Studie naar effecten van de behandeling van kinderen met pubertas praecox met triptoreline (een depot GnRH analoog) in het UZ Gent

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Academiejaar Studie naar effecten van de behandeling van kinderen met pubertas praecox met triptoreline (een depot GnRH analoog) in het UZ Gent Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde Door Charlotte Vanhove Promotor: Prof. Dr. Jean De Schepper Copromotor: Prof. Dr. Martine Cools 2

2 Abstract Probleemstelling: De standaardbehandeling voor pubertas praecox bestaat uit het toedienen van een GnRH analoog. In de literatuur is er onduidelijkheid over het effect van deze behandeling op de BMI, de borstontwikkeling, de menarche en de finale eindgestalte. Doelstelling: Het doel van deze studie is om meer duidelijkheid te geven omtrent de korte en lange termijn effecten van deze behandeling. Op die manier proberen we een antwoord te geven op de belangrijkste vragen die ouders zich stellen bij het starten en stoppen van de behandeling. Methode: Veertig (32 inheemse, 8 geadopteerde) meisjes met idiopathische centrale pubertas praecox werden tussen 1988 en 2007 in het UZ Gent maandelijks behandeld met Decapeptyl SR 3.75 mg. Gegevens werden uit hun dossiers gehaald en gebruikt voor analyses. De finale groeigegevens werden telefonische opgevraagd. Resultaten: Nagenoeg bij alle meisjes stagneert of reduceert de borstontwikkeling na 1 jaar behandeling. Een volledige verdwijning van de borstontwikkeling wordt amper bij 15% gezien. De menarche verschijnt gemiddeld 1 jaar na het stoppen van de behandeling op een gemiddelde leeftijd van 12,8 jaar. Na het eerste jaar behandeling zien we enkel bij de inheemse een lichte stijging in BMI. Adoptiemeisjes voorts kennen een vergelijk verloop, doch zijn finaal ongeveer 10cm kleiner. De finale lengte is niet verschillend van voorspelde gestalte bij start, doch grote inter-individuele verschillen maken een juiste voorspelling van de volwassen gestalte onmogelijk. Conclusie: De depot GnRH behandeling heeft een positief effect op de borstontwikkeling, de menarche en de BMI in die zin dat het puberteitsverloop zich normaliseert. Een grotere gestalte en een grotere voorspelde gestalte bij start zijn gunstig voor het bereiken van een normale volwassen eindgestalte. Aantal woorden masterproef: woorden (exclusief bijlagen en bibliografie) 3

3 Inhoudstafel Abstract. 3 Inhoudstafel..4 Woord vooraf...6 Inleiding 8 Literatuurstudie De kliniek van centrale pubertas praecox Definiëring van centrale pubertas praecox Prevalentie Oorzaken van centrale pubertas praecox Diagnosestelling De gevolgen van centrale pubertas praecox De risicofactoren voor een idiopathische centrale pubertas praecox Genetische voorbeschiktheid Versnelde gewichtstoename Adoptie De behandeling van idiopathische centrale pubertas praecox Doelstelling Overzicht van en indicaties voor gebruik van de langwerkende GnRH analogen Effecten van de langwerkende GnRH analogen Effect op de borstontwikkeling Effect op menarche 20 4

4 3.3.3.Effect op finale volwassen gestalte Effect op BMI Andere (neven)effecten.24 Eigen onderzoek.26 1.Doel van het onderzoek.26 2.Onderzoeksmethode Onderzoeksdesign en setting Onderzoekspopulatie Onderzoeksprocedure en datacollectie Statistische analyse Resultaten Discussie Conclusie.48 6.Relevantie voor de praktijk..49 Literatuurlijst.52 Bijlagen...60 Lijst met tabellen 61 Lijst met figuren.62 5

5 Woord vooraf Deze masterproef is tot een goed einde volbracht mede dankzij een aantal bijzondere personen. Allereerst wil ik mijn promotor Prof. Dr. Jean De Schepper en copromotor Prof. Dr. Martine Cools bedanken. Zonder hun enthousiasme, expertise en toewijding was het nooit mogelijk geweest dit thesiswerk te maken. Hun onuitputtelijk advies en energie hebben ervoor gezorgd dat ik steeds de moed vond verder te werken. Een oprechte dankjewel is hier zeker niet misplaatst. Daarnaast wil ik mijn grote dank betuigen ten opzichte van Prof. Dr. Margarita Craen. Ze stond steeds klaar om me met raad en daad bij te staan. Dankzij haar goede registratie in de dossiers was het mogelijk alle nodige informatie over de populatie in te winnen. Zonder haar was zeker het finale gedeelte van het onderzoek niet mogelijk geweest. Ook Patricia De Vreese verdient een woord van dank. Dankzij haar was het mogelijk alle dossiers terug te vinden in het archief. Keer op keer werd ik er met een vriendelijke glimlach onthaald. Daarnaast wil ik zeker ook mijn zus Dominique Vanhove van harte bedanken. Steeds kon ik bij haar terecht met ontzettend veel vragen, dit op elk uur van de dag. Haar taalkundig talent heeft me erbij geholpen dit werk op een correcte manier te schrijven. Daarnaast kon ik ook steeds op haar rekenen wanneer ik hulp nodig had bij het statistische gedeelte van dit werk. Uiteraard wil ik ook mijn ouders bedanken omdat ik van hen de tijd gekregen heb die ik nodig had om dit werk tot een goed einde te brengen. Zonder hun grenzeloos geduld en steun was dit nooit gelukt. 6

