Oogafwijkingen bij HAART-geïnduceerde immuunreconstitutie

Transcriptie

1 Oogafwijkingen bij HAART-geïnduceerde immuunreconstitutie Ocular disease during HAART-induced immune reconstitution Auteur Trefwoorden Key words G. J. van den Horn en C. Meenken CMV-retinitis, HAART, hiv, immune recovery uveitis, immuunreconstitutie, IRIS, IRU, oogafwijkingen CMV-retinitis, HAART, HIV, immune reconstitution, immune recovery uveitis, IRIS, IRU, ocular diseases Samenvatting Na het beschikbaar komen van de highly active antiretroviral therapy (HAART) zijn veelvuldig oculaire vormen van het immune reconstitution inflammatory syndrome beschreven, vooral in relatie met een doorgemaakte cytomegalovirus (CMV)-retinitis. Men spreekt bij deze oculaire immuunreconstitutiesyndromen wel van immune recovery uveitis (IRU). De klinische presentatie van IRU kan variëren van een voorbijgaande vitritis tot een persisterende uveïtis met ernstige complicaties. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door een meer dan gebruikelijke ontstekingsactiviteit in verschillende compartimenten van het oog. Deze lijkt te worden veroorzaakt door specifieke reacties op CMV-antigenen in het oog, die optreden als gevolg van het zich herstellende immuunsysteem. Dit complex van reacties is op te vatten als een vorm van disregulatie van het immuunsysteem onder invloed van de behandeling met HAART. Een lage cellulaire afweer (aantal CD4 + lymfocyten <50) ten tijde van het starten met HAART en een gro- ter oppervlak van de retinitis lijken de kans hierop te vergroten, evenals een robuuste mate van immuunreconstitutie. Prospectief onderzoek laat zien dat er ook mildere vormen van IRU bestaan die niet met CMV geassocieerd hoeven te zijn en soms op zichzelf staan. IRU wordt niettemin beschouwd als een belangrijke oorzaak van visusverlies en toegenomen morbiditeit bij aidspatiënten die met HAART worden behandeld. Daarentegen rechtvaardigt het risico op een ernstige vorm van IRU slechts zelden uitstel van het initiëren van de behandeling met HAART bij een actieve CMV-retinitis. Een aparte plaats verdienen de zogenoemde unmasking syndromes waarbij het oog mee kan doen als onderdeel van een gedissemineerde (opportunistische) infectie. De differentiaaldiagnose van intraoculaire ontstekingen bij hiv-geïnfecteerden is complex en vereist specifieke expertise en een multidisciplinaire aanpak. Heldere definities zijn nodig om IRU van andere ontstekingen te onderscheiden. (Tijdschr Infect 2009;4:3-10) Summary Immune reconstitution inflammatory syndromes affecting the eye have been documented in association with cytomegalovirus (CMV) retinitis following the introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART) in a large number of patients. This syndrome is referred to as immune recovery uveitis (IRU), which is presumed to be mediated by recovery of immune responses specific to residual CMV antigen located in the eye. Its presentation may vary from a transient vitritis to persistent uveitis with severe late complications. IRU is characterized by enhanced inflammation in the eye. These inflammatory responses may be seen as a form of dysregulation of the immune system due to treatment with HAART. Apart from improved immunity, risk factors include a low CD4 + T cell count at the time of initiation of HAART and involvement of a larger t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 4 n r

2 proportion of retina in CMV retinitis. Prospective studies show the existence of less severe forms of IRU apparently not associated with CMV retinitis, as well as manifestations in previously apparently unaffected eyes. Nevertheless, IRU is regarded as a major cause of visual loss and morbidity among patients with AIDS receiving HAART, and clear clinical definitions are required for ocular immune reconstitution inflammatory syndromes to avoid misclassification of other inflammatory conditions. The risk of IRU however seldomly justifies delayed initiation of HAART in case of active CMV retinitis. The eye can also be involved in unmasking forms of immune reconstitution inflammatory syndromes in the context of a disseminated (opportunistic) infection. Differential diagnosis and management of intraocular inflammatory diseases in HIV infected individuals are complex issues requiring an expert multidisciplinary approach. Inleiding De kliniek van opportunistische infecties (OI s) is ten gevolge van de komst van de moderne antiretrovirale combinatietherapie (HAART) spectaculair veranderd. Zo is de incidentie van OI s sterk gedaald en is onder invloed van HAART het beloop van bepaalde OI s anders geworden. 