Glucosamine en chondroïtine bij artrose

Transcriptie

1 Glucosamine en chondroïtine bij artrose drs B.J.F. van den Bemt, prof. dr J.J. Rasker Nr (39) Pagina Thema-artikel drs B.J.F. van den Bemt en prof. dr J.J. Rasker, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie De voedingssupplementen glucosamine en chondroïtine worden de laatste jaren steeds meer toegepast bij de behandeling van artrose. Het onderzoek met deze middelen toont in het algemeen nogal eens methodologische beperkingen. De resultaten van het oudere onderzoek samengevat in drie meta-analysen zijn veelal positief, terwijl recenter onderzoek ook negatieve resultaten toont. Bijwerkingen zijn gering, maar gericht onderzoek hiernaar door de registratieautoriteiten ontbreekt (Gebu 2005; 39: 61-66).? Inleiding De medicamenteuze behandeling van artrose bestaat in eerste instantie uit paracetamol en bij onvoldoende effect NSAID's voor de bestrijding van pijn en eventuele ontstekingsremming. Intra-articulaire injecties met corticosteroïden komen in een later stadium in aanmerking.1 De voedingssupplementen glucosamine en chondroïtine worden de laatste jaren steeds meer toegepast bij de behandeling van artrose. Zo werd in 1997 in Engeland voor 10 miljoen pond per jaar omgezet en in de VS voor 600 miljoen dollar. In Groot- Brittannië gebruikt tot 25% van de patiënten met artrose momenteel glucosamine. De aanbevelingen van de 'European League against Rheumatism' vatten de plaats van glucosamine en chondroïtine als volgt samen: 'er zijn steeds meer aanwijzingen die steun geven voor het gebruik van glucosamine en chondroïtinesulfaat in verband met hun gunstig effect'.2 In dit artikel zal de wetenschappelijke evidentie met betrekking tot de behandeling van gonartrose met glucosamine en chondroïtine worden nagegaan. Achtereenvolgens komen aan de orde pathofysiologie, klinisch beeld, röntgenonderzoek en behandeling van artrose, farmacologie van glucosamine, werkzaamheid en bijwerkingen van glucosamine, farmacologie van chondroïtine, werkzaamheid en bijwerkingen van chondroïtine, combinatie van glucosamine en chrondroïtine, en preparaatkeuze. Ten slotte volgt een plaatsbepaling. Pathofysiologie, klinisch beeld, röntgenonderzoek en behandeling Gewrichtskraakbeen heeft een dikte van 2-4 mm en bestaat voornamelijk uit water (70%), collageenvezels (15%) en een basissubstantie van proteoglycanen (10%). Proteoglycanen bestaan voor een groot deel uit chondroïtinesulfaat. Door het hydrofiele karakter van de proteoglycanen wordt het geordende netwerk van collageenvezels onder spanning gehouden. Dankzij deze spanning behoudt het kraakbeen zijn structuur. Afbraak en vervanging van het kraakbeen vindt normaal op een langzame wijze plaats door de chondrocyten. Pathofysiologie en klinisch beeld. Artrose is een multicausale aandoening, waarbij onder meer genetische factoren en overbelasting een rol spelen. Door overbelasting van het gewrichtskraakbeen ontstaan defecten in het collageennetwerk van het 1 / 10

2 kraakbeen. Als reactie hierop gaan de chondrocyten onder meer extra proteoglycanen produceren. Ook gaat het kraakbeen meer water bevatten. Als de belasting van het gewricht te groot wordt, kan het collageennetwerk niet meer in stand worden gehouden ondanks de extra aanmaak van chondroïtine. Het collageennetwerk en de proteoglycanen worden door cytokinen afgebroken. Er ontstaan dan veranderingen in de kraakbeenstructuur, zoals blaren en scheuren. Deze veranderingen geven ook aanleiding tot reacties in het (subchondrale) bot, dat verdikt en waarbij aan de randen osteofytvorming plaatsvindt. Voorts ontstaat een chronische ontsteking in het synoviale weefsel. Het gevolg van al deze processen is een onregelmatig gewrichtsoppervlak, benige verbreding van het gewricht, verdikking van het gewrichtskapsel en toename van het synoviale vocht.? De knie is het belangrijkste grote gewricht waar artrose in optreedt. Op een leeftijd van 60 jaar komt artrose bij 20% van zowel vrouwen als mannen voor. Bij toenemende leeftijd blijft artrose bij circa 20% van de mannen voorkomen, terwijl bij vrouwen de frequentie van voorkomen stijgt naar 40% met 80 jaar. De klachten van gonartrose nemen geleidelijk toe en bestaan vooral uit pijn, startstijfheid, zwelling en op den duur functieverlies. De grenzen tussen artritis en artrose zijn minder scherp en het blijkt dat ontsteking, inclusief auto-immuunprocessen, een belangrijker rol speelt bij artrose en de beschadiging van het kraakbeen dan lange tijd werd gedacht. Röntgenonderzoek. Met behulp van een röntgenfoto kan de diagnose artrose worden gesteld (ofschoon deze