De invloed van orale contraceptiva op borstkanker

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar De invloed van orale contraceptiva op borstkanker Maxime VROMMAN Promotor: Prof. Dr. G. Braems Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar De invloed van orale contraceptiva op borstkanker Maxime VROMMAN Promotor: Prof. Dr. G. Braems Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. Datum Handtekening (student) Handtekening (promotor) Naam (student) Naam (promotor)

5 DANKWOORD Het resultaat van deze masterproef had nooit tot stand kunnen komen zonder de hulp en steun van enkele mensen. Graag zou ik hun in dit dankwoord willen bedanken. Bijzondere dank gaat uit naar mijn promotor Prof. Dr. Geert Braems. Zonder hem was het nooit mogelijk geweest deze thesis te schrijven. Desondanks de zware werklast, wist hij steeds met het nodige geduld en deskundige kennis mij in de goede weg te begeleiden. Een gemeend woord van dank gaat ook uit naar Katrien Derveaux voor alle tijd en energie die zij mee aan deze thesis heeft besteed. Met haar kritische evaluatie en kennis gaf zij mij de kans om te reflecteren over mijn werk en met nieuwe inzichten verder te werken. Graag wil ik ook mijn mama, broer en vrienden bedanken voor de niet aflatende morele steun en het vertrouwen dat ze in mij hadden. In het bijzonder dank ik Jolien Ringoir en Leonie De Bleecker voor hun onvoorwaardelijke steun en hun capaciteiten om mij toch steeds een beetje thuis te laten voelen in de bibliotheek. Tot slot zou ik ook graag mijn vriend, Hector Dubois, bedanken voor zijn motiverende woorden en belangstelling voor dit werk. Zijn steun, liefde en inspirerende ideeën waren voor mij van zeer grote waarde.

6 INHOUDSTAFEL 1. Abstract Inleiding Orale contraceptiva Evolutie in dosis en samenstelling Types en farmacologische beschouwingen Oestrogenen Progestativa Werkingsmechanisme Gunstige effecten Bijwerkingen en schadelijke effecten Contra-indicaties Borstkanker De normale borst: anatomie en ontwikkeling Ontwikkeling borstkanker en types Risicofactoren Hormonen als risicofactor Oestrogeen Progesteron Methodologie Resultaten Relatie orale contraceptiva en ontwikkeling borstkanker Nooit-gebruikster vs. ooit-gebruikster Formulatie COC Duur van gebruik... 23

7 Leeftijd eerste gebruik Tijd sinds laatste gebruik Gebruik van de pil voor eerste voldragen zwangerschap Orale contraceptiva en hun invloed op tumoreigenschappen Histologische type van borstkanker Overlevingskans Genetische voorbeschiktheid Familiale voorgeschiedenis van borstkanker BRCA1/BRCA2-mutatie draagsters Discussie Conclusie Referenties Gebruikte afkortingen... 40

8 1. Abstract INLEIDING Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende kanker bij vrouwen. De ontwikkeling van borstkanker wordt mede gemedieerd door hormonale mechanismen, die voornamelijk onder invloed staan van oestrogeen en progesteron. Mits de werking van orale contraceptiva gebaseerd is op het effect van de dosis hormonen die zij aanbiedt, is het dan ook van groot belang om de relatie tussen beide verder te onderzoeken. METHODE In deze masterproef werden cohortenstudies en case-control studies, gepubliceerd na 2000, geïncludeerd. Door literatuuronderzoek met behulp van PubMed en ISI Web of Science werden deze studies verzameld. RESULTATEN Algemeen kan men stellen dat de pil een invloed zou kunnen hebben op borstkanker. De hoogste risico s worden teruggevonden bij vrouwen die hun pil gebruikten voor een leeftijd van 35 jaar en voor hun eerste voldragen zwangerschap. Zowel bij gebruik na 35 jaar als bij gebruik na de eerste zwangerschap, is het risico lager. Er wordt een reductie bemerkt in het risico naarmate de tijd sinds laatste gebruik toeneemt. De meeste studies bespreken het gebruik van samenstellingen met een hoge dosis oestrogeen en oudere progestativa. Bij deze pilcombinaties worden ook de hoogste risico s teruggevonden. De resultaten bij vrouwen met een BRCA1/2- gen mutatie zijn tegenstrijdig. De invloed van de pil bij BRCA-mutatie draagsters blijft daarom onduidelijk. Gebruik van de pil zou verder geen invloed hebben op de overlevingskansen bij vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker. CONCLUSIE Bij premenopauzale vrouwen is het risico op borstkanker weinig maar significant verhoogd door gebruik van orale contraceptiva. Het absolute risico voor elke vrouw blijft immers zeer laag, waardoor er geen reden is om pilgebruik af te raden. Studies omtrent pilgebruik bij BRCA-mutatie draagsters en nieuwere pilsamenstellingen met natuurlijke oestrogenen zijn nodig om verdere conclusies te kunnen maken. 1

9 2. Inleiding Jaarlijks worden er in België nieuwe gevallen van borstkanker gerapporteerd. Na longkanker, is borstkanker de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen in de leeftijdscategorie tussen 40 en 55 jaar (1). Wereldwijd is het zelfs de meest voorkomende kanker bij de vrouwelijke populatie (2). De vrouw heeft een levensrisico van 10 percent voor het ontwikkelen van borstkanker en 3,5 percent kans om er aan te overlijden (1). De mortaliteit zou de laatste jaren aan het dalen zijn door de intrede van een uitgebreide screeningscampagne, betere behandelingen en meer precieze anatomo-pathologische uitwerking. Toch blijft borstkanker een enorme impact hebben op de maatschappij, de tewerkstelling, de kost op de maatschappij en het sociale en sexuele leven van de vrouw en haar omgeving. Mits de incidentie nog steeds een stijgende trend vertoont, is het dan ook zeer belangrijk om het ontstaansmechanisme van borstkanker grondig te onderzoeken. Een veronderstelde associatie tussen oestrogeen en het gestegen risico op borstkanker leidt al jaren tot discussie. Het is een feit dat borstkanker een hormoon gerelateerde tumor is. De geslaagde therapie van borstkanker gebaseerd op anti-oestrogene middelen, zoals Tamoxifen en Raloxifen, bevestigt dit. Ook is epidemiologisch en experimenteel vastgesteld dat hormonale invloeden aan de basis liggen van belangrijke risicofactoren in het ontstaan van borstkanker. Zo zal een vrouw met een vergroot aantal ovariële cycli blootgesteld worden aan een hogere totale concentratie van endogeen oestrogeen en progestageen en een hoger risico op borstkanker vertonen (1). Hieruit kan men afleiden dat de ontwikkeling van borstkanker mede gemedieerd wordt door hormonale mechanismen die voornamelijk onder invloed staan van oestrogeen en progesteron. Mits de werking van orale contraceptiva gebaseerd is op het effect van de dosis hormonen die zij aanbiedt, lijkt het niet onwaarschijnlijk dat er een link bestaat tussen de inname van de pil en het ontstaan van borstkanker. Maar is dit werkelijk zo? Kunnen we stellen dat het gebruik van de pil het risico op borstkanker beïnvloedt? Indien ja, zou dit meer uitgesproken zijn in bepaalde subgroepen? Gezien de ernstige gevolgen van borstkanker en er meer dan 100 miljoen vrouwen wereldwijd de pil gebruiken, is de relatie tussen beide een kritisch punt (3). Het is dan ook van essentieel belang om aandachtig te zijn op de invloeden en effecten dat orale contraceptiva met zich meebrengen. Deze masterproef geeft een analyse weer van de literatuur omtrent de relatie tussen het gebruik van orale contraceptiva en borstkanker. Verder wordt ook de invloed van de pil besproken bij vrouwen met een hoger basaal risico, zoals vrouwen met een familiale voorgeschiedenis van borstkanker of met een BRCA-gen mutatie. 2

