Vervroegde puberteit na uitheemse adoptie: epidemiologie en mechanismen

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar Vervroegde puberteit na uitheemse adoptie: epidemiologie en mechanismen Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde Door Laurence Pisvin en Jourika Willemyn Promotor: Prof. Dr. Jean De Schepper Begeleider: Dr. Kathleen De Waele

2

3 UNIVERSITEIT GENT Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar Vervroegde puberteit na uitheemse adoptie: epidemiologie en mechanismen Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde Door Laurence Pisvin en Jourika Willemyn Promotor: Prof. Dr. Jean De Schepper Begeleider: Dr. Kathleen De Waele

4 ABSTRACT Probleemstelling: Pubertas praecox (PP) is een gekend probleem bij adoptiekinderen uit ontwikkelingslanden. In de literatuur worden diverse hypothesen vooropgesteld die het optreden van PP na uitheemse adoptie kunnen verklaren, al werd tot op heden nog geen duidelijke oorzaak vastgesteld. Doelstelling: Het eerste deel van dit onderzoek heeft als doel het actueel voorkomen van PP bij uitheemse adoptiekinderen in België in kaart te brengen. Het tweede doel bestaat er in de verschillende hypothesen rond de oorzaak en risicofactoren van PP bij internationale adoptie te toetsen. Methode: Voor het eerste luik werden de auxologische gegevens van honderd (50 geadopteerde, 50 inheemse) meisjes met idiopathische centrale pubertas praecox (ICPP), behandeld tussen 2003 en 2010 in België, bestudeerd. Het tweede luik bestaat uit een meer gedetailleerde dossierstudie van 21 Ethiopische adoptiekinderen, behandeld in het UZ Gent en UZ Brussel voor een PP. Resultaten: Van alle kinderen behandeld voor ICPP zijn 20 % uitheemse adoptiekinderen. Uitheemse adoptiekinderen blijken minimum 93 keer meer kans te hebben op het ontwikkelen van PP. De meerderheid is afkomstig uit Afrika, vooral Ethiopië. Bij 43 % werd een PP vastgesteld binnen het jaar na adoptie. Adoptiekinderen werden ten opzichte van inheemse kinderen globaal vroeger na het optreden van de eerste tekenen van puberteit onderzocht en behandeld. De laatste 8 jaar werd geen verandering in de leeftijd van optreden van PP opgemerkt, maar kon wel een mindere graad van pubertaire ontwikkeling vastgesteld worden. De Ethiopische adoptiekinderen verbleven voor adoptie in een weeshuis of gezin en werden zowel op jonge als oudere leeftijd geadopteerd. Bij alle geteste Ethiopische adoptiekinderen met PP werd een contaminatie met insecticiden vastgesteld. Conclusie: Het percentage internationale adoptiekinderen in België blijkt de laatste twee decennia stabiel te zijn. Contaminatie met insecticiden werd bij alle onderzochte Ethiopische adoptiekinderen teruggevonden, terwijl een sterk versnelde inhaalgroei en meer uitgesproken adipositas geen universeel verschijnsel blijkt te zijn bij deze kinderen. Meer systematisch onderzoek naar het optreden van PP na uitheemse adoptie is noodzakelijk om het risico en onderliggende mechanisme correct te kunnen inschatten. Aantal woorden masterproef: (exclusief bijlagen en bibliografie) I

5 WOORD VOORAF Op het einde van onze opleiding tot Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde kunnen wij met trots onze duomasterproef voorstellen. Om tot dit resultaat te komen hebben we alle vergaarde kennis uit deze tweejarige opleiding samen gebundeld. Deze duomasterproef zou echter niet tot stand gekomen zijn, zonder de hulp en bijstand van een aantal mensen. We vinden het dan ook belangrijk om deze mensen te bedanken voor hun inzet en steun tijdens het afgelopen jaar. Vooreerst richten we ons tot onze promotor Prof. Dr. Jean De Schepper die gedurende het hele jaar voor ons klaar stond. Door het delen van zijn kennis over pubertas praecox hebben wij enorm veel bijgeleerd over het voor ons vrij ongekende thema. Daarnaast hielp zijn kritische blik en feedback ons om zelf kritisch te zijn en een kwaliteitsvolle masterproef neer te zetten. Professor De Schepper heeft veel tijd voor ons vrijgemaakt en ons met veel geduld begeleid, waarvoor we hem zeer dankbaar zijn. Als volgt hadden we graag onze begeleidster Dr. Kathleen De Waele bedankt voor het kritisch lezen van ons werk en het geven van feedback. Haar visie heeft ons werk inhoudelijk versterkt. Daarnaast richten we een woord van dank naar de pediaters endocrinologen van het UZ Gent, UZ Brussel en de Belgian Study Group for Pediatric Endocrinology. Zonder hun medewerking, en in het bijzonder van Prof. em. M. Craen, hadden we nooit voldoende gegevens kunnen verzamelen om grondige analyses uit te voeren. Daarbij aansluitend hadden we ook graag de kinderen met vervroegde puberteit en hun ouders bedankt voor hun bereidheid om deel te nemen aan wetenschappelijk onderzoek. Verder hadden we graag een woord van dank gericht aan onze ouders, familie en vrienden. Zonder hun steun en begrip voor de beperkte tijd die we aan hen konden besteden, hadden we nooit tot dergelijk resultaat kunnen komen. Deze masterproef nam heel wat tijd en energie in beslag, maar aan het einde van de rit zijn we tevreden over het eindresultaat. Dit hebben we te danken aan onze goede samenwerking met elkaar, maar tevens door de hulp en steun van alle betrokken personen bij deze studie. II

6 INHOUDSTAFEL 1 INLEIDING LITERATUURSTUDIE Normale puberteit Terminologie Kliniek De fysiologie De seculaire trend DE VERVROEGDE PUBERTEIT OF PUBERTAS PRAECOX Definitie Indeling Voorkomen Diagnostiek Differentiaal diagnose Anamnese Lichamelijk onderzoek Bijkomende onderzoeken Behandeling CENTRALE PUBERTAS PRAECOX NA UITHEEMSE ADOPTIE Voorkomen Risicofactoren en mechanismen PROBLEEM- EN DOELSTELLING / VRAAGSTELLING ONDERZOEKSMETHODE Luik 1: Epidemiologie Onderzoeksdesign en setting Onderzoekspopulatie Onderzoeksprocedure en datacollectie III

7 6.1.4 Statistische analyse Luik 2: Mechanismen Onderzoeksdesign en setting Onderzoekspopulatie Onderzoeksprocedure en datacollectie Statistische analyse RESULTATEN Luik 1: Epidemiologische studie Luik 2: Mechanismen DISCUSSIE EN AANBEVELINGEN VOOR VERDER ONDERZOEK Luik 1: Epidemiologische studie Luik 2: Mechanismen Algemene discussie en relevantie voor de praktijk CONCLUSIE LITERATUURLIJST BIJLAGEN LIJST VAN DE TABELLEN LIJST VAN DE FIGUREN IV

8 1 INLEIDING De laatste decennia is er in verschillende Europese landen een toename in adoptie van kinderen uit ontwikkelingslanden merkbaar (Parent, Teilmann, Anders, Skakkebaek, Toppari & Bourguignon, 2003). In België werd maar een geringe toename in adopties van kinderen uit vreemde landen vastgesteld. Volgens de registratie van de Federale Centrale Autoriteit werden er 2653 kinderen geadopteerd uit het buitenland in de periode van 1991 tot In de periode van 2005 tot 2011 werden er 2865 uitheemse kinderen geadopteerd (Belgische Federale Overheidsdienst, 2011; Krstevska-Konstantinova et al., 2001). Voor België betekent dit een lichte stijging met 3,8 %. In de loop der jaren is er in België een duidelijke verschuiving in de landen van herkomst gebleken. Cijfergegevens van de jaren 2003 tot 2010 over Vlaamse adoptiekinderen - beschikbaar gesteld door Kind en Gezin - geven aan dat er in begin 2000 opvallend veel kinderen geadopteerd werden uit landen als Cambodja, Viëtnam en Ecuador. De laatste jaren blijkt echter dat er nog maar weinig kinderen uit deze landen worden geadopteerd. Anderzijds zijn er landen die de laatste jaren een sterke opmars kennen, waar in het begin van deze eeuw helemaal geen kinderen uit geadopteerd werden: uit Kazachstan bijvoorbeeld werden pas vanaf 2007 grote aantallen kinderen geadopteerd. In 2010 werden er zelfs 31,2 % van de adoptiekinderen uit dit land geadopteerd. De koploper van de adoptielanden is momenteel Ethiopië: de adopties uit dit land zijn zodanig sterk gestegen dat 42,4 % van de adoptiekinderen in 2010 uit Ethiopië afkomstig waren (zie bijlage 1 en 2). Een andere opmerkelijke vaststelling uit de Vlaamse gegevens van de laatste jaren is dat het aantal adopties uit China aanzienlijk gedaald is. In 2004 was China nog de koploper voor Vlaamse adoptie met 44,8 %. Dit is echter gedaald tot 8,8 % in 2010, waarmee China nu op de derde plaats komt na Kazachstan en Ethiopië (Kind en Gezin, ). De leeftijd van de kinderen bij adoptie kent over het algemeen geen grote verschillen over de jaren heen. Het grootste aandeel van de adoptiekinderen (78,5 %) zijn op het moment van adoptie jonger dan vier jaar. De kinderen tussen 4 en 15 jaar maken 17,9 % uit, terwijl een minderheid ouder is dan 15 jaar (3,6 %) (Belgische Federale Overheidsdienst, 2011). 1