1 In situaties waarin tevoren secundaire profylaxe noodzakelijk was, is dit na het bereiken van een zekere immuunreconstitutie (IR) vaak overbodig geworden. Verbetering van de afweer onder invloed van HAART heeft echter niet alleen positieve effecten; een deel van de patiënten onder HAART vertoont na verloop van tijd atypische vormen van OI s, in de zin dat deze gepaard gaan met voor de betreffende OI ongewoon heftige ontstekingsverschijnselen. In dit verband spreekt men wel van een paradoxale reactie, omdat de klinische manifestaties van de infectie onder het therapeutisch ingrijpen verergeren. Deze verschijnselen worden toegeschreven aan een vorm van disregulatie van de immuunrespons van een zich onder invloed van de behandeling met HAART herstellend immuunsysteem. In de Engelstalige literatuur worden diverse synoniemen door elkaar gebruikt om dit spectrum van aan het herstel van de afweer gerelateerde stoornissen aan te duiden, waaronder immune recovery syndrome, immune reconstitution dan wel restoration disease, en immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS). Laatstgenoemde term is de meest volledige om de klinische entiteit te beschrijven, omdat hij tevens refereert aan de inflammatoire respons. 2,3 De dubbelzinnige terminologie is verwarrend en staat kwalitatief goed onderzoek op het gebied van IRIS in de weg. 4 Er gaan dan ook stemmen op om de naam IRIS exclusief te gebruiken om de inflammatoire verschijnselen te beschrijven die het gevolg zijn van een immunopathologische respons op opportunistische pathogenen. 5 Wanneer in dit artikel in algemene zin wordt gesproken over onstekingsreacties die samenhangen met het herstel van het immuunsysteem, worden deze aangeduid met IR-gerelateerde fenomenen (zie Tabel 1). Er is een veelheid aan casusbeschrijvingen en studies gepubliceerd over ziekteverschijnselen die optreden in het kader van IR onder HAART. Helaas is men niet altijd even consequent en wordt het begrip IRIS soms ook van toepassing verklaard op condities die lang niet altijd betrekking hebben op inflammatoire verschijnselen, al dan niet in het kader van een OI of andere infectie. Het kan zelfs zover gaan dat men ongewone of onbegrepen ziekteverschijnselen tijdens het gebruik van HAART als IR-syndroom bestempelt, zonder dat er een aantoonbare mate van immune recovery kan worden vastgesteld. 6 Sommige onderzoekers onderscheiden het zogenoemde unmasking syndrome als apart IR-fenomeen wanneer een nieuwe dan wel latente infectie manifest wordt na het starten van HAART. Onzorgvuldig omgaan met dit laatste begrip is nog steeds een oorzaak van veel verwarring en onduidelijkheid, waardoor ziekteverschijnselen soms ten onrechte aan IR worden toegeschreven. Hier wordt later op teruggekomen. Naar schatting komen IR-gerelateerde ontstekingsverschijnselen voor bij 15 tot 25% van de hiv-positieve patiënten die worden ingesteld op HAART, met de hoogste incidentie 8 tot 16 weken na het starten van de behandeling. 7 Patiënten met een zeer lage afweer (aantal CD4 + lymfocyten minder dan 50 cellen per µl) lijken de hoogste kans te hebben op de ontwikkeling ervan. 8 Deze verhandeling beperkt zich tot de oculaire IR-fenomenen. Voor een overzicht van de systemische syndromen wordt verwezen naar het overzichtsartikel van Van der Ende in een eerdere editie van dit tijdschrift. 9 4 v o l. 4 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

