Vaginale infecties. Vaginale candidiasis. mw dr J.H. Dekker, dr A.J.P. Boeke Nr (32) Pagina 1-8 Thema-artikel

Transcriptie

1 Vaginale infecties mw dr J.H. Dekker, dr A.J.P. Boeke Nr (32) Pagina 1-8 Thema-artikel Vaginale klachten zijn een veel voorkomend probleem in de huisartsenpraktijk. De incidentie bedraagt ongeveer 60 per vrouwen per jaar.1 Bij ruim een derde van hen wordt een vaginale Candida-infectie gevonden en bij ongeveer 20% een bacteriële vaginose. Trichomonas vaginalis- en Chlamydia trachomatis-infecties nemen ieder 5-8% voor hun rekening, terwijl gonorroe en herpes genitalis incidenteel voorkomen. Bij ongeveer een derde van de vrouwen kan geen microbiële oorzaak voor de klachten worden gevonden.1 Sinds het artikel 'Fluor vaginalis' (Gebu 1986; 20: 29-34), zijn er veel nieuwe onderzoeksgegevens beschikbaar gekomen. Die maken een nieuw overzicht van de farmacotherapie bij vaginale infecties bij vrouwen in de vruchtbare levensfase wenselijk. Het gaat daarbij om de volgende vijf onderwerpen: de behandeling van acute en recidiverende vaginale candidiasis, de behandeling van bacteriële vaginose (m.n. ook tijdens de zwangerschap), nieuwe middelen bij Chlamydia trachomatis-infecties, alternatieven voor aciclovir bij infecties met het herpes simplex-virus en voorkeursbehandelingen bij gonorroïsche infecties. Voordat men echter bij een vermoeden van een vaginale infectie medicamenteus gaat behandelen, dient eerst een specifieke diagnose te worden gesteld. Dit kan in de huisartsenpraktijk met simpele middelen geschieden.2 Op dit gebied zijn drie NHG-Standaarden verschenen: Pelvic Inflammatory Disease,3 Fluor Vaginalis2 en Herpes Genitalis.4 Daarnaast zijn er de SOA Diagnostiek en therapie richtlijnen De gegevens voor dit artikel werden verkregen via een zoekactie in Medline en Embase over de periode 1988 tot en met juli Hierbij werden de volgende trefwoorden gebruikt: Trichomonas (vaginalis, vaginitis, infections), (bacterial) vaginosis, nonspecific vaginitis, Candida vaginitis, (vulvovaginal) candidiasis, gonorrhea, genital herpes en Chlamydia trachomatis. Voorts werden referenties verkregen via geraadpleegde artikelen en handboeken. Voor trichomoniasis werd tevens een systematisch literatuuroverzicht in de bibliotheek van de Cochrane Collaboration gevonden. Vaginale candidiasis De meest voorkomende verwekker van (vulvo)vaginale infecties is een gist: Candida albicans. Typische klachten zijn jeuk en een witte, brokkelige afscheiding. Het organisme kan ook in de vagina aanwezig zijn zonder symptomen te geven. Bij 15-20% van (gezonde) vrouwen zonder klachten is de gist te kweken. De aanwezigheid van klachten vormt de indicatie voor een behandeling. De meeste vrouwen krijgen wel eens klachten ten gevolge van een vaginale gistinfectie.6 Vaak zijn er bij hen predisponerende factoren aanwezig, zoals zwangerschap, diabetes mellitus en het gebruik van antibiotica of corticosteroïden. Een minderheid, 3-5% van de vrouwen die een Candida-infectie doormaakt, heeft chronisch of recidiverend klachten gedurende een aantal jaren.7 Overigens is Candida albicans niet de enige gistsoort die vaginale infecties kan veroorzaken. Sommige vaginale gistinfecties worden veroorzaakt door andere Candida-species of door Torulopsis (Candida) glabrata. Deze zijn mogelijk minder gevoelig voor de conventionele behandelingsmethoden.8 Wanneer een behandeling geen effect heeft, moet dus aan deze verwekkers worden gedacht. Lokale behandeling Omdat Candida een oppervlakkige slijmvliesinfectie veroorzaakt, een 'mucositis', is lokale therapie goed mogelijk. Middelen van eerste keus bij een incidentele vulvovaginale candidiasis zijn de (imid)azolen miconazol, clotrimazol, butoconazol in crèmes, 1 / 13

2 tampons, vaginale zetpillen of ovules. Voor een incidentele Candida-infectie is een lokale behandeling aan te bevelen, om de kans op systemische bijwerkingen zo klein mogelijk te houden. De lokaal toegediende azolen worden slechts in geringe mate vanuit de vagina geabsorbeerd, waardoor het 'ideale' geneesmiddelen zijn: hoge concentraties op de plaats waar het nodig is en zeer lage concentraties in de circulatie.9 10 Een ander argument voor lokale therapie is de mogelijke teratogeniteit en mutageniteit van de orale middelen, waardoor die zijn gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap. Omdat vaginale Candida-infecties meestal voorkomen bij vrouwen in de vruchtbare levensfase, is zwangerschap niet altijd uit te sluiten. Er zijn geen aanwijzingen dat de ene applicatievorm of het ene azoolpreparaat betere resultaten geeft dan het andere. De voorkeur van de patiënt en de arts zijn zodoende bepalend voor de keuze van het middel en de vorm. Bij een geïnfecteerde vulva is in alle gevallen een crème aangewezen. Het genezingspercentage van de azoolpreparaten is 70-90%.9 Het laatst geïntroduceerde preparaat voor lokale toepassing, terconazol, is een triazool (3 N-atomen in de azoolring) en geen imidazool (2 N- atomen) en heeft een meer lipofiele zijketen. Het wachten is nog op resultaten van vergelijkende onderzoeken. Aanvankelijk werden de azolen gedurende 6-7 dagen toegepast. Om de therapietrouw te bevorderen zijn toedieningsvormen ontwikkeld waarin de totale of een iets gereduceerde dosis in drie dagen of in één dag kon worden toegediend. De effectiviteit van de verschillende regimes bleek hetzelfde te zijn Bij de eendaagse behandeling is het belangrijk patiënten erop te wijzen dat de klachten na de therapie nog een paar dagen kunnen aanhouden. Indien de behandeling faalt, is een langer durende kuur, bijvoorbeeld 3-7 dagen met een lagere dosis, te overwegen. Oudere middelen uit de groep van de polyenen, zoals nystatine, zijn minder effectief dan de azolen en moeten langer worden toegepast.9 15 Voor nystatine is daarom geen plaats meer. Het oudste antimycoticum, gentiaanviolet, wordt niet meer geadviseerd vanwege de intensief paarse verkleuring van lichaamsdelen en kleding. Het meebehandelen van de