9 Vanaf de jaren 80 werd al door verschillende onderzoekers een verhoogd voorkomen van vervroegde puberteit, meer bepaald een centrale pubertas praecox (PP), bij adoptiekinderen uit ontwikkelingslanden gerapporteerd (Dominé, Parent, Rasier, Lebrethon & Bourguignon, 2006; Mul, Oostdijk & Drop, 2002; Proos, Lönnerholm, Jonsson & Tuvemo, 2006; Soriano-Guillén et al., 2010; Tuvemo et al., 2004; Teilmann et al., 2009). Bij kinderen geadopteerd uit Afrika, Azië en Latijns-Amerika naar Westen Zuid-Europa kon een 10 tot 80 keer hogere incidentie van PP worden vastgesteld (Dominé et al., 2006; Krstevska-Konstantinova et al., 2001; Teilmann, Main, Skakkebaek & Juul, 2002). In de eerste rapporten die PP beschreven bij kinderen uit deze ontwikkelingslanden, werd gewezen op de versnelde inhaalgroei na adoptie als mogelijke bevorderende factor (Adolfsson & Westphal, 1981). In België was Prof. Dr. Bourguignon (ULG) één van de eerste onderzoekers die zich richtte op het fenomeen van PP na internationale adoptie. Tussen 1989 en 1992 stelde hij vast dat 8 van de 32 kinderen (25 %) in België, waarbij een behandeling voor PP werd opgestart, adoptiekinderen uit ontwikkelingslanden waren. Daarnaast wees hij eveneens op de belangrijke inhaalgroei die bij deze kinderen werd vastgesteld in de eerste jaren na de adoptie (Bourguignon, Gérard, Alvarez-Gonzalez, Fawe & Franchimont, 1992). In een latere Belgische studie, uitgevoerd tussen 1989 en 1997, bleken 28 van de 145 kinderen (19 %) met vroegtijdige puberteit adoptiekinderen te zijn (Krstevska-Konstantinova et al., 2001). Opvallend in deze studie was dat de BMI z-score van de kinderen normaal was op het moment van adoptie, waardoor inhaalgroei na een periode van ondervoeding in het thuisland niet als enig mechanisme naar voren werd geschoven. In dit onderzoek werd gewezen op een mogelijke invloed van hormoonontregelaars, aangezien bij 13 van de 15 bestudeerde adoptiekinderen (86,7 %) organochlorine insecticiden in het bloed werden gemeten. Opvallend in deze Belgische studies is dat er geen kinderen uit Ethiopië werden betrokken, terwijl actueel in de universitaire diensten voor kinderendocrinologie vooral Ethiopische adoptiekinderen met PP worden aangemeld. Sinds 2001 werd het voorkomen van PP bij adoptiekinderen in België niet meer onderzocht. Gezien de verschuivingen van het land van herkomst (momenteel hoofdzakelijk uit Ethiopië), de grotere bekendheid van PP bij gezondheidswerkers en 2

10 adoptieouders, en de toenemende trend van kinderadipositas in Vlaanderen, kunnen zich veranderingen in de aanmelding en presentatie van PP bij uitheemse adoptiekinderen hebben voorgedaan (Vakgroep Maatschappelijke Gezondheidkunde Universiteit Gent, 2010). In het eerste luik van deze masterproef wordt het voorkomen van PP bij uitheemse adoptie in de periode tussen 2003 en 2010 bestudeerd. Meer bepaald wordt het aandeel van adoptiekinderen binnen de totale groep van behandelde kinderen met PP in België nagegaan. Daarnaast worden mogelijke veranderingen in de leeftijd van aanmelding, snelheid van aanmelding, graad van pubertaire ontwikkeling, beenderrijping, adipositas en landen van herkomst nagegaan. Het tweede luik van deze masterproef richt zich op het toetsen van de hypothesen welke in de literatuur naar voren zijn gebracht omtrent het of de oorzakelijke mechanisme(n) van PP. Hiervoor werd bij Ethiopische kinderen, waarbij tijdens dezelfde periode in twee Vlaamse universitaire ziekenhuizen een PP werd gediagnosticeerd, de oorspronkelijke thuissituatie (verblijf in een weeshuis of ouderlijk gezin/pleeggezin), de mate van ondervoeding en de botleeftijd bij aankomst, de graad van inhaalgroei na adoptie en de mogelijke contaminatie door organochlorine insectiden nagegaan. Om een antwoord te verkrijgen op deze onderzoeksvragen wordt gebruik gemaakt van data beschikbaar in het Register van de Belgian Study Group for Pediatric Endocrinology (BSGPE), alsook van data ter beschikking gesteld door Kind en Gezin. Deze gegevens werden gedigitaliseerd in een zelfontworpen databank, waarna de gepaste analyses werden uitgevoerd. Er werd van start gegaan met een grondig uitgeschreven literatuurstudie omtrent puberteit, pubertas praecox en PP na uitheemse adoptie. Daarna volgen achtereenvolgens de probleem- en doelstelling van het eigen onderzoek, de onderzoeksmethode, de resultaten van het onderzoek, de discussie en conclusie. Aan het einde van dit werk bevindt zich de literatuurlijst met gebruikte referenties alsook een lijst met bijlagen, tabellen en figuren. 3

11 Er werd gekozen om omtrent dit thema een duomasterproef te schrijven omwille van verschillende redenen. Ten eerste diende een uitgebreide selectie uitgevoerd te worden op de databankgegevens van de BSGPE, waarin meer dan 300 kinderen met PP zijn opgenomen. De meerderheid van de gegevens waren enkel beschikbaar op papier en dienden dus nog te worden gedigitaliseerd om de analyses te kunnen uitvoeren. Gezien deze inbreng van gegevens vrij tijdrovend is en de beperkte tijd waarbinnen het onderzoek gevoerd moest worden, leek het aangewezen dit werk door twee personen uit te voeren. Ook de dubbele opzet van het onderzoek leende zich eerder tot een duomasterproef. Qua taakverdeling werd finaal geopteerd om zoveel mogelijk zaken samen uit te voeren. De dataverzameling gebeurde telkens samen ter plaatse, waarbij we elk verschillende dossiers digitaliseerden. Daarnaast werd ook zowel de literatuurstudie, de analyse van de data en het uitschrijven van de resultaten, discussie en conclusie samen en in overleg uitgevoerd. Er werd telkens overlegd op welke manier de verschillende onderdelen zouden aangepakt worden, waarna een taakverdeling plaats vond. Wanneer de taken afgewerkt waren, werden de bevindingen met elkaar besproken. We maakten gebruik van elkaars kennis en kunde wat leidde tot een verbetering van ieders inbreng in deze duomasterproef. 4

12 2 LITERATUURSTUDIE 2.1 Normale puberteit Terminologie Puberteit of pubertas is afgeleid van het Latijnse woord pubescere, wat met haar begroeien betekent. Stanhope definieert puberteit als volgt: Het verschijnen van de secundaire geslachtskenmerken (ontwikkeling van borsten, genitaliën, pubisbeharing, axillaire beharing en een toename in testiculair volume), geassocieerd met een groeispurt, met als resultaat het verwerven van de voortplantingsfunctie. Puberteit is dus geen enkelvoudige gebeurtenis, maar een proces van fysieke, seksuele en psychologische rijpheid (Pinyerd & Zipf, 2005; Ramsey, Sweeney, Fraser & Oades, 2009; Stanhope, 2009) Kliniek Bij meisjes start de puberteit met borstontwikkeling. Dit gaat gepaard met een snelle toename van de lengtegroei, de pubertaire groeispurt. Bij 20 procent van de meisjes is pubisbeharing echter het eerste teken van puberteit, na enkele maanden gevolgd door borstontwikkeling. De eerste maandstonden of menarche treden gemiddeld twee jaar later op. Bij jongens start de puberteit met het vergroten van de testikels, met na 6 à 12 maanden ook pubisbeharing. Pas een tweetal jaar later treedt bij de jongen de pubertaire groeispurt op, welke samenvalt met het verschijnen van rijpe zaadcellen of de spermarche. De evaluatie van de puberteit gebeurt meestal aan de hand van de Tanner schaal. Deze semikwantitatieve schaal is opgemaakt door Prof Dr. James Mourilyan Tanner, een Brits pediater endocrinoloog. De schaal is afzonderlijk opgemaakt voor jongens en meisjes en bestaat telkens uit vijf stadia (zie tabel 1 en 2). Een score 2 van de genitale ontwikkeling bij de jongen en van de borstontwikkeling bij het meisje komt overeen met het begin van de puberteit (Butler, 2011; Greil & Kahl, 2005; Parent et al., 2003; Pinyerd & Zipf, 2005). 5

