CONCEPT. Productiewijzen voor radionucliden voor medische toepassingen met een onderzoeks-kernreactor en alternatieve technologieën.

Transcriptie

1 Datum 12 februari 2009 Ons kenmerk 016-DIV/2009 Contactpersoon Dr.ir. P.Bode Telefoon +31 (0) Onderwerp Concept productiewijzen Mekelweg JB Delft CONCEPT Productiewijzen voor radionucliden voor medische toepassingen met een onderzoeks-kernreactor en alternatieve technologieën. Versie 11 februari 2009 Auteurs: Peter Bode, Tim Delorme Kenmerk: TUD-RID Goedgekeurd: Rik Linssen Ons kenmerk 016-DIV/2009

2 ii

3 Productiewijzen voor radionucliden voor medische toepassingen met een onderzoeks-kernreactor en alternatieve technologieën. Peter Bode, Tim Delorme Technische Universiteit Delft,, Datum: 11 februari 2009 Opdrachtgever: VROM, Directie Risicobeleid iii

4 iv

5 Inhoudsopgave Samenvatting 1. Inleiding 1.1. Achtergrond 1.2. Beschrijving onderzoek Vraagstelling Opdrachtgever Afbakening Onderzoeksvragen 1.3. Aanpak onderzoek 1.4. Opbouw rapport 2. Medische toepassingen en productie van radionucliden 2.1. Medische toepassing van radionucliden Radionucliden Diagnostiek Radiotherapie Aantallen toepassingen en hoeveelheden Eisen van de eindgebruikers 2.2. Productie Productiewijzen algemeen Kernreactoren Productieproces bij kernreactoren Splijting Activering De molybdeen-technetium generator Deeltjesversnellers 2.3. Toekomstverwachtingen Beschikbaarheid kernreactoren Veiligstelling productie Innovatie in 99 Mo door activering Deeltjesversnellers Geladen deeltjes activering Fotonen activering en -splijting 2.4. Conclusie: medische toepassingen en productie van radionucliden 3. Kernreactoren voor productie van radionucliden en hun kenmerken 3.1. Historisch overzicht kernreactoren en productie radionucliden Licht water gemodereerde heterogene onderzoekskernreactoren Zwaar water gemodereerde heterogene onderzoekskernreactoren Grafiet gemodereerde onderzoekskernreactoren Homogene onderzoekskernreactoren v

6 3.2. Huidige kernreactoren voor productie radionucliden TRIGA Multi-purpose onderzoekskernreactoren Veiligheidskenmerken Algemeen Open Pool Australian Light-water reactor Jules Horowitz Reactor 3.3. Ontwikkelingen Homogene kernreactoren Accelerator Driven Systems 3.4. Technische en veiligheidseisen kernreactoren en radionucliden productie 3.5. Conclusies: kernreactoren voor productie van radionucliden en hun kenmerken Referenties Bijlage 1 - Radionucliden voor medische toepassingen vi

7 Samenvatting Radionucliden zijn essentieel voor de diagnostiek en therapie in de nucleaire geneeskunde. Radionucliden worden gevormd uit kernreacties van elementaire deeltjes met atoomkernen van stabiele nucliden. Onderzoekskernreactoren en deeltjesversnellers (zoals cyclotrons) worden beide hierbij gebruikt. De radionucliden die worden geproduceerd met behulp van een kernreactor, en van belang zijn voor nucleaire geneeskunde, zijn voornamelijk 89 Sr, 90 Y, 99m Tc, 125 I, 131 I, 133 Xe, 153 Sm, 166 Ho, 169 Er, 177 Lu, 186 Re, 188 Re en 192 Ir waarbij in ca 80 % van de radiodiagnostiek wordt gebruik gemaakt van 99m Tc, dat gevormd wordt bij het verval van het radionuclide 99 Mo. Wereldwijd is er behoefte aan productie van ca. 12,000-18,000 Curie/week (6 dagen) 99 Mo. Een groot deel van deze radionucliden kan uitsluitend worden gemaakt met behulp van een kernreactor. Dit vindt plaats door neutronen-activering (bijvoorbeeld voor 177 Lu) en via splijting van 235 U bevattende targets (vooral voor 99 Mo). De behoefte aan radionucliden voor de nucleaire geneeskunde, vooral aan 99 Mo lijkt te groeien met ca % per jaar wereldwijd. Een zelfde situatie doet zich voor ten aanzien van de radionucliden 125 I, 131 I die worden gebruikt in de diagnostiek en therapie van schildklieraandoeningen. Daarnaast wordt een groeiende behoefte aan 177 Lu verwacht. Een beperkt aantal radionucliden, waaronder 99 Mo en 99m Tc kan in beginsel ook worden geproduceerd met een deeltjesversneller zoals een cyclotron, maar er is voldoende bewijs dat een dergelijke productie niet kan voldoen aan de behoefte (omvang) en specificaties gesteld door de nucleaire geneeskunde. Bovendien kunnen een groot aantal andere neutronen-rijke radionucliden (bijvoorbeeld 131 I, 153 Sm, 166 Ho en 177 Lu) niet met een cyclotron worden gemaakt. Daarom kan deze productie niet als volwaardig alternatief worden beschouwd voor de productie met behulp van een kernreactor. De huidige vijf voornaamste radionucliden producerende kernreactoren (gezamenlijk goed voor 95% van de totale productie) zijn al jaar in bedrijf. Rond 2015 zullen deze naar verwachting uit bedrijf genomen zijn, waardoor dus een gat ontstaat in de beschikbaarheid van radionucliden voor medische toepassingen. Internationaal wordt aangedrongen op maatregelen om in de vraag te kunnen blijven voorzien. Zowel de Verenigde Staten (voor nationaal gebruik) als de IAEA onderzoeken of kleine onderzoeksreactoren op termijn de productie voor een deel kunnen overnemen. Opgemerkt moet worden dat veel van deze kleine reactoren ook al een aantal decennia in gebruikt zijn. Nieuwe grote reactoren (CARR, Jules Horowitz) zullen in 2015 operationeel zijn. De verwachting is dat de productie van medische radionucliden in deze reactoren zal door interfererende belangen en prioriteitstelling (wetenschappelijk onderzoek vs. routinematige productie van radiofarmaca) niet de wereldvraag zal kunnen dekken. Nieuwe reactoren voor de productie van radionucliden voor medische toepassingen zijn daarom rond 2015 nodig. Een kernreactor van eenvoudig ontwerp op basis van bewezen techniek is nodig, specifiek gericht is op de productie van radionucliden voor medische toepassingen. Het beproefde zwembadtype lijkt daarmee het aangewezen ontwerp. De beschikbare neutronenflux moet tenminste in cm -2 s -1 zijn om een productie van (onder meer) ca. 6,000 Curie (6d) 99 Mo/week te realiseren. Daarnaast kan de productie van radionucliden voor medische toepassingen deels worden opgevangen indien bestaande en toekomstige nieuwe multi-purpose typen onderzoekskernreactoren onderling samenwerken als back-up faciliteiten. vii