mannelijke partner draagt niet bij aan het effect van de behandeling, zodat dit alleen is geïndiceerd als hij klachten heeft. Als seksueel contact het optreden van een symptomatische vaginale candidiasis beïnvloedt, dan gebeurt dat eerder via de introductie van gisten uit het perineo-anale gebied in de schede en/of door het veroorzaken van microtraumata, dan via het overbrengen van het pathogene agens.16 Systemische behandeling De systemische behandeling van een vaginale candidiasis kan plaatsvinden met de oraal toe te dienen triazolen itraconazol of fluconazol. Het imidazoolderivaat ketoconazol wordt vanwege het grotere risico van hepatotoxiciteit en de langere behandelingsduur niet meer geschikt geacht (Gebu 1996; 30: 147). Itraconazol en fluconazol kunnen in een eendaagse behandeling worden toegepast. De effectiviteit van de lokale en de orale behandeling bleek in een aantal onderzoeken niet te verschillen In de huisartsenpraktijk is een systemische behandeling van vaginale candidiasis in het algemeen niet geïndiceerd. Recidiverende infecties Een groot probleem bij een beperkt aantal vrouwen vormt het recidiveren of de chroniciteit van de aandoening. Van een frequent recidiverende vulvovaginale candidiasis wordt gesproken bij vier of meer recidieven per jaar.7 Het betreft bijna altijd vrouwen bij wie geen van de bekende predisponerende factoren aanwezig is. Ook is er weinig (of geen) steun voor de hypothesen waarbij een selectie van resistente Candida-stammen of een herinfectie vanuit de tractus digestivus een rol spelen.21 De behandeling is dan ook dezelfde als bij de incidentele vaginale Candida-infectie, zij het dat eind jaren tachtig de intermitterende en continue profylactische behandeling voor frequent recidiverende vulvovaginale candidiasis zijn geïntroduceerd.22 De intermitterende profylactische behandeling bestaat uit een één- of meerdaagse dosering van een lokaal (of oraal) antimycoticum, gegeven kort voor of aan het einde van de menstruatie, en dat meestal gedurende een half jaar. Inmiddels zijn de resultaten van een aantal kleine, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, klinische onderzoeken gepubliceerd naar het effect van een dergelijke profylaxe met clotrimazol lokaal en ketoconazol oraal De conclusie op basis daarvan is dat het aantal recidieven gedurende de periode van profylaxe afneemt. Op het beloop van de aandoening lijkt de intermitterende profylaxe geen invloed te hebben: er zijn frequent recidieven na het staken ervan. Een continue profylaxe kan zowel met lokale als met systemische middelen plaatsvinden, maar ze is nog weinig onderzocht. In een onderzoek werd ketoconazol als intermitterende en als continue profylaxe vergeleken met placebo. Het percentage vrouwen zonder recidief bleek met een continue onderhoudsbehandeling 95%, met de intermitterende behandeling 71% en in de 2 / 13

3 placebogroep 29%.7 Soortgelijke gegevens zijn (nog) niet beschikbaar voor de nieuwere orale of voor de lokale antimycotica. De resultaten van een profylactische therapie vallen vooralsnog tegen. Een alternatief is dat de patiënt zelf de behandeling start, met bijvoorbeeld imidazolen, op geleide van de klachten.25 Infecties bij immunogecompromitteerden Candida-infecties bij vrouwen met een verminderde weerstand (HIV, corticosteroïden) kunnen ernstig zijn en vaak recidiveren of een chronisch beloop hebben. In afwachting van nadere gegevens is het beleid hetzelfde als bij niet-immunogecompromitteerde vrouwen. Dat betekent dat men nogal eens een onderhoudsbehandeling zal overwegen. Zeker als eveneens andere dan de genitale slijmvliezen zijn aangedaan, zal de voorkeur eerder uitgaan naar orale therapie.26 Bijwerkingen en interacties Lokale antimycotica worden veelal goed verdragen. De bijwerkingen zijn in het algemeen licht: soms wordt een branderig gevoel of een lokale irritatie gemeld. Dit kan overigens ook worden veroorzaakt door de basis waarin het werkzame middel is verwerkt en hoeft niet een overgevoeligheid voor het antimycoticum zelf te betekenen. Van terconazol is een griepachtig beeld beschreven bij het gebruik van hooggedoseerde vaginale zetpillen.27 De orale middelen kunnen gastro-intestinale klachten veroorzaken en, zelden, leverfunctiestoornissen. Klinisch belangrijke interacties kunnen optreden tussen de orale azolen en anti-epileptica, cumarinepreparaten, terfenadine en orale antidiabetica (Gebu 1997; 31: 87-94). Bij een eenmalige toediening is het risico van belangrijke interacties klein. Van belang is wel dat bij het gebruik van H2-receptorantagonisten of protonpompremmers de ph in de maag te hoog kan zijn, waardoor de absorptie van de azolen te gering is om effectief te kunnen zijn. Gebruik tijdens de zwangerschap Orale middelen zijn gecontraïndiceerd vanwege hun mogelijke teratogeniteit en mutageniteit. Voor lokaal gebruik tijdens de zwangerschap zijn miconazol en clotrimazol geregistreerd. Over butoconazol en terconazol zijn nog onvoldoende gegevens beschikbaar. Overigens is het raadzaam in het eerste trimester van de zwangerschap ook met lokale middelen terughoudend te zijn, ondanks hun geringe absorptie in de circulatie. Alternatieve behandelingen Hoewel het tijdperk van de intravaginaal toegediende yoghurt voor de behandeling van Candida-infecties achter ons ligt, wordt er nog steeds naar alternatieven gezocht. Een voorbeeld daarvan is het orale gebruik van Lactobacillus acidophilus-preparaten, zoals yoghurt, of de vaginale of rectale toediening daarvan via zetpillen.28 Bacteriële vaginose Een bacteriële vaginose (niet-specifieke vaginitis) is geen vaginale infectie in de strikte zin des woords. Er is niet één specifieke verwekker en er is ook geen sprake van een ontstekingsreactie. De aandoening wordt gekenmerkt door een verstoring van de vaginale flora waarbij Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis en anaërobe bacteriën, zoals Mobiluncus-species, in overmaat aanwezig zijn, ten koste van de normaal aanwezige