13 Tabel 1: Evaluatie van de pubertaire ontwikkeling bij meisjes volgens Tanner (VUB, 2004a) Stadium Ontwikkeling mammae Pubisbeharing 1 (Prepubertair stadium) Alleen de tepel is boven het vlak van de borst verheven en weinig prominent. Geen echte pubisbeharing. Er kunnen kleine haartjes aanwezig zijn, maar niet méér dan op andere delen van de buik. 2 Knopvormingstadium: de areola en het omliggende borstweefsel zijn verhoogd en vormen een kleine heuvel. De areola heeft een grotere diameter, en bij palpatie is een tamelijk harde schijf of kersvormige knop voelbaar. 3 Verdere vergroting van de borsten en verbreding van de areola. De borst krijgt de vorm van een kleine volwassen borstklier met een continue ronde vorm. 4 Toenemende vetafzetting en vergroting van de areola en tepel. Bij ongeveer de helft van de meisjes vormt de areola een afzonderlijke verhoging t.o.v. het borstklierweefsel. Geringe, weinig gepigmenteerde beharing, dat niet of slechts weinig is gekruld. Gewoonlijk staan deze langs de labia, zelden ook aan het schaambeen. Nog steeds geringe, maar donkerdere en meer gekrulde haren op de labia. Beginnende uitbreiding naar het schaambeen. Beharing bereikt de volwassen dichtheid, maar is beperkt tot een kleiner oppervlak. De liesplooi wordt niet overschreden. 5 (Volwassen stadium) De secundaire verhoging van de areola verdwijnt gewoonlijk zodat enkel de tepel nog verheven is. De beharing is verspreid als een omgekeerde driehoek, en kan ook op de binnenzijde van de dijen voorkomen. 6

14 Tabel 2: Evaluatie van de pubertaire ontwikkeling bij jongens volgens Tanner (VUB, 2004b) Stadium Ontwikkeling genitaliën Pubisbeharing 1 (Prepubertair stadium) Voor de aanvang van de puberteitsontwikkeling zullen testis, penis en scrotum licht toenemen in omvang, maar het algemene uitzicht verandert weinig of niet. Geen echte pubisbeharing. Er kunnen kleine haartjes aanwezig zijn, maar niet méér dan op andere delen van de buik. 2 Vergroting van testis en scrotum. De huid van het scrotum wordt roder, dunner, en meer gerimpeld. De penis is niet of weinig vergroot. 3 Vergroting van de penis, vooral in de lengte. Verdere groei van testis en scrotum. Het scrotum begint uit te zakken. 4 Verdere vergroting van de penis, nu ook in de breedte, en ontwikkeling van de glans. Verdere groei van de testis en het scrotum met toenemende pigmentatie van het scrotum. Geringe, weinig gepigmenteerde beharing, dat niet of slechts weinig is gekruld. Gewoonlijk staan deze haren aan de basis van de penis, zelden ook op het scrotum. Nog steeds geringe, maar donkerdere en meer gekrulde haren rond de basis van de penis. Beginnende uitbreiding naar het schaambeen. Beharing bereikt de volwassen dichtheid, maar is beperkt tot een kleiner oppervlak. De liesplooi wordt niet overschreden. 5 (Volwassen stadium) De genitaliën hebben een volwassen vorm en omvang. Het scrotum is ruim, en de penis reikt bijna tot de onderkant van het scrotum. De beharing is verspreid als een omgekeerde driehoek, en kan ook op de binnenzijde van de dijen voorkomen. 7

15 2.2 De fysiologie Het begin van de puberteit kenmerkt zich door een drastische wijziging in de afscheiding van de hypofysaire hormonen - het luteïniserend hormoon (LH) en het follikelstimulerend hormoon (FSH) - welke op hun beurt de productie van de geslachtshormonen stimuleren in de gonaden. LH stimuleert de productie van testosteron en FSH zet de spermaproductie in gang bij jongens. Bij meisjes is daarentegen zowel het LH en FSH noodzakelijk voor de ovulatie en verzekert het FSH de ontwikkeling en rijping van de follikels in de ovaria, welke zullen vergroten tijdens de puberteit. Voor de veranderingen in de LH en FSH secretie - ook de gonadotrofines genoemd - is de hypothalamus verantwoordelijk, die het gonadotropin-releasing hormoon (GnRH) op een pulsatiele wijze afscheidt. Voor de puberteit is de secretie van GnRH minimaal, om dan zeer sterk te verhogen tijdens de puberteit. In de beginfase van de puberteit gebeurt dit enkel s nachts, met een regelmatige pulsatiele afgifte om de negentig minuten. GnRH zet de gonadotrope cellen van de hypofyse, die bij het begin van de puberteit ook extra gevoelig worden voor GnRH, aan tot de secretie van het FSH en LH (Pinyerd & Zipf, 2005; Sisk & Foster, 2004; Stanhope, 2009). 2.3 De seculaire trend De leeftijd waarop de puberteit intreedt, heeft een evolutie gemaakt door de eeuwen heen, en wordt seculaire trend genoemd. Twee eeuwen geleden startte de puberteit van Europese meisjes op vijftienjarige leeftijd, met de menarche of eerste maandstonden op zeventienjarige leeftijd. Dat de puberteit vandaag de dag vroeger intreedt kan verklaard worden door betere leefomstandigheden, nutritionele condities en hygiëne (Ong, Ahmed, Dunger, 2006; Pinyerd & Zipf, 2005; Toppari & Juul, 2010). De puberteit bij meisjes in Europa start heden gemiddeld op elfjarige leeftijd met de menarche op dertien jaar. De ondergrenzen voor de aanvang van de normale puberteit, met name acht jaar voor het meisje en negen jaar voor de jongen, werden in 1985 bepaald door Tanner en Davies, aan de hand van de gegevens van een opvolgstudie bij 192 blanke Britse meisjes in 1969 (Tanner & Davies, 1985). 8

16 In 1997 volgde een grootschalig onderzoek bij Amerikaanse meisjes door Herman-Giddens, Slora & Wasserman (1997) via het Pediatric Research in Office Settings (PROS) netwerk. Op basis van deze studie werd in 1999 voorgesteld dat de ondergrens voor een normale puberteit voor blanke meisjes van acht jaar naar zeven diende verlaagd te worden en voor Afrikaans-Amerikaanse meisjes zelfs naar zes jaar. Deze leeftijdsverlaging wordt vandaag de dag enkel in de Verenigde Staten gehanteerd. Hoewel in recente reviews zoals deze van Kaplowitz (2011) en van Mouritsen et al. (2010) wordt aangegeven dat de leeftijd van het verschijnen van puberteitstekenen in sommige landen van Europa is vervroegd, hanteren de meeste pediaters endocrinologen in Europa nog steeds de leeftijdscriteria opgesteld door Tanner & Davies (1985). De laatste veertig jaar werd bij jongens geen wijziging opgemerkt in de leeftijd bij het starten van de puberteit (Cakan & Kamat, 2007; Cesario & Hughes, 2007; Kaplowitz, 2011; Kaplowitz, Oberfield & The Drug and Therapeutics and Executive Committees of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, 1999; Lee et al., 2011; Lewis & Eugster, 2009; Papadimitriou et al., 2006; Parent et al., 2005; de Vries & Phillip, 2011b; Zou, Liang, Dong & Zhao, 2008). In Vlaanderen werd van 2002 tot 2006 een transversale groeistudie uitgevoerd bij Vlaamse jongens en meisjes, waarbij ook vanaf de leeftijd van zes jaar de puberteitscore werd bepaald. De gemiddelde leeftijd waarbij borstontwikkeling optreedt (stadium 2 van Tanner) bij Vlaamse meisjes bedroeg 10,5 jaar, met sterke individuele verschillen gaande van 7,5 tot 13 jaar. Voor jongens bedroeg de gemiddelde leeftijd van puberteitsaanvang 11,2 jaar, met verschillen van 7,5 tot 13,5 jaar. Op basis van deze studie werden de recentste percentielverdelingen van de verschillende Tanner stadia opgemaakt voor Vlaamse kinderen (Hauspie & Roelants, 2007; Roelants & Hauspie, 2006). 3 DE VERVROEGDE PUBERTEIT OF PUBERTAS PRAECOX 3.1 Definitie Sommige kinderen hebben een sterk vervroegde puberale ontwikkeling, gekend als pubertas praecox (PP). In de Westerse landen wordt van een PP gesproken als bij meisjes de ontwikkeling van de puberale geslachtskenmerken (Tanner stadium B2) voor 9

17 de leeftijd van acht jaar begint, bij jongens voor de leeftijd van negen jaar (Tanner stadium G2) (zie figuur 1). (Mul, Oostdijk & Drop, 2002; Parent et al., 2003). Jaruratanasirikul et al. (2011) concluderen dat het hanteren van het leeftijdscriterium van acht jaar waarschijnlijk leidt tot een overdiagnostiek van PP bij meisjes. Volgens deze auteurs zou de ondergrens moeten verlaagd worden naar zeven tot zeven en een half jaar. In de review van Cesario & Hughes (2007) wordt aangegeven dat er geen overtuigende redenen zijn om de leeftijdgrens voor de jongens te verlagen. AGE LIMITS FOR PUBERTAL DEVELOPMENT (yr) PRECOCIOUS EARLY NORMAL MEAN LATE NORMAL DELAYED Centile ~ ~1 G2 boys M2 girls Menarche Figuur 1: Leeftijdsgrenzen voor puberteitsontwikkeling (Tanner & Davies, 1985) 3.2 Indeling Er wordt van een centrale of een GnRH afhankelijke PP (CPP) gesproken als de vervroegde ontwikkeling van de puberale geslachtskenmerken het gevolg is van de vroegtijdige activering van de hypothalamo-hypofysaire-gonadale as (HHG-as) (Lee et al., 2011). Deze GnRH-afhankelijke vorm kan dan verder ingedeeld worden in een idiopathische CPP (ICPP) - zonder gekende oorzaak - en een organische CPP (OCPP), waarbij zowel een aangeboren of verworven hersenafwijking de oorzaak kan zijn (Cesario & Hughes, 2007; Mul & Hughes, 2008). Gekende oorzaken zijn hamartoma s in de regio van het tuber cinereum, suprasellaire arachnoïdale cysten, aangeboren hydrocephalus, ernstige hersentrauma s, septo-optische dysplasie, optische glioma s (vaak bij neurofibromatosis) en verschillende andere types van hersentumoren in de 10

