Borstkankerscreening met MRI: vooral voor vrouwen met verhoogd risico

Transcriptie

1 Genetische belasting. Er is een groep van veelal jonge vrouwen die wegens een vergroot risico op borstkanker in aanmerking zou moeten komen voor screening. Ongeveer 20-30% van de vrouwen met borstkanker heeft een positieve familieanamnese en ongeveer 20% van hen heeft een eerstegraadsfamilielid met borstkanker. 2 Slechts ongeveer 5-10% van alle patiënten met borstkanker heeft een genetische predispositie. Sinds bekend is dat een deel van de familiair voorkomende borstkanker berust op de aantoonbare mutaties van de genen BRCA1 en BRCA2, worden vrouwen onderzocht op deze genmutaties om vast te stellen of zij een verhoogd risico hebben op de ziekte. De levenslange kans bij deze groep om gedurende het leven borstkanker te krijgen varieert van 65-85%, waarbij het bovendien lijkt dat deze borstkanker agressiever is dan de sporadisch voorkomende. 3-5 Daarnaast is er een groep jonge vrouwen bij wie deze mutaties niet kunnen worden aangetoond, maar die wel een belaste familieanamnese heeft en een verhoogde kans op borstkanker. Men dient zich te realiseren dat de, vaak familiair voorkomende, toegenomen dichtheid van borstweefsel op zich al een verhoogd risico op borstkanker inhoudt, onafhankelijk van andere risicofactoren. 6 Regelmatige controle met zelfonderzoek, klinisch onderzoek door een arts en mammografie garandeert niet dat een carcinoom in een vroeg stadium wordt ontdekt en niet zelden doet zich een intervalcarcinoom voor, dat wil zeggen een tumor die manifest wordt tussen de screeningsmomenten in. Een Rotterdams onderzoek liet zien dat in een cohort van bijna 1200 jonge vrouwen met een verhoogd risico die mediaan 3 jaar werden gevolgd er 35 gevallen van borstkanker voorkwacapita selecta Borstkankerscreening met MRI: vooral voor vrouwen met verhoogd risico Th.Wobbes en C.Boetes Er is een groep vrouwen bij wie door de dichtheid van het borstweefsel het ontdekken van borstkanker in een vroeg stadium met palpatie en mammografie moeilijk is. Dit geldt bijvoorbeeld voor jonge vrouwen. De sensitiviteit van het MRI-onderzoek van de borst wordt niet door dichtheid van het weefsel beïnvloed. Vooral jonge vrouwen met erfelijke borstkanker of met een sterk belaste familieanamnese lijken daarom voor screening met MRI in aanmerking te komen. Op grond van een aantal prospectieve onderzoeken bij deze vrouwen blijkt dat de sensitiviteit van het MRI-onderzoek bijna 2 maal zo groot is als die van mammografie. Het gevolg is dat bij de met MRI gescreende groep het stadium van ziekte lager is dan die van de anderszins onderzochte groep. In goed gedefinieerde groepen kan MRI van de borst een belangrijke aanvulling zijn in de diagnostiek van borstkanker bij vrouwen met een verhoogd risico. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Screening op borstkanker wordt als een instrument beschouwd om de ziekte in een vroeg stadium te ontdekken, met als effect dat de gescreende patiënt uiteindelijk beter af is. Het succes van borstkankerscreening wordt vooral bepaald door de toegankelijkheid van de borst voor de diagnostische procedure. In de leeftijd van de momenteel mammografisch gescreende vrouwen (C 50 jaar) is het borstweefsel door involutie van klierweefsel veelal goed doorgankelijk geworden voor röntgenstralen, waardoor een tumor of microcalcificaties goed kunnen worden afgebeeld. De dichtheid van het borstweefsel bepaalt de toepasbaarheid en daardoor de betrouwbaarheid van de mammografie als methode van screening. Bij premenopauzale vrouwen is de effectiviteit van een mammografie beperkt omdat een tumor kan schuilgaan in de eigen dichtheid van het weefsel. De sensitiviteit van mammografie bij vrouwen van jaar is slechts 50-80%, terwijl deze bij vrouwen C 50 jaar kan variëren van 70-90%. 1 Op grond van deze lagere sensitiviteit en de lagere incidentie van borstkanker beneden de 50 jaar heeft men afgezien van een bevolkingsonderzoek beneden deze leeftijd. In dit artikel bespreken wij de mogelijkheid van borstkankerscreening met MRI. Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Afd. Heelkunde: hr.prof.dr.th.wobbes, chirurg-oncoloog. Afd. Radiologie: mw.dr.c.boetes, radioloog. Correspondentieadres: hr.prof.dr.th.wobbes (t.wobbes@chir.umcn.nl). risicogroepen 1449