Lactobacillen. De etiologie is nog onopgehelderd en de mate waarin de partner daarbij een rol speelt is evenmin duidelijk. De behandeling van een bacteriële vaginose is gericht op het elimineren van hinderlijke symptomen, zoals een sterk riekende fluor. Dat betekent dat medicamenteuze therapie niet obligaat is: vrouwen zonder klachten hoeven niet te worden behandeld. Met een medicamenteuze behandeling beoogt men het vaginale microbiële milieu te herstellen. Metronidazol oraal De therapie van eerste keus voor bacteriële vaginose is sinds 1978 metronidazol.29 Behandelingen die daarvóór standaard waren, zoals lokale sulfacrèmes, orale tetracyclinen en ampicilline, bleken veel minder effectief dan een middel dat vooral werkzaam is tegen anaëroben.30 Met tinidazol, in theorie een alternatief voor metronidazol, zijn te weinig onderzoeken verricht om de plaats in de behandeling te kunnen bepalen. Diverse doseringsschema's zijn gehanteerd voor de orale behandeling met metronidazol: 2 g ineens, 2 g op twee achtereenvolgende dagen en 2 dd 500 mg gedurende vijf of zeven dagen. Een meta-analyse toonde aan dat er kort na de 3 / 13

4 behandeling geen verschillen waren in genezingspercentages tussen een kuur van vijf of zeven dagen of 2 g een- of tweemaal gegeven. Het genezingspercentage, beoordeeld op grond van klinische criteria,2 was 86%. Bovendien was het aantal recidieven na vier weken voor de diverse behandelingsalternatieven 23-28%, hetgeen niet significant verschilde.31 Een behandeling van de mannelijke partner heeft geen invloed op het effect van de behandeling of op het optreden van recidieven bij de vrouw Bijwerkingen en interacties De meest voorkomende bijwerkingen van metronidazol oraal zijn een metaalsmaak in de mond en maag-darmbezwaren. Een mogelijk nadelig effect van metronidazol is het optreden van een Candida-infectie na de behandeling De belangrijkste interactie is die met alcohol. De combinatie kan een disulfiramachtig effect geven, met misselijkheid, braken en overmatig blozen. Gebruik tijdens de zwangerschap Metronidazol passeert vrijelijk de placenta, maar er zijn geen aanwijzingen dat het teratogene effecten heeft. Ook in een recente meta-analyse werd geen enkele associatie gevonden tussen het gebruik van metronidazol in het eerste trimester van de zwangerschap en teratogeniteit.38 Terughoudendheid met metronidazol wordt alleen in het eerste trimester van de zwangerschap geadviseerd, zoals dit in het algemeen geldt voor geneesmiddelen. Het middel gaat over in de moedermelk. Metronidazol lokaal en clindamycine Vanwege de bijwerkingen van metronidazol en de behoefte aan middelen die ook tijdens de zwangerschap en de lactatie kunnen worden gebruikt, is gezocht naar alternatieve behandelingen. De intravaginale toediening van metronidazol, in de vorm van tabletten of gel, komt in aanmerking omdat deze toedieningsweg lagere plasmaconcentraties oplevert Enkele kleine, maar goed opgezette, onderzoeken lieten een gunstig effect zien van metronidazol intravaginaal vergeleken met een placebobehandeling Slechts in twee onderzoeken werden de orale en de vaginale toediening van metronidazol vergeleken. Daarbij werden geen verschillen gevonden in effectiviteit In Nederland is metronidazol verkrijgbaar als vaginaaltabletten en ovules. Beter gedocumenteerd is de behandeling met clindamycine. Dit antibioticum is werkzaam tegen de meeste organismen die zijn geassocieerd met bacteriële vaginose. Clindamycine oraal is merkwaardigerwijs weinig onderzocht. Daarmee bestaat slechts één dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek bij 144 vrouwen. Daarin werd geen verschil in werkzaamheid gevonden met metronidazol oraal.42 De vaginale applicatie van clindamycinecrème is uitgebreider bestudeerd. Dat komt waarschijnlijk omdat de absorptie vanuit de vagina in de circulatie gering is, waarmee de lokale toediening dus potentieel zeer geschikt is voor gebruik tijdens de zwangerschap.43 In eerste instantie werden dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken verricht, waarin de effectiviteit aannemelijk werd gemaakt Daarna verscheen een aantal vergelijkingen met metronidazol oraal, waaronder één groot, dubbelblind klinisch onderzoek. De resultaten daarvan wijzen alle in dezelfde richting: clindamycinecrème 2% intravaginaal gedurende 7 dagen is even effectief als metronidazol oraal gedurende 7 dagen Helaas is de clindamycinecrème nog niet vergeleken met de eendaagse metronidazolbehandeling. Samenvattend lijkt clindamycinecrème intravaginaal een goed alternatief te zijn voor metronidazol oraal. Het middel was tot voor kort in de vorm van een crème met zeven applicatoren verkrijgbaar (Gebu 1995; 29: 109). Om prijstechnische redenen heeft de fabrikant besloten het middel van de Nederlandse markt te halen. De apotheek is evenwel in staat de crème zelf te bereiden (zie hiervoor LNA-mededelingen). Lokale bijwerkingen van clindamycine zijn irritatie en een vaginale candidiasis.37 Systemische bijwerkingen zijn meestal licht en gastro-intestinaal van aard. Voor toepassing tijdens de zwangerschap is de crème nog niet geregistreerd, omdat er onvoldoende gegevens zijn om de schadelijkheid te kunnen beoordelen. In de VS is het middel door de FDA echter wel voor gebruik tijdens de zwangerschap geregistreerd. Alternatieve behandelingen Aan alternatieve behandelingen voor bacteriële vaginose zijn ook heel wat onderzoeken gewijd. De meeste richten zich op het aanzuren van de vagina met melkzuur in de vorm van vaginale gels, zetpillen of spoelvloeistoffen. In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bleken melkzure zetpillen niet beter dan placebo en veel minder effectief dan oraal metronidazol (Gebu 1993; 27: 59-60).1 Obsoleet is de Solutio salicylata boraxata ofwel Veiel's waswater voor deze indicatie, maar ook voor andere zoals vaginale jeuk. 4 / 13