18 hypothalamische regio. Het exacte mechanisme waarop deze hersenafwijkingen een CPP veroorzaken is niet volledig gekend. Bij kinderen waarbij PP zich ontwikkelt gedurende de eerste levensjaren, is de kans groter dat een organische hersenafwijking aan de basis ligt (Nebesio & Eugster, 2007; Nield et al., 2007; Papadimitriou et al., 2006). 3.3 Voorkomen PP heeft een prevalentie van 1 op tot 1 op kinderen en komt vaker voor bij meisjes dan bij jongens, met een ratio van 10:1 (Cesario & Hughes, 2007; Geier et al., 2010; Zou et al., 2008). CPP vertegenwoordigt vier vijfden van het totaal aantal gevallen van PP en komt veel vaker voor bij meisjes dan bij jongens (ratio groter dan 20:1) (Lee et al., 2011, Parent et al., 2003). De meerderheid van de gevallen van CPP zijn idiopathisch (ICPP). Bij meisjes komt ICPP tien keer frequenter voor dan bij jongens (Nield et al., 2007; Papadimitriou et al., 2006). 3.4 Diagnostiek Voor de diagnosestelling is een grondige evaluatie van het kind nodig. In de studie van Nield et al. (2007) wordt beschreven hoe deze evaluatie dient te gebeuren Differentiaal diagnose Om met zekerheid de diagnose van PP te stellen, dient volgens Stephen, Zage & Waguespack (2011) steeds rekening te worden gehouden met een aantal andere aandoeningen die een vroege borstontwikkeling of pubisbeharing kunnen veroorzaken. Kaplowitz (2011) beschrijft in zijn review een aantal van deze differentiaal diagnoses. Er dient een onderscheid te worden gemaakt tussen pubertas praecox en een premature adrenarche (vroegtijdige activatie van de bijnieren), een premature thelarche (vroegtijdige borstontwikkeling), een genitale haarontwikkeling in het eerste levensjaar en een premature menarche (vaginale bloedingen bij het meisje) (Kaplowitz, 2011; Stephen et al., 2011). 11

19 3.4.2 Anamnese In de eerste plaats dient er zich een beeld te worden gevormd van de voorgeschiedenis van het kind. De belangrijkste zaken die bevraagd dienen te worden, zijn samengevat in tabel 3 (Carel & Léger, 2008; Nield et al., 2007). Tabel 3: Belangrijke onderzoeken (Vertaald uit Nield et al., 2007) Medische voorgeschiedenis Complicaties tijdens de zwangerschap en/of de bevalling, zwangerschapsleeftijd, neonataal verloop Groeisnelheid en groeipatroon Kinderziekten Medicatie Stralingsblootstelling Blootstelling aan potentiële hormoonbevattende producten Systeemanamnese Puberale veranderingen Leeftijd bij het begin van de puberale veranderingen Mate van progressie van de puberale veranderingen Neurologische abnormaliteiten Familiale voorgeschiedenis Lengte ouders Puberale mijlpalen bij de ouders Lichamelijk onderzoek Volgens Nield et al. (2007) dienen volgende parameters bij het kind bepaald te worden: de lengte, het gewicht, de body mass index (BMI) en de bloeddruk. De groeisnelheid wordt bepaald aan de hand van voorgaande groeimetingen. Gegevens omtrent de laatste zes tot twaalf maanden zijn belangrijk, aangezien de meeste patiënten met PP een groeisnelheid boven percentiel 75 vertonen. Er is tevens nood aan een volledige neurologische beoordeling, samen met een grondig dermatologisch onderzoek. Hierbij wordt op zoek gegaan naar ondermeer neurofibroma s, café-au-lait vlekken, freckling van de oksels (kleine lichtbruine vlekken of sproeten), acanthosis nigricans (zwarte verdikking van de opperhuid) en acne. De mate van ontwikkeling van het schaamhaar, 12

20 de genitalia bij de jongen en de borsten bij het meisje wordt gescoord aan de hand van de Tanner schaal, samen met de meting van de penis en de testis bij de jongens (Carel & Léger, 2008; Kaplowitz, 2011; Nield et al., 2007). Bij zwaarlijvige meisjes is het soms moeilijk om borst- en vetweefsel van elkaar te onderscheiden, hoewel borstweefsel bij palpatie veel denser is en vetweefsel zachter en meer uniform is van textuur. Bij jongens wijst een testiculair volume groter dan/gelijk aan vier milliliter of een testiculaire lengte groter dan/gelijk aan 2,5 centimeter op een begin van de puberteit. Om het lichamelijk onderzoek te vervolledigen worden ook het abdomen, de schildklier en de testis nagekeken op de aanwezigheid van een massa of vergroting (Kaplowitz, 2011; Nebesio & Eugster, 2007; Nield et al., 2007; Sathasivam, Rosenberg, Shapiro, Wang & Rapaport, 2011) Bijkomende onderzoeken De meest uitgevoerde test is de bepaling van de botleeftijd via een RX-opname van de linkerhand en -pols. Klassiek is de botleeftijd sterk geavanceerd bij een CPP (Nebesio & Eugster, 2007). Daarnaast kan magnetische resonantie (MR) van de hersenen een hersenafwijking aantonen (Carel & Léger, 2008). Een ander frequent uitgevoerd radiologisch onderzoek is een echografie van het kleine bekken of van de testis. Op deze manier kunnen ovariële cysten of tumoren ontdekt worden. Een echografie is echter nooit het enige diagnostische middel, maar dient te worden aangevuld met andere testen (Carel & Léger, 2008; Sathasivam et al., 2011; de Vries & Phillip, 2011a; de Vries & Phillip, 2011b). De gouden standaard voor de diagnose van CPP is de GnRH of GnRH-analoog stimulatietest. Piekniveaus van LH groter dan 4,5 mu/l, gemeten met de meeste recente immuno-assays, zijn kenmerkend voor CPP. Om gonadotrofines te meten wordt gebruik gemaakt van uiteenlopende laboratoriumtechnieken. Hierdoor zullen de criteria van LH stijging, gebruikt voor wat als puberaal of prepuberaal antwoord wordt beschouwd, variëren volgens de gebruikte laboratoriumanalyse. De meest recente ultrasensitieve immuno-assays geven in de prepubertaire periode een onmeetbaar LH in basale toestand (dus zonder stimulatie) aan, maar tonen wel een meetbaar LH bij aanvang van en tijdens de puberteit. Deze zijn dan ook een nuttig onderzoekshulpmiddel om CPP te ontdekken. 13

21 In de reviews van Carel & Léger (2008), Kaplowitz (2011), Nebesio & Eugster (2007) en de studie van onder andere Houk, Kunselman & Lee (2009) wordt beschreven dat een enkel niet-gestimuleerd LH-gehalte van 0,4 IU/L bij de meeste meisjes voldoende is om CPP te diagnosticeren. Een onmeetbare LH-waarde kan echter voorkomen als het kind zich in een zeer vroeg stadium van CPP bevindt (Kandemir, Demirbilek, Ozön, Gönç & Alikaşifoğlu, 2011; Mogensen et al., 2011). 3.5 Behandeling Bij sommige kinderen met CPP kan de puberteit eerder langzaam evolueren (slow variant) waardoor een afremmende behandeling niet nodig is. Het is dan ook belangrijk om, alvorens een remmende medicamenteuze therapie opgestart wordt, gedurende drie à zes maanden een progressie in puberale ontwikkeling en een toename in groeisnelheid op te volgen. Uitzondering hierop zijn meisjes met Tanner stadium 3 of hoger wat betreft de borstontwikkeling, waarbij het aangewezen is snel een behandeling op te starten (Kaplowitz, 2011; Mul et al., 2002). De behandeling van CPP heeft als doel een volledige hormonale suppressie van de HHG-as te bekomen, een volledige regressie of stabilisatie van de puberale karakteristieken, maar ook de preventie van een klein gestalte op volwassen leeftijd. Kinderen met CPP lopen het risico om een klein eindgestalte te hebben door een verkorting van de prepubertaire groeiperiode en een disproportionele skeletale maturatie, in relatie tot de groeisnelheid tijdens de pubertaire groeispurt. De vervroegde afscheiding van de geslachtshormonen - vooral het oestradiol - resulteert in een vervroegde epifysiale sluiting, wat in sterke mate het groeipotentieel limiteert (Kaplowitz, 2009; Lee et al., 2011). Het toedienen van een langwerkend GnRH analoog is reeds meer dan twintig jaar de hoeksteen in de behandeling van CPP. In eerste instantie zorgen deze analogen wel voor een acute overstimulering van de productie van FSH en LH, maar bij een constante overdosering van een depotvorm van een GnRH analoog - welke maandelijks of driemaandelijks intramusculair gluteaal wordt toegediend - wordt de productie van FSH en LH gestopt. Hoewel deze behandeling veilig en efficiënt is, kan de nood aan intramusculaire injecties een zware last zijn voor de patiënten en aldus de therapietrouw 14