3 Tabel 1. Gebruikte begrippen. IR-fenomeen immuunreconstitutiefenomeen: algemene term voor het ziekteverschijnsel of symptomencomplex dat kan worden toegeschreven aan of in direct verband gebracht kan worden met een geïnduceerde verbetering van het immuunsysteem IRIS immune reconstitution inflammatory syndrome : inflammatoir syndroom dat kan worden toegeschreven aan een aantoonbare mate van herstel van het immuunsysteem en dat optreedt in de context van een opportunistische infectie IRU immune recovery uveitis: IRIS dat zich beperkt tot het oog Paradoxale reactie verergering van symptomen onder invloed van therapeutisch ingrijpen Unmasking syndrome manifest worden van nieuwe dan wel tevoren latente ontstekingsverschijnselen als gevolg van een geïnduceerde verbetering van het immuunsysteem Oculaire immuunreconstitutiefenomenen IR-verschijnselen in het oog kunnen geïsoleerd of als onderdeel van een systemisch proces voorkomen, en worden meestal in verband gebracht met OI s en andere infecties. Soms lijkt een relatie met een infectieus proces geheel afwezig. 10 Uit prospectief onderzoek is gebleken dat inflammatoire oogheelkundige verschijnselen de IR onder HAART kunnen begeleiden, zonder dat zich in een later stadium infectieuze processen in het oog of daarbuiten manifesteren. 11,12 Oculaire IR-fenomenen na het initiëren van HAART zijn voor het eerst gerapporteerd bij patiënten die tevens werden behandeld voor een CMV-retinitis. Vóór de introductie van HAART was dit de meest voorkomende oculaire OI; minstens 30% van de hiv-geïnfecteerden kreeg tegen het einde van het leven met deze ziekte te maken. 13 Ontstekingsverschijnselen in het oog manifesteren zich altijd als het zichtbaar worden van ontstekingscellen en eiwitten in een van de compartimenten van het oog. De klassieke CMV-retinitis wordt vooral gekenmerkt door een minimale ontstekingsreactie in de voorste oogkamer en de glasvochtruimte, die in groot contrast staat met de heftigheid van de necrotiserende retinitis. 13 Spoedig na het beschikbaar komen van HAART werden bij patiënten met een inactieve CMV-retinitis, (dus zonder dat er sprake was van reactiveren van de retinitis) toegenomen ontstekingsreacties waargenomen in de glasvochtruimte kort nadat zij met HAART waren gestart Deze verschijnselen leken geassocieerd te zijn met een snelle stijging van het aantal CD4 + lymfocyten tot waarden boven de 100 cellen per µl, en werden toegeschreven aan een toegenomen immuunreactie tegen CMV onder invloed van behandeling met HAART. Omdat deze oculaire vorm van IRIS zich tot het oog beperkt en zich manifesteert als een uveïtis, wordt hiervoor meestal de term immune recovery uveitis (IRU) gebruikt. Hoewel men bij patiënten met IRU geen CMV- DNA in het perifere bloed noch in kamerwater of glasvocht heeft kunnen aantonen, heeft immunopathologisch onderzoek laten zien dat CMV in de aangedane retina aanwezig blijft aan de rand van inactieve laesies, zelfs als er geen actieve virusreplicatie meer kan worden aangetoond. 17,18 Op grond van deze observaties heeft men gepostuleerd dat IRU optreedt als gevolg van een robuust herstel van de anti-cmv-immuniteit. Een immuunreactie op CMV-antigeen in de retina zou dan resulteren in een intraoculaire ontstekingsreactie die voornamelijk in het achtersegment van het oog plaatsheeft. Ook infecties met mycobacteriën en Leishmania major zijn in verband gebracht met IR-verschijnselen waarbij het oog betrokken is. Zo is een progressieve bilaterale multifocale granulomateuze choroïditis met panuveïtis 2 maanden na het starten van succesvolle HAART beschreven als eerste uiting van een gegeneraliseerde Mycobacterium avium-complex (MAC)-infectie. 19 De auteurs zien dit op grond van de vorming van discrete granulomen (normaliter afwezig bij MAC-infecties bij aids) als een toegenomen immuunrespons op een eerdere subklinisch gedissemineerde infectie. Destructieve uveïtiden zijn ook beschreven bij patiënten met een eerder doorgemaakte cutane en viscerale Leishmania tijdens de beginfase van IR onder HAART. 20,21 In dit soort gevallen moet men, alvorens de ziekteverschijnselen toe te schrijven aan de mate van het opgetreden immuunherstel, zich echter altijd eerst afvragen of deze niet thuishoren bij een (gedissemineerde) (opportunistische) infectie en dus juist passen bij de mate van immuunincompetentie die deze patiënten nog hebben. Evenzo kan het begrip unmasking syndrome een valkuil zijn. Het optreden van ontstekingsver- t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 4 n r