daarvoor niet noodzakelijk is) en kan men de progressie van de artrose in de tijd beoordelen. Er is geen duidelijk verband tussen de ernst van de klachten en de beperkingen enerzijds en de mate van röntgenologische afwijkingen anderzijds. Het röntgenbeeld van artrose kenmerkt zich vooral door gewrichtsspleetversmalling, doordat het gewrichtskraakbeen is afgenomen. Er is verdichting van het bot door toegenomen belasting waarneembaar, hetgeen bekend staat als subchondrale sclerose. Daarnaast kunnen zich grote osteofyten rond het gewricht bevinden en subchondrale cysten. Behandeling. De behandeling van artrose wordt afgestemd op de patiënt en bestaat uit patiëntenvoorlichting, medicamenteuze therapie, oefeningen, fysiotherapie en chirurgie. Tot nu toe zijn er nog geen geneesmiddelen die het ziekteproces remmen. Medicamenteuze therapie wordt daarom voornamelijk gebruikt om de pijn en de stijfheid te beïnvloeden. Farmacologie van glucosamine Farmacokinetiek. Oraal toegediend glucosamine wordt goed geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal (90%), maar heeft door een sterk 'first pass'-effect een lagere relatieve biologische beschikbaarheid (26%). Een groot deel wordt na omzetting uitgeademd of in de urine uitgescheiden. Slechts 8-10% wordt in de weefsels opgeslagen, waarbij een voorkeur bestaat voor kraakbeen. Oraal toegediend glucosamine heeft een uitscheidingshalveringstijd van ongeveer 58 uur Farmacodynamiek. Glucosamine is een hexosaminesuiker, die in bijna alle menselijke weefsels voorkomt. In het kraakbeen is glucosamine een belangrijke component van de glucosaminoglycanen en de proteoglycanen. Beide stoffen zijn belangrijke bouwstenen van de matrixstructuur in het kraakbeen, die het kraakbeen stevigheid geeft. Werkingsmechanisme. Hoe glucosamine precies werkt is nog niet bekend. Wel blijkt uit in-vitro-onderzoek dat glucosamine in menselijke kraakbeencellen ontstekingsfactoren remt.5 Ook bij proefdieren werd vermindering van ontsteking gevonden.6 Daarnaast lijkt glucosamine ook de proteoglycaansynthese te bevorderen.7 Werkzaamheid en bijwerkingen van glucosamine 2 / 10

3 Begrippenlijst Relatief risico (RR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de behandelde groep (Y) Ry gedeeld door het risico in de controlegroep (X) Rx. Formule: RR = Ry/Rx. Odds ratio (OR): associatiemaat die het relatief risico benadert. 'Effect size' (ES): de grootte van een therapeutisch effect. 0,2 is een klein effect, 0,5 is een matig/redelijk groot effect en een waarde van 0,8 is een groot effect. 'Standardized mean difference' (SMD): gestandaardiseerd verschil van gemiddelden (='effect size'). Het verschil van gemiddelden gedeeld door de (gezamenlijke) standaard deviatie. Deze maat wordt toegepast als in onderzoeken verschillende meetinstrumenten worden gebruikt, om een vergelijkbare uitkomst te meten. Als het 95% betrouwbaarheidsinterval de '0' omvat, dan is de uitkomst statistisch niet significant. Systematische literatuuroverzichten en meta-analysen. Er zijn drie systematische literatuuroverzichten en meta-analysen gepubliceerd naar de werkzaamheid van glucosamine bij artrose,8-10 waarvan er één ook is verschenen in de Cochranebibliotheek8. Voorts zijn na het verschijnen van de laatste meta-analyse nog twee gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd In het kader (zie verder) worden de belangrijkste uitkomstenmaten nader toegelicht. De auteurs van het overzicht uit 1999 dat in de Cochrane-bibliotheek verscheen, hebben zoekacties verricht in vier grote elektronische literatuurbestanden en namen onderzoeken in hun meta-analyse op die waren gerandomiseerd (placebo of andere medicatie) en enkel- of dubbelblind waren uitgevoerd.8 Ook namen zij ongepubliceerde onderzoeken op. In de onderzoeken moesten ten minste één uitkomstmaat, zoals pijn, bewegingsuitslag, functionele en algemene beoordelingen, worden beschreven. Er werden 12 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met in totaal patiënten opgenomen in de meta-analyse. De gebruikte dosering glucosamine liep uiteen van 400 mg intraveneus of 1500 mg/dag oraal. Bij de meeste patiënten was sprake van gonartrose. De onderzoeken hadden een korte duur (3-8 weken) en in vijf onderzoeken werden de patiënten na het staken van de behandeling nog gedurende enkele weken gevolgd. Slechts van een beperkt aantal onderzoeken konden de resultaten worden gekwantificeerd in een meta-analyse. Van zeven onderzoeken met 471 patiënten konden de resultaten op de uitkomstmaat pijn kwantitatief worden samengevat. Glucosamine verminderde de pijn statistisch significant meer dan placebo (SMD 1,40 [95%BI=0,65-2,14]). De effecten op de Lequesne-index werden op twee manieren geanalyseerd. In de ene analyse die drie onderzoeken met 563 patiënten omvatte, werd geen significant effect gevonden van glucosamine in vergelijking met placebo (SMD 0,63 [-0,04-1,29]). In de andere analyse die twee onderzoeken met 407 patiënten omvatte, werd onderzocht of patiënten reageerden op behandeling met glucosamine en daarbij was het effect van glucosamine significant groter in vergelijking met placebo (OR 2,04 [1,38-3,02]). In vergelijking met NSAID's was de werkzaamheid van glucosamine op het verminderen van pijn in drie onderzoeken met 292 patiënten significant beter (SMD 0,86 [0,58-1,14]). Er was in twee onderzoeken met 364 patiënten geen verschil op de uitkomstmaat 'verandering van Lequesne-index' tussen glucosamine en NSAID's (SMD 0,32 [-0,28-0,92]). De werkzaamheid van glucosamine is niet vergeleken met paracetamol. De auteurs geven aan dat de meeste onderzoeken zijn verricht met één bepaald glucosaminesulfaatpreparaat ('Rotta') en dat de meeste onderzoeken waren gerelateerd aan de producent van dit middel. Uitkomstenmaten bij onderzoek naar de effectiviteit van glucosamine en chondroïtine. Lequesne-index. De Lequesne-index is een maat voor de ernst van de artrose, gebaseerd op vragen die de arts stelt. Items die aanbod komen, zijn: pijn en stijfheid bij rust, loopafstand en dagelijks functioneren.17 Pijnscores. Met behulp van een visueel analoge schaal (VAS) worden de algemene pijn, pijn bij lopen en bij andere activiteiten gekwantificeerd. Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) Osteoarthritis-index. De WOMAC-index meet op basis van een 24- item (door de patiënt in te vullen) vragenlijst de beperkingen van de patiënt met artrose. Deze vragenlijst kent drie domeinen: pijn, stijfheid en lichamelijk functioneren.18 Voor een andere meta-analyse uit 2000 hebben de auteurs zoekacties verricht in twee grote elektronische literatuurbestanden en namen zij onderzoeken met glucosamine of chondroïtine op als deze waren gerandomiseerd en placebogecontroleerd.9 Ook namen zij niet-gepubliceerd onderzoek op, zoals symposiumverslagen en 'abstracts'. 15 onderzoeken werden opgenomen in de 3 / 10

4 meta-analyse, waarvan er zes met glucosamine bij in totaal 911 patiënten met gonartrose waren verricht. De auteurs berekenden een geaggregeerde 'effect size' op basis van de primaire uitkomstmaten van de onderzoeken: in drie onderzoeken was dit de Lequesne-index, in twee de pijnscore en in één onderzoek de WOMAC-index. De resultaten toonden dat glucosamine een matig groot effect had (effect size 0,44 [95%BI=0,24-0,64]). Voorts bleek dat de beschikbare onderzoeken geen hoge kwaliteit hebben (12,3-51,9% van de maximale score van een gevalideerd instrument voor het meten van de kwaliteit van gerandomiseerd onderzoek). Hierbij werd een lager effect gevonden naarmate het onderzoek een hogere kwaliteitsscore had (effect size van onderzoeken met een hogere kwaliteitsscore 0,3 [0,1-0,5]). In slechts één onderzoek was de blindering van de experimentele behandelcondities in voldoende mate gegarandeerd en slechts in twee onderzoeken was een 'intention to treat'-analyse verricht. Voorts waren de meeste onderzoeken gefinancierd of uitgevoerd door de fabrikant. De auteurs geven aan dat de werkzaamheid te hoog wordt ingeschat (methodologische beperkingen en publicatiebias), omdat er weinig onderzoeken zijn gepubliceerd met kleine of geen effecten of kleine patiëntenaantallen. Voor de derde meta-analyse uit 2003 hebben de auteurs in acht elektronische literatuurbestanden gezocht naar gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid van glucosamine of chondroïtine bij gonartrose onderzoeken werden opgenomen in de meta-analyse, waarvan er zeven met glucosamine (1500 mg/dag in zes onderzoeken en in één 750 mg/dag) bij in totaal patiënten waren uitgevoerd. Met de aanwezigheid van nieuwe onderzoeken was de gemiddelde kwaliteit groter. Vier van de 7 voldeden maximaal aan de eisen ten aanzien van randomisatie en blindering. De overige drie onderzoeken scoorden 4 van de maximaal 5 punten. De duur van de onderzoeken varieerde van 4 weken tot 3 jaar. Behoudens de analyse van het effect van glucosamine op gewrichtsspleetvernauwing, dat klein tot matig-groot was (effect size 0,41), werden de overige analysen gecombineerd met chondroïtine verricht. Over de betrouwbaarheid van de meting van de gewrichtsspleetvernauwing is veel discussie gevoerd.21 De effect sizes van beide middelen tezamen gaven de volgende significante resultaten te zien: Lequesne-index 0,43 (0,32-0,54), WOMAC-index 0,30 (0,11-0,49), pijnscore 0,45 (0,33-0,57) en mobiliteit 0,59 (0,25-0,92). Patiënten mochten in het geval van pijn analgetica, zoals paracetamol, of NSAID's gebruiken. Helaas zijn er geen aparte analysen gedaan naar het effect van deze analgetica op de uitkomstmaten, waardoor het mogelijk effect van deze middelen niet te objectiveren valt. Recent verschenen onderzoek. Na het verschijnen van de laatste meta-analyse zijn er nog twee onafhankelijk van de farmaceutisch industrie uitgevoerde onderzoeken naar het effect van glucosamine op de symptomen van artrose gepubliceerd In het eerste dubbelblinde onderzoek, een zogenoemd 'onderbrekings'-onderzoek, werden 137 mensen die reeds per dag maximaal 1500 mg glucosamine gebruikten, ingesloten.19 Alle patiënten gaven bij aanvang van het onderzoek aan dat de kniepijn ten minste matig was verbeterd bij gebruik van glucosamine (gemeten op een zes-puntsschaal van verergerd - onveranderd - licht verbeterd - matig verbeterd - sterk verbeterd - volledig verdwenen). Patiënten werden vervolgens gerandomiseerd naar een behandeling met glucosamine (n=71) of placebo (n=66). Na zes maanden was er geen statistisch significant verschil in het percentage mensen waarbij de artrose weer opspeelde (32/71 van de met glucosamine behandelde patiënten vs. 28/66 de met placebo behandelde patiënten: verschil 3% [95%BI=-19-14]). Tijdens het onderzoek was het gebruik van paracetamol of NSAID's toegestaan. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten waarbij de artrose weer opspeelde, hetgeen was gedefinieerd als de perceptie van de patiënt dat de symptomen verergerden waarbij tevens de WOMACscore van pijn bij lopen met ten minste 20 mm toenam of de algemene beoordeling van de arts een verergering toonde van ten minste één punt (op een schaal 1-5). Ook werd er geen significant verschil gevonden in paracetamol- en NSAID-gebruik in beide groepen.19 Kritiek op dit onderzoek is onder meer dat er sprake is van selectiebias. Immers door de selectie van patiënten die al baat hebben bij het middel kunnen de resultaten worden vertekend. Dit geldt te meer omdat de uitwasperiode van glucosamine mogelijk te kort was. Het andere onderzoek was primair opgezet om te onderzoeken of het mogelijk is een klinisch onderzoek geheel via het internet te laten verlopen. Recrutering van patiënten, randomisatie, het vaststellen van de primaire uitkomsten (pijnscores en WOMAC), registratie van bijwerkingen en therapietrouw vonden plaats door het invullen van vragenlijsten door patiënten op een website.20 Secundair hieraan is dubbelblind het effect van glucosamine bij 205 patiënten gedurende 12 weken onderzocht. De resultaten toonden geen significant verschil in de WOMAC-index tussen placebo en glucosamine. Er was geen significant verschil in gebruik van analgetica tussen patiënten die glucosamine (bij aanvang gem mg paracetamol equivalenten en toename eind onderzoek 133 mg) of placebo (bij aanvang gem mg paracetamol equivalenten en afname eind onderzoek 88 mg) gebruikten. De uitkomsten werden niet beïnvloed door de ernst van de artrose, het type glucosamineproduct, het gebruik van NSAID's of na uitsluiten van opiaatgebruikers. Er waren geen significante verschillen in gerapporteerde bijwerkingen tussen glucosamine (n=18) en placebo (n=14), die vooral gastro-intestinaal van aard waren. Kritiek die op dit onderzoek kan worden 4 / 10

5 gegeven, is onder meer dat een dergelijk type onderzoek nog te weinig is toegepast, waardoor de interne en externe validiteit nog onvoldoende kan worden vastgesteld. Bijwerkingen. In de eerste meta-analyse waren 14 van de patiënten die aan de 16 onderzoeken deelnamen, uitgevallen vanwege bijwerkingen. 61 patiënten in 13 onderzoeken rapporteerden bijwerkingen die in verband werden gebracht met glucosamine.8 Glucosamine gaf in alle onderzoeken van de tweede meta-analyse nauwelijks bijwerkingen.9 Van glucosamine is in laboratoriumonderzoek aangetoond dat het een bloedglucoseverhogend effect heeft, maar in gerandomiseerd onderzoek bij patiënten zonder diabetes mellitus is geen effect op de glucosehomeostase aangetoond.14 Contra-indicaties en interacties. Een contra-indicatie voor glucosamine is overgevoeligheid voor de stof. Klinisch relevante interacties zijn niet bekend. Farmacologie van chondroïtine Farmacokinetiek en -dynamiek. Chondroïtine is een belangrijk onderdeel van de extracellulaire matrix van verschillende typen bindweefsel, zoals kraakbeen, bot, huid, pezen, en ligamenten. Het is een bijzonder lang negatief geladen polysaccharide dat onder meer door de osmotische druk bijdraagt