22 negatief beïnvloeden. Een jaarlijks subcutaan implantaat van een langwerkend GnRH analoog is een nieuw element binnen de behandeling van CPP (Carel & Léger, 2008; Kaplowitz, 2011; Lee et al., 2011; Nebesio & Eugster, 2007). Uit de prospectieve studie van Rahhal et al. (2009) blijkt dat het histreline-implantaat veilig, goed tolereerbaar en efficiënt is. Een prospectieve lange termijn studie dient deze resultaten nog wel te bevestigen. 4 CENTRALE PUBERTAS PRAECOX NA UITHEEMSE ADOPTIE 4.1 Voorkomen Zweden is het eerste land dat een toegenomen risico op een centrale pubertas praecox (CPP) bij uitheems geadopteerde meisjes naar Europa rapporteerde, waarna landen zoals Nederland, België, Italië, Frankrijk en Denemarken volgden. Maar ook in de Verenigde staten werd pubertas praecox na adoptie uit ontwikkelingslanden opgemerkt (Baron et al., 2006; Dominé, Parent, Rasier, Lebrethon & Bourguignon, 2006; Mul, Oostdijk & Drop, 2002; Proos, Lönnerholm, Jonsson & Tuvemo, 2006; Soriano-Guillén et al., 2010; Tuvemo et al., 2004; Teilmann et al., 2009). In België zijn 16 tot 26 procent van de voor CPP behandelde kinderen uitheemse adoptiekinderen (Dominé et al., 2006). Ook het epidemiologische onderzoek van Soriano-Guillén et al. (2010) geeft gelijkaardige cijfers voor Spanje weer: 17,6 procent van de kinderen met CPP zijn uitheems geadopteerde kinderen. Ze zijn een van de weinige onderzoekers die er in slaagden correcte en actuele prevalentie- en incidentiecijfers over adoptiegerelateerde pubertas praecox te documenteren. Deze onderzoekers stelden vast dat meisjes elf keer meer kans hebben dan jongens om PP te ontwikkelen en dat geadopteerde meisjes zelfs 25 keer meer kans hebben op PP dan inheemse Spaanse kinderen. In een Deense studie werd vastgesteld dat geadopteerde kinderen, zowel jongens als meisjes, 15 tot 20 keer meer kans hebben op het ontwikkelen van PP (Teilmann et al., 2006). Deze hoge incidentiecijfers kunnen in vraag gesteld worden door de verhoogde medische aandacht die geadopteerde kinderen krijgen, waardoor er vaker een PP wordt vastgesteld (Dominé et al., 2006; Mul et al., 2002). Soms heerst er ook twijfel over de 15

23 biologische leeftijd van geadopteerde kinderen waarbij de diagnose van PP gesteld wordt (Heinrichs, 2008). Soriano-Guillén et al. (2010) hebben in hun twee jaar durend onderzoek opgemerkt dat niet enkel kinderen geadopteerd uit het buitenland meer kans hebben op PP, maar ook kinderen na binnenlandse adoptie in Spanje zelf - hoewel in mindere mate. In hun onderzoek werd daarenboven geen vervroegde puberteit opgemerkt na immigratie van kinderen samen met hun gezin. Teilmann et al. (2006) spreken deze bevinding enigszins tegen door aan te geven dat kinderen die met hun familie geïmmigreerd zijn naar Denemarken wel een licht verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van PP. 4.2 Risicofactoren en mechanismen Het fenomeen van vervroegde puberteit werd beschreven bij kinderen geadopteerd vanuit verschillende continenten, maar vooral uit Afrika, Azië, Zuid-Amerika en Oost-Europa naar West-Europa. In het onderzoek van Krstevska-Konstantinova et al. (2001) zijn de meeste internationaal geadopteerde kinderen in België afkomstig uit Azië (46 %), waarna Afrika en Latijns-Amerika volgen (22 %) en als laatste Oost-Europa met 10 %. Teilmann et al. (2006) concluderen dat kinderen die op oudere leeftijd worden geadopteerd een hoger risico hebben op PP, onafhankelijk van de regio of de origine van het kind. CPP wordt vooral opgemerkt bij kinderen met een adoptieleeftijd ouder dan twee jaar. Ook Dominé et al. (2006) geven aan dat vooral kinderen op een oudere leeftijd dan twee jaar geadopteerd een verhoogde kans hebben op CPP. De Monléon (2001) daarentegen spreekt over een hoger risico op PP bij meisjes geadopteerd tussen drie en negen jaar. Volgens Proos et al. (2006) kan ondervoeding in het thuisland, gepaard met een inhaalgroei in het adoptieland, als een van de belangrijkste risicofactoren van PP aangeduid worden. Hoe meer het kind ondervoed is hoe belangrijker de inhaalgroei, waardoor het meer kans heeft op PP. Deze bevindingen van een versnelde inhaalgroei werden vooral weerhouden voor kinderen met een groeiachterstand bij de geboorte of SGA (small for gestational age) (Proos et al., 2006; Proos, 2009). Volgens Dominé et al. 16

24 (2006) kunnen vooral adoptiekinderen met een voorgeschiedenis van een intra-uteriene groeiachterstand PP ontwikkelen. In een recent onderzoek wordt vastgesteld dat PP centraal gedreven wordt door een vervroegde hypofyse-gonadale maturatie. Van de internationaal geadopteerde kinderen in Denemarken toonde 16 procent zowel een hoger LH, FSH als oestradiolgehalte in het bloed, in vergelijking met een inheemse controlegroep (Teilmann et al., 2009). Tot op heden zijn er geen sluitende verklaringen voor deze vervroegde activatie van de HHG-as na uitheemse adoptie. Een aantal mogelijke verklaringen van diverse aard werden echter wel beschreven. Genetische en raciale verschillen De timing van de puberteit is sterk genetisch bepaald en manifeste raciale verschillen in de leeftijd van menarche zijn reeds beschreven (zie tabel 4). De timing van de puberteit in de ontwikkelingslanden verschilt enigszins van die in West-Europa. In vele Afrikaanse en Aziatische landen treedt de menarche eerder later op dan in West-Europa (zie tabel 4), en biedt dit dus geen verklaring voor het optreden van een vroege puberteit van uitheemse adoptiekinderen (Mul et al., 2002; Parent et al., 2003). Deze verschillen in leeftijd tussen landen kunnen deels ook verklaard worden door de socio-economische status (SES) van het land. In de meeste geïndustrialiseerde landen worden kinderen beduidend vroeger matuur. Dit fenomeen wordt bepaald door een verhoogde welvaart en betere levensomstandigheden, hoofdzakelijk door voeding, hygiëne en leefomgeving. Tanner maakte deze conclusie reeds in 1981 met de woorden Growth is a mirror of conditions of society (Hauspie & Roelants, 2007; Tanner, 1981). 17

25 Tabel 4: Leeftijd waarop menarche optreedt in verschillende landen (Mul et al., 2002) Economische klasse Land Leeftijd menarche (j) Laag inkomen India (urban) 13,4 Laag inkomen India (rural) 14,0 Laag inkomen India (hoogste economische klasse) 13,2 Laag inkomen India (Laagste economische klasse) 14,6 Laag inkomen Sri Lanka 13,8 Laag inkomen Thailand 12,4 Laag inkomen Bangladesh 13,0 Laag inkomen Nepal 16,2 Laag inkomen Senegal 16,1 Laag inkomen Ghana 14,0 Laag inkomen China 13,7 Laag inkomen Nigeria (urban) 13,5 Laag inkomen Nigeria (mixed) 14,0 Middelmatig inkomen Bolivië 12,7 Middelmatig inkomen Argentinië 12,5 Hoog inkomen Hong Kong 12,4 Hoog inkomen Nederland 13,1 Intra-uteriene groeilimiterende condities In de reviews van Parent et al. (2003) en Gluckman & Hanson (2006) wordt beschreven dat verscheidene intra-uteriene groeicondities, die resulteren in een laag geboortegewicht, mogelijks ook een invloed kunnen hebben op het vervroegd op gang 18