4 schijnselen, simultaan met het geven van HAART, kan immers evenzeer wijzen op een beginnende (opportunistische) infectie als gevolg van de bestaande immuundeficiëntie, en hoeft niet noodzakelijkerwijze het gevolg te zijn van IR onder invloed van HAART. Een voorbeeld hiervan dat tot op de huidige dag voor veel verwarring heeft gezorgd, is een publicatie van Jacobsen et al. 22 Zij beschrijven 5 patiënten bij wie een actieve CMV-retinitis werd gediagnosticeerd na 4-7 weken behandeld te zijn met HAART. Zij duidden dit als een unmasking syndrome. Het betrof hier evenwel patiënten die niet tevoren een funduscopie hadden ondergaan om de aanwezigheid van pre-existente pathologie uit te sluiten, en die naar alle waarschijnlijkheid al een retinitis hadden bij het initiëren van de HAART. Deze publicatie heeft tot gevolg gehad dat velen tot op heden nog in de veronderstelling verkeren dat behandeling met HAART een CMV-retinitis kan uitlokken of verergeren, waardoor HAART soms nog onnodig lang wordt uitgesteld bij patiënten bij wie een CMV-retinitis wordt gediagnosticeerd. Een definitie van immune recovery uveitis De klinisch relevante IR-fenomenen van het oog zijn vrijwel zonder uitzondering geassocieerd met OI s en dienen dus als IRIS te worden bestempeld. Verreweg de meeste data zijn afkomstig uit retrospectieve studies bij patiënten die voor CMV-retinitis zijn behandeld. Vermeldingen van oculaire manifestaties van systemische IRIS of van niet- OI-gerelateerde IR-fenomenen hebben een meer incidenteel karakter. In dit artikel komen verder in hoofdzaak die vormen van IRIS aan de orde die uitsluitend het oog betreffen en waarvoor de term IRU wordt gehanteerd. Er bestaat geen eenduidige definitie van IRU. Meestal wordt de diagnose IRU bij hiv-positieve patiënten gesteld op basis van klinische verschijnselen van nieuwe of toegenomen ontstekingsverschijnselen in het oog tijdens de behandeling met HAART. Het gaat hier vrijwel altijd om patiënten die tevens een CMV-retinitis hebben doorgemaakt. Vanzelfsprekend moet er voor de diagnose IRU een zekere mate van immune recovery zijn opgetreden; een stijging van het aantal CD4 + lymfocyten met minstens 50 cellen tot een waarde van meer dan 100 cellen per µl wordt door sommigen als criterium voorgesteld. 17,23 Dit komt overeen met een mate van immuunherstel die in staat is CMV-activiteit te onderdrukken zonder aanvullende anti-cmv-therapie. 24 In een eerdere publicatie is voorgesteld om IRU te definiëren als nieuwe ontstekingsverschijnselen in een oog met een inactieve CMV-retinitis of andere OI, die optreden na het bereiken van een substantieel herstel van de immuniteit, en die niet aan een andere oorzaak kunnen worden toegeschreven. 25 Voor de clinicus practicus betekent dit dat eerst alle andere oorzaken moeten worden uitgesloten. Uiteraard zijn hierbij vooral de infectieuze oorzaken van belang. Waar IRU als regel therapeutisch kan worden beïnvloed door met corticosteroïden de (immunologische) ontstekingsreactie te mitigeren, vergen infectieuze processen een compleet ander beleid, namelijk bestrijding van de onderliggende infectie. Hierbij bestaat uiteraard juist vaak een contra-indicatie voor corticosteroïden. Speciale oplettendheid is geboden wanneer een unmasking syndrome in het spel zou kunnen zijn. Hier lopen infectie en (destructieve) inflammatie door elkaar en moeten beiden therapeutisch worden geattaqueerd. Epidemiologie van 'immune recovery uveitis' Schattingen van de incidentie van IRU uit verschillende monocenter-cohortonderzoeken lopen tamelijk ver uiteen (0,11 tot 0,83/persoonsjaar). 16,23 Dit kan voor een deel het gevolg zijn van eerder gebruik van cidofovir, dat in sommige centra op grote schaal als anti-cmv-behandeling werd voorgeschreven, en dat bekend staat als de oorzaak van soms langdurige intraoculaire ontstekingen. In een multicenterstudie werd een puntprevalentie van ongeveer 20% genoemd bij patiënten met een aantoonbare immune recovery. 