5 Chlamydia trachomatis Chlamydia trachomatis is een veel voorkomende, seksueel overdraagbare bacterie, die bij de vrouw leidt tot een infectie van de cervix uteri en die bij opstijgen aanleiding kan geven tot een 'pelvic inflammatory disease' (PID). PID wordt in 10 tot 20% van de gevallen gevolgd door infertiliteit, een extra-uteriene zwangerschap of chronische pijn in de onderbuik. Chlamydia wordt hier besproken, ook al veroorzaakt de bacterie geen vaginale infectie in strikte zin. De cervicitis kan echter wel leiden tot vaginale klachten, zoals een afwijkende afscheiding door genoemde 'hogere' infecties. Bij vrouwen die zich met vaginale klachten bij de huisarts vervoegden, werd in een onderzoek bij 8% een Chlamydia-infectie aangetroffen.1 Overigens verloopt een dergelijke infectie bij vrouwen in meer dan de helft van de gevallen zonder klachten.2 Bij vrouwen met een Chlamydia-infectie doen zich globaal drie indicaties voor: een asymptomatische Chlamydia-infectie (bv. indien de besmetting via een partner of bij een screening ontdekt is), vaginale klachten door een Chlamydia-cervicitis en een (mogelijk) door Chlamydia veroorzaakte PID. Omdat Chlamydia een seksueel overdraagbare aandoening is, moet(en) de partner(s) altijd worden meebehandeld, om verspreiding en herinfecties te voorkomen. Doxycycline Doxycycline is bij Chlamydia-infecties het middel van eerste keus.3 Het is zeer effectief met mislukkingspercentage van 0-8% voor de eerste twee genoemde indicaties.50 Hetzelfde geldt voor PID, maar daarbij moet doxycycline worden gecombineerd met metronidazol. De behandeling geeft meestal weinig bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken en fototoxiciteit. Erytromycine Er zijn geen vergelijkende onderzoeken verricht naar het effect van erytromycine versus doxycycline bij de behandeling van vrouwen met een Chlamydia-infectie. Erytromycine heeft een lagere effectiviteit dan doxycycline Erytromycine is nog steeds het aangewezen middel ter behandeling van een Chlamydia-infectie tijdens de zwangerschap en lactatie Azitromycine Sinds enkele jaren is ook azitromycine geregistreerd als middel tegen Chlamydia-infecties. Er zijn goed uitgevoerde onderzoeken, die aannemelijk maken dat het bij ongecompliceerde Chlamydia-infecties even goed werkt als doxycycline (eradicatie resp. 97% en 99%) Het middel wordt gedurende een dag toegediend en kan ook worden voorgeschreven als middel van eerste keus bij ongecompliceerde Chlamydia-infecties, dus bij een cervicitis zonder aanwijzingen voor een opgestegen infectie. Indien men verwacht dat de therapietrouw niet optimaal zal zijn, heeft azitromycine in het algemeen de voorkeur.5 Er zijn nog geen vergelijkende onderzoeken die het gebruik van azitromycine bij PID rechtvaardigen.53 Bijwerkingen De bijwerkingen van azitromycine zijn in frequentie van voorkomen vergelijkbaar met die van doxycycline: diarree 3,5%, misselijkheid 2,6% en buikpijn 2,5%.55 Erytromycine heeft meer bijwerkingen, met name gastro-intestinale, dan doxycycline. Deze bijwerkingen zijn nogal eens een reden om de behandeling te staken. Gebruik tijdens zwangerschap In de zwangerschap en tijdens de lactatie is doxycycline gecontraïndiceerd. Azitromycine is nog te weinig onderzocht om het tijdens de zwangerschap veilig te kunnen toepassen. Erytromycine is in deze perioden daarom dan ook nog steeds het aangewezen middel. Trichomoniasis 5 / 13

6 Trichomoniasis wordt veroorzaakt door het geflagelleerde protozoön Trichomonas vaginalis. De voornaamste transmissieroute loopt via seksueel contact. Veel Trichomonas-infecties verlopen echter mild of blijven lang zonder symptomen. De reden voor een behandeling is het bestrijden of voorkómen van klachten, zoals jeuk of irritatie en geelgroene afscheiding, en het voorkómen van besmetting van seksuele partners. Het is belangrijk dat seksuele partners worden meebehandeld, omdat Trichomonas ook bij hen een (asymptomatische) infectie kan veroorzaken. Het wel meebehandelen van partners resulteert in een lager recidiefpercentage dan wanneer dat niet gebeurt, en het voorkomt verspreiding van de aandoening.56 Imidazolen De meest effectieve therapie bij Trichomonas-infecties bestaat uit metronidazol of uit één van de andere nitro-imidazolen, bijvoorbeeld tinidazol.57 Ondanks jarenlang gebruik is er tot nu toe weinig resistentievorming opgetreden. In geval van resistentie zijn hogere doses of een ander nitro-imidazoolpreparaat vaak nog wel effectief. Een orale toediening geeft een hoger genezingspercentage dan een lokale behandeling, waarschijnlijk vanwege het vóórkomen van de trichomonaden in de klieren van de vagina- en de urethrawand.58 Een combinatie van een orale en een vaginale therapie levert waarschijnlijk een nog hoger genezingspercentage op.59 Bijna elk nitro-imidazoolpreparaat is, oraal gegeven, effectief met genezingspercentages van meer dan 90%. De effectiviteit van de eendaagse behandelingen (1 dd 2 g) en die van de langer durende regimes, ontlopen elkaar niet veel Bijwerkingen van de nitro-imidazolen zijn reeds aan de orde geweest. Hetzelfde geldt voor het Gebruik tijdens de zwangerschap. Alternatieve behandelingen Als alternatieven zijn de intravaginale applicaties van clotrimazol en povidon-jood beschreven. Zij zijn, mede door het lokale gebruik, veel minder effectief dan de nitro-imidazolen. Herpes genitalis Herpes genitalis is een aandoening die wordt veroorzaakt door een infectie met het herpes simplex-virus. Herpes genitalis loopt men op door seksuele (genito-, oro- of anogenitale) overdracht van het herpesvirus. Als er een besmetting is opgetreden, nestelt het virus zich in de sacrale ganglia, van waaruit het recidieven kan doen ontstaan. In 80% van de gevallen van herpes genitalis is het herpes simplex virus type 2 in het spel. De overige infecties worden veroorzaakt door het herpes simplex-virus type 1, dat over het algemeen koortsblaasjes veroorzaakt aan de mond (herpes labialis). Er zijn drie indicatiegebieden voor een antivirale behandeling: een heftige primo-infectie, profylaxe van frequent (> 6x/jaar) optredende hinderlijke recidieven (suppressietherapie), en herpes genitalis bij immunogecompromitteerde patiënten.4 Bij de behandeling van een lichte primo-infectie en een recidief wordt volstaan met indrogende pasta (bv. zinkolie) en pijnstilling. Aciclovir Tot voor kort was alleen aciclovir als antiviraal middel voorhanden. Lokaal toegepast als crème vermindert het enigszins de duur van de virusproductie, maar heeft het geen significant effect op de klachten.62 Behandeling van een primo-infectie Aciclovir is geregistreerd voor deze indicatie. De orale toepassing van aciclovir vermindert de ernst van de systemische klachten, bekort de duur van de erupties, en reduceert de pijn en de tijd dat men besmettelijk is. Het heeft geen invloed op de frequentie van en de tijd tot het optreden van latere recidieven en evenmin op de ernst daarvan Zolang er tijdens een episode nieuwe blaasjes ontstaan, kan het zinvol zijn om met aciclovir te starten.64 Profylaxe van recidieven Voor deze indicatie is aciclovir het enige geregistreerde geneesmiddel. Voor patiënten die meer dan zesmaal per jaar een hinderlijk recidief hebben, wordt een continue behandeling met aciclovir geadviseerd, gedurende maximaal 12 maanden.4 Het aantal recidieven kan hiermee aanzienlijk worden beperkt Daarna moet een evaluatie plaatsvinden. Behandeling bij immunogecompromitteerden 6 / 13

7 In Nederland is alleen aciclovir geregistreerd voor deze indicatie. Bij patinten met aandoeningen die de afweer aantasten, zoals aids, kan het beloop van herpes genitalis veel heftiger zijn. Ook in geval van een recidief wordt dan behandeld met aciclovir oraal. Als de laesies persisteren, wordt een onderhoudsbehandeling met aciclovir geadviseerd Bijwerkingen en gebruik tijdens de zwangerschap De bijwerkingen van een orale aciclovirbehandeling zijn gering: soms worden misselijkheid, hoofdpijn en diarree gemeld.65 Tijdens de zwangerschap wordt aciclovir ontraden, omdat er te weinig gegevens zijn om het als veilig aan te merken. Een ernstige nierfunctiestoornis is een contra-indicatie. Een eerste infectie in de laatste zwangerschapsweken is een belangrijke risicofactor voor besmetting van de baby tijdens de partus en vormt een indicatie voor een sectio caesarea. Famciclovir en valaciclovir Sinds ongeveer een jaar zijn twee antivirale middelen uit dezelfde groep als aciclovir beschikbaar gekomen: valaciclovir (Gebu 1996; 30: 59) en famciclovir (Gebu 1996; 30: 58-59). Valaciclovir is een prodrug van aciclovir en famciclovir is een prodrug van penciclovir. Beide hebben een grotere biologische beschikbaarheid dan aciclovir en bieden daardoor het voordeel dat ze minder frequent hoeven te worden ingenomen. De bijwerkingen zijn licht en vergelijkbaar met die van aciclovir. Beide middelen zijn alleen geregistreerd voor de behandeling van herpes genitalis-infecties (primo-infectie en recidiefinfectie) bij immunocompetente patiënten. Famciclovir is duurder dan aciclovir. Behandeling van een primo-infectie Recent is een onderzoek gepubliceerd waarin bij patinten met een primo-infectie het effect van een 10-daagse kuur valaciclovir (2 dd 1000 mg) werd vergeleken met een 10-daagse kuur aciclovir.69 Het beloop was in beide behandelingsgroepen identiek. Ook de bijwerkingen waren in aard en aantal overeenkomstig. In Nederland bedraagt de geregistreerde dosering van valaciclovir voor primo-infecties echter 2 dd 500 mg. Daarmee zijn geen vergelijkende onderzoeken met aciclovir verricht. Er zijn nog geen vergelijkende onderzoeken gepubliceerd waarin is aangetoond dat famciclovir bij primo-infecties, even effectief is als aciclovir. Profylaxe van recidieven Van famciclovir en valaciclovir zijn bij deze indicatie geen vergelijkende onderzoeken verricht met aciclovir. Wel bleken valaciclovir 70 en famciclovir71 in placebogecontroleerd onderzoeken effectief. Behandeling bij immunogecompromitteerden Voor deze indicatie zijn famciclovir en valaciclovir niet onderzocht. Samenvattend is voor de behandeling van ernstige primo-infecties aciclovir het middel van eerste keuze. Valaciclovir is effectief, maar is tweede keuze: het is niet vergeleken met aciclovir in de dosering waarvoor het in Nederland is geregistreerd. Famciclovir is niet onderzocht voor de indicatie primo-infectie. Voor de preventie van frequente recidieven wordt aciclovir voorgeschreven. Alternatieven zijn valaciclovir en, het duurdere, famciclovir. Voor deze indicatie zijn deze beide middelen echter nog niet geregistreerd. Ook is er bij deze indicatie geen vergelijkend onderzoek verricht met de diverse middelen. Bij de behandeling van recidieven bij personen met een normale weerstand zijn zelden antivirale middelen nodig. Voor immunogecompromitteerde personen is aciclovir het enige geregistreerde middel. Herpes genitalis tijdens de zwangerschap wordt bij voorkeur niet met geneesmiddelen behandeld. Gonorroe De bacterie Neisseria gonorrhoeae veroorzaakt, net als Chlamydia trachomatis, een cervicitis en/of een uretritis, en dus niet een vaginale infectie in strikte zin. Wel geeft het vaginale symptomen, met name afscheiding. Gonorroe is een seksueel overdraagbare aandoening, zodat de partners moeten worden meebehandeld. Resistentie tegen penicilline en tetracycline komt in Nederland, met name in de grote steden, zoveel voor, dat het niet meer verantwoord is om hiermee zonder kweek en antibiogram te behandelen.72 Ceftriaxon 7 / 13