10 3. Orale contraceptiva 3.1. Evolutie in dosis en samenstelling Doorheen de geschiedenis van de geneeskunde werden reeds een tal van geneesmiddelen op de markt gebracht. Eén hiervan is uitermate effectief en is zelfs niets meer weg te denken uit de maatschappij dat men er simpelweg naar refereert als de pil (4). De pil voorkomt zwangerschap op verschillende manieren, waarvan de inhibitie van de ovulatie de belangrijkste is. Het is merkwaardig dat deze pil reeds op de markt werd gebracht vooraleer de complexe regulatie van het ovarium en de menstruele cyclus opgehelderd werd. Op het moment van introductie van de pil, werd ook elke vorm van anticonceptie als taboe bestempeld. Dit maakte dat de aanvaarding en het gebruik van de pil in het begin stroef verliep. Vandaag de dag gebruiken meer dan 100 miljoen vrouwen over de hele wereld de pil. Ze heeft de vrouw een enorme vorm van vrijheid en reproductieve autonomie geschonken waardoor de pil, in de westerse wereld, zelfs de meest gebruikte, meest effectieve en best aanvaarde vorm van contraceptie is (3). In 1960 werd het eerste orale contraceptivum (OC) geïntroduceerd onder de naam Enovid. Deze eerste versie van de pil bevatte 75 µg oestrogeen (mestranol) en 5 mg progesteron (norethynodrel) per pil (3). De hoeveelheid hormonen die toen in één pil verwerkt was, komt overeen met de wekelijkse hoeveelheid de dag van vandaag (5). Door deze hoge dosis hormonen stond Enovid bekend voor haar vele, soms levensbedreigende, bijwerkingen. Toch bood ze nagenoeg 100 percent effectiviteit (6). De evolutie van de pil werd gedreven door de zoektocht naar een ideale samenstelling met een equivalente of zelfs sterkere effectiviteit, met zo weinig mogelijk bijwerkingen. Met de groeiende kennis over de hormonale mechanismen en de controle rond de metabole en endocriene effecten uitgelokt door de pil, kon de zoektocht verder vorderen. Zo groeide de pil toe naar lagere concentraties van oestrogeen en werden er nieuwe progestageentypes geïntroduceerd (3, 6). Al snel werd bewezen dat de hoge dosis mestranol in de eerste versies van de pil, een sterk verhoogd risico induceerde op veneuze trombo-embolie (VTE), waardoor nieuwe OC met een lagere oestrogeendosis op de markt kwamen. Ook nieuwere oestrogenen, zoals ethinyloestradiol (EE) werden gesynthetiseerd. Naast deze potentiële levensgevaarlijke complicatie, bracht de dosisreductie ook een vermindering van andere bijwerkingen zoals een opgeblazen gevoel, nausea of gevoelige borsten. Hoewel de lagere dosissen nog steeds 3

11 een trombotisch effect induceerden, werd bewezen dat een graduele reductie in de dosis EE, een metaboliet van mestranol, naar 50 tot 35 en zelfs tot 15µg een significante daling van het risico op VTE met zich meebrengt (3, 7). Naast de aanpassing van de oestrogeendosis, werden ook verschillende dosissen progestativa in de pil gebruikt. De evolutie van de progestativa in de pil werd echter voornamelijk gekenmerkt door wijziging van het type progestativa. Een groot aantal nieuwe types werden geïntroduceerd die verschilden in sterkte, affiniteit voor de progesteronreceptor, interactie met oestrogeen en fysiologische effecten. Men streefde naar een progestageen met steeds betere eigenschappen, waarbij een reductie in androgene en metabole effecten centraal stond (1, 7). Ook het doseringsschema kende doorheen de jaren enkele wijzigingen. Gecombineerde orale contraceptiva (COC) worden onderverdeeld in monofasische of multifasische doseringen, afhankelijk van het aantal verschillend samengestelde pillen per cyclus (6). De originele pil was een monofasisch preparaat dat bestond uit een COC met steeds dezelfde hoeveelheid van oestrogeen en progestageen. In 1980 werden zowel de bifasische als de trifasische preparaten gehanteerd. Pas later werden er ook quadrifasische preparaten op de markt gebracht. In deze multifasische preparaten verschillen de concentraties van de componenten doorheen de cyclus. Zo kon per cyclus de totale dosis aan steroïden verminderd worden en benaderde men op deze manier de vrouwelijke fysiologische cyclus (7). De meeste pillen imiteren de 28 daagse menstruele cyclus waarbij de pil wordt ingenomen gedurende 3 weken, waarna een pil-vrij interval volgt van 7 dagen. Studies tonen aan dat de activiteit van de ovaria en de kans op folliculaire groei, gevolgd door ovulatie, het grootste is tijdens de pil-vrije periode. Dit werd voornamelijk gezien bij de nieuwere en lager-gedoseerde samenstellingen van de pil. De introductie van een pilcyclus die een 24/4-regime volgt, reduceerde zo met zijn kortere pil-vrije periode de groei van de follikel en maakte de kans op een escape -ovulatie minder waarschijnlijk (6). Niets belet de vrouw echter om haar pil gedurende enkele maanden aanhoudend in te nemen. Een verlengde pilcyclus van 3 maanden, gevolgd door een pil-vrij interval van 7 dagen, brengt hetzelfde contraceptieve effect als het klassieke 21/7-regime. Wanneer men dit pil-vrij interval weglaat, spreken we van een continue pilcyclus. Bij het verkorten of weglaten van de pil-vrije periode komen duidelijke voordelen naar voor: minder menstruatie gerelateerde klachten zoals premenstruele ongemakken of hoofdpijn, minder bloedverlies en kortere onttrekkingsbloedingen (6, 7). Ongewenste bloedingen worden ten opzichte van het klassieke regime hierbij wel frequenter 4