17 In een dergelijke crosssectionele studie kunnen echter voorbijgaande vormen van intraoculaire ontstekingen zijn gemist, waardoor het risico kan zijn onderschat, en dit getal wellicht meer slaat op die vormen van IRU die zich manifesteren als een chronische uveïtis. Risicofactoren Naast een robuuste IR worden als risicofactoren voor het ontwikkelen van IRU een zeer laag aantal CD4 + lymfocyten (minder dan 50 per µl) op het moment van starten met HAART, en het hebben van retinitislaesies met een oppervlakte van meer dan 25-30% van de retina genoemd. 17,26 Mogelijk zijn er tevens genetische factoren in het spel. Dit is gebaseerd op de associatie van bepaalde vormen van IRIS met een aantal histocompatibiliteitsantigenen en polymorfismen van genen die coderen voor cy- 6 v o l. 4 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

5 tokinen als IL6 en TNFα. 27 De aanwezigheid van HLA B 8-18 is eveneens genoemd als een genetische risicofactor. 28 Ook wordt het gebruik van intravitreale injecties met cidofovir in verband gebracht met een substantieel hoger risico op het ontwikkelen van IRU. 17 Dit zou echter ook een toxisch effect kunnen zijn, in plaats van een IR-fenomeen. Ten slotte worden het gebruik van boosted proteaseremmers en een snelle daling van de viral load genoemd als risicofactoren. 29 Klinische kenmerken In de literatuur wordt het klinische spectrum van IRU beschreven als variërend van asymptomatisch bij sommige patiënten via symptomatisch met een acuut begin en zelflimiterend beloop (vitritis van voorbijgaande aard), tot een persisterende uveïtis met langetermijncomplicaties in de zin van maculaire veranderingen zoals cystoïd maculaoedeem (CME) en vorming van epiretinale membranen Bij de symptomatische vormen van IRU zijn een verminderde visus en het zien van mouches volantes of floaters (dwarrelingen als gevolg van glasvochttroebelingen) de meest voorkomende klachten. Blijvend visusverlies als gevolg van IRU wordt gewoonlijk veroorzaakt door de complicaties van de inwendige oogontsteking, en komt weinig voor. De meest voorkomende (langetermijn)complicaties als gevolg van IRU zijn CME en de vorming van epiretinale membranen. 16,23,26 Dit houdt verband met de hoofdzakelijk posterieure locatie van de ontsteking in het merendeel van de gevallen. Preretinale neovascularisatie, papillitis, proliferatieve vitreoretinopathie en ontstekingen in het voorsegment, leidend tot synechiën van de iris en cataractvorming, zijn minder vaak voorkomende langetermijncomplicaties. 16,26,30 Diagnose Patiënten die succesvol met HAART worden behandeld en die manifestaties vertonen van intraoculaire ontsteking dienen in multidisciplinair verband nauwkeurig te worden onderzocht, om andere oorzaken zoals co-infecties (bijvoorbeeld tbc, syfilis!), ( unmasking van) andere gedissemineerde (opportunistische) infecties, systeemziekten (bijvoorbeeld sarcoïdose), geneesmiddelentoxiciteit of -interacties en primaire manifestaties van intraoculaire ooginfecties (bijvoorbeeld toxoplasmose, Borrelia) op het spoor te komen of uit te sluiten. De differentiaaldiagnose van infectieuze en niet-infectieuze oogontstekingen is complex en vereist de inbreng van een oogarts met ervaring op het gebied van hiv-gerelateerde aandoeningen. Dit geldt des te meer wanneer unmasking wordt overwogen. Onderzoek van de voorste oogkamervloeistof of het glasvocht met behulp van PCR kan aangewezen zijn bij verdenking op infectieuze oorzaken van uveïtis bij immuungecompromitteerde individuen. 31 Behandeling Oculaire manifestaties van gegeneraliseerde IRIS zullen als regel moeten worden behandeld door het toedienen van middelen gericht tegen het veroorzakende pathogeen, in combinatie met het mitigeren van de destructieve ontstekingsreactie in het oog met behulp van corticosteroïden. IRU wordt behandeld met corticosteroïden; anti-cmv-therapie wordt gegeven totdat onder HAART een substantiële stijging van het aantal CD4 + lymfocyten heeft plaatsgevonden. Het optreden van IRU is geen reden om de behandeling met HAART te discontinueren. Bij geringe tot matig ernstige gevallen van IRU zijn topicaal of subconjunctivaal toegediende corticosteroïden aangewezen om de ontstekingsreactie te temperen. Ook CME kan hierop gunstig reageren, waardoor een verbetering van de visus kan worden bereikt, in ieder geval op de korte termijn. 