8 Op langere termijn zou, specifiek voor de productie van 99 Mo, de homogene reactor een kandidaat met potentie kunnen zijn. Met een Accelerator Driven System (ADS) zouden neutronen-fluxen bereikt kunnen worden die in de zelfde ordegrootte liggen als bij kernreactoren, maar een dergelijk ADS bestaat momenteel slechts nog als concept, en is in eerste instantie bestemd voor transmutatie van splijtingsproducten en voor wetenschappelijk onderzoek (multi-purpose faciliteit). Het Belgische MYRRHA ontwerp is geprojecteerd op realisatie rond , en verwacht kan worden dat er nog tijd overheen zal gaan voordat een zodanig voldoende betrouwbare bedrijf bereikt is dat een begin gemaakt kan worden met regelmatige productie op grote schaal van medische radionucliden. De beoogde veelzijdigheid van MYRRHA kan interfereren met gegarandeerde bedrijfstijd voor nuclide productie, en het is realistischer te verwachten dat een dergelijk systeem slechts als back-up faciliteit kan gaan dienen dan als standaard grote producent. De fotonen-splijtingsreactie lijkt een alternatief te kunnen zijn voor alleen de productie van 99 Mo, maar ook een dergelijk instrument bestaat slechts nog als concept. Het kan nog zeker enkele jaren duren voordat er zekerheid is over de (economische) haalbaarheid van deze optie als onderzoeks-kernreactoren weg zouden vallen als producent voor 99 Mo. Bovendien is het ontwerp geheel gericht op productie van 99 Mo en biedt het geen alternatief voor alle andere radionucliden die via activering of splijting van uranium targets in een kernreactor kunnen worden geproduceerd. De eindconclusie van deze evaluatie is dat, om aan de toenemende vraag naar radionucliden voor medische toepassingen te kunnen voldoen, nieuwe hoge flux onderzoekskernreactoren rond 2015 nodig zullen zijn met een specifiek op deze productie gerichte bedrijfsvoering. viii

9 1. Inleiding 1.1. Achtergrond Radionucliden ook vaak aangeduid als radioisotopen 1 - vormen het hart van de nucleaire geneeskunde. Radionucliden worden gevormd uit kernreacties van elementaire deeltjes en atoomkernen van stabiele nucliden. (Onderzoeks)kernreactoren en deeltjesversnellers (zoals cyclotrons) worden beide gebruikt voor kernreacties ten behoeve van radionucliden productie. Nucleaire geneeskunde, waarin radionucliden worden gebruikt voor diagnostiek en/of therapie (cardiologie, oncologie, neurologie), vindt plaats in (geschat [1], [2]) meer dan ziekenhuizen wereldwijd. Daarin vinden jaarlijks meer dan 30 miljoen diagnostische en 2 miljoen therapeutisch behandelingen plaats. Het gebruik van radiofarmaca in de diagnostiek groeit met ca. 10 % per jaar [1]. Het meest gebruikte radionuclide is 99m Tc dat in ca. 80 % van alle behandelingen in de nucleaire geneeskunde wordt gebruikt. Er zijn enigszins tegenstrijdige schattingen over het aantal behandelingen: de World Nuclear Association schat het wereldwijd op ca. 40,000 per dag [1], terwijl NRG gewag maakt van dagelijks 30,000 behandelingen in Europa met 99m Tc [3]. Schattingen, gemaakt in 2007 naar aanleiding van de tijdelijke sluiting van de Canadese NRU reactor en daaruit voortvloeiende stagnering van onder meer de 99m Tc radionuclide productie vanuit 99 Mo- geven aan dat dit maandelijks gevolgen zou hebben voor de behandeling van ca. 200,000 Amerikaanse en 50,000-90,000 Canadese patiënten. In Nederland bedraagt het totaal aantal behandelingen per jaar ca. 400,000 (in 2006, [4]). De jaarlijkse toename (het aantal behandelingen is verdubbeld sinds 1992) is nu al aanmerkelijk groter dan de voorspelling van het RIVM in 2002 [5]. De toename wordt vooral toegeschreven aan de vergrijzing van de bevolking Beschrijving onderzoek Vraagstelling Door NRG is een project opgestart dat moet leiden tot de bouw van een nieuwe onderzoekskernreactor, PALLAS [6], voor productie van radionucliden en materiaalonderzoek. Productie van radionucliden voor medische toepassingen is gedeeltelijk ook voor de samenleving als geheel van belang. Vandaar dat van de overheid verwacht wordt, dat zij dit publieke belang afweegt ten opzichte van de risico s van de productie van radionucliden met een kernreactor. Hieruit volgt de doelstelling van het onderzoek: identificeren en beoordelen van alternatieven voor de productie van radionucliden rekening houdend met de medische toepassingen van radionucliden nu en in de toekomst Opdracht Bij de mogelijke bouw van een nieuwe onderzoekskernreactor is VROM, Directie Risicobeleid de coördinator voor de verlening van de vergunning. 1 Een radionuclide is een atoomkern die door een bepaalde verhouding tussen protonen en neutronen instabiel is. In de literatuur en het spraakgebruik worden de benamingen radionuclide en radioisotoop door elkaar gebruikt. 1

10 Afbakening Het uitgevoerde onderzoek heeft zich toegespitst op productie en gebruik van radionucliden voor medische toepassingen. Deze afbakening is gemaakt vanwege het feit dat de medische sector de grootste afnemer van radionucliden is en wijzigingen in aanbod daar onmiddellijk van invloed zijn. Vanwege het feit dat de hoeveelheid producenten mondiaal gezien klein is en de markt als oligopolie kan worden gezien, moet de vraagstelling ook als zodanig worden beantwoord Onderzoeksvragen Op basis van het voorgaande kan de volgende vraag worden gesteld: Zal een onderzoeks-kernreactor in de toekomst noodzakelijk blijven voor de productie van radionucliden voor medische toepassingen? Beantwoording van de volgende deelvragen geeft een antwoord op bovenstaande hoofdvraag: a) Op welke manieren kunnen radionucliden worden gemaakt en waarvoor worden ze gebruikt in de geneeskunde? b) Wat zijn de huidige productiemogelijkheden voor radionucliden? c) Wat is de verwachting voor wat betreft de verschillende productie mogelijkheden in de toekomst? d) Welke technische en veiligheidseisen moeten er gesteld worden aan een kernreactor voor productie van radionucliden. e) Welke typen reactoren zijn op dit moment beschikbaar? f) Wat zijn de technische en veiligheidskenmerken daarvan? g) Wat zijn de ontwikkelingen op kernreactorgebied voor wat betreft productie van radionucliden? 1.3. Aanpak onderzoek Het onderzoek is uitgevoerd via een literatuurstudie, vergaren van informatie via internet, rapporten en artikelen, bijwoning van gerichte internationale wetenschappelijke congressen en gesprekken met betrokkenen bij de productie en het gebruik van radionucliden voor medische toepassingen Opbouw rapport De opbouw van het rapport komt grotendeels overeen met de volgorde van de onderzoeksvragen. In hoofdstuk 2 worden de onderzoeksvragen a) tot en met c) behandeld. In hoofdstuk 3 worden de onderzoeksvragen d) tot en met g) behandeld. 2