12 vermeld (6). Naast de verschillende doseringsschema s hebben ook andere toedieningsvormen hun intrede gedaan. Zo waren vaginale en transdermale anticonceptie in 2000 een feit (1) Types en farmacologische beschouwingen Oestrogenen Om een combinatiepreparaat te bekomen met een zo weinig mogelijk aantal bijwerkingen en risico s, werd er naast de dosisreductie in oestrogeen ook gezocht naar het veiligste en effectiefste type oestrogeen. Zo werden de verschillende progestativa doorheen de pilgeschiedenis gecombineerd met 4 oestrogenen: mestranol, ethinyloestradiol, oestradiol valeraat en 17β-oestradiol (8). De eerste versies van de pil, zoals Enovid, bevatten mestranol. Dit oestrogeen wordt in de lever grotendeels snel gemetaboliseerd naar EE en is dus functioneel als prodrug. Mestranol is 33 percent minder potent dan EE en mits het niet volledig omgezet wordt, zijn er hogere concentraties nodig om hetzelfde effect te bekomen als met een EE preparaat (9). Om de bijwerkingen gerelateerd aan deze hoge dosissen oestrogeen te vermijden, wordt mestranol vandaag de dag amper gebruikt (6). EE is een synthetisch derivaat van oestradiol. Het wordt herkend als het meest bioactieve oestrogeen waardoor het gebruikt wordt in vrijwel alle OC, in combinatie met een progestativum. Door substitutie van een 17α-ethinylgroep op het steroïd-complex van oestradiol is de verbinding veel resistenter tegen de inactivatie door hydroxylatie. Hierdoor ondergaat het een trager metabolisme en vertoont EE een lange halfwaardetijd. Deze eigenschappen zijn verantwoordelijk voor een sterkere bioactiviteit van het oestrogeen. Deze sterkere activiteit beïnvloedt oestrogeen gevoelige hemostatische factoren, verantwoordelijk voor VTE (10, 11). Door een dosisreductie van EE wordt het risico op VTE verminderd. Het gebruik van meer selectieve progestativa liet een verdere dosisreductie van EE toe (7). Ook werd onder invloed van EE een stijging bemerkt van de synthese van eiwitten in de lever, zoals het hypertensief angiotensinogeen (3). De eventuele klinische neveneffecten, zoals bloedverlies, zijn afhankelijk van de individuele metabolisering en de EE-plasmaspiegels, die sterk variëren van persoon tot persoon (1). 5

13 Met reeds meerdere pogingen trachtte men om het synthetische EE te vervangen door een natuurlijk oestradiol. Het bekomen van een goede cycluscontrole en contraceptieve effectiviteit was hiermee onmogelijk. Door het gebruik van een meer neutraal progestativum is men er toch in geslaagd een combinatie te ontwerpen met een natuurlijk oestrogeen. Estradiol valeraat en 17β-estradiol zijn 2 natuurlijk oestrogenen die recent op de markt zijn gebracht in gecombineerde preparaten (1, 3). Oestradiol valeraat (E2V) werd, in combinatie met het progestativum dienogest, recent goedgekeurd als OC. Bij inname wordt E2V onmiddellijk gemetaboliseerd en zal 3 percent bioactief zijn in de vorm van 17β-oestradiol. Studies hebben aangetoond dat het quadrifasische preparaat van deze samenstelling een effectieve inhibitie van de ovulatie veroorzaakt met behoud van een goede cycluscontrole (7). Het natuurlijk oestradiol (17βE2) ondergaat een uitgesproken metabolisatie waardoor slechts 5 percent van de toegediende dosis bioactief is. Hiernaast wordt het vrij circulerende oestradiol ook actief gebonden aan het sex hormone-binding globulin (SHBG), waardoor de bioactiviteit nog meer daalt (8). Bijna alle combinatiepreparaten met het natuurlijk oestradiol brachten zo een suboptimale cycluscontrole en menstruele onregelmatigheden. Recent is er één preparaat van 17βE2 gecombineerd met nomegestrol acetaat dat goedgekeurd werd in Europa onder de naam Zoely (7, 10) Progestativa Progesteron wordt nauwelijks geabsorbeerd bij orale inname. Om deze reden was men genoodzaakt om een progestageen te zoeken met een hoge biologische beschikbaarheid en een hoge biologische activiteit (3). Een noemenswaardig aantal progestagenen werd geïntroduceerd die elk verschillend zijn in potentie, affiniteit voor progesteronreceptor en andere steroïdale receptoren, interactie met oestrogeen en fysiologische activiteit. Twee indelingen werden gehanteerd om de progestagenen te categoriseren. In de eerste, meest bekende indeling worden de progestativa gecategoriseerd onder de generatie waarin ze voor het eerst zijn gebruikt. Deze indeling is echter misleidend aangezien progestativa met verschillende eigenschappen onder dezelfde generatie werden geplaatst. Mits ook verschillende studies voor hetzelfde progestageen een andere generatie indeling hanteerden, is het voor deze masterproef voordeliger om de tweede indeling te gebruiken. De tweede 6

14 indeling is gebaseerd op de herkomst van de progestagenen. Zo worden ze ingedeeld in drie groepen: de testosteron-derivaten, de progesteron-derivaten en de spironolactone-derivaten (7). Testosteron-derivaten De estranen en de gonanen vormen de eerste grote groep progestativa die afgeleid zijn van testosteron en hebben een bepaald niveau van androgene activiteit. Tot de estranen, die een ethylgroep bevatten, behoren norethindrone, norethindrone acetaat, norethynodrel en ethynodiol diacetaat. Deze norethindrone-familie wordt in de andere indeling omschreven als de eerste generatie progestativa. Naast het vermogen om een androgeenreceptor te activeren, induceren ze ook oestrogene effecten wanneer ze in hoge dosissen gecombineerd worden. Norethindrone acetaat metaboliseert bijvoorbeeld tot EE (10). Door de dosisreductie van de geëthyleerde estranen doorheen de tijd, ondervonden vrouwen vaak onregelmatige bloedingen en spotting. Om deze nevenwerkingen te vermijden, zocht men naar een nieuwe generatie progestativa, waar niet geëthyleerde estranen en gonanen de oplossing boden (12). Dienogest is een estraan zonder ethyl-groep en is ten opzichte van de andere geëthyleerde estranen sterk anti-androgeen en induceert nagenoeg geen enkele oestrogene of glucocorticoïde activiteit (10). Het anti-androgeen effect wordt bekomen door de hoge vrije concentratie dienogest dat niet bindt aan het SHBG. Hierdoor kan SHBG ongeremd binden aan testosteron, waardoor er een lagere concentratie vrij testosteron aanwezig is in het serum (13). Bovendien wordt het snel geabsorbeerd, heeft het een lange halfwaardetijd en een biologische beschikbaarheid van meer dan 90 percent. Deze eigenschappen maken dienogest een perfecte kandidaat maakt als oraal progestativum. Het werd recent op de markt gebracht in combinatie met E2V onder de merknaam Qlaira (10). Gezien dienogest één van de nieuwere progestativa is, behoort dit niet geëthyleerde estraan tot de vierde generatie progestativa (13). Tot de gonanen behoort de levonorgestrel-familie. Deze progestagenen hebben zoals de estranen een structuur gerelateerd aan testosteron. Onder deze familie vallen levonorgestrel (LNG), norgestrel, norgestimaat en desogestrel (10). LNG en norgestrel, ook gekend als de tweede generatie progestativa, zijn meer potente verbindingen en hebben een langer halfleven dan de norethindrone-familie. Door de sterke androgene activiteit die deze gonanen met zich meebrengen, werd er gezocht naar een nieuwe generatie gonanen met een lagere androgeniteit. Norgestimaat en desogestrel werden gesynthetiseerd en vormen zo de derde 7