23,32,33 Lang bestaand CME geassocieerd met IRU is daarentegen meestal therapieresistent. Intravitreale toediening van triamcinolonacetonide zou bij de behandeling van CME een plaats hebben. 34,35 Deze meer invasieve benadering komt pas in aanmerking als corticosteroïdeninjecties hebben gefaald. Epiretinale membranen en proliferatieve vitreoretinopatieën vereisen een chirurgische behandeling. Het succes van vitreoretinale chirurgie in deze gevallen is echter vaak wisselend en de visuele uitkomst pover. 36 Deze patiënten blijven chronische ontstekingsverschijnselen houden die langdurige corticosteroïdentoediening noodzakelijk maken. Het gebruik van intravitreale implantaten voor langdurige intraoculaire corticosteroïdentoediening is voorgesteld, maar een casereport dat melding maakt van een recidief retinitis tempert het enthousiasme voor een dergelijke benadering. 37,38 Preventie van oculaire vormen van immuunreconstitutiesyndroom Het optreden van IRIS kan waarschijnlijk aanzienlijk worden gereduceerd door hiv-geïnfecteerden tijdig op te sporen en de behandeling met HAART aan te vangen voordat het immuunsysteem zodanig is t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 4 n r

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Hiv-positieve patiënten met een ernstig gestoorde cellulaire afweer (aantal CD4 + lymfocyten minder dan 50 per µl) dienen vóór aanvang van de behandeling met HAART oogheelkundig te worden onderzocht, en gedurende ten minste de eerste 3 maanden te worden vervolgd. 2. In de opbouwfase van de immuunreconstitutie tijdens de behandeling met HAART dient bij verdenking op inflammatoire oogaandoeningen terstond de expertise te worden ingeschakeld van een oogarts die voldoende bekend is met hiv-problematiek. 3. In geval van CMV-retinitis dient zo snel mogelijk met HAART te worden begonnen en niet te worden gewacht tot de inductiefase met anti-cmv-medicatie is afgerond. afgetakeld dat men blootstaat aan allerlei OI s. Bij systemische manifestaties is de primaire behandeling van OI s gedurende enige tijd, alvorens te starten met HAART, in bepaalde gevallen aangewezen. Volgens sommige onderzoekers zou eenzelfde benadering de incidentie en ernst van IRU bij CMV-retinitis reduceren. Daar CMV-retinitis zonder HAART echter geassocieerd is met een hoge morbiditeit en mortaliteit, moet zelfs een korte vertraging tussen de diagnose en behandeling met HAART worden vermeden. Patiënten met deze diagnose dienen terstond op HAART te worden ingesteld. Ook het discontinueren van HAART bij het optreden van IRU is slechts in uitzonderlijke gevallen aangewezen. Recentelijk gepresenteerde uitkomsten van de ACTG A5164-studie onderschrijven dit standpunt. 39 HAART verbetert in het algemeen de visuele prognose door de retinale necrose ten gevolge van een CMV-infectie tot staan te brengen, waarbij het risico op netvliesloslatingen ook wordt verminderd. 30 Frequente oogheelkundige controles bij patiënten met een al dan niet actieve CMV-retinitis die met HAART worden behandeld, zijn van groot belang om onnodige schade aan de visuele functie te voorkomen. Hetzelfde geldt onverkort bij andere infecties met pathogenen die met het optreden van IRIS geassocieerd zijn. Idealiter zou iedere patiënt die op HAART wordt ingesteld, oogheelkundig dienen te worden nagekeken alvorens de behandeling te starten. Degenen met een verhoogde kans op het optreden van IRU zouden dan kunnen worden vervolgd tijdens het beoogde herstel van het immuunsysteem. Conclusie CMV-retinitis is de meest voorkomende OI die geassocieerd is met IRIS van het oog (IRU). Andere vormen van oculaire IRIS zijn veel minder vaak beschreven. IRU is een belangrijke oorzaak van visusverlies bij hiv-geïnfecteerde patiënten die met HAART worden behandeld. De aandoening is behandelbaar, maar vereist oogheelkundige expertise en een multidisciplinaire aanpak. Verder onderzoek, met name in ontwikkelingslanden, naar de incidentie en het beloop van IRU is noodzakelijk voor een beter begrip van de betekenis van dit ziektebeeld in die regionen van de wereld waar de prevalentie van de hiv-infectie het hoogst is. Referenties 1. Mocroft A, Ledergerber B, Katlama C, Kirk O, Reiss P, D Arminio MA, et al. Decline in the AIDS and death rates in the EuroSIDA study: an observational study. Lancet 2003;362: Murdoch DM, Venter WD, Van Rie A, Feldman C. Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS): review of common infectious manifestations and treatment options. AIDS Res Ther 2007;4:9. 3. Shelburne SA, Hamill RJ, Rodriguez-Barradas MC, Greenberg SB, Atmar RL, Musher DW, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome: emergence of a unique syndrome during highly active antiretroviral therapy. Medicine (Baltimore) 2002;81: Shelburne SA, Montes M, Hamill RJ. Immune reconstitution inflammatory syndrome: more answers, more questions. J Antimicrob Chemother 2006;57: Lawn SD, French MA. Immune reconstitution disease: recent developments and implications for antiretroviral treatment in resource limited settings. Curr Opin HIV AIDS 2007;2: Haddow LJ, Sahid F, Moosa MY. Cryptococcal breast abscess in an HIV-positive patient: arguments for reviewing the definition of immune reconstitution inflammatory syndrome. J Infect 2008;57, French MA, Lenzo N, John M, Mallal SA, McKinnon EJ, James IR, et al. Immune restoration disease after the treatment 8 v o l. 4 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

7 of immunodeficient HIV-infected patients with highly active antiretroviral therapy. HIV Med 2000;1: Hirsch HH, Kaufmann G, Sendi P, Battegay M. Immune reconstitution in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2004;38: Van der Ende ME. Immuunreconstitutiesymdroom: een complicatie van antiretrovirale therapie bij hiv-positieve patiënten. Tijdschr Infect 2006;1: Van den Horn GJ, Meenken C, De Smet MD. Enhanced ocular inflammation can be due to other cause than immune recovery. Proceedings 7th European AIDS conference/eacs Meenken C, Danner SA, Ringens PJ, Mudiayi TK, Van den Horn GJ. Clinical importance of ocular immune recovery syndromes. A prospective observational study in HIV+ individuals starting HAART in Botswana. Proceedings 8th International congress on Drug Therapy in HIV Infection 2006;57:165. www. aegis.org/conferences/hiv-glasgow/ 12. Meenken C, Ringens PJ, Danner SA, Mudiayi TK, Van den Horn GJ. Ocular immune recovery syndrome; a prospective observational study in HIV+ individuals starting HAART in a resource limited country. Abstract Book 11th European AIDS conference/eacs 2007;105-P9.9/ Hoover DR, Peng Y, Saah A, Semba R, Detels RR, Rinaldo CR, et al. Occurrence of cytomegalovirus retinitis after human immunodeficiency virus immunosuppression. Arch Ophthalmol 1996;114: Van den Horn GJ, Meenken C, Danner SA, Reiss P, De Smet MD. Effects of protease inhibitors on the course of CMV retinitis in relation to CD4+ lymphocyte responses in HIV+ patients. Br J Ophthalmol 1998;82: Zegans ME, Walton RC, Holland GN, O Donnell JJ, Jacobson MA, Margolis TP. Transient vitreous inflammatory reactions associated with combination antiretroviral therapy in patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis. Am J Ophthalmol 1998;125: Karavellas MP, Plummer DJ, MacDonald JC, Torriani FJ, Shufelt CL, Azen SP, et al. Incidence of immune recovery vitritis in cytomegalovirus retinitis patients following institution of successful highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 1999;179: Kempen JH, Min YI, Freeman WR, Holland GN, Friedberg DN, Dieterich DT, et al. Risk of immune recovery uveitis in patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis. Ophthalmology 2006;113: Schrier RD, Song MK, Smith IL, Karavellas MP, Bartsch DU, Torriani FJ, et al. Intraocular viral and immune pathogenesis of immune recovery uveitis in patients with healed cytomegalovirus retinitis. Retina 2006;26: Zamir E, Hudson H, Ober RR, Kumar SK, Wang RC, Read RW, et al. Massive mycobacterial choroiditis during highly active antiretroviral therapy: another immune-recovery uveitis? Ophthalmology 2002;109: Blanche P, Gombert B, Rivoal O, Abad S, Salmon D, Brezin A. Uveitis due to Leishmania major as part of HAART-induced immune restitution syndrome in a patient with AIDS. Clin Infect Dis 2002;34: Meenken C, Van Agtmael MA, Ten Kate RW, Van den Horn GJ. Fulminant ocular leishmaniasis in an HIV-1-positive patient. AIDS 2004;18: Jacobson MA, Zegans M, Pavan PR, O Donnell JJ, Sattler F, Rao N, et al. Cytomegalovirus retinitis after initiation of highly active antiretroviral therapy. Lancet 1997;349: Nguyen QD, Kempen JH, Bolton SG, Dunn JP, Jabs DA. Immune recovery uveitis in patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis after highly active antiretroviral therapy. Am J Ophthalmol 2000;129: Masur H, Kaplan JE, Holmes KK. Guidelines for preventing opportunistic infections among HIV-infected persons Recommendations of the U.S. Public Health Service and the Infectious Diseases Society of America. Ann Intern Med 2002;137: Otiti-Sengeri J, Meenken C, Van den Horn GJ, Kempen JH. Ocular immune reconstitution inflammatory syndromes. Curr Opin HIV AIDS 2008;3: Jabs DA, Van Natta ML, Holbrook JT, Kempen JH, Meinert CL, Davis MD. Longitudinal study of the ocular complications of AIDS: 2. Ocular examination results at enrollment. Ophthalmology 2007;114: Price P, Mathiot N, Krueger R, Stone S, Keane NM, French MA. Immune dysfunction and immune restoration disease in HIV patients given highly active antiretroviral therapy. J Clin Virol 2001;22: Modorati G, Miserocchi E, Brancato R. Immune recovery uveitis and human leukocyte antigen typing: a report on four patients. Eur J Ophthalmol 2005;15: Manabe YC, Campbell JD, Sydnor E, Moore RD. Immune reconstitution inflammatory syndrome: risk factors and treatment implications. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46: Thorne JE, Jabs DA, Kempen JH, Holbrook JT, Nichols C, Meinert CL. Incidence of and risk factors for visual acuity loss among patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis in the era of highly active antiretroviral therapy. Ophthalmology 2006;113: Westeneng AC, Rothova A, De Boer JH, De Groot-Mijnes JD. Infectious uveitis in immunocompromised patients and the diagnostic value of polymerase chain reaction and Goldmann- Witmer coefficient in aqueous analysis. Am J Ophthalmol 2007;144: Henderson HW, Mitchell SM. Treatment of immune recovery vitritis with local steroids. Br J Ophthalmol 1999;83: Karavellas MP, Azen SP, MacDonald JC, Shufelt CL, Lowder CY, Plummer DJ, et al. Immune recovery vitritis and uveitis in AIDS: clinical predictors, sequelae, and treatment outcomes. t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 4 n r

8 Retina 2001;21: Morrison VL, Kozak I, LaBree LD, Azen SP, Kayicioglu OO, Freeman WR. Intravitreal triamcinolone acetonide for the treatment of immune recovery uveitis macular edema. Ophthalmology 2007;114: Sirimaharaj M, Robinson MR, Zhu M, Csaky KG, Donovan B, Sutter F, et al. Intravitreal injection of triamcinolone acetonide for immune recovery uveitis. Retina 2006;26: El-Bradey MH, Cheng L, Song MK, Torriani FJ, Freeman WR. Long-term results of treatment of macular complications in eyes with immune recovery uveitis using a graded treatment approach. Retina 2004;24: Rothova A. Inflammatory cystoid macular edema. Curr Opin Ophthalmol 2007;18: Ufret-Vincenty RL, Singh RP, Lowder CY, Kaiser PK. Cytomegalovirus retinitis after fluocinolone acetonide (Retisert) implant. Am J Ophthalmol 2007;143: Zolopa A, Andersen J, Komarow L, Sanchez A, Suckow C, Sanne I, et al. ACTG A5164 Study Team. Immediate vs deferred ART in the setting of acute AIDS-related opportunistic infection: final results of a randomized strategy trial, ACTG A5164. CROI 2008 abstract 142; Ontvangen 25 juli 2008, geaccepteerd 27 januari C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Dhr. dr. G.J. van den Horn, oogarts Medisch Centrum Jan van Goyen Afdeling Oogheelkunde Jan van Goyenkade HN Amsterdam Mw. drs. C. Meenken, oogarts VU medisch centrum Afdeling Oogheelkunde Postbus MB Amsterdam adres: c.meenken@vumc.nl Correspondentie graag richten aan de tweede auteur. 10 v o l. 4 n r t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n