2 men, waarvan 9 tumoren zich manifesteerden als een intervalcarcinoom. 7 Bovendien werden 3 carcinomen ontdekt door MRI, wat betekent dat de opbrengst van mammografie en borstonderzoek in feite nog lager is. Bij 65% van de patiënten waren er geen lymfekliermetastasen in de oksel. De resultaten van het onderzoek waren teleurstellend voor vrouwen met de bekende mutaties en een leeftijd jonger dan 40 jaar. 7 In een ander onderzoek, dat speciaal vrouwen met een mutatie betrof, was het percentage intervalcarcinomen binnen 12 maanden na het laatste onderzoek Het blijkt dus dat er beperkingen zijn aan strikte controle, indien vrouwen met een mutatie kiezen voor deze mogelijkheid als primair preventieve maatregel, in plaats van voor een ablatieve behandeling. Een alternatief voor de mammografie zou dus zeer welkom zijn voor vrouwen met een sterk belaste familieanamnese. Lobulair carcinoma in situ. Ook vrouwen bij wie een lobulair carcinoma in situ werd vastgesteld, hebben een vergrote kans op borstkanker. 9 Het mogelijk daaruit volgende invasief lobulair carcinoom, dat mammografisch vaak moeilijk is te detecteren, wordt gekarakteriseerd door multifocale en multicentrische haarden in de aangedane borst en komt vaker meta- of synchroon contralateraal voor. Eerdere bestralingsbehandeling. Tot een andere risicogroep behoren vrouwen die in hun jeugd met een mantelveld werden bestraald wegens de ziekte van Hodgkin. De geschatte cumulatieve kans om tot de leeftijd van 40 jaar borstkanker te krijgen is voor hen 35%. 12 De vraag is of vrouwen die recent werden behandeld wegens borstkanker routinematig een MRI-onderzoek van de mammae zouden moeten ondergaan, omdat gebleken is dat binnen het jaar al bij 4% van hen een prevalent contralateraal carcinoom werd ontdekt, terwijl de kans op contralateraal borstkanker statistisch gezien ongeveer 7% is binnen 10 jaar. 13 Bevestiging van deze bevindingen zou zeker consequenties moeten hebben. mri als screeningsmethode Het wordt steeds duidelijker dat met MRI mammacarcinomen kunnen worden ontdekt die met conventionele methoden pas later aan het licht zouden worden gebracht. De afbeelding van een kwaadaardige tumor met behulp van MRI wordt namelijk niet beïnvloed door de dichtheid van het borstweefsel (figuur 1). Met MRI wordt angiogenese (vaatnieuwvorming) weergegeven, die een uiting is van tumorgroei. Deze angiogenese wordt zichtbaar gemaakt door het intraveneus toedienen van gadoliniumcontrastmiddel, waardoor er een aankleuring ontstaat waarvan het patroon en de kinetiek aangeven of er een carcinoom aanwezig kan zijn. MRI van de mamma wordt tegenwoordig als een dynamisch onderzoek uitgevoerd. Het meest gebruikt wordt een techniek waarbij er een serie beelden van de mamma gemaakt wordt vóór intraveneuze toediening van het contrastmiddel en 5 series na de toediening, waarna de beelden worden gesubtraheerd. De verkregen beelden worden beoordeeld op basis van zowel morfologische als kinetische b a R L figuur 1. (a) Mammogrammen van de rechter borst van een jonge vrouw bij wie een carcinoom schuilgaat in het dichte borstweefsel; links de opname van opzij en rechts die van boven naar beneden; (b) MRI-afbeelding van dezelfde patiënte bij wie in de rechter mamma duidelijk een kwaadaardige tumor is vast te stellen. 1450