aan de spanning in het collagene netwerk.23 Vanuit in-vitrogegevens zijn er aanwijzingen dat chondroïtine de proteoglycaansynthese in het kraakbeen kan stimuleren.24 Daarnaast kan chondroïtine mogelijk ook de afbraak van het kraakbeen remmen. Chondroïtine bestaat uit grote moleculen waarvan slechts 10% via het maag-darmkanaal in het lichaam wordt opgenomen. Werkzaamheid en bijwerkingen van chondroïtine In twee van de drie al besproken systematische literatuuroverzichten en meta-analysen zijn ook gegevens over de werkzaamheid van chondroïtine bij artrose opgenomen.9 10 Voorts zijn er daarnaast nog twee gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd Systematische literatuuroverzichten en meta-analysen. De reeds besproken meta-analyse uit 2000, waarin de auteurs zoekacties hebben verricht in twee grote elektronische literatuurbestanden, bevatte negen gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken met chondroïtine bij in totaal 859 patiënten met voornamelijk gonartrose.9 De auteurs berekenden een geaggregeerde effect size op basis van de primaire uitkomstmaten van de onderzoeken: in twee onderzoeken was dit de Lequesne-index, in vijf de pijnscore, in één de mobiliteit en in één het NSAID-gebruik. Omdat er sprake was van statistische heterogeniteit (de resultaten van één onderzoek was aanzienlijk groter dan de resultaten van de overige onderzoeken), werd het onderzoek met een duidelijk afwijkend resultaat uit de analyse gelaten. De resultaten toonden toen dat chondroïtine een groot effect had (effect size 0,78 [95%BI=0,60-0,95]). In geen enkel onderzoek was overigens de blindering van de experimentele behandelcondities in voldoende mate beschreven en slechts in één onderzoek was een intention to treatanalyse verricht. Voorts waren de meeste onderzoeken gefinancierd of uitgevoerd door de fabrikant. De auteurs geven aan dat de resultaten zouden kunnen zijn beïnvloed door publicatiebias, omdat er weinig onderzoeken waren met kleine of geen effecten of kleine patiëntenaantallen. Voor de andere, ook al eerder genoemde, meta-analyse uit 2003 hebben de auteurs in acht elektronische literatuurbestanden gezocht naar gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid van glucosamine of chondroïtine bij gonartrose onderzoeken werden opgenomen in de meta-analyse, waarvan er acht met chondroïtine (variërend van 800 mg/dag tot 2000 mg/dag) bij in totaal 755 patiënten waren uitgevoerd. De duur van de onderzoeken varieerde van 90 dagen tot één jaar. De analysen werden gecombineerd met glucosamine verricht. De effect sizes van beide middelen tezamen gaven de volgende significante resultaten te zien: Lequesne-index 0,43 (0,32-0,54), WOMAC-index 0,30 (0,11-0,49), pijnscore 0,45 (0,33-5 / 10

6 0,57) en mobiliteit 0,59 (0,25-0,92).? Patiënten mochten in het geval van pijn analgetica, zoals paracetamol, of NSAID's gebruiken. Een probleem is echter dat zij geen aparte analyse hebben verricht naar het effect van deze analgetica op de uitkomstmaten. Het is derhalve niet duidelijk of de positieve effecten van chondroïtine moeten worden toegeschreven aan het middel zelf, aan de combinatie met analgetica of aan alleen de analgetica. Recent verschenen onderzoek. Chondroïtine vergeleken met NSAID's. In een gerandomiseerd onderzoek bij 146 patiënten bleek na een maand dat het effect van chondroïtine vergelijkbaar was met die van diclofenac 3 dd 50 mg. Dit effect bleef vervolgens gedurende de drie maanden van het onderzoek hetzelfde.26 Chondroïtine en gewrichtsschade. In een recent gepubliceerd en onafhankelijk van de farmaceutische industrie uitgevoerd gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek is bij 300 patiënten de invloed van chondroïtine op het kraakbeenverlies onderzocht.27 Bij een intention to treat-analyse bleek dat na twee jaar behandeling de gemiddelde gewrichtsspleetvernauwing significant minder was bij patiënten die chondroïtine 1dd 800 mg gebruikten dan bij placebo (verschil 0,14 mm). Overigens werd er geen significant op symptoomscores gevonden tussen de chondroïtinegroep en de placebogroep. Er was geen significant verschil in bijwerkingen tussen beide groepen. Combinatie van glucosamine en chondroïtine Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens waaruit blijkt dat de combinatie van glucosamine met chondroïtine meer effect heeft dan monotherapie met één van de afzonderlijke preparaten. Meer informatie zal mogelijk komen uit de 'Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial' (GAIT) die wordt uitgevoerd onder auspiciën van de National Institutes of Health. In dit gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoek worden glucosamine, chondroïtine, de combinatie glucosamine en chondroïtine en placebo met elkaar vergeleken. De methodologische beperkingen van de eerdere onderzoeken zijn in dit onafhankelijk uitgevoerde onderzoek grotendeels vermeden. Preparaatkeuze Glucosamine en chondroïtine zijn geen geregistreerde geneesmiddelen en vallen dus onder de Warenwet en niet onder de Wet op de Geneesmiddelvoorziening. Er zijn veel aanbieders van deze voedingssupplementen en er is een grote diversiteit van glucosamine en chondroïtine bevattende preparaten. Een ander gevolg hiervan is dat glucosamine en chondroïtine bij apotheken, drogisten, sportzaken, supermarkten en warenhuizen verkrijgbaar zijn. De kwaliteitsverschillen tussen de verschillende preparaten zijn aanzienlijk. In het bovenstaande kader worden de belangrijkste kwaliteitscriteria voor glucosamine en chondroïtine opgesomd, waarna deze hieronder kort worden toegelicht. Kwaliteitscriteria glucosamine/chondroïtinepreparaten 1. Streefdosering 1500 resp mg 2. Inhoud conform declaratie 3. Zo min mogelijk hulpstoffen 4. Zuiver 5. Prijs Streefdosering 1500 mg. De belangrijkste klinische onderzoeken zijn uitgevoerd met een dosis van 1500 mg glucosaminesulfaat en met een dosis van 1200 mg chrondroïtinesulfaat per dag. Op de verpakking van de vijftien belangrijkste glucosaminepreparaten in Nederland schommelt de aanbevolen dosis echter tussen 250 mg en 2850 mg. Wanneer deze preparaten dus zonder passende begeleiding of bijsluiter worden gekocht, dienen patiënten zelf te controleren of de dosis juist is. 6 / 10

7 De hoeveelheid glucosamine per tablet staat echter niet altijd eenduidig vermeld. Zo bevatten sommige preparaten geen glucosaminesulfaat, maar (ook) glucosaminechloride of acetylglucosamine. Door verschillende molecuulgewichten dienen deze vormen te worden omgerekend naar glucosaminesulfaat. Tabel. Enkelvoudige glucosaminepreparaten Naam preparaat dosering/ eenheid verpakking prijs Bio glucosamine forte 500 mg 90 stuks 19,95 Glucadol 1500 mg 28 stuks 15,90 Glucon liquid pure 1500 mg 60 stuks 39,95 Glucosaminesulfaat Lamberts 750 mg 120 stuks 17,90 Lucovitaal glucosamine 950 mg 60 stuks 24,95 Orthica glucosamine (bevat ook acetylglucosamine) 500 mg 120 stuks 43,35 Roter glucosamine 1500 mg 30 stuks 16,95 De opgegeven dosering van de preparaten is de labeldosering. Men dient hierbij altijd te kijken of de fabrikant duidelijk maakt of dit wel of niet inclusief de kaliumzouten is. Immers, wanneer de fabrikant de labeldosering inclusief kaliumzouten hanteert, betekent dit dat er minder effectief glucosaminesulfaat in het preparaat zit. Chondroïtine wordt nauwelijks als enkelvoudig preparaat in de handel gebracht, doorgaans wordt chondroïtine gecombineerd met in ieder geval glucosamine. Inhoud conform declaratie. De grondstof glucosaminesulfaat wordt gestabiliseerd met kaliumzouten. Hierdoor zit in 1 g glucosaminesulfaat/kaliumchloride grondstof maar 75% glucosaminesulfaat. Dit wordt niet op alle verpakkingen vermeld. Hierdoor denkt een patiënt 1500 mg glucosaminesulfaat te kopen, terwijl dit in werkelijkheid maar 1130 mg is. Van de 15 grotere glucosaminemerken bleken vier preparaten op deze manier een te hoog gehalte declareerden op de verpakking. Zo min mogelijk hulpstoffen. Een groot aantal preparaten bevat naast glucosamine en/of chondroïtine ook andere voedingsupplementen, zoals mangaan, boswellia-extract, vitamine C en selenium. Van deze supplementen is onvoldoende bewezen dat ze effectief zijn bij artrose. Of er een nadelig effect aan het gebruik van deze toevoegingen is verbonden, is niet bekend. Zuiverheid. Glucosamine wordt gewonnen uit schaaldieren. Om deze reden wordt de grondstof standaard door de fabrikanten op zware metalen en microbiologie gecontroleerd. Commercieel verkrijgbaar chondroïtine wordt vooral uit kraakbeen van runderen en kalveren verkregen. Het zijn grote moleculen waarvan slechts 10% via het maag-darmkanaal wordt opgenomen in het lichaam. Na de grote uitbraak van de gekkekoeienziekte is het preparaat, gezien de oorsprong ervan, een tijd wat minder populair geweest. Prijs. Glucosamine en chondroïtine worden als voedingssupplement doorgaans niet vergoed door de zorgverzekeraar. Daarom is de prijs voor de patiënt een belangrijk argument bij de aanschaf van glucosamine. Bij vijftien veel verkochte glucosaminepreparaten liggen de kosten van één maand glucosamine 1500 mg per dag tussen de 6,62 en 92,10 (prijs december 2004). 7 / 10