26 komen van de puberteit. Echter, gezien de tegenstrijdige studies, is verder onderzoek aangewezen om intra-uteriene condities als oorzakelijk mechanisme te weerhouden (Dominé et al., 2006). Bovendien zijn de condities tijdens de zwangerschap bij de meeste uitheemse adoptiekinderen onbekend. Ongelimiteerde energierijke voeding na adoptie Een belangrijke postnatale determinant in het optreden van CPP is volgens Krstevska-Konstantinova et al. (2001) en Dominé et al. (2006) de verandering van voeding. Dominé et al. (2006) stellen dat het verschil in het ontwikkelen van PP tussen geadopteerde kinderen en immigratiekinderen te wijten is aan een lagere BMI bij adoptiekinderen op het ogenblik van aankomst. Deze kan voor de meeste van hen worden geassocieerd aan ondervoeding in de vroege kinderjaren. Er wordt verwacht dat vooral de adoptiekinderen met een voorafgaande ondervoeding te veel en ongezonde voeding zullen eten na adoptie in een land met hoge welvaart. De voeding van vele adoptiekinderen verandert van een laag proteïnegehalte en een laag energetisch niveau, naar een gebalanceerde en rijke voeding na adoptie. Het verband tussen CPP en een ongelimiteerde energierijke voeding kan verklaard worden door een verhoging van de circulerende insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1). IGF-1 kan een verhoogde oestrogeenproductie veroorzaken, waardoor een versnelde rijping van de hypothalamus optreedt. Dit werd experimenteel onderzocht door Rasier et al. (2007), die bij vrouwelijke ratten vaststelden dat onbegrensde voeding na ondervoeding gepaard gaat met een versnelde hypothalame GnRH rijping. Ook Proos (2009) en Cataldo et al. (2006) steunen deze hypothese. Toegenomen lichaamsvet na adoptie Jaruratanasirikul et al. (2011) stelden vast dat een vervroegde aanvang van de puberteit geassocieerd kan worden met een versnelde lichaamsvetopstapeling. Een toename van het leptine, welke enkel gesecreteerd wordt vanuit het vetweefsel, werkt immers een versnelde rijping van de GnRH pulsatie in de hand. Hierbij dient wel de vraag gesteld te worden of de vervroegde puberteit zelf de oorzaak kan zijn van een toegenomen lichaamsvet (Aksglæde, Olsen, Juul & Sørensen, 2009). Toegenomen lichaamsvet kan 19

27 ook via een toegenomen aromatase-activiteit resulteren in een verhoogde omzetting van androgenen vanuit de bijnier naar oestrogenen en aldus een vervroegde activatie van de HHG-as gaan bevorderen (Cleland, Mendelson & Simpson, 1985 in Sørensen, Andersson, Skakkebæk & Juul, 2007). Bovendien resulteert de hyperinsulinemie, welke bij een door de verhoogde vetmassa geïnduceerde insulineresistentie optreedt, in een daling van het sex-hormoon bindend globuline (SHBG), waardoor de biologische beschikbaarheid van de geslachtshormonen nog verhoogd wordt (Aksglæde, Olsen, Juul & Sørensen, 2009). In een Deense studie werd echter vastgesteld dat sommige geadopteerde kinderen met CPP een lagere BMI hadden dan Deense kinderen met PP, waardoor ook hieruit geconcludeerd werd dat een toegenomen prepuberaal lichaamsvet op zich toch niet altijd aan de basis ligt van PP (Teilmann et al., 2009). Voorgaande recente studies, alsook de review van Ahmed, Ong & Dunger (2009), raden verder onderzoek aan naar de relatie tussen toegenomen vetmassa en vervroegde puberteit. Tot op heden blijft er nog steeds onzekerheid over de mogelijke invloed van het lichaamsvet op het optreden van een PP. Blootstelling aan milieuverontreinigende stoffen In de literatuur wordt steeds meer aandacht besteed aan de mogelijke invloed van de wijdverspreide milieuverontreinigende stoffen op de vervroeging van de puberteit (Mouritsen et al., 2010; Parent et al., 2005; Toppari & Juul, 2010). De hoeveelheid milieuverontreinigende stoffen steeg de laatste decennia snel onder invloed van de verhoogde industrialisatie (Ozen et al., 2011). Endocrine disrupting chemicals (EDCs) zijn milieuverontreinigende stoffen die het endocriene systeem kunnen verstoren. EDCs oefenen effecten uit via verschillende mechanismen: door binding aan hormoonreceptoren, door directe actie op cel signalerende pathways of op het centraal zenuwstelsel en het neuro-endocriene systeem, door onderdrukking van de hormoonsynthese of door de toxische gevolgen op relevante organen. Verscheidene EDCs, zoals fytoestrogenen, dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) afgeleiden (insecticiden), en ftalaten (plastiekverzachters) zijn als mogelijke agenten geïdentificeerd die de pubertaire ontwikkeling kunnen beïnvloeden, via oestrogene, 20

28 anti-oestrogene, androgene en anti-androgene effecten of via directe effecten op het GnRH (Cesario & Hughes, 2007; Ozen & Darcan, 2011; Ozen et al., 2011). Volgens verscheidene auteurs is het wel degelijk mogelijk dat EDCs interveniëren met het initiëren van de puberteit (Geier et al., 2010; Massart, Meucci, Saggese & Soldani, 2008; Mouritsen et al., 2010; Ozen & Darcan, 2011; Parent et al., 2005; Rasier, Parent, Gérard, Lebrethon & Bourguignon, 2007; Toppari & Juul, 2010). Bij adoptiekinderen kan vooropgesteld worden dat oestrogeenrijke substanties in de voeding van het adoptieland (vooral bij sojarijke voeding), samen met andere endocriene verstoorders vanuit het verontreinigd milieu, PP kunnen veroorzaken. Krstevska-Konstantinova et al. (2001) zochten de verklaring bij organochlorine insecticiden, meerbepaald het DDT. Bij 15 uitheemse geadopteerde kinderen in België werden DDT-derivaten opgespoord, waaronder het p,p -DDE. Opmerkelijk was dat de gemiddelde serumconcentratie tien keer groter was bij de geadopteerde kinderen in vergelijking met de Belgische kinderen met PP. Ook Teilmann et al. (2009) veronderstellen dat PP bij internationale adoptiemeisjes voorafgegaan wordt door exogene blootstelling aan oestrogeenachtige stoffen, hoewel dit in deze studie niet bestudeerd werd. Dominé et al. (2006) geven aan dat de invloed van EDCs meer interesse krijgt binnen het onderzoek naar het mechanisme dat aan de basis ligt van PP. Zij vermoeden dat EDCs, zoals xenoestrogens en phytoestrogens, rechtstreeks of via het schildklierhormoon interageren met de rijping van de hersenen (Dominé et al., 2006). Deze hypothese omtrent de invloed van EDCs op een vervroegde activatie van de HHG-as vraagt echter nog verder onderzoek (Cataldo et al., 2006; Heinrichs, 2008; de Monléon, 2001; Mul et al., 2002; Mul, Oostdijk, Waelkens, Schulpen & Drop, 2005). Psycho-emotionele en familiale veranderingen Cataldo et al. (2006) geven aan dat psychologische en emotionele veranderingen door adoptie, PP zouden kunnen veroorzaken (Cataldo, Accomando & Porcari, 2006). Heinrichs (2008) voegt hieraan toe dat psychische stress een potentiële oorzaak kan zijn van PP. De hogere kans op PP bij de oudere adoptiekinderen zou kunnen verklaard worden door een langere blootstelling aan stress (bijvoorbeeld in een weeshuis). Het feit dat kinderen die immigreren met de familie minder kans hebben op PP dan 21

29 geadopteerde kinderen, kan mogelijks ook worden verklaard door de kleinere affectieve en emotionele aanpassing die een immigratie vraagt (Krstevska-Konstantinova et al., 2001; Soriano-Guillén et al., 2010, Teilmann et al., 2009). Ellis et al. (1999) stellen dat vooral psychologische stress, geassocieerd met lage graad van positieve familieverhoudingen en/of een gebrek aan ouderlijke investering, een vervroegde puberteit zou kunnen veroorzaken. Een ander mogelijk mechanisme die een vervroegde puberteit bij adoptiemeisjes kan verklaren, is het ontbreken van de biologische vader. Uit verschillende studies blijkt dat meisjes zonder vaderfiguur vervroegd in puberteit kunnen komen (Moffitt, Caspi, Belsky & Silva, 1992; Wierson, Long & Forehand, 1993; Ellis et al., 1999). Naar aanleiding hiervan onderzochten Romans, Martin, Gendall & Herbison (2003) in hun studie welke familiale factoren er gerelateerd waren aan een vervroegde menarche. Zowel de afwezigheid van een vaderfiguur, lage familiale socio-economische status en familieconflicten werden geassocieerd met een vervroegde menarche bij inheemse kinderen. In een uitgebreid onderzoek werd aangetoond dat meisjes opgevoed door alleenstaande moeders een vroegere puberteit kenden, in vergelijking met meisjes opgevoed in twee-oudergezinnen. (Ellis, McFadyen-Ketchum, Dodge, Pettit & Bates, 1999). In het onderzoek van Ellis et al. (1999) wordt een verandering in blootstelling aan mannelijke feromonen als een mogelijk mechanisme voor deze bevinding naar voren geschoven. Deze blootstelling aan de feromonen van stiefvaders kan bij adoptiekinderen zowel voor als na de adoptie optreden. Een andere verklaring is dat het wegvallen van de feromonenblootstelling aan de biologische vader, door de adoptie, de oorzaak van PP zou kunnen zijn. 22