11 2. Medische toepassing en productie van radionucliden 2.1. Medische toepassingen van radionucliden Radionucliden. Kernbouw Atomen zijn opgebouwd uit elektronen en atoomkernen, ook wel nucliden geheten. Deze laatste bevatten twee soorten kerndeeltjes, positief geladen protonen en ongeladen neutronen. Het aantal protonen heet het atoomnummer en wordt aangegeven met de letter Z. De waarde van Z correspondeert met het aantal elektronen in de elektronenschillen van het neutrale atoom. De elektronenaantallen bepalen op hun beurt de chemische eigenschappen van het atoom, zodat de waarde van Z gerelateerd is aan de chemische eigenschappen van het atoom. De som van het aantal protonen en neutronen heet het massagetal A en geeft bij benadering de massa van de atoomkern in atomaire massa eenheden. In totaal komen er in de natuur 270 verschillende stabiele combinaties voor van protonen en neutronen. Atoomkernen met het zelfde aantal protonen, maar een verschillend aantal neutronen, heten isotopen. Hoewel hun massagetallen verschillen, zijn ze chemisch identiek. In het Periodiek Systeem staan ze op dezelfde plaats; vandaar hun naam "isotoop", wat in het Grieks "dezelfde plaats" betekent. Sommige elementen bestaan uit slechts één enkel stabiel isotoop, bijvoorbeeld het element fluor met 9 protonen en 10 neutronen. De meeste elementen hebben echter twee of meer stabiele isotopen. Zo heeft chloor twee stabiele isotopen, elk met 17 protonen, waarbij het ene isotoop 18 en het andere isotoop 20 neutronen heeft. Om isotopen van elkaar te onderscheiden worden ze aangeduid met hun massagetal. Dit wordt als superscript links boven het chemisch symbool geplaatst. Voor de elementen fluor en chloor zijn de aanduidingen voor de stabiele isotopen dus 19 F, respectievelijk 35 Cl en 37 Cl. De fractie waarin een bepaald isotoop in het natuurlijk isotopenmengsel van een element aanwezig is, noemt men het isotopisch voorkomen of de abundantie. Radioactiviteit Naast de stabiele atoomkernen zijn er ook radioactieve atoomkernen, ook wel radionucliden geheten. Deze hebben combinaties van aantallen protonen en neutronen die instabiel zijn, wat men kan zien als een teveel aan energie. Deze overmaat aan energie raken radionucliden kwijt door radioactief verval onder het uitzenden van kernstraling. Het radioactief verval wordt ook wel met desintegratie aangeduid. Kernstraling kan optreden in de vorm van diverse deeltjes, namelijk als een α-deeltje (een heliumkern met twee protonen en twee neutronen), als een β - -deeltje (een "gewoon" negatief elektron) of als een β + -deeltje (een positief geladen elektron, ook wel positron genoemd). Een alternatief voor het uitzenden van een β + -deeltje door de atoomkern is het invangen in de atoomkern van een elektron vanuit een elektronenbinnenschil. Dit verschijnsel heet elektronvangst (Engels: electron capture). Na elektronenvangst is er in de bewuste schil een gat ontstaan, dat wordt opgevuld door een elektron uit een meer naar buiten gelegen schil, waarbij karakteristieke röntgenstraling kan worden uitgezonden. Bij α-verval daalt het massagetal met een waarde van vier, dat wil zeggen de nieuwe kern bevat twee protonen en twee neutronen minder. Het uitzenden van β - -straling of β + -straling c.q. elektronenvangst komt er netto op neer dat in de atoomkern een neutron in een proton overgaat, respectievelijk het omgekeerde geschiedt. Het aantal kerndeeltjes blijft echter hetzelfde, en dus ook het massagetal. Indien de na het verval 3

12 ontstane combinatie van aantallen protonen en neutronen nog niet stabiel is, treedt opnieuw radioactief verval op. Bij het β + -verval wordt dus een positief geladen electron door de kern uitgezonden. Dit deeltje zal onder invloed van het electrisch veld van de atoomkern een reactie ondergaan met een negatief electron uit de omringende materie, waarbij het electronenpaar versmelt en wordt omgezet in twee kwanten electromagnetische straling van 511 kev. Dit proces wordt annihilatie genoemd. De twee kwanten, de annihilatie straling worden onder een hoek van ten opzichte van elkaar geëmitteerd. Annihilatiestraling is de basis van de positronen emissie tomografie (PET) die bij medische diagnostiek wordt gebruikt. Een andere vorm van kernstraling is γ-straling (een hoog-energetische vorm van elektromagnetische straling uit de atoomkern). Bij γ-straling gaat de kern van een instabiele aangeslagen toestand naar een lagere aangeslagen toestand of naar het grondniveau. Daarbij behoudt de atoomkern dezelfde samenstelling aan protonen en neutronen, en dus ook hetzelfde massagetal. Dit proces heet isomere overgang. Aangeslagen toestanden van de atoomkern komen vooral voor als laatste stap van het proces van radioactief verval, na het uitzenden van α-, β - - of β + - straling (c.q. elektronenvangst). Incidenteel worden bij activering aangeslagen toestanden ook direct gevormd. Bij overgang vanuit een aangeslagen toestand via een of meer aangeslagen tussentoestanden naar de grondtoestand kunnen twee of meer gamma's direct achter elkaar worden uitgezonden. De levensduur (verblijfsduur) op de tussentoestanden is dan zeer kort (microseconden of minder). Sommige aangeslagen toestanden hebben echter een aanmerkelijk langere levensduur. Ze worden dan beschouwd als een apart radionuclide en krijgen de superscript m, bij voorbeeld 99m Tc, dat met een halveringstijd van 6 uur naar 99 Tc vervalt. Radioactief verval is een stochastisch proces, waarbij van tevoren niet gezegd kan worden wanneer het verval van een enkele kern precies plaats vindt. Wel kan men aangegeven welke fractie van een oorspronkelijk aantal kernen van een radionuclide er nog over is na een bepaalde tijd. De vervalsnelheid is evenredig met het aantal instabiele kernen, waarbij de afname van het aantal instabiele kernen per tijdseenheid wordt aangeduid met de term activiteit of vervalsnelheid (in s -1 ). Voor de vervalsnelheid heeft men tegenwoordig de van het Système International (S.I.) afgeleide eenheid Becquerel, afgekort Bq, equivalent met 1 desintegratie per seconde. Vroeger werd voor de activiteit een andere eenheid gebezigd, namelijk de Curie (afgekort Ci), corresponderende met 3,7 x desintegraties s -1. Meestal werkt men niet met de vervalconstante, maar met de grootheid halveringstijd, t 1/2, de tijd waarin een bepaalde activiteit en dus ook een hoeveelheid radioactieve kernen door verval tot de helft is afgenomen. De halveringstijd is karakteristiek voor het radionuclide en kan sterk uiteenlopen, namelijk van fracties van seconden tot miljoenen jaren. Vorming van radionucliden Radionucliden worden gevormd door kernreacties: een proces waarbij een stabiele atoomkern reageert met een elementair deeltje, zoals een neutron. Kernreacties met neutronen leiden tot reacties waarin vooral neutronen-rijke radionucliden kunnen worden geproduceerd: de atoomkern vangt dan het neutron waarmee het beschoten is. Dit proces wordt ook wel neutronenactivering genoemd 2. Neutronen-rijke radionucliden ontstaan ook na neutronenvangst door een 2 Een kernreactie wordt schematisch voorgesteld met p A(x,y) q B, waarbij A en B het target nuclide en het geproduceerde (radio)nuclide zijn, p and q het aantal elementaire deeltjes in de atoomkernen van A en B, respectievelijk; x en y stellen respectievelijk het bombarderende elementair deeltje en het bij de kernreactie 4