15 generatie progestativa (12). Norgestimaat toont bijvoorbeeld een hoge selectieve progestagene activiteit en samen met zijn metaboliet heeft norgestimaat een zeer lage affiniteit voor de androgeenreceptor (10). Met een lagere androgene activiteit, kan oestrogeen een groter metabolisch effect induceren. Dit meer uitgesproken oestrogeen effect zou het risico op VTE kunnen verhogen, zeker in combinatiepreparaten met EE (12). Sommige studies tonen effectief aan dat de nieuwere gonanen, namelijk norgestimaat en desogestrel, gepaard gaan met een hoger risico op VTE dan de oudere gonanen, levonorgestrel en norgestrel. Dit leidde tot een golf van pill scare in 1996 (1). Progesteron-derivaten De tweede grote groep progestativa zijn progestagenen afgeleid van progesteron en norprogesteron. Nomegestrol acetaat is een 19-norprogesteron derivaat en is het oraal actieve progestageen met de langste halfwaardetijd (10). Het is meer selectief voor de progesteronreceptor en de androgene activiteit is nog kleiner dan al de oudere progestativa afgeleid van testosteron (7). Het oefent geen oestrogene of glucocorticoïde activiteit uit en is neutraal ten opzichte van het koolhydraat en lipiden metabolisme (13). Nomegestrol acetaat is verkrijgbaar in een progesteron-only pil (POP), maar werd recent op de markt gebracht in combinatie met een natuurlijk oestradiol onder de merknaam Zoely (10). Spironolactone-drivaten De spironolactone-derivaten vormen de derde en voorlopig laatste groep progestativa. Drospirenone wordt snel geabsorbeerd en heeft een biologische beschikbaarheid rond de 76 percent. Dit progestativum vertoont een anti-mineralocorticoïde activiteit die voordelig wordt in combinatiepreparaten met EE. De angiotensinogeen stijging veroorzaakt door EE wordt gebalanceerd doordat drospirenone de transactivatie van de mineralocorticoïdreceptor voorkomt. Dit resulteert in zout en water excretie en in een daling van het lichaamsgewicht, waardoor een opgeblazen gevoel bij gebruik van deze combinatie onwaarschijnlijk is. Op dezelfde manier verlaagt de combinatie van drospirenone en EE eveneens de bloeddruk waardoor hypertensie minder voorkomt. Drospirenone werkt anti-androgeen aangezien deze niet bindt aan SHBG. Voor vrouwen met vochtretentie, een toegenomen gewicht of acne is drospirenone een ideaal progestativum (13). Nomegestrol acetaat, dienogest en drospirenone vormen de vierde en nieuwste generatie progestativa. Deze meest recent gesynthetiseerde progestativa leunen het dichtst aan bij de 8

16 definitie van het ideale progestageen: het vertonen van alle voordelen van progesteron met meer affiniteit voor de progesteronreceptor en meer anti-oestrogene effecten op het endometrium gecombineerd met een sterk anti-gonadotropisch effect en zonder enige interactie met een oestrogeen, androgeen of glucocorticoïd receptor waardoor bijwerkingen worden geminimaliseerd (13) Werkingsmechanisme De anticonceptieve werking van de pil ontstaat doordat zowel de progestatieve als de oestrogene werking een invloed vertonen op de vrouwelijke hormonale cyclus, met als primair doel de ovulatieremming (1, 14). Door het toedienen van progestativa aan het begin van de cyclus ontstaat er een daling van de aanmaak van oestrogeen- en progesteronreceptoren in het endometrium. Dit verstoort de tweede fase van de menstruele cyclus, waar de proliferatie en omvorming van het secretoire endometrium centraal staan. Het verdunde endometrium maakt het weefsel minder ontvankelijk voor de innesteling van een bevruchte eicel. Hiernaast induceert de progestatieve component een wijziging in de samenstelling van de cervicale mucus en verlaagt het de motiliteit in de eileider. Het opzwemmen van de zaadcellen wordt hierdoor verhinderd (1, 14). Een laatste belangrijk progestatief effect is de inwerking op de frequentie van de pulsatiele secretie van het gonadotropin-releasing hormone. Op deze manier verhindert het progestativum de generatie van LH-piek en de LH-secretie, beide gemedieerd door oestrogeen en noodzakelijk voor ovulatie (1). Mits een POP enkel op zijn progestatieve eigenschappen vertrouwt, staan hier hoofdzakelijk de wijzigingen van het slijm in de cervix op de voorgrond. Door de afwezigheid van een oestrogene component is het risico op VTE veel lager bij een POP dan bij een COC. Deze pil wordt daarom voornamelijk voorgeschreven bij vrouwen boven de 35 jaar (15). Oestrogeen vervult twee belangrijke functies waardoor de contraceptieve effectiviteit verhoogt en de cyclus beter gecontroleerd blijft. Het inhibeert de FSH-secretie uit de hypofyse waardoor de follikel geen kans krijgt tot rijping en verdere selectie van de dominante follikel niet kan plaatsvinden. Hiernaast potentialiseert oestrogeen ook de negatieve feedback van progesteron op de LH-piek. Beide mechanismes verhogen zo de effectiviteit van het orale 9