8 De eerste keus voor de behandeling van gonorroe is het cefalosporine ceftriaxon i.m.5 Hiermee worden genezingspercentages van 99% bereikt. Ceftriaxon kan ook in de zwangerschap worden toegediend. Een nadeel van de cefalosporinen is de kruisovergevoeligheid met penicillinen. Ciprofloxacine of ofloxacine Deze chinolonen zijn eveneens zeer effectief bij gonorroe in een eenmalige dosering. Zij hebben het voordeel dat zij oraal kunnen worden gegeven. De te bereiken genezingspercentages zijn vrijwel 100%. Bij deze middelen dreigt echter het gevaar van resistentievorming.72 Zwangerschap, lactatie en een leeftijd onder de 16 jaar, vormen contra-indicaties. Een alternatief is dan erytromycine.5 73 Bij resistentie voor (cipr)ofloxacine of allergie voor penicilline of cefalosporinen is co-trimoxazol een alternatief. Cefixim Dit middel kan oraal worden gegeven. Het geeft echter minder hoge en korter durende bactericide plasmaconcentraties dan ceftriaxon. Daardoor is het een middel van derde keus.5 Het middel kan ook in de zwangerschap worden gegeven. Gonorroe gaat relatief vaak samen met Chlamydia trachomatis-infecties. Als de behandeling wordt gecombineerd, is ceftriaxon 250 mg i.m., na zes uur gevolgd door azitromycine 1 g oraal of doxycycline 2 dd 100 mg gedurende zeven dagen, de voorkeursbehandeling. Samenvatting en conclusie Vaginale candidiasis met klachten wordt bij voorkeur lokaal behandeld met een imidazoolpreparaat. Volstaan kan worden met een eendaagse behandeling. Een systemische therapie is even effectief, maar tweede keuze. Er kan worden gekozen tussen itraconazol of fluconazol. Een intermitterende of continue profylactische behandeling van frequent recidiverende vulvovaginale candidiasis met orale of lokale imidazolen, reduceert het aantal recidieven tijdens de therapie. Na de beëindiging daarvan keert het oude recidiefpercentage terug. Een medicamenteuze behandeling van een bacteriële vaginose, een verstoring van de vaginale flora, is niet obligaat. Als er toch wordt behandeld, dan heeft metronidazol oraal de voorkeur. De therapie is gericht op het elimineren van hinderlijke symptomen. Clindamycinecrème lijkt een goed alternatief te zijn. Het middel is in Nederland niet meer op de markt, maar de apotheek kan het middel zelf bereiden. Ongecompliceerde Chlamydia trachomatis-infecties worden behandeld met doxycycline of azitromycine. Zijn de hogere genitalia bij de infectie betrokken ('pelvic inflammatory disease'), dan is de combinatie van doxycycline met metronidazol de eerste keus. In de zwangerschap krijgt erytromycine de voorkeur. Trichomoniasis wordt oraal behandeld met metronidazol of met een van de andere nitro-imidazolen, bijvoorbeeld tinidazol. Indicaties voor de medicamenteuze therapie van herpes genitalis met antivirale middelen zijn een heftige primo-infectie, preventie van frequente recidieven en afweerstoornissen. Voor de eerste indicatie is een orale therapie met aciclovir de eerste keuze. Valaciclovir is effectief, maar is niet onderzocht in de dosering waarvoor het in Nederland is geregistreerd. Met famciclovir zijn geen onderzoeken gepubliceerd bij primo-infecties. Valaciclovir en famciclovir hebben, evenmin als aciclovir, invloed op de ernst en de frequentie van latere recidieven. Voor de preventie van frequente recidieven is aciclovir de eerste keus. Alternatieven zijn valaciclovir en, het duurdere famciclovir, maar deze zijn voor deze indicatie niet geregistreerd. Voor herpes genitalis bij een persoon met verminderde afweer is aciclovir het enige geregistreerde middel. Gonorroe geeft een cervicitis en/of een uretritis en vaginale klachten. Alvorens over te gaan tot behandelen is een kweek of het aantonen van de gonorroebacterie noodzakelijk. Ceftriaxon is het middel van de eerste keus, ciprofloxacine of ofloxacine zijn een alternatief. Als er een resistentiebepaling heeft plaatsgevonden, behandelt men op geleide van de uitslag. 8 / 13

9 Partnerbehandeling Bij Chlamydia trachomatis, trichomoniasis en gonorroe, seksueel overdraagbare aandoeningen waarvan de verwekker door medicamenteuze behandeling te elimineren is, is behandeling van de partner aangewezen. Tab. Medicamenteuze behandeling van vaginale infecties (zie downloaddocument) Stofnaam Merknaam Totale kuurdosis Prijs per kuur oraal fluconazol Diflucan 150 mg 20,05*-22,15 itraconazol Trisporal 400 mg 21,50*-22,60 ketoconazol Nizoral 2 g 19,45*-19,90 vaginaal butoconazol Gynomyk ovule 100 mg 300 mg 13,00 Gynomyk vag. crème 20 mg/g 20 g 17,30 clotrimazol Canesten 1 vag.crème 100 mg/g 5 g 13,00 Canesten 3 vag.crème 20 mg/g 20 g 17,30 Canesten vag.crème 10 mg/g 35 g 15,15 Canesten 1 vag.tabl. 500 mg 500 mg 11,80*-13,00 Canesten 3 vag.tabl. 200 mg 600 mg 13,00 miconazol Gyno-Miconazol vag.crème 20 mg/g 78 g 11,00 Gyno-Daktarin vag.crème 20 mg/g 78 g 13,75 Gyno-Daktarin-1 vag.caps mg 1200 mg 13,00 Gyno-Daktarin-3 vag.caps. 400 mg 1200 mg 13,00 nystatine Nystatine vag.crème E/g 80 g 26,70 terconazol Gyno-Terazol ovule 80 mg 240 mg 13,00 Gyno-Terazol vag.crème 8 mg/g 30 g 14,80 parallel geïmporteerd* bron: KNMP-taxe december 1997 parallel geïmporteerd* bron: KNMP-taxe december 1997? Overige stofnamen Merknaam 9 / 13

10 aciclovir ampicilline azitromycine cefixim ceftriaxon ciprofloxacine clindamycine co-trimoxazol disulfiram doxycycline erytromycine famciclovir metronidazol ofloxacine povidon-jood terfenadine tetracycline tinidazol valaciclovir merkloos, div. fabr., Acyclostad, Zovirax merkloos, div. fabr., Pentrexyl Zithromax Fixim Rocephin i.m. Ciproxin Dalacin merkloos, div. fabr., Bactrimel, Eusaprim, Lidatrim, Sulfotrim, Trimoxol Antabus, Refusal merkloos, div. fabr., Dagracycline, Doxymycin, Dumoxin, Neo-Dagracycline, Unidox, Vibramycin, Vibra S merkloos, div. fabr., Eryc, Erythrocine Famvir merkloos, div. fabr., Flagyl Tarivid Betadine merkloos, div. fabr., Triludan merkloos, div. fabr. Fasigyn Zelitrex Literatuurreferenties 1. Dekker JH, Boeke AJP. Vaginale klachten in de huisartspraktijk [proefschrift]. Amsterdam: Vrije Universiteit, Dekker JH, Boeke AJP, Damme D, Hollander MHJ den, Kampschöer VM, Kardolus GJ et al. NHG-Standaard Fluor Vaginalis. Huisarts Wet 1994; 37: Dekker JH, Veehof LJG, Heeres PH, Hinloopen RJ, Berg G van den, Burgers JS. NHG-Standaard Pelvic Inflammatory Disease. Huisarts Wet 1995; 38: Boeke AJP, Griethuysen JJI van, Versteeg JW, Westerveld MC, Eizenga WH, Goudswaard AN et al. NHG-Standaard Herpes Genitalis. Huisarts Wet 1995; 38: Voorst Vader PC van, Burger CW, Meijden WI van der, Bleker OP, Cairo I, Merkus JMWM et al. Eds. SOA Diagnostiek en therapie richtlijnen SOA Berg AO, Heidrich FE, Fihn SD, Bergman JJ, Wood RW, Stamm WE et al. Establishing the cause of genitourinary symptoms in women in a family practice. Comparison of clinical examination and comprehensive microbiology. JAMA 1984; 251: Sobel JD. Recurrent vulvovaginal candidiasis. A prospective study of the efficacy of maintenance ketoconazole therapy. N 10 / 13