13 235 U atoomkern en de daarop volgende kernsplijting. In het kader van dit onderzoek is deze productieroute vooral van belang voor het radionuclide 99 Mo. Kernreactie met geladen deeltjes uit versnellers leiden vaak tot reacties waarin neutronen-arme radionucliden ontstaan; de atoomkern die een neutron is kwijtgeraakt, is dan instabiel. Kenmerkend voor het verval van neutronen-arme kernen is dat dit vaak vergezeld gaat van annihilatiestraling, die van belang kan zijn voor toepassing van positron emissie tomografie. Verschillende overzichten zijn de laatste jaren gemaakt van de radionucliden die gebruikt worden in de nucleaire geneeskunde [7, 8, 9, 10] voor diagnostiek en (radio)therapie. Een uitvoerige lijst van radionucliden en hun medische toepassingen is gegeven in Bijlage 1 van dit document [11]. Een aantal voorbeelden hieruit van radionucliden die met kernreactor of deeltjesversneller gemaakt worden staan vermeld in Tabel 2.1 op de volgende pagina. Tabel 2.1. Enkele radionucliden, geproduceerd met kernreactor en cyclotron ten behoeve van diagnostiek en therapie Kernreactor Cyclotron Diagnostiek Therapie Radionuclide Halveringstijd Radionuclide Halveringstijd 99 Mo /99m Tc * 66 u / 6 u 90 Sr/ 90 Y * 125 I 60 d 131 I 8 d 133 Xe 5 d 11 C 13 N 15 O 18 F 67 Ga 68 Ge/ 68 Ga * 82 Sr/ 82 Rb * 111 In 123 I 201 Tl 211 At * : Radionucliden generatoren, zie paragraaf m 10 m 2 m 110 m 78 u 270 d/68 m 25 d /1.3 m 2.8 d 13 h 3 d 7.2 u 103 Pd 131 I 153 Sm 166 Ho 177 Lu 186 Re 188 W/ 188 Re * 192 Ir 67 Cu 103 Pd 28 j/2.7 d 17 d 8 d 2 d 27 u 6.7 d 4 d 69 d/17 u 74 d 62 u 17 d Kernreactoren en deeltjesversnellers zijn complementair (zie Tabel 2.1) in de productie van radionucliden voor medische toepassingen omdat verschillende radionucliden worden gemaakt voor specifieke doeleinden. vrijkomend deeltje voor. Voorbeeld van de kernreactie bij de beschieting van een 98 Mo kern met neutronen: 98 Mo(n, γ) 99 Mo. 5

14 Diagnostiek. In de diagnostiek is het vooral van belang dat inwendig aangebrachte (door injectie, inhalatie of orale toediening) radionucliden buiten het lichaam waargenomen kunnen worden. Gammastraling is daar vanwege het hoog doordringend vermogen het meest geschikt voor. Daarom komen hiervoor radionucliden die uitsluitend door gamma-straling vervallen in aanmerking, maar ook β -, β + vervallende radionucliden zijn bruikbaar omdat dit verval vaak gevolgd wordt door emissie van γ straling. Daarbij hebben de β + emitters het bijkomend voordeel dat de vaak ook ontstane annihilatiestraling zich leent voor positron emissie tomografie (PET). Radiofarmaca met positronen emitterende radionucliden (zoals 11 C en 18 F) zijn door de relatieve korte halveringstijden van 11 C en 18 F, niet geschikt voor het volgen van processen gedurende langere tijd. Het meest gebruikte radionuclide in de diagnostiek is 99m Tc dat bijna de ideale eigenschappen heeft: (i) een halveringstijd van ca. 6 uur dat lang genoeg is om metabole processen te volgen, en kort genoeg om de stralingsdosis van de patiënt minimaal te houden; (ii) een verval door een isomere overgang zonder emissie van β straling; dit minimaliseert ook de inwendige stralingsdosis van de patiënt; (iii) een relatief lage energie van de geëmitteerde gamma-straling waardoor deze uitermate geschikt voor detectie door een gamma-camera en (iv) gunstige chemische eigenschappen van Technetium waardoor het kan worden ingebouwd in een grote verscheidenheid aan biologisch-actieve verbindingen Radiotherapie. Bij de (interne) radiotherapie wordt een radioactief preparaat toegediend aan of tijdelijk geïmplanteerd in de patiënt. Het is van belang dat de door het radionuclide geëmitteerde straling zoveel mogelijk (uitsluitend) in het te behandelen weefsel wordt geabsorbeerd. Daarvoor zijn die radionucliden het meest geschikt die vervallen onder uitzending van α straling dan wel β - straling (afwezigheid van annihilatie straling) en in minimale aanwezigheid van gamma-straling (met, als dit niet kan worden voorkomen, een voorkeur voor gamma-straling van zo laag mogelijke energie). De β - uitzendende kernen worden gevonden onder voornamelijk de neutronen-rijke radionucliden. Voorbeelden zijn 131 I (voor schildklier), 153 Sm (voor pijn bestrijding bij botkanker) terwijl 125 I en 192 Ir vaak gebruikt wordt voor (tijdelijk) geïmplanteerde bronnen of brachytherapie. Nucliden zoals 166 Ho en 177 Lu (voor zowel diagnostiek als therapie) zijn sterk in opkomst voor therapeutische behandelingen in medische onderzoek centra. Een sterke groei wordt verwacht in de hoeveelheid 177 Lu die geproduceerd moet worden indien een product (bijvoorbeeld een octreotaat) met dit radionuclide geregistreerd wordt omdat 177 Lu (verval via laag energetische β en γ straling) zeer gunstige eigenschappen heeft voor diagnostiek en therapie van neuroendocriene tumoren. 6