17 contraceptivum. De verbeterde cycluscontrole wordt bekomen door het endometrium meer te stabiliseren, waardoor doorbraakbloedingen minder voorkomen (14). Dit was oorspronkelijk de eerste reden voor gebruik van oestrogeen in gecombineerde contraceptiepreparaten (3). De pil biedt theoretisch 99 percent effectiviteit. Jammer genoeg ligt de klinische of typische efficiëntie van de pil aanzienlijk lager dan de theoretische efficiëntie. Afhankelijk van de bestudeerde studiegroep, is er namelijk 1 tot 10 percent van de pilgebruiksters waarbij een ongewenste zwangerschap optreedt terwijl de kans bij correct gebruik maar 0,3 percent is (1, 3). De reden hiervoor is vaak zwakke therapietrouw, waarbij het vergeten van 1 of meerdere pillen, onregelmatig pilgebruik of het te vroeg of te laat starten van een nieuwe strip vaak voorkomende problemen zijn (16) Gunstige effecten Niet altijd ligt de reden tot gebruik van OC bij zijn contraceptieve doeleinden. Gebruikers kiezen soms bewust voor de niet contraceptieve voordelen die de pil met zich meebrengt. Hieronder volgt een opsomming van de reeds gekende non-contraceptif benefits van de pil (14). Menstruele voordelen Menstruatiestoornissen is een zeer frequente klacht en komt voor bij miljoenen vrouwen. Primaire dysmenorroe of pijnlijke menstruatie treft 40 tot 50 percent van de jonge vrouwen. Het is bewezen dat de pil, voornamelijk door zijn effect op de prostaglandine secretie, deze menstruele pijn vermindert. Het gebruik van een verlengde pilcyclus zou hier zeker ook gunstig zijn door het verminderd aantal onttrekkingsbloedingen (14). Door de stabiliserende werking van oestrogeen op het endometrium wordt er een betere cycluscontrole bereikt en heeft de vrouw minder last van doorbraakbloedingen tijdens de pilcyclus. Hiernaast zal de pil ook zorgen voor een kortere menstruatie en minder menstrueel bloedverlies wat het risico op ferriprieve anemie doet dalen (14). Naast de vermindering van dysmenorroe en menorragie zal de pil ook een positief effect vertonen bij premenstrueel syndroom. Dit is het cyclisch optreden van bepaalde psychische of fysische symptomen in de tweede cyclushelft. Door de cyclische hormoonschommelingen te vermijden, brengt de continue toediening van progestativa een gunstig effect (1). 10

18 De frequentie en de ernst van menstruele migraine, dysforie en mastalgie, worden ook door de pil gereduceerd (14). Oncologische reductie Naast de menstruele voordelen zijn er ook verscheidene voordelen op oncologisch vlak. Er is meer dan voldoende significant bewijs om te stellen dat gebruik van orale contraceptiva het risico op bepaalde gynaecologische aandoeningen, zowel benigne als maligne, doet zakken. Zo is de kans op het ontstaan van ovariumkanker 40 percent minder bij pilgebruiksters dan bij nooit-gebruiksters (14). Dit reductie in risico wordt reeds gezien na 5 jarig gebruik en blijft aanhouden tot 10 à 20 jaar na het stoppen van de pil, onafhankelijk van de dosis hormonen die de pil bevat (17, 18). Het mechanisme hoe dit precies gebeurt, is nog steeds voer voor discussie. De chronische suppressie van de ovulatie speelt waarschijnlijk een belangrijk rol (14). De reductie van het aantal microtraumata dat elke ovulatie met zich meebrengt, betekent een vermindering van het risico op het ontstaan van maligne transformaties (18). Hiernaast speelt ook de chronische onderdrukking van de gonadotropine secretie, die wordt beïnvloed door de progestatieve component, een belangrijke rol (18, 19). Naast een daling van ovariële carcinomen reduceert de pil ook de incidentie van functionele ovariumcysten (1). Ten laatste ziet men ook een significante daling van de incidentie van zowel benigne als maligne endometriumaandoeningen, evenals van benigne borstaandoeningen (14, 16, 20). De reductie van het risico op endometriumaandoening wordt vermoedelijk geïnduceerd door het inhiberend effect van het progestageen op de oestrogeen geïnduceerde endometriumproliferatie (17). De voordelen omtrent de benigne borstpathologie zijn afhankelijk van de oestrogeendosis, het progestageentype en de histologie van de onderliggende borstaandoening (14). Pelvic inflammatory disease Orale contraceptiva bieden ook een zekere protectie tegen opstijgende infecties. Dit is te wijten aan de progestativa die het cervixslijm verdikken waardoor penetratie van bacteriën en spermatozoa verhinderd wordt (1, 16). De pil reduceert het risico op pelvische inflammaties met meer dan 50 percent (21). 11

19 Ectopische zwangerschap Door de afwezigheid van de ovulatie zal, zoals alle andere vormen van contraceptie, ook de pil daling geven in het risico op een extra-uteriene zwangerschap (14). Dermatologische voordelen Bepaalde types progestativa, die reeds hierboven vermeld werden, verlagen het niveau van de circulerende androgenen. Dit geeft op dermatologisch niveau een lagere incidentie en ernst van acne en hirsutisme (14, 16, 21). Zoals men kan zien, bestaan er veel voordelen aan het gebruik van de pil. Vaak wordt de vrouw hier te weinig op attent gemaakt, wat de schrik rond de risico s van de pil nog meer in de hand werkt Bijwerkingen en schadelijke effecten Zowel de oestrogene component als de progestatieve component of de samenstelling van beide kunnen de oorzaak zijn van verschillende bijwerkingen. Nausea, mastodynie, zwaartegevoel in onderste extremiteiten en faciale pigmentatie zijn nevenwerkingen die te wijten zijn aan de oestrogene inhoud van de pil. De progestatieve inhoud werkt eerder acne en gewichtstoename in de hand (1, 16). De pil kan naast de vorige nevenwerkingen ook ernstige effecten uitlokken op cardiovasculair niveau, op metabool niveau en een factor spelen in het risico op trombose. Nieuwere pilcombinaties verhogen nauwelijks het risico op ernstige arteriële neveneffecten, zoals hypertensie en infarct. Toch is men van mening dat deze orale contraceptiva best niet worden aangeraden aan patiënten met een cardiovasculaire belasting. Ook op metabool niveau ziet men amper neveneffecten met de nieuwere preparaten (1). In nieuwere preparaten met natuurlijke oestrogenen zien we zelfs een gunstige verhoging van HDL-cholesterol en een verlaging van LDL-cholesterol, zonder de VLDL-concentratie te wijzigen. Wegens zijn androgene activiteit levert LNG een minder gunstig effect op (10). De progestatieve inhoud induceert ook perifere insulineresistentie. Deze nevenwerking is dosisafhankelijk en wordt voornamelijk gezien bij de oudere progestativa. Pilgebruik kan niet verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van diabetes, maar kan zo wel een rol spelen bij de glucosecontrole van een diabetische patiënt (14). Het risico op VTE is de meest gevreesde nevenwerking van de pil. Recente epidemiologische 12