8 Ge-Bu Plaatsbepaling Het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek dat is verricht bij patiënten met (gon)artrose met de voedingssupplementen glucosamine en chondroïtine is onder meer samengevat in drie meta-analysen. In één metaanalyse van placebogecontroleerd onderzoek werd een effect van glucosamine gevonden op vermindering van pijn in vergelijking met placebo en ook in vergelijking met NSAID's Met betrekking tot de ziekteactiviteit werd in één analyse binnen deze meta-analyse wel een significante verbetering gezien, maar in een andere niet. Resultaten van een tweede meta-analyse toonden positieve effecten op de uitkomstmaten pijnvermindering, ziekteactiviteit en beperkingen, terwijl in een derde meta-analyse een effect werd gevonden als de analyse werd verricht in combinatie met chondroïtine. Van chondroïtine werd behoudens dit laatste effect, ook in een andere meta-analyse een effect gevonden op pijnvermindering en ziekteactiviteit. Glucosamine en chondroïtine zijn tot nu toe alleen bij gonartrose onderzocht. Het effect op andere vormen van artrose is niet bekend. Er is geen vergelijkend onderzoek tussen glucosamine en/of chondroïtine met paracetamol. Vooralsnog lijken de bijwerkingen van deze middelen beperkt te zijn en niet ernstig van aard. Langetermijnbijwerkingen zijn niet bekend. Bij patiënten met diabetes mellitus dient men terughoudend te zijn in het voorschrijven van glucosamine. Glucosamine en chondroïtine zijn niet geregistreerd als geneesmiddelen, maar vallen onder de Warenwet en daarom vindt er geen gericht onderzoek plaats naar bijwerkingen.? Het oudere onderzoek met glucosamine en chondroïtine toont methodologische tekortkomingen. Bovendien werden in twee van de drie meta-analysen ook ongepubliceerde onderzoeken opgenomen en onderzoeken gepubliceerd in supplementen van tijdschriften. In het oudere onderzoek was de blindering van experimentele behandelcondities onvoldoende beschreven. De analysen zijn veelal niet volgens het intention to treat-principe verricht en de invloed van comedicatie is niet steeds bepaald. Er zijn aanwijzingen voor publicatiebias en de meeste onderzoeken zijn verricht in opdracht van of door de voedingssupplementen industrie. Nieuwere onderzoeken hebben een hogere kwaliteit, al is er hierbij nog wel kritiek op de methode waarmee de gewrichtsspleetvernauwing is gemeten. De resultaten van twee recent verschenen onderzoeken tonen geen positief resultaat, ofschoon daarop ook methodologische kritiek kan worden gegeven. Voorts is bekend dat de klachten van artrose wisselend zijn in de tijd en zijn effecten die in kortdurende onderzoeken zijn gevonden geen bewijs voor een effect op langere termijn. Daarentegen wordt in internationale richtlijnen steeds vaker aangegeven dat er aanwijzingen zijn voor een gunstig effect van glucosamine en chondroïtine en worden deze middelen aanbevolen bij de behandeling van artrose.2 Er zit een enorm verschil in de kwaliteit van de verschillende glucosaminepreparaten die in de handel zijn.? Samengevat laten alle gepubliceerde meta-analysen een positief effect van glucosamine bij gonartrose zien. Twee recent gepubliceerde onafhankelijke onderzoeken met glucosamine tonen echter geen positief resultaat. Een recent gepubliceerd onafhankelijk onderzoek met chondroïtine laat daarentegen voor het eerst zien dat chondroïtine mogelijk de kraakbeenslijtage remt. Vanwege de methodologische tekortkomingen in de onderzoeken is het nu niet mogelijk om voldoende onderbouwd aan te geven of glucosamine en chondroïtine werkzaam zijn bij artrose. Een definitieve plaatsbepaling van glucosamine en chondroïtine bij de behandeling van artrose kan derhalve nog niet worden gemaakt. Hopelijk is dat wel mogelijk als aan het eind van dit jaar de resultaten van het door de 'National Institute of Health' gestarte GAIT-onderzoek bekend worden. Dan zal duidelijk worden of de gerapporteerde verbeteringen van klachten en symptomen ook werkelijk kunnen worden toegeschreven aan het gebruik van deze voedingssupplementen.? Stofnaam Merknamen diclofenac merkloos, Cataflam, Voltaren ibuprofen merkloos, Advil, Brufen, Femapirin, Nerofen, Zafen paracetamol merkloos, Panadol 8 / 10