15 Aantallen toepassingen en hoeveelheden Nucleaire geneeskunde, waarin radionucliden worden gebruikt voor diagnostiek en/of therapie vindt plaats in (geschat [1], [2]) meer dan ziekenhuizen wereldwijd. Daarin vinden meer dan 30 miljoen diagnostische en 2 miljoen therapeutisch behandelingen plaats. Het gebruik van radiofarmaca in de diagnostiek groeit met ca. 10 % per jaar [1] onder meer omdat voortdurend nieuwe medische toepassingen worden ontdekt voor onderzoek aan anatomie, therapie interventie en voor fysiologische functies. Het meest gebruikte radionuclide is 99m Tc dat in ca. 80 % van alle behandelingen in de nucleaire geneeskunde wordt gebruikt. Dit radionuclide is het radioactieve verval product van 99 Mo dat in eerste instantie wordt gevormd via een kernreactie. Ten aanzien van de omvang van het gebruik van specifieke radionucliden voor medische toepassingen zijn er nagenoeg uitsluitend gegevens te vinden over het 99 Mo/ 99m Tc productie en gebruik. Er zijn enigszins tegenstrijdige schattingen over het aantal behandelingen waarin dit radionuclide wordt gebruikt: de World Nuclear Association schat het wereldwijd op ca. 40,000 per dag [1], terwijl NRG gewag maakt van dagelijks 30,000 behandelingen in Europa met 99m Tc [4]. Schattingen, gemaakt in 2007 naar aanleiding van de tijdelijke sluiting van de Canadese NRU reactor en daaruit voortvloeiende stagnering van onder meer de 99m Tc radionuclide productie) geven aan dat dit iedere maand gevolgen zou hebben voor de behandeling van ca. 200,000 Amerikaanse en 50,000-90,000 Canadese patiënten, dus ca. 10,000 per dag. In Nederland bedraagt het totale aantal behandelingen per jaar op ca. 400,000 (in 2006, [5]), dus ca. 1,000 per dag. De jaarlijkse toename (het aantal behandelingen is verdubbeld sinds 1992) is nu al aanmerkelijk groter dan de voorspelling van het RIVM in 2002 [5]. De toename wordt vooral toegeschreven aan de vergrijzing van de bevolking. Het aantal behandelingen wereldwijd heeft geleid tot een behoefte aan 99 Mo van ongeveer 12-18,000 Curie 3 per week, waarvoor momenteel de capaciteit van de huidige producenten in principe toereikend is. Het is gebruikelijk dat de producenten 99 Mo (halveringstijd van 66 uur) leveren met een activiteit specificatie bij aflevering, 6 dagen nadat het gevormd is in de kernreactor. Hoeveelheden 99 Mo radioactiviteit genoemd in dit rapport zijn gebaseerd op deze 6 dagen radioactiviteit. Dat betekent overigens dat er feitelijk 4 maal meer radioactiviteit dan die 12-18,000 Curie geproduceerd ( uit de reactor ) moet worden omdat door het verval van 99 Mo (halveringstijd 66 uur) iedere 24 uur de radioactiviteit met ca. 22 % afneemt tussen het moment van productie en het moment van levering na 6 dagen Eisen van de eindgebruikers De voornaamste eisen [12] van afnemers van radionucliden voor medische toepassingen kunnen worden samengevat als: 3 Alhoewel de Becquerel (Bq) de S.I. afgeleide eenheid van radioactiviteit is sinds 1974, wordt in de nucleaire geneeskunde, in de radionuclide productie wereldwijd en in de literatuur en rapporten nog steeds de oude eenheid Curie (Ci) gebruikt bij beschrijving van de hoeveelheid radioactiviteit. 1 Curie = Bq. 7

16 1. Levering op afgesproken tijd. De afnemers (ziekenhuizen) stellen hoge eisen aan de betrouwbaarheid van de producent (reactor of versneller bedrijf) en aan de logistiek van de toeleverancier. Daarbij moet gedacht worden aan situaties waarbij de klant 3 dagen tot een week vooraf de wensen ten aanzien van levering bekend maakt aan de producent, of waarbij de producent gevraagd wordt regelmatig (bijvoorbeeld wekelijks) op dezelfde dag en het zelfde tijdstip te leveren. Het is gebleken dat een reactor/versneller, waarvan het bedrijf specifiek op radionuclide productie is gericht, de hoogste zekerheid voor levering biedt aan de eindgebruikers. Veel faciliteiten (zoals multi-purpose onderzoeks reactoren en versnellers) worden echter voornamelijk voor wetenschappelijk onderzoek gebruikt. De bedrijfsvoering wordt daarbij primair afgestemd op de wensen van de onderzoekers en niet op die van de radiofarmaca producenten. 2. Levering van afgesproken kwaliteit (bronsterkte, zuiverheid): Gebruikers stellen zeer hoge eisen aan de radiochemische en chemische zuiverheid van de radionucliden. De radiochemische zuiverheid wordt bepaald door de mate van aanwezigheid van andere, ongewenste radionucliden die het gevolg kunnen zijn van een chemisch onzuiver product dat bijvoorbeeld aan neutronenbestraling is blootgesteld, dan wel het gevolg is van ongewenste andere kernreacties. Dat laatste is sterk afhankelijk van het ontwerp van de bestralingsfaciliteit en het ontwerp van bijvoorbeeld de kernreactor zelf, en de energieverdeling van de gebruikte neutronen. De chemische zuiverheid wordt bepaald door de wijze waarop de producent het radionuclide na productie chemisch heeft verwerkt. Radiochemische en chemische zuiverheid, constant en in overeenstemming met de kwaliteitseisen is van het allergrootste belang voor de nucleaire geneeskunde, en is evenals de kwaliteit van logistiek de basis van vertrouwen tussen producent en afnemer Productie Productiewijzen algemeen Radionucliden voor medische toepassingen worden geproduceerd zowel in onderzoekskernreactoren als in deeltjesversnellers. Onderscheid kan gemaakt worden tussen: Splijting van uranium in speciale targets met neutronen in een kernreactor of met fotonen in een deeltjes versneller dat resulteert in radioactieve splijtingsproducten die chemisch worden afgescheiden van het uranium Activering: bestraling met neutronen (kernreactor), protonen of fotonen (versneller) resulteert in radioactieve kernen van hetzelfde element dat bestraald is (meestal bij reactoren) dan wel een ander element (meestal bij versnellers). In het laatste geval kunnen de radioactieve kernen chemisch worden afgescheiden van de kernen van het target materiaal. Radionucliden generatoren: Uit een radioactieve kern van een element ontstaat soms bij verval een nieuwe radioactieve kern van een chemisch ander element. Dit vervalproduct kan chemisch worden afgescheiden ten behoeve van het gebruik. De kernreacties die nodig zijn voor de productie van de radionucliden worden gekarakteriseerd door de volgende eigenschappen: 8