20 studies hebben aangetoond dat alle huidige pilpreparaten, een 2 tot 4 maal verhoogd risico geven op trombose. Pilgebruik is echter niet de meest gekende risicofactor voor VTE en moet dus getoetst worden aan toestanden met een verhoogd tromboserisico, zoals zwangerschap of erfelijke stollingsafwijkingen (1). De vrees voor deze neveneffecten hebben een sterke impact op de vrouw en kunnen vaak leiden tot het kiezen van minder effectieve methodes van contraceptie. Het is dan de taak van de arts om het risico-voordeel profiel op te maken voor elke individuele patiënt, zodat de vrouw op een goed begeleide manier haar keuze kan maken voor het meest veilige anticonceptiemiddel (22) Contra-indicaties Bij de keuze van orale contraceptie is het belangrijk om ook stil te staan bij de verschillende contra-indicaties vastgesteld voor pilgebruik. Er zijn enkele belangrijke absolute contraindicaties en meerdere relatieve contra-indicaties (1). De absolute contra-indicaties zijn schaars maar moeten steeds nagevraagd worden bij de patiënt. Migraine met aura en leveraandoeningen, zoals galstenen en acute leverziekten en behoren tot deze absolute contra-indicaties. Ook aan patiënten met een verhoogd risico op trombo-embolie wordt het absoluut afgeraden om de pil te starten. Bij patiënten waarbij de diagnose van borstkanker al gesteld is geweest, is het gebruik van de pil ook gecontraindiceert (1). De relatieve contra-indicaties zijn gebaseerd op hun predispositie voor metabole en cardiovasculaire aandoeningen. Het is belangrijk om deze contra-indicaties in het hoofd te houden maar ze steeds af te wegen tegen de voordelen die de pil, de patiënte biedt. Zo zal een rookster ouder dan 35 jaar, een patiënte met hypertensie, frequente hoofdpijn of diabetes met bijkomend vaatlijden aangeraden worden om een andere vorm van contraceptie te gebruiken. Bij patiëntes met gallijden of een verminderde leverfunctie is COC eveneens niet aan te raden (1). 13

21 4. Borstkanker 4.1 De normale borst: anatomie en ontwikkeling De vrouwelijke mature borst bestaat uit 15 tot 20 lobi omgeven door vetweefsel en fibroglandulair bindweefsel. Elke lobus bestaat uit 40 lobuli, die zelf bestaan uit 10 tot 100 alveoli met melk producerende cellen. Deze borstlobuli worden begrensd door een enkelvoudige laag epitheelcellen met een omgevende myoepitheliale cellaag, die belangrijkzijn bij lactatie. Elke lobus wordt via een ductaal systeem gedraineerd naar zijn persoonlijke ductus die uitmondt in een sinus lactiferus ter hoogte van de tepel (1, 23). De ontwikkeling van de borstklier is uniek omdat deze pas postnataal plaatsvindt. Bij de geboorte bevindt er zich een immatuur ductaal systeem in het borstweefsel dat simultaan met het lichaam meegroeit (24). Vanaf de pubertijd begint het ductaal systeem uit te groeien vanuit de terminale eindknoppen van de ducti, samen met de groei van het vetweefsel en het periductale bindweefsel. De verdere vertakking en elongatie van de ducti wordt geïnduceerd door de ovariële oestrogenen, die hier de grootste mitogene factor zijn. Oestrogeen geeft namelijk een signaal aan de oestrogeenreceptor α op de bindweefselcellen van de borst waardoor de epidermale en fibroblastiche groeifactoren worden geactiveerd en verdere ductale morfogenese wordt gestimuleerd. Zelfs nadat de vrouw de geslachtsrijpe leeftijd bereikt, rond ongeveer jaar, zal het ductaal systeem zich verder ontwikkelen. Het is pas rond de leeftijd van jaar dat de borst zijn volwassen vorm bereikt. De mature borst zal dan uiteindelijk bestaan uit een uitgebreid systeem van ducti verbonden aan lobulaire structuren, terminale ductale lobuloalveolaire units (TDLUs) genaamd (23, 25). Tijdens de zwangerschap zal het ductaal systeem zich nog verder uitbreiden en zullen de TDLUs zich differentiëren tot melk-producerende structuren, de lobulaire alveoli. Deze alveolaire morfogenese in de mature borstklier wordt gedreven door progesteron, terwijl de eigenlijke lactatie gestimuleerd wordt door prolactine. Na de lactatie zal de borst opnieuw de vorm aannemen van voor de zwangerschap en een involutie ondergaan (23, 25) Ontwikkeling borstkanker en types Het werd bevestigd dat borst kanker het resultaat is van een hele reeks genetische mutaties die allen tezamen de interne cel signalisatie beïnvloeden. Deze genetische afwijkingen verzameld 14

22 in één enkelvoudige borstklier cel verstoren het controle systeem dusdanig dat de cel uiteindelijk op een autonome en ongereguleerde manier gaat functioneren. Eens de cel buiten het regulatiemechanisme treedt, zal een continue replicatie van de cel resulteren in de vorming van een kolonie abnormale cellen. Deze kunnen op hun beurt genetische mutaties ondervinden en accumuleren om uiteindelijk kanker te initiëren. Tijdens de adolescentie delen de stamcellen in de borst duizend keer sneller dan wanneer de borst zijn mature dimensie heeft aangenomen (26). Er bestaan verschillende histologische types van invasieve borstkankers (1) Het ductaal carcinoma is het meest voorkomende type en vertegenwoordigt 70 tot 75 percent van de invasieve carcinoma. Minder frequent is het lobulaire type. Met zijn 5 tot 15 percent is dit type de tweede meest voorkomend invasief carcinoom. De overige 10 percent bestaat uit meer zeldzamere tumoren: het invasief tubulair carcinoom, het cribiform carcinoom, het mucoïd carcinoom en het medullair carcinoom (1, 27) Risicofactoren Er is alom geweten dat kanker een aandoening is waarvan de incidentie stijgt naarmate de leeftijd toeneemt. Bij de meeste kankers, zoals bijvoorbeeld bij colonkanker, zien we een stijgende incidentie vanaf 40 jaar. Borstkanker echter toont incidentiecijfers die al stijgen vanaf een leeftijd van 20 jaar. De vroege stijging van de incidentie is gelinkt aan de hoge concentraties ovariële hormonen, tussen puberteit en menopauze, en het responsieve karakter van het borstweefsel op deze hormonen (28). Hieruit kan men afleiden dat borstkanker een hormoon-dependente tumor is en het ontstaan ervan correleert met de menstruele cyclus (1). Alle reproductieve risicofactoren hebben één zaak gemeen: een verlengde blootstelling van het gevoelig weefsel aan een cyclische hormonale stimulatie gedreven door onophoudelijke ovulaties. Zo is er een grotere kans op borstkanker bij nullipariteit, een vroege menarche, een late menopauze en een uitgestelde eerste voldragen zwangerschap (FFTP). Ook bij ovariumen endometriumkanker zijn dit gekende risicofactoren. Mits de pil de ovulatie onderdrukt, zouden we kunnen stellen dat de pil een beschermende factor is voor deze drie vormen van kanker. Dit is bewezen voor ovarium- en endometriumkanker maar niet voor borstkanker (29). Hoe de hormonen van de pil een invloed kunnen hebben op borstkanker, wordt onder het volgende punt besproken. 15

