zijn de samenstellende farmaca van de combinatie chemotherapie (CyVADIC) van 1976 voor het gevorderde weke delen sarcoom nog de werkzame middelen van vandaag: dacarbazine, doxorubicine en ifosfamide dat het sterk verwante cyclofosfamide vervangt. Inmiddels is gebleken dat combinatie chemotherapie met voornoemde middelen niet effectiever is dan monotherapie met doxorubicine. De verwachtingen voor een kans op een respons zijn afgenomen van 30 % in kleinere studies tot ongeveer 20 % in een meta-analyse van alle in EORTC verband behandelde patiënten. Het synovia sarcoom is gevoeliger gebleken voor ifosfamide. Het is belangrijk te beseffen dat de term weke delen sarcoom een verzamelnaam is voor groot aantal uiteenlopende aandoeningen. Talrijke fase II onderzoeken hebben in de afgelopen 25 jaar geen nieuw farmacon met doorslaggevende activiteit tegen weke delen sarcoom voortgebracht. De positie van ET743 (ecteinascidine) is vooralsnog niet uitgekristalliseerd. Dit middel komt voort uit de traditie van de zoektocht naar bruikbare toxinen in de lagere planten- en dierenwereld. De moleculaire pathologie van sarcomen is in hoge mate bekend. Wellicht is zelfs de kennis van chromosomale aberraties en gen mutaties van weke delen sarcomen groter dan in andere gebieden van de oncologie van solide tumoren. Voorts zijn de functionele gevolgen van genetische afwijkingen goed in kaart gebracht. Inmiddels gaat het inzicht in afwijkende signaal transducties vrucht afwerpen 7

9 door het ontwerpen van farmaca die specifiek ingrijpen in het aberrante traject. De afwijkende signaal overdracht heeft tot gevolg dat de impuls tot celdeling actief blijft, de apoptose wordt verhinderd, of de combinatie van beide. Drie voorbeelden van deze ontwikkelingen kunnen worden genoemd. Liposarcoom brengt de PPAR-γ receptor tot expressie. Deze receptor wordt geremd door rosiglitazone en pioglitazone, farmaca in gebruik bij diabetes mellitus wegens het vermogen resistentie tegen insuline te reduceren. De klinische ontwikkeling van deze middelen in verband met liposarcoom neemt overigens geen grote vaart. De EORTC heeft recent een fase II studie geopend naar de effectiviteit van gefitinib (Iressa, ZD1836) jegens synovia sarcoom. Synovia sarcoom kan een functionele epidermal growth factor tot expressie brengen, die door gefitinib wordt geremd. Het meest spectaculair is het effect van imatinib (Glivec, ST571) bij gastrointestinal stroma cell tumor (GIST). Imatinib remt de autonome tyrosine kinase activiteit die bij het merendeel van de GIST wordt waargenomen en verantwoordelijk is voor celproliferatie en het uitblijven van apoptose. Het is onduidelijk wat de betekenis van imatinib voor de behandeling van GIST is omdat fase III gegevens niet bekend zijn. Met andere woorden is de invloed van imatinib op progressie vrije overleving en op de totale overleving van patiënten met gevorderde GIST niet vastgesteld. Het belangwekkende van deze ontwikkelingen is dat het globale werkingsmechanisme van traditionele cytostatica plaats maakt voor heel specifieke therapie gericht op het moleculaire defect. Met molecular engineering is het mogelijk farmaca te ontwerpen en te maken die aangrijpen in het defect. Daarom is er reden voor optimisme. Vanzelfsprekend met beide benen op de grond. Referenties Van Glabbeke M. et al. Prognostic factors for the outcome of chemotherapy in advanced soft tissue sarcomas. J Clin Oncol 1999; 17:150 Demetri G. et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347:472 Verweij J. et al. Imatinib mesylate is an active agent for gastrointestinal stromal tumours... Eur J Cancer 2003; 39:

10 HOE VERDER?? Prof. dr. M.F. von Meyenfeldt, chirurg / voorzitter Nederlandse Werkgroep Weke Delen Tumoren Academisch Ziekenhuis Maastricht Met het opstellen van een richtlijn wordt niet meer bereikt dan het vastleggen van het gedachtegoed dat uit de literatuur te destilleren valt rondom diagnostiek en behandeling van, in dit geval, weke delen tumoren, en expert opinie over die onderdelen waar geen literatuur voorhanden is. Om introductie van richtlijnen op de werkvloer te realiseren is het noodzakelijk indicatoren van kwaliteit van handelen te ontwikkelen. Aanwezigheid van dat soort indicatoren maakt het mogelijk inzicht in de huidige zorg te verkrijgen en daaruit doelen voor verbetering te formuleren. Vervolgens dient bezien te worden bij wie die verbetering moet plaatsvinden en moeten plannen gemaakt worden hoe de gestelde doelen te bereiken. Dit is het traject dat de Nederlandse Werkgroep voor Weke Delen tumoren wil inslaan. Uiteindelijk doel van de hele exercitie is verbeteren van de kwaliteit van zorg voor patiënten met een weke delen tumor en systematische deelname aan onderzoek. Twee belangrijke elementen in de realisatie van deze doelstellingen is het creëren van IKC-gebonden weke delen tumorwerkgroepen, waarin in behandeling van weke delen tumor geïnteresseerde specialisten samenwerken. Elke IKC-gebonden weke delen tumorwerkgroep heeft een afgevaardigde in de landelijke weke delen tumorwerkgroep. De tweede belangrijke verandering is dat op korte termijn aan de IKC-gebonden werkgroep bekend is welke patiënten gediagnostiseerd zijn met een weke delen tumor waardoor terugkoppeling naar de primaire behandelaar mogelijk wordt, niet als politieagent maar als spiegel voor de verrichte handelingen. 9