3 percentage uitwassing percentage uitwassing a seconden 323% 400% 419% 428% b seconden 700% 659% 646% 575% De doorslaggevende vraag die bij de screening moet worden gesteld, is of de sterfte aan borstkanker in de gescreende groep lager is dan in de niet-gescreende. Hiervoor zou prospectief gerandomiseerd onderzoek moeten worden uitgevoerd, hetgeen om ethische redenen niet acceptabel is, omdat met de huidige evidence geen groep van voor borstkanker belaste vrouwen meer kan worden gedefinieerd die men het MRI-onderzoek zou kunnen onthouden. In elk geval zou, om de onderzoeksuitkomst afgenomen sterfte in de onderzochte groep te kunnen bereiken, als surrogaatuitkomst het stadium van de ziekte lager moeten zijn dan bij anderszins onderzochte vrouwen. In de tabel geven wij een overzicht van de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken. In dat van Warner et al. had slechts 9% van de patiënten kliermetastasen en hadden de andere in-situcarcinoom of kleine tumoren. 20 Uit het onderzoek van Kriege et al. bleek dat 21% van de patiënten lymfekliermetastasen had, wat significant verschilde van de 52,4 en 56,4% in de gebruikte controlegroepen. 21 Bovendien bleek ook het aantal carcinomen met een diameter < 10 mm significant vaker voor te komen, namelijk respectievelijk 43,2 versus 14 en 12,5%. 21 In die onderzoeken voldoet de screening met MRI derhalve aan de gestelde verwachtingen. Van belang is op te merken dat vrijwel alle onderzoeken plaatsvonden in gespecialiseerde instituten met ruime ervaring. Dit maakt dat ook negatieve aspecten van de screening met MRI minder uitgesproken zijn. Een nadeel van MRI is de relatief lage specificiteit, dat wil zeggen dat tegenover vroege detectie ook vele mammabiopsieën staan die achterfiguur 2. Met sequentiële MRI-afbeeldingen na intraveneuze toediening van contrastmiddel kan men via een computerprogramma de kinetiek van de uitwassing van het middel uit het weefsel bepalen: (a) een geleidelijke uitwassing wijst op een benigne afwijking; (b) een snelle uitwassing hangt samen met versterkte vaatvoorziening (angiogenese), hetgeen wijst op een carcinoom. eigenschappen van de afwijking. Glad begrensde, ronde of ovale afwijkingen zijn vaak goedaardig, terwijl die met spiculae vaker kwaadaardig zijn. Als een afwijking een curve met uitwassing laat zien, is de kans dat het om een maligniteit gaat vele malen groter dan wanneer er een steeds stijgende curve wordt gezien (figuur 2). 14 De sensitiviteit van de MRI voor detectie van een invasief carcinoom is meer dan 95%, maar die voor het ductaal carcinoma in situ is echter maar 75% Vooral het laaggedifferentieerde in-situcarcinoom kan gemakkelijk gemist worden. Het probleem van screenen met MRI is de relatief lage specificiteit (37-100%) van de techniek, wat een groot aantal fout-positieve bevindingen betekent. 15 MRI kan overigens de mammografie niet vervangen, omdat bijvoorbeeld microcalcificaties niet worden waargenomen; die zijn een uiting van ductaal carcinoma in situ en worden met mammografie wel gezien. Voor een adequate screening moeten derhalve beide technieken worden gecombineerd. resultaten van screening met mri De laatste jaren is een aantal onderzoeken verschenen waarin bij jonge vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker de betekenis van MRI als een methode van screening is onderzocht. In de tabel geven wij hiervan een overzicht, waarbij de effectiviteit van MRI wordt vergeleken met die van mammografie. Hieruit komt duidelijk naar voren dat de sensitiviteit van MRI bijna 2 keer zo hoog is als die van mammografie. 1451