17 Het type deeltje (bijvoorbeeld een of neutron, proton) waarmee de stabiele atoomkern wordt beschoten. De energie (snelheid) van dit deeltje. Het aantal beschikbare deeltjes (neutronen-flux, uitgedrukt in cm -2 s -1 respectievelijk protonen stroomdichtheid, uitgedrukt in ma). De kans dat de kern een reactie ondergaat (werkzame doorsnede, uitgedrukt in cm -2 of in barn; 1 barn = cm -2 ). De hoeveelheid geproduceerde radioactiviteit R (in Becquerel, 1 Bq Curie) van het radionuclide B, gevormd na de kernreactie A(x,y)B via bestraling met neutronen in een reactor of deeltjes in een versneller wordt gegeven door de volgende vergelijking: ( λ t ) ( λ t ) θ ' σ ' φ B b R= N 1 A A A X e e waarin N A het aantal atomen van element A, θ A' het voorkomen (abundantie) van isotoop A' in het natuurlijke isotopenmengsel van element A, σ A' de werkzame doorsnede (in cm -2 ) voor reactie met kern A' leidend tot de radionuclide B, φ x de deeltjesflux (in cm -2 s -1 ), λ B de vervalconstante van atoomkernen B (in s -1 ), t b de bestralingstijd (in s), en t w de wachttijd na bestraling (in s). De numerieke waarde van N A wordt gegeven door: N A = G A N Av /M A, waarin G A de massa is van element A, N Av is het getal van Avogadro (6.023 x mol -1 ) en M A de atomaire massa (g mol -1 ). De term [1 exp(-λ B t b )] heet de verzadigingsterm. De term heeft de waarde van 0,5 bij een bestralingsduur gelijk aan één halveringstijd; en benadert daarna de waarde 1 bij langere bestralingstijden; nog langer bestralen om meer radioactiviteit te produceren heeft dus geen zin (zie Figuur 2.1). Uit de vergelijking volgt direct dat de hoeveelheid gevormde radioactiviteit lineair toeneemt met de deeltjes flux, de massa en het isotopisch voorkomen van het bestraalde nuclide, maar door de verzadigingsterm- geleidelijk naar een maximale waarde loopt bij toenemende bestralingstijd. B w 9

18 100 Saturation activity 80 Activity, % Elapsed time (half-lives) Figuur 2.1 Verband tussen gevormde activiteit, halveringstijd en bestralingstijd 10

19 Kernreactoren Onderzoekskernreactoren zijn, evenals neutronengeneratoren en isotopische neutronenbronnen een bron van neutronen ten behoeve van kernreacties. De neutronen-fluxen die met onderzoekskernreactoren kunnen worden bereikt zijn vele ordes van grootte hoger dan van de ander neutronenbronnen (zie Tabel 2.2). Zoals in de vorige paragraaf is uiteengezet, is de hoeveelheid gevormde radioactiviteit van radionucliden recht evenredig met de neutronen-flux, wat het belang verklaart van onderzoekskernreactoren met hoog vermogen voor de productie van radionucliden. Tabel 2.2 Indicatie van neutronen-fluxen in verschillende neutronenbronnen. Neutronen bron Isotopische neutronenbron Neutronen generator Onderzoeks kernreactor 1 g Radium gemengd met Beryllium Typische neutronenflux (cm -2 s -1 ) Cf, 1 mg 10 8 deuteronen op een met deuterium of tritium gevulde trefplaat Low flux < Medium > < flux High flux Productieproces bij reactoren Splijting Het isotoop 235 U heeft de eigenschap dat, na vangst van een neutron door de atoomkern, de nieuw ontstane kern zo instabiel wordt dat hij in twee ongeveer gelijke en vaak radioactieveatomen uiteenvalt. Dit wordt kernsplijting genoemd. De splijtingsproducten kunnen van belang zijn voor gebruik als medische radionucliden, bijvoorbeeld 99 Mo. Het natuurlijk voorkomen (isotopische abundantie) van 235 U is ca. 0.7 %. Natuurlijk uranium bevat verder hoofdzakelijk het isotoop 238 U dat niet splijt bij bestraling met neutronen en waaruit dus ook niet, bijvoorbeeld, 99 Mo verkregen kan worden. Door isotopische verrijking via, bij voorbeeld, ultracentrifuge- kan de isotopisch abundantie van het nuclide 235 U in uranium worden verhoogd, wat een vrijwel evenredige verhoging geeft van de hoeveelheid radionuclide die via splijting wordt verkregen. Als uranium ca. 93 % 235 U bevat, wordt gesproken van hoog verrijkt 11

20 uranium (highly enriched uranium, HEU); bij een verrijkingsgraad van maximaal ca. 20 % 235 U spreekt men van laag verrijkt uranium (low enriched uranium, LEU). Op dit moment vindt productie van 99 Mo voornamelijk plaats door het bestralen van HEU targets. Het gebruik van HEU brengt in het kader van de non-proliferatie overeenkomst beperkingen met zich mee, en is daarom alleen toegestaan aan landen die zich confirmeren aan de regelgeving van het Internationaal Atoomagentschap (International Atomic Energy Agency, IAEA). Nadrukkelijk wordt er hier op gewezen dat de radionuclideproductie niet plaatsvindt met de directe reactor brandstof hoewel die ook op basis van HEU of LEU is 4 - maar door bestraling van een HEU of LEU bevattend target. Er wordt gebruik gemaakt van speciale bestralingsfaciliteiten die mogelijk maken om de targets te laden en te verwijderen zonder dat het bedrijf van de reactor moet worden onderbroken. Deze productiemethode is de gebruikelijke weg voor radionucliden zoals 99 Mo en 131 I. Een overzicht van 99 Mo producenten gebruik makend van HEU en LEU targets wordt gegeven in Figuur 2.2 en 2.3, respectievelijk op de volgende pagina. De producenten in Fig. 2.2 zijn goed voor ca. 95% van de wereldproductie. Die in Fig. 2.3 voor ca. 5%. Recent (2009) is er een rapport verschenen [15] van een studie in de Verenigde Staten naar de haalbaarheid van het elimineren van HEU als kernreactor brandstof, in bestralingstargets en in productiefaciliteiten voor medische radionucliden. Daarbij wordt geconcludeerd dat voldoende is aangetoond dat LEU targets kunnen worden gebruikt voor productie van 99 Mo in hoeveelheden van meer dan 1000 (6 dagen) Ci per week. In beginsel kan overal LEU worden gebruikt, maar er is aarzeling bij de grote producenten (genoemd in Figuur 2.2) om over te gaan naar het gebruik van LEU targets. Er is een ander radiochemisch proces nodig om het 99 Mo af te scheiden en te zuiveren, waardoor opnieuw goedkeuring moet worden verkregen van het daarmee geproduceerde radiofarmacon. Het conversieproces van HEU naar LEU targets vereist significante investeringen (tientallen miljoenen dollars) en tijd (naar schatting variërend van enkele maanden tot ongeveer 13 jaar), afhankelijk of er sprake is van bestaande faciliteiten of dat er nieuwe nodig zijn [15]. 4 Ten gevolge van de door veel landen aanvaarde en onderschreven aanbevelingen van de International Fuel Cycle Evaluation (INFCE) conferenties [13,14] is men voor wat betreft de kernbrandstof van onderzoeksreactoren veelal overgaan op het gebruik van LEU. 12

21 Figuur 2.2 Voornaamste producenten van 99 Mo uit HEU splijtstof [16] 13

22 Figuur 2.3 Overige producenten van 99 Mo die bovendien voornamelijk LEU splijtstof gebruiken. De OPAL reactor in Australië wordt waarschijnlijk in 2009 operationeel.[16] 14