11 Engl J Med 1986; 315: Redondo-Lopez V, Lynch M, Schmitt C, Cook R, Sobel JD. Torulopsis glabrata vaginitis: clinical aspects and susceptibility to antifungal agents. Obstet Gynecol 1990; 76: Reef SE, Levine WC, McNeil MM, Fisher-Hoch S, Holmberg SD, Duerr A et al. Treatment options for vulvovaginal candidiasis. Clin Infect Dis 1995; 20 Suppl 1: S80-S Ritter W. Pharmacokinetic fundamentals of vaginal treatment with clotrimazole. Am J Obstet Gynecol 1985; 152: Lebherz T, Guess E, Wolfson N. Efficacy of single-versus multiple-dose clotrimazole therapy in the management of vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol 1985; 152: Loendersloot EW, Goormans E, Wiesenhaan PE, Barthel PJ, Branolte JH. Efficacy and tolerability of single-dose versus six-day treatment of candidal vulvovaginitis with vaginal tablets of clotrimazole. Am J Obstet Gynecol 1985; 152: Cohen L. Is more than one application of an antifungal necessary in the treatment of acute vaginal candidiasis? Am J Obstet Gynecol 1985; 152: Fleury F, Hughes D, Floyd R. Therapeutic results obtained in vaginal mycoses after single-dose treatment with 500 mg clotrimazole vaginal tablets. Am J Obstet Gynecol 1985; 152: Odds FC. Cure and relapse with antifungal therapy. Proc R Soc Med 1977; 70 Suppl 4: Foxman B. The epidemiology of vulvovaginal candidiasis: risk factors. Am J Public Health 1990; 80: Heusden AM van, Merkus JM, Euser R, Verhoeff A. A randomized, comparative study of a single oral dose of fluconazole versus a single topical dose of clotrimazole in the treatment of vaginal candidosis among general practitioners and gynaecologists. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1994; 55: Sobel JD, Brooker D, Stein GE, Thomason JL, Wermeling DP, Bradley B et al. Single oral dose fluconazole compared with conventional clotrimazole topical therapy of Candida vaginitis. Fluconazole Vaginitis Study Group. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: Merkus JM. Treatment of vaginal candidiasis: orally or vaginally? J Am Acad Dermatol 1990; 23: Andersen GM, Barrat J, Bergan T, Brammer KW, Cohen J, Dellenbach P. A comparison of single-dose oral fluconazole with 3-day intravaginal clotrimazole in the treatment of vaginal candidiasis. Report of an international multicentre trial. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: Vazquez JA, Sobel JD, Demitriou R, Vaishampayan J, Lynch M, Zervos MJ. Karyotyping of Candida albicans isolates obtained longitudinally in women with recurrent vulvovaginal candidiasis. J Infect Dis 1994; 170: Davidson F, Mould RF. Recurrent genital candidosis in women and the effect of intermittent prophylactic treatment. Br J Vener Dis 1987; 54: Roth AC, Milsom I, Forssman L, Wahlen P. Intermittent prophylactic treatment of recurrent vaginal candidiasis by postmenstrual application of a 500 mg clotrimazole vaginal tablet. Genitourin Med 1990; 66: Sobel JD, Schmitt C, Meriwether C. Clotrimazole treatment of recurrent and chronic candida vulvovaginitis. Obstet Gynecol 1989; 73: Fong IW. The value of prophylactic (monthly) clotrimazole versus empiric self-treatment in recurrent vaginal candidiasis. Genitourin Med 1994; 70: Oppen ACC, Boer K, Bol P. Gynaecologische aspecten van HIV-infectie en AIDS. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: Moebius UM. Influenza-like syndrome after terconazole. Lancet 1988; 2: Elmer GW, Surawicz CM, McFarland LV. Biotherapeutic agents. A neglected modality for the treatment and prevention of selected intestinal and vaginal infections. JAMA 1996; 275: Pheifer TA, Forsyth PA, Durfee MA, Pollock HM, Holmes KK. Nonspecific vaginitis: role of Haemophilus vaginalis and treatment with metronidazole. N Engl J Med 1978; 298: Piot P. Bacterial vaginosis. An evaluation of treatment. Scand J Urol Nephrol 1985; 86: Lugo-Miro VI, Green M, Mazur L. Comparison of different metronidazole therapeutic regimens for bacterial vaginosis. A meta-analysis. JAMA 1992; 268: Mengel MB, Berg AO, Weaver CH, Herman DJ, Herman SJ, Hughes VL et al. The effectiveness of single-dose metronidazole therapy for patients and their partners with bacterial vaginosis. J Fam Pract 1989; 28: Swedberg J, Steiner JF, Deiss F, Steiner S, Driggers DA. Comparison of single-dose vs one-week course of metronidazole for symptomatic bacterial vaginosis. JAMA 1985; 254: Vejtorp M, Bollerup AC, Vejtorp L, Fanoe E, Nathan E, Reiter A et al. Bacterial vaginosis: a double-blind randomized trial 11 / 13

12 of the effect of treatment of the sexual partner. Br J Obstet Gynaecol 1988; 95: Moi H, Erkkola R, Jerve F, Nelleman G, Bymose B, Alaksen K et al. Should male consorts of women with bacterial vaginosis be treated? Genitourin Med 1989; 65: Jerve F, Berdal TB, Bohman P, Smith CC, Evjen OK, Gjonnaess H et al. Metronidazole in the treatment of non-specific vaginitis (NSV). Br J Vener Dis 1984; 60: Ferris DG, Litaker MS, Woodward L, Mathis D, Hendrich J. Treatment of bacterial vaginosis: a comparison of oral metronidazole, metronidazole vaginal gel and clindamycin vaginal cream. J Fam Pract 1995; 41: Burtin P, Taddio A, Ariburnu O, Einarson TR, Koren G. Safety of metronidazole in pregnancy: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: Livengood CH 3rd, McGregor JA, Soper DE, Newton E, Thomason JL. Bacterial vaginosis: efficacy and safety of intravaginal metronidazole treatment. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: Bro F. Metronidazole pessaries compared with placebo in the treatment of bacterial vaginosis. Scand J Prim Health Care 1990; 8: Bistoletti P, Fredericsson B, Hagstrom B, Nord CE. Comparison of oral and vaginal metronidazole therapy for nonspecific bacterial vaginosis. Gynecol Obstet Invest 1986; 21: Greaves WL, Chungafung J, Morris B, Haile A, Townsend JL. Clindamycin versus metronidazole in the treatment of bacterial vaginosis. Obstet Gynecol 1988; 72: Borin MT, Powley GW, Tackwell KR, Batts DH. Absorption of clindamycin after intravaginal application of clindamycin phosphate 2% cream. J Antimicrob Chemother 1995; 35: Hillier S, Krohn MA, Watts DH, Wølner-Hanssen P, Eschenbach D. Microbiologic efficacy of intravaginal clindamycin cream for the treatment of bacterial vaginosis. Obstet Gynecol 1990; 76: Livengood CH 3rd, Thomason JL, Hill GB. Bacterial vaginosis: treatment with topical intravaginal clindamycin phosphate. Obstet Gynecol 1990; 76: Andres FJ, Parker R, Hosein I, Benrubi GI. Clindamycin vaginal cream versus oral metronidazole in the treatment of bacterial vaginosis: a prospective double-blind clinical trial. South Med J 1992; 85: Higuera F, Hidalgo H, Sanchez CJ, Valle A. Bacterial vaginosis: a comparative double-blind study of clindamycin vaginal cream versus oral metronidazol. Curr Ther Res 1993; 54: Fischbach F, Petersen EE, Weissenbacher ER, Martius J, Hosmann J, Mayer H. Efficacy of clindamycin vaginal cream versus oral metronidazole in the treatment of bacterial vaginosis. Obstet Gynecol 1993; 82: Schmitt C, Sobel JD, Meriwether C. Bacterial vaginosis: treatment with clindamycin cream versus oral metronidazole. Obstet Gynecol 1992; 79: Sanders LL jr, Harrisson HR, Washington AE. Treatment of sexually transmitted chlamydial infections. JAMA 1986; 255: Silverman NS, Sullivan M, Hochman M, Womack M, Jungkind DL. A randomized, prospective trial comparing amoxicillin and erythromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pragnancy. Am J Obst Gynecol 1994; 170: Magat AH, Alger LS, Nagey DA, Hatch V, Lovchik JC. Double-blind randomized study comparing amoxicillin and erythromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Obstet Gynecol 1993; 81: Weber JT, Johnson RE. New treatments for Chlamydia trachomatis genital infection. Clin Infect Dis 1995; 20 Suppl 1: S66- S Thorpe EM jr, Stamm WE, Hook EW, Gall SA, Jones RB, Henry K et al. Chlamydial cervicitis and urethritis: single dose treatment compared with doxycycline for seven days in community based practises. Genitourin Med 1996; 72: Martin DH, Mroczkowski TF, Dalu ZA, McCarty J, Jones RB, Hopkins SJ et al. A controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis. The Azithromycin for Chlamydial Infections Study Group. N Engl J Med 1992; 327: Lyng J, Christensen J. A double-blind study of the value of treatment with a single dose tinidazole of partners of females with trichomoniasis. Acta Obstet Gynecol Scand 1981; 60: Gulmezoglu AM. Treatment of trichomoniasis in women. In: Garner P, Gelband H, Olliaro P, Salinas R, Volmink J, Wilkinson D (eds.) Infectious Diseases Module of The Cochrane Database of Systematic Reviews, [updated 03 June 1997]. Available in The Cochrane Library [database on disk and CDROM]. The Cochrane Collaboration; Issue 3. Oxford: Update Software; Tidwell BH, Lushbaugh WB, Laughlin MD, Cleary JD, Finley RW. A double-blind placebo-controlled trial of single-dose 12 / 13

13 intravaginal versus single-dose oral metronidazole in the treatment of trichomonal vaginitis. J Infect Dis 1994; 170: Forster SA, Ramirez OG, Rapoport AH. Metronidazole and trichomonal vaginitis. Am J Obstet Gynecol 1963; 87: Hager WD, Brown ST, Kraus SJ, Kleris GS, Perkins GJ, Henderson M. Metronidazole for vaginal trichomoniasis. Sevenday vs single-dose regimens. JAMA 1980; 244: Thin RN, Symonds MA, Booker R, Cook S, Langlet F. Double-blind comparison of a single dose and a five-day course of metronidazole in the treatment of trichomoniasis. Br J Vener Dis 1979; 55: Fiddian AP, Kinghorn GR, Goldmeier D, Rees E, Rodin P, Thin RN et al. Topical acyclovir in the treatment of genital herpes: a comparison with systemic therapy. J Antimicrob Chemother 1983; 12: Mertz GJ, Critchlow CW, Benedetti J, Reichman RC, Dolin R, Connor J et al. Double-blind placebo-controlled trial of oral acyclovir in first-episode genital herpes simplex virus infection. JAMA 1984; 252: Bridgen D, Whitman P. The clinical pharmacology of acyclovir and its prodrug. Scand J Infect Dis 1985; 47 (suppl): Goldberg LH, Kaufman R, Kurtz TO, Conant MA, Eron LJ, Batenhorst RL et al. Long-term suppression of recurrent genital herpes with acyclovir. A 5-year benchmark. Acyclovir Study Group. Arch Dermatol 1993; 129: Mindel A, Faherty A, Carney O, Patou G, Freris M, Williams P. Dosage and safety of long-term suppressive acyclovir therapy for recurrent genital herpes. Lancet 1988; 1: Gold D, Corey L. Acyclovir prophylaxis for herpes simplex virus infection. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31: Hulsebosch HJ. Huidziekten bij HIV-infecties. [Proefschrift]. Amsterdam: Universiteit van Amsterdam, Rodopi, Fife KH, Barbarash RA, Rudolph T, Degregorio B, Roth R, Cameron WB et al. Valaciclovir versus acyclovir in the treatment of first-episode genital herpes infection. Sex Transm Dis 1997; 24: Patel R, Bodsworth NJ, Woolley P, Peters B, Vejlsgaard G, Saari S et al. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital HSV infection: a placebo controlled study of once daily therapy. International Valaciclovir HSV Study Group. Genitourin Med 1997; 73: Mertz GJ, Loveless MO, Levin MJ, Kraus SJ, Fowler SL, Goade D et al. Oral famciclovir for suppression of recurrent genital herpes simplex infection in women. A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Collaborative Famciclovir Genital Herpes Research Group. Arch Intern Med 1997; 157: Laar MJW van de, Ossewaarde JM (red.). SOA in Nederland, update Bilthoven, RIVM, Moran JS, Levine WC. Drugs of choice for the treatment of uncomplicated gonococcal infections. Clin Infect Dis 1995; 20 Suppl 1: S47-S65. Copyright 2019 Gebu. Alle rechten voorbehouden / 13