9 Literatuurreferenties 1. Bijl D, Dirven-Meijer PC, Opstelten W, Raaijmakers AJ, Scholten RJPM, Eizenga WH, et al. NHG-Standaard Niettraumatische knieproblemen bij volwassenen. Huisarts Wet 1998; 41: Jordan KM, Arden NK, Doherty M, Bannwarth B, Bijlsma JW, Dieppe P, et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutic trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: Setnikar I, Palumbo R, Canali S, Zanolo G. Pharmacokinetics of glucosamine in man. Arzneimittelforschung 1993; 43: Setnikar I, Rovati LC. Absorption, distribution, metabolism and excretion of glucosamine sulfate. A review. Arzneimittelforschung 2001; 51: Largo R, Alvarez-Soria MA, Diez-Ortego I, Calvo E, Sanchez-Pernaute O, Egido J, et al. Glucosamine inhibits IL-1betainduced NFkappaB activation in human osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2003; 11: Gouze JN, Bordji K, Gulberti S, Terlain B, Netter P, Magdalou J, et al. Interleukin-1r down-regulates the expression of glucuronosyltransferase I, a key enzyme priming glycosaminoglycan biosythesis. Influence of glucosamine on interleukin- Ir-mediated effects in rat chondrocytes. Arthritis Rheum 2001; 44: Bassleer C, Rovati L, Franchimont P. Stimulation of proteoglycan production bij glucosamine sulfate in chondrocytes isolated from human osteoarthritic articular cartilage in vitro. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6: Towheed TE, Anastassiades TP. Glucosamine therapy for osteoarthritis. J Rheumatol 1999; 26: McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson TD. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000; 283: Richy F, Bruyere O, Ethgen O, Cucherat M, Henrotin Y, Reginster JY. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthrtitis: a comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med 2003; 163: Vaz AL. Double-blind clinical evaluation of the efficacy of glucosamine sulphate in the management of osteoarthritis of the knee in outpatients. Curr Med Res Opin 1982; 8: Muller-Fassbender H, Bach GL, Haase W, Rovati LC, Setnikar L. Glucosamine sulphate compared to ibuprofen in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage 1994; 2: Qiu GX, Gao SN, Giacovelli G, Rovati L, Setnikar I. Efficacy and safety of glucosamine sulfate versus ibuprofen in patients with knee osteoarthritis. Arzneimittelforschung 1998; 48: Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E, Bruyere O, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001; 357: Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, Machacek S, Giacovelli G, Rovati LC. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2002; 162: Bruyere O, Pavelka K, Rovati LC, Deroisy R, Elejarova M, Gatterova J, et al. Glucosamine sulfate reduces osteoarthritis progression in postmenopausal women with knee osteoarthritis: evidence from two 3-year studies. Menopause 2004; 11: Lequesne MG, Samson M. Indices of severity in osteoarthritis for weight bearing joints. J Rheumatol 1991; 18 (suppl 27): Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, Campbell J, Stitt LW. Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes in antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol 1988; 15: Cibere J, Kopec JA, Thorne A, Singer J, Canvin J, Robinson DB, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled glucosamine discontinuation trial in knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2004; 51: McAlindon T, Formica M, LaValley M, Lehmer M, Kabbara. Effectiveness of glucosamine for symptoms of knee osteoarthritis: results from an internet-based randomized double-blind controlled trial. Am J Med 2004; 117: Bijlsma JWJ. Glucosamine en chondroitinezwavelzuur als mogelijke behandeling van artrose. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: Bruyere O, Honore A, Ethgen O, Rovati, Giacovelli G, Henrotin YE, et al Correlation between radiographic severity of knee osteoarthritis and future disease progression. Results from a 3-year prospective, placebo-controlled study evaluating 9 / 10

10 the effect of glucosamine sulfate. Osteoarthritis Cartilage 2003; 11: Reginster JY, Bruyere O, Lecart MP, Henrotin Y. Naturocetic (glucosamine and chondroitin sulfate) compounds as structure-modifying drugs in the treatment of osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol 2003; 15: Uebelhart D, Thonar EJ, Zhang J, Williams JM. Protective effect of exogenous chondroitin 4,6-sulfate in the acute degradation of articular cartilage in the rabbit. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 (suppl A): Bourgeois P, Chales G, Dehais J, Delcambre B, Kuntz JL, Rozenberg S. Efficacy and tolerability of chondroitin sulfate 1200 mg/day vs chondroitin sulfate 3 x 400 mg/day vs placebo. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 (suppl A): Morreale P, Manopulo R, Galati M, Boccanera L, Saponatie G, Bocchi L. Comparison of the anti-inflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol 1996; 23: Michel B, Stucki G, Frey D, De Vathaire F, Vignon E, Bruehlmann P, et al. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the nnee. Arthritis Rheum 2005; 52: Copyright 2019 Gebu. Alle rechten voorbehouden / 10