23 Bestralingstargets Een uranium splijtingstarget bestaat uit doorgaans een of meerder dunne splijtstofplaatjes in rechte of cilindrische vorm en bevat een zogenaamde laag meat (de hoeveelheid uranium houdende chemische verbinding) met aan beide zijden cladding [17,18]. De opbouw is grotendeels gelijk aan de splijtstofplaten die worden gebruikt voor brandstofelementen voor onderzoekskernreactoren. In Figuur 2.4 is een voorbeeld te zien van een dergelijk bestralingselement of irradiation rig. Bij de kernsplijtingsreactie in de uranium targets komt warmte vrij, zodat er voor adequate koeling tijdens de bestraling gezorgd moet worden. Figuur 2.4 Bestralingselement waarin de splijtstof plaatsjes zichtbaar zijn [19] In de HFR in Petten worden ook kleine cylinders van 22/19.5 mm diameter en 160 mm lengte gebruikt [20]. Uit splijtingstargets wordt, bij bestraling in een neutronenflux van cm -2 s -1 maximaal ca. 6,000 Ci/g 99 Mo geproduceerd [21] na ca. 150 uur bestralen. Radiochemische zuivering Na voldoende bestraling (voor 99 Mo typisch 5-6 dagen) wordt het target bij de reactorkern verwijderd en wordt via een radiochemisch proces het gewenste radionuclide, bijvoorbeeld 99 Mo, afgescheiden van het target materiaal, radiochemisch verder gezuiverd en daarna verwerkt op basis van de specificaties van de afnemer, bijvoorbeeld als radionuclide-generator. 15

24 Om de ingekapselde monsters verder te verwerken tot bruikbare radionucliden zijn speciaal daarvoor ingerichte chemische laboratoria met een speciaal regime vanwege het werken met radioactieve materialen (Radionucliden laboratoria). Zogenoemde Hot Cells zijn nodig indien er met hoog radioactieve materialen moet worden gewerkt, zoals splijtingstargets. Dit zijn gesloten zwaar afgeschermde ruimtes waarin op afstand gewerkt kan worden met hoog radioactieve materialen (Figuur 2.5). Figuur 2.5 Hot Cells met manipulatoren in Petten 16

25 Activering Neutronen-rijke radionucliden kunnen worden geproduceerd door bestraling van stabiele atoomkernen met neutronen. Een deel van deze kernen vangt een neutron en wordt daarbij omgezet in een radioactieve kern van hetzelfde element. Neutronen-activering is bij reactoren de gevolgde weg voor productie van radionucliden zoals 177 Lu, 192 Ir, en soms ook 99 Mo. In veel gevallen wordt het uitgangsmateriaal isotopisch verrijkt om daarmee de opbrengst van het gevormde radionuclide te verhogen. Dit kan worden toegelicht voor de productie van het radionuclide 99 Mo uit het stabiele isotoop 98 Mo. Natuurlijk Molybdeen bevat ca. 24 % van het stabiele nuclide 98 Mo. Bestraling van Molybdeen, isotopische verrijkt tot meer dan 90 % in 98 Mo, resulteert daarom in een bijna vier maal hogere opbrengst aan 99 Mo dan niet isotopisch verrijkt 98 Mo. Neutronen-activering is dus ook een mogelijkheid om 99 Mo te maken maar de specifieke radioactiviteit (radioactiviteit per massa-eenheid) is veel lager dan bij de productie via splijting door de aanwezigheid van de niet geactiveerde 98 Mo kernen in het 99 Mo bevattende eindproduct. In een neutronenflux van cm -2 s -1 wordt ca. 1.8 Ci 99 Mo/g Mo gevormd bij activering van Mo in natuurlijke isotopisch voorkomen 5 tegen ca. 6,000 Ci 99 Mo/g Mo bij vorming uit een splijtingstarget. Immers, bij de vorming van 99 Mo uit splijting van 235 U is er geen stabiel Mo aanwezig en wordt er gesproken van dragervrij (no-carrier added) 99 Mo. In Figuur 2.6 worden een aantal van de voornaamste producenten van 99 Mo door activering vermeld. 5 Uit 100 % isotopische verrijkt 98 Mo kan dus ca. 7.2 Ci 99 Mo/g worden verkregen. 17

26 Figuur 2.6 Producenten van 99 Mo via neutronen-activering [16] 18

27 Bestralingsfaciliteit Bestralingsfaciliteiten voor activering zijn doorgaans verticale of horizontale buizen die zijn aangebracht door de biologische afscherming van de reactor en waarvan het bestralings uiteinde zich in de kern of in de nabijheid van de kern bevinden. Experimenten kunnen aan de buitenzijde van deze buizen worden aangebracht of materialen kunnen in de buizen geplaatst worden. Verder treft men veel buizenpostsystemen aan waarbij hydraulisch of pneumatisch, ingekapselde monsters door smalle buizen binnen enkele seconden naar de kern worden geschoten. In Figuur 2.7 is een bestralingscontainer afgebeeld die op het punt staat door een buizenpost naar de kern te worden geschoten. De container bestaat uit twee delen die aan elkaar worden verbonden door een schroefverbinding, en waarin het te activeren materiaal is aangebracht. Er zijn vele vormen van activeringstargets, variërend van kleine hoeveelheden materiaal in kwarts of aluminium ampullen tot meer gecompliceerde monsterhouders voor continue productie. bestralingsfaciliteiten Laden van bestralingscontainer in buizenpost buizenposten Figuur 2.7 Bestralingscontainer en bestralingsfaciliteiten Hoger Onderwijs Reactor (TU Delft) Radiochemische bewerking Het geactiveerde targetmateriaal wordt na bestraling soms radiochemisch bewerkt ook vaak in een Hot Cell - of in een radionucliden laboratorium (zie ook paragraaf ) De Molybdeen-Technetium radionuclide generator In de jaren 50 is het principe van de radionuclide generator bedacht door Tucker en Richards: Indien de halveringstijd van een moedernuclide langer is dan die van de dochter (zoals bij 99 Mo en 99m Tc, respectievelijk) zal de activiteit van het dochternuclide sneller toenemen dan de afname van de activiteit van de moeder. Als het dochternuclide chemisch wordt afgescheiden, zal in de 19

28 generator het verval van het resterend moedernuclide opnieuw voor een nieuwe hoeveelheid dochternuclide zorgen. Dit wordt schematisch weergegeven in Figuur 2.8. Uit een met de reactor (door splijting of activering) gevormde batch 99 Mo kunnen dus meerder batches 99m Tc worden afgetapt. Men spreekt van een radionuclide of radioisotoop generator, of soms van een radionuclide-koe. De chemische scheiding wordt bereikt door middel van kolom chromatografie, waarbij het 99 Mo als molybdaat (MoO 4 2- ) aan het kolom materiaal gebonden, en het 99m Tc als pertechnetaat kan worden (TcO 4 - ) afgespoeld (Figuur 2.9). Ook zijn er gel generators waarbij na de bestraling een zirconium molybdaat gel wordt gemaakt waaruit het pertechnetaat met een waterige oplossing kan worden afgescheiden. Figuur 2.8 Radioactiviteitsverloop in een 99 Mo- 99m Tc radionuclide generator met indicatie van de regelmatige (bijvoorbeeld zoals in de Figuur aangegeven: twee maal per dag) afname van de gevormde 99m Tc activiteit 20