23 De vroege menarche heeft een rechtstreeks verband met een hoger risico op mammacarcinoom. Hoe vroeger de ovaria actief zijn, hoe langer de expositieduur van het klierweefsel aan oestrogeen, hoe meer kans op borstkanker op latere leeftijd. Voor elk jaar dat de menarche later inzet, daalt het risico ongeveer met 5 percent (1, 30). De leeftijd van de menarche is de laatste decennia progressief gezakt, wat een verklaring kan zijn voor de gestegen incidentie op de dag van vandaag ten opzichte van ongeveer 50 jaar geleden. Ook voor de leeftijd van de menopauze zien we een gelijkaardige oestrogene correlatie. Hoe vroeger de menopauze, hoe minder de ovaria oestrogeen kunnen produceren, hoe groter het protectieve effect. Voor elk jaar dat de menopauze uitgesteld wordt, neemt het risico op borstkanker toe met 3 percent (30). We zien zelfs een reductie van 50 percent bij vrouwen met een vroegtijdige menopauze voor de leeftijd van 45 jaar ten opzichte van vrouwen die een natuurlijke menopauze kennen na de leeftijd van 55 jaar (31). Een vierde belangrijke risicofactor is de leeftijd bij FFTP. Miskramen spelen hier namelijk een veel minder grote rol. Indien de FFTP op een jongere leeftijd voorkomt, vertoont de vrouw een grotere bescherming voor borstkanker ten opzichte van de vrouw die deze op latere leeftijd ervaart. De reden hiervoor is dat zwangerschap zorgt voor een verdere differentiatie van het borstweefsel tot zijn uiteindelijke klierstructuur. De zeer hoge concentraties aan oestrogeen en progesteron tijdens de zwangerschap stimuleren de groei en de differentiatie van het mammaire epitheel. Hierdoor ziet men een daling van het aantal ongedifferentieerde epitheliale structuren, die het meest gevoelig zijn aan maligne transformatie. Opnieuw hebben we een verklaring waarom de laatste generaties meer mammacarcinoma vertonen dan vroeger. De gemiddelde leeftijd van de eerste zwangerschap bij de vrouw valt namelijk steeds later. Toch zegt men dat het risico verhoogd is de eerste 10 jaar na de zwangerschap. Dit om de eenvoudige reden dat eventuele kleine haarden van maligne cellen, die al aanwezig kunnen zijn bij oudere vrouwen, door het dermate hoog niveau aan oestrogenen tijdens de zwangerschap, een sterke impuls krijgen tot groei (30). Een voorgeschiedenis van of bestaande benigne borstpathologie, radiatie op jonge leeftijd en alcoholgebruik zijn andere risicofactoren (28). De laatste belangrijke risicofactor die we hier benoemen is de genetische predispositie. Ongeveer 5 tot 8 percent van alle borstkankers zouden het gevolg zijn van een genetische 16

24 predispositie. De twee meest bekende genen zijn het BRCA1- en het BRCA2-gen. Beide spelen een belangrijke rol in het ontstaan van zowel ovariumkanker als borstkanker. Een positieve borstkanker diagnose wordt bij vrouwen met een BRCA1-gen mutatie meestal gesteld voor de leeftijd van 50 jaar (31). Vrouwen met een BRCA1-mutatie hebben ook meer kans op het ontwikkelen van een oestrogeenreceptor negatieve tumor. Voor vrouwen met een BRCA2-gen mutatie die borstkanker krijgen, is er 80 percent kans dat deze oestrogeenreceptor positief kan zijn (32). Vrouwen die een BRCA1- of een BRCA2-gen mutatie erven, hebben 50 tot 80 percent meer kans om in hun leven borstkanker te ontwikkelen dan de normale vrouw. Naast deze twee welomschreven gerelateerde genen, zijn er nog verschillende andere genetische loci dat ook van belang zijn bij borstkanker. Een p53 of een Ha-ras polymorfisme kunnen ook van potentiele waarde zijn (1, 28, 33). Met de invloed van een reproductieve factor, de omgeving of genetische factor bereikt de etiologie van borstkanker duidelijk een multifactorieel aspect (2, 29) Hormonen als risicofactor Epidemiologische en experimenteel is het meermaals bewezen dat oestrogeen een grote rol speelt in de etiologie van borstkanker. Zoals we reeds hierboven kunnen lezen, beïnvloeden de meeste risicofactoren voor borstkanker het risico via oestrogeen-gerelateerde mechanismes. Toch verklaart het effect van oestrogeen niet alleen de relatie tussen de hormoon-gerelateerde risicofactoren en borstkanker. Ook andere hormonen, zoals progesteron, prolactine en testosteron spelen een belangrijke rol (30). In de ontwikkeling van de vrouwelijke borst spelen de ovariële hormonen een belangrijke rol doorheen de pubertijd tot aan de mature lacterende borst. Oestradiol en progesteron zetten namelijk stamcellen in de borst aan tot een snelle groei met vorming van ducti en alveoli. Tijdens deze snelle celdelingen in de ongedifferentieerde borst is het risico groter voor het ontstaan van genetische mutaties. Indien deze mutaties in de vroege pubertijd ontstaan, zal er meer mogelijkheid zijn tot accumulatie van abnormale cellen wat een hoger risico op borstkanker induceert (26). De aanwezigheid van oestrogeen- en progesteronreceptoren op borstweefselcellen bepalen de respons van de borst op steroïdale hormonen (29). De gevoeligheid van het borstweefsel voor 17