30 5 PROBLEEM- EN DOELSTELLING / VRAAGSTELLING Uit de literatuurstudie blijkt dat betrouwbare prevalentie- en incidentiecijfers omtrent pubertas praecox na uitheemse adoptie slechts in enkele Europese landen voorhanden zijn. Daarnaast zijn de beschikbare gegevens voor België al sterk verouderd, met de meest recente gegevens daterend van de jaren 90 (Krstevska-Konstantinova et al, 2001). Daarnaast blijkt uit de literatuur dat er nog grote onzekerheid bestaat over de mechanismen die aan de basis liggen van de pubertas praecox (PP) na uitheemse adoptie. Dit blijkt vooral uit de talrijke hypotheses die door de onderzoekers in de literatuur naar voren zijn gebracht. Een vaak voorkomende hypothese stelt dat inhaalgroei na een initiële ondervoeding in het thuisland aan de basis ligt van PP, terwijl meer recent de hypothese van een blootstelling aan hormoonontregelaars in het thuisland wordt aangehouden (Adolfsson & Westphal, 1981; Bourguignon, Gérard, Alvarez-Gonzalez, Fawe & Franchimont, 1992; Mouritsen et al., 2010; Ozen & Darcan, 2011; Parent et al., 2005; Proos et al., 2006; Proos, 2009; Toppari & Juul, 2010). Vanuit deze bevindingen werd de focus van dit onderzoek enerzijds gelegd op de studie van de huidige presentatie van PP na uitheemse adoptie in België. Anderzijds werd gepoogd om mogelijke mechanismen, zoals het voorkomen van een inhaalgroei na adoptie en besmetting door insecticiden (met een hormoonontregelende werking) in het thuisland, te onderzoeken bij adoptiekinderen met recente aanmelding voor PP. Voor het eerste luik werd gebruik gemaakt van de beschikbare gegevens van de databank van de BSGPE tussen de jaren 2003 en 2010 om de epidemiologie van PP na adoptie in België te kunnen bestuderen. De specifieke onderzoeksvragen die hierbij worden gesteld zijn: Wat is het huidig aandeel van adoptiekinderen binnen de totale groep van behandelde kinderen met PP in België? Zijn er over de jaren heen veranderingen merkbaar in de leeftijd van aanmelding, de snelheid van aanmelding, de graad van pubertaire ontwikkeling en mate van adipositas? Het tweede luik betreft een meer uitgebreide dossierstudie van Ethiopische adoptiekinderen met PP aangemeld tussen 2003 en 2010 in de universitaire kinderziekenhuizen van het UZ Gent en UZ Brussel, met als bedoeling een antwoord te formuleren op de volgende onderzoeksvragen: Wat is de mate van ondervoeding bij 23

31 aankomst? Heeft de verblijfplaats (weeshuis of ouderlijk gezin/pleeggezin) in het thuisland, de leeftijd bij adoptie en aankomst, de graad van inhaalgroei of de mate van contaminatie door organochlorine insecticiden een invloed op de snelheid van het ontwikkelen van een PP? 6 ONDERZOEKSMETHODE 6.1 Luik 1: Epidemiologie Onderzoeksdesign en setting Het eerste luik van deze masterproef betreft dus een retrospectief descriptief onderzoek. Hiervoor werden de gegevens beschikbaar in het Register van de Belgian Study Group for Pediatric Endocrinology (BSGPE) van 2003 tot 2010 gebruikt. Deze databank bevat de etiologische en antropometrische gegevens op het moment van de diagnosestelling van kinderen met pubertas praecox, die in België behandeld worden met Decapeptyl Sustained Release (een GnRH analoog). De centra die data toeleveren aan het Register van de BSGPE zijn het UZ Gent, UZ Brussel, UZ Leuven, UZ Antwerpen, het Jessa Ziekenhuis te Hasselt, Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola te Brussel, La Clinique universitaire Saint-Luc te Brussel, l Hôpital Universitaire Sart Tilman te Luik, la Clinique de l Espérance te Luik, en la Clinique Universitaire UCL te Mont-Godinne (BSGPE, 2011) Onderzoekspopulatie De oorspronkelijk geviseerde populatie betrof alle kinderen met een PP opgenomen in het Register van de BSGPE, in behandeling met Decapeptyl SR. De gekozen periode liep vanaf begin toen er met een systematische registratie van de gegevens op het moment van diagnose werd gestart - tot en met eind 2010, zodat met zekerheid alle kinderen in een vol jaar konden worden ingesloten. Daaruit werd een niet-gerandomiseerde convenience steekproef van uitheemse adoptiekinderen genomen, aan de hand van een aantal vooropgestelde inclusie- en exclusiecriteria. In de eerste plaats diende het kind geadopteerd te zijn uit een vreemd land. Kinderen geadopteerd uit West-Europa werden echter niet weerhouden. Uitheemse kinderen met organische pubertas praecox werden eveneens geëxcludeerd. Aanvankelijk werd beslist om enkel 24

32 de kinderen uit de Vlaamse centra te includeren, om een vergelijking toe te laten met de gegevens beschikbaar omtrent buitenlandse adoptie in de gegevensbank van Kind en Gezin. Twee Vlaamse centra, namelijk het UZ Antwerpen en het UZ Leuven, bleken echter vanaf 2006 geen nieuwe data van kinderen te hebben toegeleverd aan het Register. Dit gebeurde wel in het l Hôpital Universitaire Sart Tilman te Luik en Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola te Brussel. Om deze reden werd geopteerd om de gegevens van deze laatste centra ook in te sluiten om aldus een voldoende grote steekproef te bekomen. Voor de berekening van het aandeel van buitenlandse adoptiekinderen en de vergelijking van de antropometrische gegevens van uitheemse adoptiekinderen met deze van inheemse kinderen met PP werden de gegevens uit de volgende vijf centra ingesloten. Het gaat om drie Vlaamse centra: UZ Gent, UZ Brussel, Virga Jesse Ziekenhuis te Hasselt, het Waalse centrum l Hôpital Universitaire Sart Tilman te Luik en het Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola te Brussel. Voor de berekening van de prevalentie over de jaren heen en de bepaling van de risicolanden van herkomst werden enkel de data van de drie Vlaamse centra (UZ Gent, UZ Brussel en Virga Jesse Ziekenhuis) geselecteerd. Deze gegevens werden namelijk gerelateerd aan de data van Kind & Gezin, welke zowel de inheemse als de uitheemse adoptiekinderen in Vlaanderen betreffen. In het Register van de BSGPE werden in de periode van 2003 tot 2010 in totaal 350 kinderen met een centrale vorm van PP ingeschreven. Hiervan werden er 271 kinderen door de vijf geselecteerde centra voor pediatrische endocrinologie geregistreerd met tevens een etiologische vermelding van PP (idiopathisch, organisch en na adoptie). Uit deze cohorte van kinderen onder Decapeptyl SR behandeling werden de auxologische gegevens van 52 uitheemse adoptiekinderen (50 meisjes en twee jongens) nagegaan. Gezien het zeer beperkte aantal jongens in verhouding tot het aantal meisjes, waardoor representatieve statistische testen moeilijk haalbaar waren, werd beslist om de jongens te excluderen uit het onderzoek. Voor elk van de 50 weerhouden adoptiemeisjes werd in het Register gezocht naar een inheems Belgisch meisje met een idiopathische vorm van PP en een vergelijkbare leeftijd. 25

33 Uit de drie geselecteerde Vlaamse centra, met een volledige registratie in de bestudeerde periode, werden in totaal 37 uitheemse adoptiemeisjes met PP in deze studie ingesloten Onderzoeksprocedure en datacollectie De dossiers van de met Decapeptyl SR behandelde kinderen bevatten de belangrijkste antropometrische, radiologische en hormonale data op het moment van de diagnosestelling. Bij de registratie werd tevens de toestemming bekomen om de gegevens van het kind te gebruiken voor wetenschappelijk onderzoek. De beschikbare gegevens van de dossiers van de bestudeerde kinderen werden in het kantoor van de BSGPE te Zaventem ter plaatse overbracht in een Excel rekenblad. De cijfergegevens inzake uitheemse adoptie in Vlaanderen tussen 2003 en 2010 werden via de publieke website van Kind & Gezin bekomen Statistische analyse De analyse van de data gebeurde aan de hand van het statistische computerprogramma IBM SPSS 19. Van de verschillende variabelen werden gemiddelden en standaarddeviaties berekend. Dit werd aangevuld met ongepaarde T-testen en chi-kwadraattesten om het significatieniveau te bepalen. Alle variabelen, behalve de leeftijd van rapportage door de ouders, waren normaal verdeeld. Dit werd bepaald aan de hand van de Kolmogorov-Smirnov Test. De niet-normaal verdeelde parameter werd via een logaritme omgezet naar een normaalverdeling. Daarnaast werden ook de Pearson s correlatiefactor voor de uitvoering van correlaties berekend. 6.2 Luik 2: Mechanismen Onderzoeksdesign en setting Het tweede luik van deze masterproef bestaat uit een retrospectieve cohortstudie van Ethiopische adoptiekinderen met PP. De gegevens van Ethiopische adoptiekinderen beschikbaar in het Register van de Belgian Study Group for Pediatric Endocrinology (BSGPE) afkomstig van de universitaire kinderziekenhuizen van Gent en van Brussel, 26

34 aangemeld in de periode van 2003 tot 2010, werden gebruikt. Om het effect van de contaminatie door organochlorine insecticiden vanuit het thuisland beter (dit wil zeggen zonder interferentie van raciale of geografische invloeden) te kunnen bestuderen, werd gekozen om enkel adoptiekinderen van eenzelfde land te bestuderen. Er werd gekozen voor Ethiopië, aangezien het merendeel van de uitheemse adoptiekinderen de laatste jaren afkomstig waren uit dit land en er gegevens omtrent DTT-gebruik in dit land beschikbaar waren (Medhin, 2003). Voorts werd de studie beperkt tot Ethiopische adoptiekinderen bekend in het universitair kinderziekenhuis van Gent en van Brussel omdat in deze centra een systematische opvraging van de medische gegevens op het moment van adoptie geschiedde bij aanmelding voor PP. Daarnaast werd in beide kinderziekenhuizen aan de adoptieouders voorgesteld om bij deze kinderen een routine screening voor de aanwezigheid van organochlorine insecticiden in het bloed uit te voeren bij de vaststelling van een PP Onderzoekspopulatie Alle beschikbare dossiers van Ethiopische adoptiekinderen, uit het universitair kinderziekenhuis van Gent en van Brussel, met een bevestigde PP werden weerhouden. De kinderen met een organische vorm van PP werden niet ingesloten. Uiteindelijk werd een cohort bestaande uit 21 Ethiopische adoptiekinderen (20 meisjes en één jongen) opgesteld Onderzoeksprocedure en datacollectie Van deze cohorte werd een aparte Excel databank van de belangrijkste medische gegevens opgemaakt. De data in beide universitaire centra werden onder toezicht van Prof. Dr. Jean De Schepper verzameld, om de privacy van de kinderen te garanderen. Enkel de voor de studie relevante gegevens werden in de zelfontwikkelde databank gedigitaliseerd, gecodeerd en op deze wijze anoniem gebruikt voor analyse Statistische analyse De data-analyse verliep analoog met de analyse van het eerste luik. Er werd eveneens gebruik gemaakt van het computerprogramma IBM SPSS 19. De variabelen werden 27

35 geanalyseerd via gemiddelden en standaarddeviaties, aangevuld met ongepaarde T-testen. Daarnaast werden ook Pearson s correlaties berekend tussen de verschillende variabelen. 7 RESULTATEN 7.1 Luik 1: Epidemiologische studie Het voorkomen van de verschillende vormen van PP en de geslachtsverdeling Binnen de ganse populatie van 271 kinderen met CPP welke tussen 2003 en 2010 werden geregistreerd in het Register van de BSGPE hadden er 255 (94 %) een idiopathische vorm van CPP en 16 (6 %) een organische vorm (zie figuur 2). Van de kinderen met CPP waren er 257 meisjes (en 14 jongens), wat met een sexratio van 20:1 overeenkomt (zie figuur 3). Van de kinderen met een idiopathische vorm waren er 246 meisjes ten opzichte van 9 jongens, zodat in de onderzochte populatie ICPP 27 keer meer voorkwam bij meisjes dan bij jongens (zie figuur 4). Indeling van de kinderen met CPP in de vijf geselecteerde Belgische centra volgens oorzaak 6% 94% ICPP OCPP Figuur 2: Percentage van kinderen met organische en idiopathische centrale PP in de vijf geselecteerde Belgische centra in de periode

36 Indeling van de kinderen met CPP in de vijf geselecteerde Belgische centra volgens geslacht 5% 95% Meisjes Jongens Figuur 3: Percentage van meisjes en jongens met centrale PP in de vijf geselecteerde Belgische centra in de periode Indeling van de kinderen met ICPP in de vijf geselecteerde Belgische centra volgens geslacht 4% 96% Meisjes Jongens Figuur 4: Percentage van meisjes en jongens met een idiopathische centrale PP in de vijf geselecteerde Belgische centra in de periode Het aandeel van de uitheemse adoptiekinderen en land van herkomst Van alle 255 kinderen die zich met een idiopathische vorm presenteerden in de bestudeerde periode waren er 52 (20 %) uitheemse adoptiekinderen. De adoptiekinderen 29

37 zijn afkomstig uit de volgende vier verschillende continenten: 56 % van de adoptiekinderen is afkomstig uit Afrika, 24 % uit Azië, 14 % uit Latijns-Amerika en 6 % uit Oost-Europa (zie figuur 5). Indeling van de adoptiekinderen met CPP volgens het continent van herkomst 24% 14% 6% 56% Afrika Latijns-Amerika Azië Oost-Europa Figuur 5: Percentage van adoptiekinderen met CPP volgens continent van herkomst De vergelijking van de auxologische gegevens bij diagnosestelling tussen de uitheemse adoptiemeisjes en de inheemse meisjes met ICPP De diagnose van PP werd bij adoptiekinderen gemiddeld op de leeftijd van 7,7 jaar (+/- 1,38) jaar gesteld, met een mediane leeftijd van 8,1 jaar. Het jongste meisje was 6,3 jaar en het oudste 9,1 jaar op het moment van de aanmelding. In tabel 5 worden de andere belangrijke auxologische gegevens op het moment van de diagnosestelling van PP weergegeven. De lichaamsmetingen waren na correctie voor de leeftijd (z-score) niet verschillend tussen de uitheemse en de inheemse kinderen. Terwijl geen enkel adoptiekind adipeus (gedefinieerd door een BMI z-score groter dan + 2) was, vertoonden er wel twee (4 %) van de controlekinderen adipositas. Voorts had geen enkel kind een BMI z-score kleiner dan twee op het moment van de diagnosestelling. Ook de mate van borstontwikkeling bij aanmelding was niet verschillend tussen beide groepen. Van de 50 adoptiekinderen hadden er 28 (56 %) al een relatief ver ontwikkelende borstontwikkeling (meer dan stadium 2). Tussen de twee groepen werden wel enige verschillen in de mate van seksuele beharing op het moment van de 30

38 diagnosestelling vastgesteld. Bij de adoptiekinderen wordt een mindere mate van seksuele beharing, zowel wat betreft okselbeharing als schaambeharing, vastgesteld. Zo heeft 90 % (45 van de 50) van de adoptiekinderen in vergelijking met 74 % (37 van de 50) van de controlekinderen nog geen axillabeharing en heeft 72 % (36 van de 50) van de adoptiekinderen nog geen pubisbeharing, terwijl slechts 44 % (22 van de 50) van de controlekinderen nog geen pubisbeharing heeft. De graad van skeletale rijping, weergegeven door de botleeftijd volgens de Greulich and Pyle atlas, was daarentegen wel volledig vergelijkbaar tussen de beide groepen met een voorstand van ongeveer 2,2 jaar ten opzichte van de chronologische leeftijd (van Rijn, Lequin & Thodberg, 2009). Een laatste opmerkelijke en tevens zeer significante bevinding (p=0.001) is het verschil in het tijdsinterval tussen de vaststelling van de vroege seksuele ontwikkeling en het moment van presentatie bij de arts. Adoptiekinderen worden beduidend sneller, al na een gemiddelde duur van 0,7 jaar, aangemeld ten opzichte van een periode van gemiddeld 1,5 jaar bij de inheemse kinderen. Zoals weergegeven in figuur 6 gebeurt de aanmelding voor behandeling globaal iets vroeger als het een jonger kind betreft, en dit fenomeen is merkbaar in beide groepen. 31

39 Tabel 5: Vergelijking van auxologische gegevens op het moment van diagnose van PP Adoptiemeisjes Gemiddelde +/- SD Controlemeisjes Gemiddelde +/- SD Significantie (P-waarde) (n=50) (n=50) Leeftijd (jaar) 7,7 +/- 1,38 8,1 +/- 1, Gestalte (cm) 130,9 +/- 7,90 133,4 +/- 9, Gestalte (SDS) 0,87 +/- 1,607 0,83 +/- 1, Gewicht (kg) 28,3 +/- 5,60 31,3 +/- 6, Gewicht (SDS) 0,56 +/- 1,222 0,76 +/- 0, BMI (kg/m²) 16,6 +/- 1,70 17,5 +/- 2, BMI (SDS) 0,25 +/- 0,774 0,52 +/- 0, Tanner score M (2/3/4/5) (22/21/6/1) (21/25/3/1) Tanner score P (1/2/3/4/5) (36/10/3/1/0) (22/17/8/2/1) Tanner score A (1/2/3) (45/5/0) (37/10/3) Botleeftijd (jaar) 9,7 +/- 1, ,1 +/- 1, Botmaturatie voorsprong (jaar) 2,1 +/- 1,55 1 2,2 +/- 1, Duur van de borstontwikkeling (jaar) 0,7 +/- 0,83 3 1,5 +/- 1, Gewijzigd aantal: n =49 2 Gewijzigd aantal: n = 46 3 Gewijzigd aantal: n = 25 4 Gewijzigd aantal: n = 29 32

40 Figuur 6: scatterplot van duur van borstontwikkeling in functie van de leeftijd bij aanmelding bij adoptie- en controlemeisjes De invloed van de leeftijd van optreden van PP op de lichaamsgroei en adipositas Zoals aangegeven in tabel 6 is er een negatieve correlatie tussen de leeftijd van optreden van PP en de graad van lichaamsgroei en adipositas. Dit houdt in dat hoe jonger de kinderen een PP ontwikkelen, hoe meer hun lichaamsgroei (gestalte SDS) en lichaamsvetopstapeling (BMI SDS) versneld is. Dit fenomeen is zowel bij de inheemse als de uitheemse kinderen aanwezig. Voorts blijkt een jonge presentatie van PP gepaard te gaan met een meer versnelde botrijping in beide groepen, gezien de negatieve correlatie tussen de leeftijd en de botleeftijdvoorsprong. Bij de adoptiemeisjes blijken de oudere meisjes een versnelde graad van borstontwikkeling en pubisbeharing (positieve correlatie) te vertonen, wat niet het geval is bij de controlemeisjes. 33