4 Vergelijking van de opbrengst van MRI en mammografie bij vrouwen met erfelijk bepaald risico op borstkanker 1e auteur aantal patiënten sensitiviteit specificiteit voorspellende waarde* (in %) (in %) (in %) totaal met prevalent (drager van borstkankermutatie) mammacarcinoom Tilanus-Linthorst MRI Stoutjesdijk MRI mammografie Warner (137) 22 MRI mammografie 36 99,8 88,9 Kriege (358) 51 MRI 71, ,3 mammografie ,8 Kuhl MRI 96,1 95,1 56,9 mammografie 43 94,3 38 Lehman MRI ,5 17 mammografie Leach (120) 35 MRI ,3 mammografie *Voorspellende waarde van positieve bevindingen voor de aanwezigheid van borstkanker. af gezien onnodig waren geweest. Deze lage specificiteit leidt tot grote bezorgdheid bij de gescreende vrouwen met een fout-positieve uitslag en verhoogt de kosten van de hele procedure. Recent psychologisch onderzoek maakt duidelijk dat vooral vrouwen die geconfronteerd zijn geweest met borstkanker in de directe familie het screenen op zich al als zeer belastend ervaren. 25 De lage specificiteit kan voor deze vrouwen een extra belasting gaan inhouden indien een chirurgische of andere biopsie nodig mocht blijken te zijn. Het spreekt voor zich dat er ook aanzienlijke financiële kosten zijn aan het screeningsonderzoek van risicogroepen. Niet alleen is het MRI-onderzoek op zich kostbaar, maar ook het veelal chirurgische traject van de biopsie, vooral door het relatief grote aantal fout-positieve bevindingen. Het is dan ook belangrijk dat screening met MRI in centra plaatsvindt waar niet alleen ruime ervaring bestaat met de begeleiding van vrouwen die belast zijn wegens borstkanker, maar ook met de toepassing van MRI in dit kader en de stappen die moeten volgen indien de MRI-bevindingen als afwijkend worden beoordeeld. conclusie Op grond van de uitkomsten van de verschillende aangehaalde studies zouden vrouwen met familiaire belasting voor borstkanker en mogelijk ook enkele andere risicogroepen, zoals vrouwen met lobulair carcinoom in situ en vrouwen die in hun jeugd op het mediastinum werden bestraald, in aanmerking moeten komen voor jaarlijkse screening met MRI. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat dit ertoe zou kunnen leiden dat bij hen de diagnose borstkanker in een vroeger stadium wordt vastgesteld dan wanneer voor de screening alleen mammografie wordt uitgevoerd. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 19 april 2006 Literatuur 1 Fletcher SW, Black W, Harris R, Rimer BK, Shapiro S. Report of the International Workshop on Screening for Breast Cancer. J Natl Cancer Inst. 1993;85: Newman B, Mu H, Butler LM, Millikan RC, Moorman PG, King MC. Frequency of breast cancer attributable to BRCA1 in a populationbased series of American women. JAMA. 1998;279: Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003;72:

5 4 Lakhani SR, Jacquemier J, Sloane JP, Gusterson BA, Anderson TJ, Vijver MJ van de, et al. Multifactorial analysis of differences between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and BRCA2 mutations. J Natl Cancer Inst. 1998;90: Armes JE, Egan AJM, Southey MC, Dite GS, McCredie MRE, Giles GG, et al. The histologic phenotypes of breast carcinoma occurring before age 40 years in women with and without BRCA1 or BRCA2 germline mutations: a population-based study. Cancer. 1998;83: Boyd NF, Rommens JM, Vogt K, Lee V, Hopper JL, Yaffe MJ, et al. Mammographic breast density as an intermediate phenotype for breast cancer. Lancet Oncol. 2005;6: Brekelmans CTM, Seynaeve C, Bartels CCM, Tilanus-Linthorst MMA, Meijers-Heijboer EJ, Crepin CMG, et al. Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA1/2 gene mutation carriers and women with high familial risk. J Clin Oncol. 2001;19: Komenaka IK, Ditkoff BA, Joseph KA, Russo D, Gorroochurn P, Ward M, et al. The development of interval breast malignancies in patients with BRCA mutations. Cancer. 2004;100: Bodian CA, Perzin KH, Lattes R. Lobular neoplasia. Long term risk of breast cancer and relation to other factors. Cancer. 