25 oestrogeen wordt bepaald door het aantal en de types oestrogeen-receptoren (ER). Het aantal ER in het luminale epitheel verschilt naargelang de leeftijd, de menopauzale status en mogelijks ook naargelang de etniciteit. De interindividuele variatie in het aantal receptoren ligt waarschijnlijk aan de basis van het verschil in risico op borstkanker tussen vrouwen. Ook de balans tussen de 2 types ER kan bepalend zijn voor de gevoeligheid van borstweefsel voor oestrogeen. Zo heeft ER-α een hogere affiniteit voor oestrogeen dan ER-β, maar ER-β kan tegelijkertijd ook de gevoeligheid van ER-α voor oestrogeen verminderen. Ook het effect van progesteron wordt bepaald door zijn binding aan de nucleaire receptor eiwitten (30). Algemeen kan men vaststellen dat hoe meer oestrogeen- en progesteronreceptoren aanwezig zijn op het borstweefsel, hoe gevoeliger de borst wordt voor de proliferatieve effecten van deze hormonen. Een verhoogde expressie van de receptoren kan zo één van de vroegste stappen zijn in het carcinogeen proces (34) Oestrogeen Zowel de endogene als de exogene oestrogenen hebben een bewezen proliferatief effect op het epitheliale borstweefsel. Ze binden aan een receptor eiwit in de kern, waarna het complex bindt met oestrogeen-responsieve elementen in het DNA. Dit leidt tot stimulatie of inhibitie van transcriptie van hormoon-gereguleerde genen die celgroei en cel differentiatie controleren (30). Proliferatie van de epitheliale cellen is essentieel voor de carcinogenese van borstkanker. Meerdere celdelingen vinden plaats en vergroten de kans op fouten tijdens de DNA replicatie. Wanneer deze fouten niet op juiste manier worden gecorrigeerd, kan dit aanleiding geven tot het ontstaan van kanker (35) Progesteron Het is geweten dat de epitheliale proliferatie van de borst het meest prominent is tijdens de luteale fase (36). Mits de concentratie van progesteron doorheen de cyclus in deze fase het hoogst is, kunnen we hieruit vermoeden dat ook progesteron verantwoordelijk is voor de snelle celdelingen in de borst (37). Net zoals oestrogenen binden ook progestagenen aan nucleaire receptoren, interageren ze met progesteron-responsieve elementen in DNA en reguleren ze de expressie van gevoelige genen (30). Ze zijn in staat om te binden op verschillende steroïdale receptoren en worden ook omgezet in metabolieten met verschillende 18

26 eigenschappen. Het is juist dat verschil in eigenschappen van de metaboliet dat verschillende reacties op het borstweefsel in gang kan zetten (2). 5. Methodologie In het begin van mijn literatuurstudie raakte ik met behulp van het handboek Gynaecologie van Marc Dhont, geleerd in de verschillende types van de pil en zijn samenstelling. Om het concept 'de pil' verder te verfijnen, ging ik op zoek naar algemene reviews op PubMed die dit onderwerp omvatten. Door zoektermen zoals 'oral contraception', 'history', 'evolution', 'types progestins' apart en gecombineerd te gebruiken, kon ik aan de hand van de gevonden artikels, een algemeen beeld vormen omtrent het gebruik van de pil. Ook voor borstkanker zocht ik naar algemene reviews die het ontstaan van borstkanker, de risicofactoren en de verschillende types verder beschreven. Wanneer ik genoeg inleidende informatie had verzameld over beide topics, zocht ik naar de reeds gepubliceerde studies die de invloed van de pil op borstkanker analyseerden. Hiervoor maakte ik gebruik van volgende zoekmachines: PubMed en ISI Web of Science. De zoektermen 'oral contraception', 'the pill', 'OC use', 'influence', 'breast cancer' brachten me tot een heel grote hoeveelheid artikels. Verder bekeek ik ook de referenties en de citaties die de artikels weergaven. Indien er associaties beschreven werden tussen een bepaalde samenstelling van pil en het risico op borstkanker, ging ik ook op zoek naar artikels die de specifieke samenstelling nader bekeken. De selectie van de meest relevante artikels werd gebaseerd op de titel en de inhoud van het abstract. Aan de hand van een zelf opgemaakt Excel-bestand, kon ik de artikels verder categoriseren naar publicatiedatum, aantal vrouwen opgenomen in de studie en type studie. Al de artikels die gepubliceerd waren voor 2000, heb ik als niet-relevant beschouwd om een zo volledig mogelijke analyse te maken van de meest recente studies. De meeste artikels zijn cohortenstudies of case-control studies maar ook meta-analyses werden in deze masterproef verwerkt. Om het onderwerp verder te verfijnen, zocht ik met behulp van de zoektermen 'histologic type', 'survival', 'family history' en 'BRCA-mutation' naar meer specifiekere studies. 19

27 6. Resultaten 6.1. Relatie orale contraceptiva en ontwikkeling borstkanker Nooit-gebruikster vs. ooit-gebruikster Verschillende observationele studies hebben resultaten gerapporteerd omtrent de link tussen OC en het ontstaan van borstkanker. De meeste studies falen om een sterke significante associatie te vinden tussen beide (2). In 2000 rapporteert Van Hoften et al een matig gestegen risico op borstkanker bij vrouwen met voormalig pilgebruik, voornamelijk bij vrouwen boven een leeftijd van 55 jaar op moment van diagnose. Deze associatie tussen ooit gebruik en borstkanker was echter niet significant (38). Marchbanks et al toont in 2002 aan dat bij vrouwen tussen jaar die ooit OC gebruikt hebben of huidig gebruikster zijn van de pil, er geen enkele associatie bestaat met een significant verhoogd risico op borstkanker. Hiernaast bevestigt ook dat duur van gebruik, leeftijd op eerste gebruik, type pil, type progesteron en familiegeschiedenis van borstkanker geen enkele impact hebben op het risico (9). In hetzelfde jaar beschrijft Kumle et al een 30 percent hoger risico op het ontstaan van borstkanker bij een ooit-gebruiker ten opzichte van een nooit gebruiker. Het verhoogde risico geldt zowel voor huidig gebruik als voor vroeger pilgebruik. Toch blijft de associatie het meest uitgesproken bij recente en huidige gebruiksters waar een 60 percent hoger risico bemerkt wordt, terwijl het risico bij de vroegere gebruiksters maar 20 percent verhoogd is (15). In deze prospectieve cohorte studie werd er ook een onderscheid gemaakt tussen 2 leeftijdscategorieën op moment van diagnose. Zo werd de groep vrouwen van 40 tot 49 jaar afgezonderd van die van 30 tot en met 39 jaar, omwille van hun mogelijke menopauzale status op het einde van de follow up. Men ziet dat er bij de jongste ooit-gebruiksters van OC een marginaal hoger risico terug te vinden is in tegenstelling tot de groep vrouwen tussen de 40 en 49 jaar. Men moet wel ook in rekening brengen dat de meeste vrouwen boven de 40 jaar in deze studie, die huidige gebruiksters waren op het begin van de follow up, gedurende de follow-up gestopt zullen zijn met de pil. Dit zou een onderschatting van de toename in het risico kunnen verklaren (15). Althuis et al rapporteert in 2003 een verhoogd risico bij vrouwen die ooit de pil gebruikt hebben ten opzicht van de nooit gebruikers. Bij vrouwen die jonger zijn dan 35 jaar en de pil 20