29 Figuur 2.9 Voorbeeld van een Mo-Tc generator De Mo-Tc generator was de eerste radionuclide generator die ontwikkeld is. Momenteel worden op soortgelijke wijze voor medische toepassingen bijvoorbeeld ook de generatoren 90 Sr/ 90 Y, 188 W/ 188 Re, 68 Ge/ 68 Ga en 82 Sr/ 82 Rb gebruikt Deeltjesversnellers Niet in alle landen is een nationale kernreactor aanwezig als producent van medische radionucliden. Men is dus aangewezen op leverantie uit het buitenland, met als bijkomend nadeel tijdrovende toevoerroutes. Het grootste deel van de neutronen-rijke radionucliden kan niet direct worden geproduceerd met een deeltjesversneller omdat het neutron een ongeladen deeltje is en dus niet versneld kan worden om tot een neutronen bundel te komen. Een beperkt aantal neutronen-rijke radionucliden kan geproduceerd worden via vangst van geladen deeltjes in atoomkernen van andere elementen. Onderzoek is verricht [22, 23, 24, 25, 26, 27, 28] naar de mogelijkheid om versnellers zoals cyclotrons die immers veel meer verspreid zijn dan kernreactoren- te gebruiken voor de productie van 99 Mo en/of 99m Tc. De reacties 100 Mo(p,pn) 99 Mo, 98 Mo(d,p) 99 Mo, 98 Mo(d,n) 99m Tc, 98 Mo(p,γ) 99m Tc en 100 Mo(p,2n) 99m Tc zijn daarbij bestudeerd. De belangrijkste conclusies uit die onderzoeken zijn: Productie van 99 Mo Productie van 99 Mo met een reactor bij een neutronenflux van ca cm -2 s -1 resulteert in ca. 100 Ci 99 Mo/uur ( uit de reactor ). De meest optimistische schattingen wijzen erop dat met een hoog vermogen cyclotron en bij gebruik van 100 % isotopisch verrijkt 100 Mo (natuurlijk voorkomen ca. 10 %) ca Ci 99 Mo/uur kan worden verkregen (de reactie 100 Mo(p,pn) 99 Mo) [28]. Dat betekent dus dat er ca. 160 cyclotrons nodig zouden zijn om een equivalent te vormen van de productie bij bijvoorbeeld de HFR in Petten. Daarbij moet nog 21

30 wel rekening gehouden worden met te verwachten verliezen bij de afscheiding van 99m Tc van het 100 Mo target en de daarop volgende radiochemische zuivering. Verder is er sprake van een slechtere radiochemische zuiverheid van met versneller geproduceerd 99 Mo door vorming van een aantal andere radioactieve Mo isotopen, als door het 100 Mo zelf. Onzuiverheden in het Mo aanleiding kunnen geven tot competerende reacties, waaronder de productie van 96 Tc; 0.1 % 96 Tc kan al leiden tot een verdubbeling van de patiëntdosis, maar leidt ook tot verslechtering van het beeld van de gamma-camera. Productie van 99m Tc Directe productie van 99m Tc is ook mogelijk met versnellers. De reactie 100 Mo(p,2n) 99m Tc is daarbij het meest gunstig, en de geschatte opbrengst is in de orde van 6 Ci 99m Tc/uur wat vergeleken moet worden met de ca. 14 Ci 99m Tc/uur opbrengst (equivalent van de 100 Ci 99 Mo /uur) vanuit splijtingstargets. Dit zou kunnen worden geïnterpreteerd dat slechts 2 cyclotrons al voldoende radioactief 99m Tc zouden kunnen leveren, maar vanwege de korte halveringstijd van 99m Tc (6 uur) ontstaan er problemen als het product over grote afstand vervoerd moet worden naar de eindgebruiker. Dit houdt in dat slechts productie voor lokaal gebruik is mogelijk die bovendien continue moet zijn. Immers, indien 99m Tc wordt verkregen uit de 99 Mo generator (halveringstijd 66 uur) is distributie naar meerdere ziekenhuizen veel eenvoudiger, waarbij die dan regelmatig gedurende een aantal dagen 99m Tc kan worden getapt uit slechts één levering van een 99 Mo generator. Dit alternatief zou dus kunnen betekenen dat nagenoeg ieder ziekenhuis over een eigen cyclotron zou moeten beschikken waar dus ook nog de scheiding van 99m Tc van het 100 Mo target en radiochemische zuivering moet plaatsvinden. Bovendien is de kwaliteit van het met versnellers geproduceerde 99m Tc slechter. Het uit splijting van uranium in een reactor gevormde 99 Mo vervalt voor 78 % naar (het gewenste radioactieve) 99m Tc en voor 22 % naar het stabiele 99 Tc. Bij productie met versnellers biedt de reactie 100 Mo(p,2n) 99m Tc weliswaar het beste perspectief voor een substantiële productie, maar heeft als nadeel dat tegelijkertijd ook de reactie 100 Mo(p,2n) 99 Tc verloopt met een grotere werkzame doorsnede. Daardoor wordt een eindproduct verkregen dat voor ca. 25 % uit 99m Tc en ca. 75 % uit 99 Tc bestaat. Om dezelfde diagnostische kwaliteit te bereiken moet er dus driemaal zoveel Tc moeten worden toegediend, wat om medische redenen niet efficiënt en omgewenst is. Tenslotte is voor beide productiemethoden kostbaar isotopisch verrijkt 100 Mo nodig waarvan maar een klein deel wordt omgezet in 99 Mo atoomkernen, terwijl het 100 Mo wel volledig wordt verbruikt in het aan de patiënt toe te dienen radiofarmacon omdat de nucliden niet chemisch gescheiden kunnen worden. Terugwinning en zuivering van de niet omgezette 100 Mo atoomkernen na behandeling van de patiënt is om praktische redenen vrijwel niet mogelijk. De meeste voor PET interessante radionucliden (zoals 11 C, 13 N, 15 O, 18 F) worden wel gemaakt door beschieting van atoomkernen met protonen in een cyclotron. Deze radionucliden kunnen niet met een kernreactor worden geproduceerd. 22

31 2.3 Toekomstverwachtingen De behoefte aan radionucliden voor de nucleaire geneeskunde, vooral aan 99 Mo lijkt te groeien met ca % wereldwijd [2, 10]; zie ook Figuur Figuur 2.10 Verwachte groei in behoefte aan 98 Mo [29] Beschikbaarheid kernreactoren. Een overzicht van kernreactoren die in beginsel geschikt zijn voor de productie van radionucliden voor medische toepassingen wordt gegeven in Tabel 2.3 [30]. De kenmerken van de vijf belangrijkste producenten van 99 Mo (zie ook Fig. 2.2) zijn samengevat in Tabel 2.4. Daarnaast is er een aantal reactoren waar productie plaats vindt voor de lokale medische instellingen. 23