1996;78: Contesso G, Mouriesse H, Friedman S, Genin J, Sarrazin D, Rouesse J. The importance of histologic grade in long-term prognosis of breast cancer: a study of 1,010 patients, uniformly treated at the Institut Gustave-Roussy. J Clin Oncol. 1987;5: Boetes C, Veltman J, Die L van, Bult P, Wobbes T, Barentsz JO. The role of MRI in invasive lobular carcinoma. Breast Cancer Res Treat. 2004;86: Bhatia S, Robison LL, Oberlin O, Greenberg M, Bunin G, Fossati- Bellani F, et al. Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin s disease. N Engl J Med. 1996;334: Lehman CD, Blume JD, Thickman D, Bluemke DA, Pisano E, Kuhl C, et al. Added cancer yield of MRI in screening the contralateral breast of women recently diagnosed with breast cancer: results from the International Breast Magnetic Resonance Consortium (IBMC) trial. J Surg Oncol. 2005;92: Kuhl CK. MRI of breast tumors. Eur Radiol. 2000;10: Bedrosian I, Schlencker J, Spitz FR, Orel SG, Fraker DL, Callans LS, et al. Magnetic resonance imaging-guided biopsy of mammographically and clinically occult breast lesions. Ann Surg Oncol. 2002;9: Orel SG, Mendonca MH, Reynolds C, Schnall MD, Solin LJ, Sullivan DC. MR imaging of ductal carcinoma in situ. Radiology. 1997;202: Boetes C, Mus RD, Holland R, Barentsz JO, Strijk SP, Wobbes T, et al. Breast tumors: comparative accuracy of MR imaging relative to mammography and US for demonstrating extent. Radiology. 1995;197: Tilanus-Linthorst MM, Obdeijn IM, Bartels KC, Koning HJ de, Oudkerk M. First experiences in screening women at high risk for breast cancer with MR imaging. Breast Cancer Res Treat. 2000;63: Stoutjesdijk MJ, Boetes C, Jager GJ, Beex L, Bult P, Hendriks JH, et al. Magnetic resonance imaging and mammography in women with a hereditary risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2001;93: Warner E, Plewes DB, Hill KA, Causer PA, Zubovits JT, Jong RA, et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA. 2004;292: Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, Besnard PE, Zonderland HM, Obdeijn IM, et al. Efficacy of MRI and mammography for breastcancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med. 2004;351: Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC, Morakkabati-Spitz N, Wardelmann E, Fimmers R, et al. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23: Lehman CD, Blume JD, Weatherall P, Thickman D, Hylton N, Warner E, et al. Screening women at high risk for breast cancer with mammography and magnetic resonance imaging. Cancer. 2005;103: Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, Easton DF, Eeles RA, Evans DG, et al. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). MARIBS Study Group. Lancet. 2005;365: Dooren S van, Seynaeve C, Rijnsburger AJ, Duivenvoorden HJ, Essink- Bot ML, Tilanus-Linthorst MMA, et al. Exploring the course of psychological distress around two successive control visits in women at hereditary risk of breast cancer. Eur J Cancer. 2005;41: Abstract MRI breast-cancer screening: particularly important in women at increased risk In some women, the density of breast tissue is a limiting factor in the detection of early-stage breast cancer by palpation and mammography. This is the case in young women, for example. MRI sensitivity is not influenced by tissue density. For this reason, it would appear that young women with a genetic or familial predisposition to breast cancer would benefit from MRI screening. A series of prospective studies has shown that the sensitivity of MRI is almost twice that of mammography in these women. As a result, the disease stage in those patients screened by MRI is lower than in the patients screened by a different method. In well-defined groups MRI of the breasts may be an important additional screening tool in women at increased risk of breast cancer. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: