Endocriene chirurgie. Endocrine surgery. E.J.M. Nieveen van Dijkum. Samenvatting. Summary

Transcriptie

1 Endocriene chirurgie Endocrine surgery E.J.M. Nieveen van Dijkum Samenvatting Tumoren van hormoonvormende organen, zoals de schildklier, bijnier en alvleesklier, en tumoren met hormoonproductie zijn de kern van de endocriene chirurgie. De chirurgische behandeling van deze afwijkingen vereist samenwerking in een multidisciplinair team. Een radicale resectie is vaak de enige kans op curatie. De chirurgische behandeling van de schildklier, bijnier en gastro-enterologische en pancreatische neuro-endocriene tumoren wordt besproken. De endocriene chirurgie is in Nederland een groeiend deelspecialisme. Het is mogelijk om een Europees examen af te leggen en gecertificeerd endocrien chirurg te worden. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde heeft normen afgesproken om de kwaliteit van de endocriene chirurgie te waarborgen. (Ned Tijdschr Oncol 2012;9:162-8) Summary Endocrine surgery consists of operations on tumors of hormone producing organs and hormone producing tumors. Surgical treatment of these tumors should be discussed in multidisciplinary teams. A radical resection is often the only chance for cure. The surgical options for the thyroid, adrenal, pancreas and gastro-enterologic, and pancreatic neuroendocrine tumors are discussed. Endocrine surgery has increased in the last years in the Netherlands. To become a certified endocrine surgeon, one can perform a European examination. Finally, the Dutch Society of Surgeons (NVvH) has given values to improve the quality of the surgical procedures. Inleiding De endocriene chirurgie omvat chirurgie van de hormoonvormende organen zoals de schildklier, bijschildklier, bijnier en gastro-enterologische en pancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NET). De hypofyse wordt door de neurochirurg behandeld, long-net door de longarts en thoraxchirurg, en beide vallen buiten de endocriene chirurgie zoals hier wordt bedoeld. Patiënten met endocriene tumoren zijn zeer verschillend. Sommigen worden gediagnosticeerd met een duidelijk klinisch syndroom dat wordt veroorzaakt door hormonale overproductie, zoals een insulinoom in de pancreas of een feochromocytoom in de bijnier. Andere patiënten zijn klachtenvrij en worden verwezen vanwege een incidentaloom in 1 van de hormoonvormende organen. Het bepalen van de hormonale status van een patiënt met een endocriene tumor is altijd de eerste fase van de diagnostiek, vervolgens worden de anatomische eigenschappen van de tumor bepaald en tot slot kan dan in een multidisciplinair team een behandelplan worden gemaakt. Patiënten met endocriene aandoeningen worden multidisciplinair besproken en behandeld. Indien chirurgie onderdeel uitmaakt van de behandeling of een alternatief is voor een niet-chirurgische behandeling, geeft de chirurg zelf voorlichting over de operatie. Endocriene chirurgie is in Nederland een relatief jong deelgebied van de algemene heelkunde. Er bestaat nog geen officiële opleiding endocriene chirurgie. Het is mogelijk om een Europees examen af te leggen waarna men de titel Fellow of the European Board Auteur: mw. dr. E.J.M. Nieveen van Dijkum, chirurg, fellow of the European Board of Endocrine Surgeons, afdeling Chirurgie, G4, Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, tel.: , adres: e.j.nieveenvandijkum@amc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: bijnier, endocriene chirurgie, GEP-NET, normen NVvH, pancreas, schildklier Key words: adrenal, endocrine surgery, GEP-NET, pancreas, thyroid, values NVvH 162

2 4 Figuur 1. Groot multinodulair struma met bij pathologisch onderzoek ook een papillair schildkliercarcinoom van 4 cm (rechtscraniaal). of Endocrine Surgeons ontvangt. Daarvoor moet een behoorlijk aantal ingrepen onder supervisie van een gecertificeerd endocrien chirurg worden uitgevoerd, gevolgd door een mondeling examen. De meeste chirurgen met aandachtsgebied endocriene chirurgie hebben hun expertise opgedaan in het buitenland. In de ons omringende Europese landen, zoals Duitsland, Frankrijk, de Scandinavische landen en Groot Brittannië, is de endocriene chirurgie al jaren een goed georganiseerd specialisme. In dit artikel wordt de behandeling van de verschillende organen verder toegelicht met de nadruk op de rol van de endocrien chirurg. De endocrinologische en/of oncologische behandeling wordt grotendeels buiten beschouwing gelaten. De schildklier Afwijkingen aan de schildklier komen veel voor. Routine echografisch onderzoek, vaak ook op geleide van een andere indicatie, toont nodi aan bij 20-45% van de vrouwen en 17-25% bij mannen. Bij obductie wordt bij 50% van de patiënten een schildkliernodus gevonden. 2 Schildkliernodi worden ontdekt door mensen zelf of op beeldvorming van de hals, bijvoorbeeld bij palpabele lymfeklieren. Ongeveer 5% van deze nodi is maligne. De kans op een maligne schildklierafwijking is groter (25%) als deze bij toeval op een positronemissietomografie (PET)- scan wordt gediagnosticeerd. In Nederland worden per jaar ongeveer 400 nieuwe patiënten met een schildkliercarcinoom gediagnosticeerd. Aanvullend onderzoek van een schildkliernodus bestaat uit een echografie van de schildklier en een cytologische punctie. De echografist heeft een cruciale rol in de diagnostiek van schildklierafwijkingen. Het herkennen van meer maligne ogende afwijkingen, bijvoorbeeld door een veranderd vaatpatroon of het ontbreken van een halo, geeft veel aanvullende informatie. De patholoog die de cytologische punctie beoordeelt heeft 5 mogelijkheden: onvoldoende materiaal voor een diagnose, een benigne uitslag, een folliculaire laesie, een laesie verdacht voor een maligniteit of zeker een maligne tumor. 3 De laatste 3 uitslagen van de cytologische punctie leiden vaak tot een diagnostische hemithyreoïdectomie of een totale thyreoïdectomie. De chirurgische behandeling van schildkliertumoren In Nederland worden ruim schildklieroperaties per jaar verricht, waarvan de meeste ingrepen voor benigne schildklierpathologie plaatsvinden. Schildklieroperaties worden vaak door algemeen chirurgen met belangstelling voor de schildklier verricht. De chirurgische benadering van het gedifferentieerd schildkliercarcinoom is anders dan die van het medullair of anaplastisch schildkliercarcinoom. Het gedifferentieerd schildkliercarcinoom omvat het papillair schildkliercarcinoom en het folliculair schildkliercarcinoom met van beide vormen enkele varianten. De cellen van een gedifferentieerd schildkliercarcinoom lijken op de oorspronkelijke schildkliercellen en nemen jodium op voor de schildklierhormoonsynthese. De postoperatieve behandeling van patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom is hierop gebaseerd; deze patiënten worden postoperatief nabehandeld met radioactief jodium. Alle patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom ondergaan volgens de Nederlandse richtlijn een totale thyreoïdectomie met jodiumablatie (zie Figuur 1). De richtlijn geeft een uitzondering op deze uitgebreide behandeling voor patiënten met een papillair schildkliercarcinoom kleiner dan 1 cm dat zich niet in het snijvlak bevindt en geen agressieve kenmerken vertoont of een minimaal invasief folliculair schildkliercarcinoom met een maximale diameter van 4 cm. Deze patiënten kunnen worden behandeld met een hemithyreoïdectomie zonder jodiumablatie. Halsklierdissecties worden verricht bij patiënten met bewezen lymfekliermetastasen. Een profylactische 163

3 Figuur 2. Het gebruik van peroperatieve neuromonitoring waarbij de probe de nervus laryngeus recurrens aanwijst (rechtscraniaal). halsklierdissectie bij patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom verbetert de overleving niet en wordt dus niet verricht. Medullair schildkliercarcinoom ontstaat in de C- cellen van de schildklier. Deze cellen zijn niet betrokken bij schildklierhormoonsynthese en het medullair schildkliercarcinoom neemt dus ook geen jodium op. De tumormarker voor het medullair schildkliercarcinoom is het calcitonine, dat door de C-cellen wordt geproduceerd, en soms het carcino-embryonaal antigeen. Een patiënt met een medullair schildkliercarcinoom kan niet adjuvant worden behandeld met radioactief jodium en daarom wordt de resectie vaak uitgebreid met een profylactische halsklierdissectie. Het anaplastisch carcinoom wordt vaak in een laat stadium ontdekt, waarbij de prognose van patiënten al slecht is en de morbiditeit van een uitgebreide operatie soms niet opweegt tegen de korte levensverwachting. Een anaplastisch carcinoom neemt ook geen jodium op en kan niet met radioactief jodium worden behandeld. Elke schildklieroperatie heeft als belangrijkste complicaties een hypoparathyreoïdie na een totale thyreoïdectomie en stembandproblemen door beschadiging van de nervus laryngeus recurrens enkelzijdig of beiderzijds. Beide complicaties komen weinig voor, respectievelijk 5-10% en 1-5%, maar hebben impact op de kwaliteit van leven van patiënten. Op dit moment bestaat er een intraoperatief neuromonitoringsysteem om de integriteit van de nervus laryngeus recurrens peroperatief continu te bewaken en zo de kans op letsel te verminderen (zie Figuur 2 en 3). 4 Deze methode zal de komende jaren zijn bestaansrecht moeten gaan bewijzen. Ook wordt onderzoek gedaan naar de toepassing van fluorescentie om peroperatieve beeldvorming van de bijschildklieren mogelijk te maken. In de richtlijn voor de behandeling van het schildkliercarcinoom is een onderscheid gemaakt in level 1- en 2-ziekenhuizen. 5 In een level 1-ziekenhuis zijn ten minste 2 chirurgen met uitvoerige expertise op het gebied van het schildkliercarcinoom, halsklierdissecties en re-operaties. Er is ondersteuning mogelijk van een gespecialiseerde hoofd-halschirurg en er is een multidisciplinaire werkgroep endocriene tumoren. In een level 2-centrum heeft ten minste 1 chirurg zich toegelegd op de schildklierchirurgie en is er een gestructureerd multidisciplinair overleg over patiënten met schildkliercarcinoom. Er bestaat een laagdrempelige relatie met een level 1-ziekenhuis. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) heeft als norm dat ten minste 20 schildklier/bijschildklieroperaties moeten worden uitgevoerd, met pre- en postoperatief een multidisciplinair overleg en een nauwe samenwerking met de endocrinoloog en nucleair geneeskundige. De bijnier Tumoren van de bijnier zijn zeldzaam met een incidentie van 1 per miljoen per jaar. Vaak wordt een afwijking aan de bijnier incidenteel ontdekt bij beeldvorming van de buik voor niet-bijniergerelateerde klachten. In autopsiestudies blijkt dat bijnierincidentalomen voorkomen bij 2% (range 1-9%) met een hogere prevalentie bij patiënten met diabetes mellitus, hypertensie en adipositas. 6 Bijnierschorscarcinomen zijn geassocieerd met enkele erfelijke syndromen, zoals het syndroom van Li- Fraumeni, het syndroom van Beckwith-Wiedemann en multipele endocriene neoplasie type 1 (MEN1). De eerste diagnostische stap bij een bijnierincidentaloom is hormonale screening. Bij ongeveer 10-15% van de mensen met een bijnierincidentaloom is er sprake van hormonale overproductie zoals cortisol-, catecholamine- of aldosteronoverproductie. 7 Ook overproductie van geslachtshormonen, in het bijzonder testosteron, komt voor en is vaker geassocieerd met maligne bijniertumoren. 8 De hormonale screening is van belang voor zowel benigne als maligne bijniertumoren, niet alleen voor het stellen van de indicatie voor de chirurgie, maar ook om de operatie vervolgens veilig te laten verlopen. 164

4 4 Een patiënt met een bijniertumor met catecholamineoverproductie (feochromocytoom) moet preoperatief worden voorbereid met alfablokkade om de bloeddrukschommelingen tijdens de operatie te kunnen controleren. Hetzelfde geldt voor een bijniertumor met cortisoloverproductie, waarbij na verwijderen van de bijniertumor de patiënt moet worden gesuppleerd met hydrocortison. Een andere indicatie voor resectie van een bijnierincidentaloom is afmeting; een diameter van 4 cm of meer vergroot de kans op een maligniteit en is reden voor resectie. Chirurgische behandeling van bijniertumoren De keuze voor laparoscopische of endoscopische versus klassieke open verwijdering van een bijniertumor blijft internationaal onderwerp van discussie. 9 Bij verdenking op een maligniteit op de beeldvorming, bijvoorbeeld door een irregulaire vorm van de tumor, een hoge Houndsfield Unit en een slechte washout van contrast is de voorkeursbehandeling een open resectie. Gedacht wordt dat een open resectie minder kans geeft op tumorperforatie. Een peroperatieve tumorperforatie of irradicale resectie vermindert de prognose van een patiënt aanzienlijk. Internationaal is de voorkeursbenadering voor bijniertumoren groter dan 6 cm een open resectie. Deze bijnierafmeting is gerelateerd aan een prevalentie van 25% maligniteit bij bijniertumoren groter dan 6 cm. Ook bij een open operatie is een radicale resectie bepalend voor de prognose. Bij zeer grote tumoren of tumoren met doorgroei in de omliggende organen moet men bereid zijn een deel van de omliggende organen mee te verwijderen om een radicale resectie te waarborgen. De NVvH heeft als norm gesteld dat een kliniek minimaal 10 bijnieroperaties per jaar moet uitvoeren. In het Bijnier Netwerk Nederland worden alle maligne bijniertumoren geregistreerd en kan ook advies worden aangevraagd over behandeling en follow-up van patiënten met bijniertumoren. Gastro-intestinale en pancreatische neuro-endocriene tumoren Deze tumoren vormen een zeer diverse groep afwijkingen die hormonale productie gemeen hebben. De hormoonproductie kan leiden tot een herkenbaar klinisch beeld, zoals het syndroom van Zollinger- Ellison bij een gastrinoom of een carcinoïdsyndroom bij een naar de lever gemetastaseerd carcinoïd. De Figuur 3. Het gebruik van de peroperatieve neuromonitoring om de integriteit van de nervus laryngeus recurrens te meten (rechtscraniaal). hormoonproductie kan echter ook asymptomatisch zijn en slechts worden gemeten als men actief op zoek gaat naar afwijkende hormoonspiegels in het bloed. Een goed voorbeeld hiervan is het calcitonine, dat bij veel patiënten met een pancreas-net verhoogd is zonder de aanwezigheid van symptomen. De European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) heeft richtlijnen gemaakt voor de diagnostiek en behandeling van GEP-NET. 10 In Nederland wordt op dit moment gewerkt aan revisie van de richtlijn voor GEP-NET. Chirurgische behandeling van maag-net De meeste NET in de maag zijn kleiner dan 2 cm en worden bij toeval bij endoscopie ontdekt. De behandeling van een kleine maag-net bestaat uit endoscopische resectie. Patiënten met een maag-net met een hoge proliferatie en mitose-index en dus een slechte prognose (Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) graad 3) worden behandeld met een (partiële) maagresectie, indien nog geen metastasering heeft plaatsgevonden. 165

5 Figuur 4. Pancreasstaartresectie met links een deel normale pancreasstaart, meer naar rechts de neuroendocriene tumor en het laterale randje rechts van de milt. Chirurgische behandeling van duodenum en pancreas-net Het meest voorkomend in dit gebied zijn insulinomen en gastrinomen, maar ook niet-functionerende NET komen veel voor. Een resectie van een pancreas- of duodenum-net wordt niet verricht bij gemetastaseerde ziekte, tenzij de levermetastasen ook radicaal kunnen worden verwijderd. 10 Voor de operatie moet de hormoonstatus van een patiënt met een alvleesklier-net duidelijk zijn om peroperatieve problemen te voorkomen. Preoperatieve hormonale overproductie is ook belangrijk als tumormarker in de follow-up. De complicaties die bij patiënten met NET kunnen optreden na pancreaschirurgie zijn zeker niet minder dan na pancreasresecties voor adenocarcinomen. 11 De NVvH heeft als norm gesteld dat in een kliniek minstens 20 alvleesklieroperaties per jaar moeten worden uitgevoerd. In het hoofdstuk Normering endocriene chirurgie staat dat patiënten met een pancreas-net (zie Figuur 4) moeten worden behandeld in een pancreascentrum. Postoperatief blijven patiënten onder controle en zijn er verschillende behandelingsmogelijkheden voor patiënten met een tumorrecidief of metastasen. Daarnaast is het van belang deze patiënten te controleren op genetische afwijkingen, waarbij een pancreas- NET een eerste uiting kan zijn van bijvoorbeeld het MEN1-syndroom. Chirurgische behandeling van darm-net De naam carcinoïd wordt voor GEP-NET alleen nog gebruikt voor NET in de dunne darm. Patiënten met darm-net worden vaak pas gediagnosticeerd als ze flushes en diarree krijgen ten gevolge van de levermetastasen. Dit wordt het carcinoïdsyndroom genoemd. Deze hormonale klachten worden behandeld met somatostatine-analoga. Het is belangrijk dat alle patiënten multidisciplinair worden besproken, zodat in een vroeg stadium een plan wordt gemaakt om de primaire tumor te verwijderen. De reden hiervoor is dat bij 80% van de patiënten de primaire tumor uiteindelijk voor klachten zal zorgen als deze niet is verwijderd. 12 De resectie van de primaire darmtumor is soms relatief eenvoudig met een ileocoecaalresectie of segmentresectie met altijd het oncologische uitgangspunt dat de bijbehorende lymfeklieren ook worden verwijderd. Soms is een resectie van de primaire tumor lastig, omdat de tumor zelf niet het probleem is, maar omdat de lymfekliermetastasen fibrose veroorzaken in het mesenterium en tot zeer dicht bij de vaatsteel van het darmpakket zijn genaderd. 12 Dan moet een groot deel van de dunne darm ook worden verwijderd om een vitale darm over te houden. Peroperatief wordt de patiënt met een carcinoïdsyndroom beschermd met een octreotidepomp om peroperatieve problemen van vooral de bloeddruk en het hartritme te voorkomen. Een chirurg die geen ervaring heeft met darm-net zal mogelijk een resectie achterwege laten bij dergelijke metastasering naar de lymfeklieren of de lever. Het is echter van belang bij een patiënt met een bewezen darm-net een uitgebreide darm- en mesenteriumresectie te verrichten. De ischemische pijn en bijkomende diarree die optreedt bij vergaande fibrosering van het mesenterium zijn in een later stadium nog veel lastiger te behandelen. Meestal is dan een resectie of zelfs het aanleggen van een ileostoma onmogelijk geworden. De chirurgische behandeling van lever-net en NETlevermetastasen Primaire NET in de lever komt zeer weinig voor. Levermetastasen van NET komen zeer frequent voor en zijn zeer gevoelig voor verschillende vormen van niet-operatieve therapie; medicamenteus, met arteriële leverembolisatie of met radioactief gelabelde octreotide-analogen (de zogenoemde PRRT of peptide receptor radionuclide therapy ) Omdat de meeste patiënten met levermetastasen een diffuse metastasering in beide leverhelften heeft, is een resectie van het aangedane deel van de lever vaak niet 166

6 4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Een endocrien chirurg houdt zich bezig met tumoren in hormoonvormende organen zoals de schildklier, bijnier en alvleesklier, en behandelt tumoren die hormonen uitscheiden. 2. De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde heeft normen vastgesteld waaraan endocrien chirurgen moeten voldoen. 3. De behandeling van endocriene tumoren en gastro-enterologische en pancreatische neuroendocriene tumoren is complex en moet multidisciplinair worden besproken, waarbij de endocrien georiënteerde chirurg een belangrijke rol vervult. 4. De voorlichting over een chirurgische behandeling moet worden gegeven door een chirurg, net zoals elke behandeling met een patiënt moet worden besproken door de behandelaar zelf. mogelijk. Patiënten met levermetastasen die geen curatieve resectie ondergaan, hebben nog steeds een relatief goede prognose met een vijfjaarsoverleving van 40%-60%, afhankelijk van de stagering van de tumor. Toch is er een groep patiënten bij wie een resectie van een levermetastase kan worden overwogen als de primaire tumor is verwijderd en de enige ziekte beperkt lijkt tot een enkel leversegment of een enkele leverhelft. Bij een uitzonderlijke patiënt wordt de primaire tumor niet gevonden, maar zijn er wel resectabele levermetastasen. Met een dergelijke patiënt zal uitgebreid moeten worden gesproken over de voor- en nadelen van een leveroperatie, waarbij de prognostische waarde van de Ki67-index en mitose-index van de levermetastasen kunnen worden gebruikt. Tumoren met een hoge mitose-index en hoge proliferatie-index (Ki67-index) hebben een slechte prognose en een leverresectie zal dan de prognose van de patiënt met een onbekende primaire tumor niet verbeteren. Conclusie De endocriene chirurgie is in Nederland een deelgebied met groeiende belangstelling en verdere specialisatie van chirurgen. De hormoonproductie van de aangedane organen of de betrokken tumoren is de kern van de endocriene chirurgie. De NVvH heeft normen opgesteld voor het aantal ingrepen dat een endocrien chirurg minimaal moet doen. Daarnaast zijn de richtlijnen van de ENETS en Oncoline beschikbaar voor GEP-NET en schildkliercarcinomen. De Nederlandse richtlijn voor GEP-NET wordt op dit moment gereviseerd. De behandeling van patiënten met endocriene afwijkingen is complex en vraagt om samenwerking in een multidisciplinair team waarin de endocrien chirurg een belangrijke rol speelt. Referenties 1. NORMEN-2.0.pdf (bekeken op 21 mei 2012). 2. Ezzat S, Sarti DA, Cain DR, et al. Thyroid incidentalomas. Prevalence by palpation and ultrasonography. Arch Intern Med 1994;154(16): Baloch ZW, LiVolsi VA, Asa SL, et al. Diagnostic terminology and morphologic criteria for cytologic diagnosis of thyroid lesions: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine-Needle Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol 2008;36(6): Barczynski M, Konturek A, Cichon S. Randomized clinical trial of visualization versus neuromonitoring of recurrent laryngeal nerves during thyroidectomy. Br J Surg 2009;96(3): Oncoline. Richtlijn schildkliercarcinoom Te raadplegen via (bekeken op 21 mei 2012). 6. Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I, et al. Italian Association of Clinical Endocrinologists. AME position statement on adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol 2011;164(6): Cawood TJ, Hunt PJ, O Shea D, et al. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol 2009; 161(4): Moreno S, Montoya G, Armstrong J, et al. Profile and outcome of 167

7 pure androgen-secreting adrenal tumors in women: experience of 21 cases. Surgery 2004;136(6): Brix D, Allolio B, Fenske W, et al. German Adrenocortical Carcinoma Registry Group. Laparoscopic versus open adrenalectomy for adrenocortical carcinoma: surgical and oncologic outcome in 152 patients. Eur Urol 2010;58(4): (bekeken op 21 mei 2012). 11. Fendrich V, Merz MK, Waldmann J, et al. Neuroendocrine pancreatic tumors are risk factors for pancreatic fistula after pancreatic surgery. Dig Surg 2011;28(4): Akerström G, Hellman P. Surgery on neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21(1): Lewis MA, Hubbard J. Multimodal liver-directed management of neuroendocrine hepatic metastases. Int J Hepatol 2011;2011: Kucuk ON, Soydal C, Lacin S, et al. Selective intraarterial radionuclide therapy with Yttrium-90 (Y-90) microspheres for unresectable primary and metastatic liver tumors. World J Surg Oncol 2011;9: Swärd C, Johanson V, Nieveen van Dijkum E, et al. Prolonged survival after hepatic artery embolization in patients with midgut carcinoid syndrome. Br J Surg 2009;96(5): Yao JC, Shah MH, Ito T, et al; RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumors, Third Trial (RADIANT-3) Study Group. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6): Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6): Kwekkeboom DJ, De Herder WW, Krenning EP. Somatostatin receptor-targeted radionuclide therapy in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 2011;40(1):173-85, ix. Ontvangen 5 december 2011, geaccepteerd 27 april