6 Als laatste wil ik mijn vrienden bedanken. Tijdens de moeilijk momenten stonden ze steeds paraat om me met een goede babbel te motiveren om door te bijten. Ik kon ook altijd op hen rekenen als ik even mijn gedachten wou verzetten. Dankzij hen was het mogelijk om tijdens deze lange periode door te zetten. 7

7 Inleiding Sinds midden jaren 90 zijn depot GnRH analogen de standaardbehandeling voor kinderen met centrale pubertas praecox. Desondanks deze ruime ervaring blijkt in de literatuur nog onduidelijkheid te bestaan omtrent de efficiëntie van deze behandeling, meer bepaald het effect op de finale volwassen gestalte, vooral dan bij meisjes tussen 6 en 8 jaar. Voorts zijn er tegenstrijdige gegevens omtrent de ontwikkeling van overgewicht tijdens de behandeling en vindt men verschillende aanbevelingen omtrent de optimale duur van de behandeling. De bedoeling van deze studie is om meer duidelijkheid te geven omtrent de lange termijn effecten van deze behandeling, meer bepaald op de finale lengtegroei en de BMI evolutie, door een meer homogene groep (d.w.z. met éénduidige diagnostische criteria) van meisjes met idiopathische centrale pubertas praecox te bestuderen die éénduidig behandeld zijn geweest in één centrum met een gestandaardiseerde (éénzelfde preparaat in een vaste dosering) behandeling. Een ander objectief van dit onderzoek is voorts de efficiëntie van de behandeling te vergelijken tussen inheemse en geadopteerde meisjes. Verder werd in dit onderzoek gezocht naar de antwoorden op de belangrijkste praktische vragen, welke ouders stellen, zowel bij het starten van de behandeling, meer bepaald (1) welke volwassen gestalte zal mijn kind bereiken met deze behandeling? (2) zal de borstontwikkeling volledig verdwijnen?, alsook op het moment van het stoppen van de behandeling, namelijk (3) wanneer zullen de maandstonden optreden? (4) zal mijn kind finaal overgewicht hebben als volwassene? Het literatuuroverzicht is een samenvatting van de meest recente bevindingen over dit onderzoeksonderwerp. Het volgende gedeelte bespreekt het eigen onderzoek met het doel van de studie, de onderzoeksmethode, de resultaten, de discussie, de conclusie en de relevante bevindingen voor de praktijk. Dit werk wordt afgesloten met de gebruikte referenties weergegeven in de literatuurlijst en een lijst met de zelfgemaakte tabellen en figuren. 8

8 Literatuuroverzicht Het inleidend literatuuronderzoek, bedoeld als wetenschappelijke achtergrond om de opzet en het belang van ons onderzoeksproject beter te begrijpen, werd ingedeeld in 3 delen. Eerst wordt de kliniek van centrale pubertas preacox beschreven met de daarbij horende prevalentie, oorzaken (idiopathisch en organisch) en gevolgen (medisch en psychosociaal). Daarna worden kort de belangrijkste risicofactoren voor de idiopathische vorm toegelicht. Tenslotte wordt de huidige medicamenteuze behandeling met de (neven) effecten besproken. Deze literatuurstudie is in hoofdzaak gebaseerd op de meest recente en relevante wetenschappelijke artikels gevonden via een bevraging van de elektronische databanken Pubmed en Medline. Toch zijn in ons overzicht enkele oudere artikels te vinden, dit omdat ze nog steeds een essentiële bijdrage leveren binnen dit onderzoek. We hebben alle artikels met een manifeste selectiebias (zoals predictiewaarden lager dan 150cm, vertraagde groeisnelheid onder therapie of wanneer er in het onderzoek enkel behandeld werd in geval van versnelde botmaturatie) geexcludeerd. In bijlage (bijlage 1, 2, 3 & 4) bevinden zich 4 tabellen die een overzicht geven van de verschillende gelijkaardige studies zonder selectiebias bij meisjes met idiopathische centrale progressieve pubertas praecox die behandeld werden met Triptoreline SR 3.75mg. De tabellen bestuderen één voor één een ander aspect (effect op de volwassen lengte, residuele groei, moment van menarche, winst ten opzichte van de voorspelde gestalte bij de start van de behandeling). Extra aandacht moet gaan naar het artikel van Kempers, M.J.E. & Otten, B.J. (2002) daar dit het enige artikel is dat, net als in onze studie, ook de effecten van de behandeling bestudeert bij geadopteerde meisjes. 9

9 1. De kliniek van centrale pubertas praecox 1.1 Definiëring van centrale pubertas praecox De puberteit start op hormonaal vlak wanneer de secretie van het gonadotropinereleasing hormoon (GnRH) pulsatiel en versterkt wordt en de hypothalamus-hypofysegonaden-as na een initieel verhoogde werking in de foetale en infantiele (eerste 6 levens maanden) periode opnieuw geactiveerd wordt. Bij de meisjes is de aanvang van de puberteit klinisch gekenmerkt door het optreden van borstontwikkeling. Bij de jongens wordt als eerste verschijnsel een groei van de testikels vastgesteld (Carel & Léger, 2008). Door het activeren van die pulsatiele GnRH secretie, in het begin en s nachts, is er een stijging van het luteïniserend hormoon (LH) en in een beperktere mate ook een stijging van het follikelstimulerend hormoon (FSH) (Carel, Lahlou, Roger & Chaussain, 2004). Bij een centrale pubertas praecox starten de re-activatie van deze centraal gestuurde mechanismes te vroeg, waardoor meisjes voor de leeftijd van 8 jaar starten met hun borstontwikkeling en jongens jonger dan 9 jaar reeds een genitale ontwikkeling hebben (Soriano-Guillén, et al., 2010). Deze leeftijdsgrenzen liggen iets anders voor kinderen van een niet-europese origine. Kaplowitz & Oberfield (1999) stelden voor om een leeftijdsgrens van 6 jaar bij zwarte Afrikaans-Amerikaanse meisjes te gebruiken. Gezien de melding van een vervroeging van de puberteit in verscheidene Europese landen, zijn verschillende auteurs het erover eens dat de leeftijd van 8 jaar waarschijnlijk te hoog is en best wordt verlaagd, zeker bij niet-caucasische meisjes (Ritzén, 2003). Kaplowitz (2004) is van mening dat het gevaarlijk kan zijn om de leeftijdgrens te verlagen omdat er zo toch kinderen met een organische vorm van pubertas praecox over het hoofd kunnen gezien worden. 10

10 1.2. Prevalentie Centrale pubertas praecox heeft een geschatte prevalentie tussen 1:5000-1:10000 in de gewone populatie (Antoniazzi & Zamboni, 2004). Een recente studie toonde dat actueel in Spanje de diagnose van deze conditie jaarlijks bij 37: meisjes en bij 0.46: jongens wordt gesteld. Het relatieve risico van centrale pubertas praecox bij meisjes is dus 11,21 keer groter dan bij jongens (Soriano-Guillén, et al., 2010). Ook in andere Europese landen is de prevalentie van pubertas praecox 10 keer groter voor meisjes dan voor jongens (Carel & Léger, 2008). Ook Cesario & Hughes (2007) stellen dat meisjes 10 keer meer kans hebben om pubertas praecox te krijgen dan jongens. Eigenaardig genoeg staat daartegenover dat jongens veel meer dan meisjes at risk zijn voor het krijgen van een late puberteit (pubertas tarda) De oorzaken van centrale pubertas praecox In de meeste gevallen kan geen oorzaak worden aangetoond, we spreken dan over een idiopathische pubertas praecox, in tegenstelling tot de organische vorm van pubertas praecox. Een centrale pubertas praecox kan het gevolg zijn van een aantoonbare hersenpathologie: een hersentumor, een aangeboren malformatie (arachnoidale cyste, aangeboren hydrocefalie) kunnen aan de basis liggen. Een centrale activatie van de hypothalamische GnRH afscheiding kan ook optreden na een encefalitis of een ernstig hersentrauma. We spreken dan in al deze gevallen over een organische pubertas praecox. Zowel goedaardige tumoren (hamartoom) als kwaadaardige tumoren (astrocytoom, glioom) kunnen een vervroegde afscheiding van GnRH veroorzaken. De meest voorkomende hersentumor op jonge leeftijd welke een centrale pubertas praecox veroorzaakt is een hamartoom van de hypothalamus (Antoniazzi & Zamboni, 2004 & Berberglu, 2009). Het optreden van idiopathische pubertas praecox wordt in alle studies meer gerapporteerd dan organische pubertas praecox. Bij de meisjes is de oorzaak in 74 tot 87 % van de gevallen idiopathisch (Cisternino, Arrigo, Pasquino et al., 2000 & Mogensen et al. 2011), maar bij de jongens is dat maar 40 tot 60% (De Sanctis, Corrias, Rizzo, et 11

11 al. 2000). Het risico op een onderliggende hersenafwijking, is dus manifest groter voor jongens dan voor meisjes (Antoniazzi & Zamboni, 2004). Een organische oorzaak wordt zowel bij meisjes als bij jongens meestal op een jongere leeftijd (voor de leeftijd van 6 jaar) vastgesteld (Cisterino, 2000; De Sanctis, 2000 & Chemaitilly et al. 2001). Vandaar zeker de noodzaak een MRI van de hersenen uit te voeren bij elk kind met een centrale pubertas praecox jonger dan 6 jaar (Antoniazzi & Zamboni, 2004) Diagnosestelling Carel & Chaussain (1999) stellen dat de diagnose van centrale pubertas praecox moet gesteld worden aan de hand van klinische, radiologische, echografische en hormonale criteria. Ze merken hierbij op dat er best een herevaluatie moet zijn van deze criteria na enkele maanden ingeval van twijfelachtige resultaten. Volgens Wang, Needhem & Barr (2005) dienen de volgende onderzoeken steeds te worden uitgevoerd om de diagnose te kunnen stellen: een klinisch onderzoek voor het bepalen van de graad van seksuele ontwikkeling (bepaling van de Tanner stadia), een nuchtere ochtend bloedanalyse om de concentratie van de geslachtshormonen te bepalen, een GnRH (of GnRH-agonist) stimulatietest, een echografie van het bekken om de graad van ontwikkeling van de baarmoeder en eierstokken vast te stellen, een RX van de linker hand en pols om de botleeftijd te bepalen, en een MRI scan van de hersenen om een onderliggende centrale oorzaak op te sporen. De hoeksteen van de diagnosestelling is de LH respons tijdens de GnRH - of de GnRH-agonist stimulatietest. Het zeer recente onderzoek van Kandemir, Demirbilek, Özön, Gönç & Alikasifoglu (2011) bewijst dat een éénmalige bloedafname, voor het bepalen van het serum LH gehalte 40 minuten na toediening van GnRHagonist voldoende is om centrale activatie van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as vast te stellen en dit met een hoge sensitiviteit (98%) en specificiteit (100%). Dit is dus veel eenvoudiger dan de klassieke procedure waarbij op 5 tot 8 verschillende momenten gedurende een periode van 2 uur een bloedstaal wordt afgenomen om de piek LH waarde te bepalen. In het recente onderzoek van Mogensen et al. (2011) staat geschreven dat een meetbare basale waarde van het LH (met de meest recente commerciële immuno-assays) dus zonder enige stimulatie, al wijst op centrale activatie 12

12 van de puberteit maar dat een niet detecteerbare LH waarde niet wil zeggen dat de GnRH stimulatietest negatief zal zijn. Bertelloni, Baroncelli, Sorrentino, Perri & Saggese (1998) en Bertelloni, Baroncelli, Ferdeghini, Menchini-Frabis & Saggese (2000) gebruiken volgende criteria van de diagnostische testen om de diagnose te stellen: aanwezigheid van secundaire geslachtskenmerken voor de leeftijd van 8 jaar bij meisjes en 9 jaar bij jongens, recente toename van de groeisnelheid, een gevorderde (meer dan een jaar voorop) botrijping, een gestegen (meer of gelijk aan 25 pmol/l) oestradiol concentratie bij het meisje en een toegenomen piek LH-reactie bij een standaard GnRH test. Volgens Antoniazzi & Zamboni (2004) wordt de diagnose van centrale pubertas praecox gesteld aan de hand van volgende criteria: bij meisjes dient een borstontwikkeling van minimum Tanner stadium 2 en een gestegen uterus volume op echografie vastgesteld te worden en bij jongens dient een testiculair volume van minimum 4ml aanwezig te zijn, naast een toename van groeisnelheid, een botleeftijd die minimum 2 SD groter is dan de chronologische leeftijd en een gestegen basale of gestimuleerde LH waarde. Daarnaast stellen deze auteurs ook dat zowel de persoonlijke (met inbegrip van de lengtetoename de voorbije 6-12 maanden) en de familiale (waaronder leeftijd van menarche van de moeder) voorgeschiedenis van belang is. Pasquino en medewerkers (2008) gebruiken als grenzen een LH piekreactie van minimum 7IU/l bij de GnRH stimulatie test, minimum 1 jaar voorsprong van de botleeftijd ten opzichte van de chronologische leeftijd, een uteruslengte groter dan minstens 3,5cm en een ovarieel volume van minimum 1,5cm³. Carel & Léger (2008) hanteren dan weer een getimuleerde LH piek waarde tussen de 5 en 8 UI/l als norm om te spreken over pubertas praecox. Ze halen hierbij wel aan dat er voldoende aandacht moet besteed worden aan het beoordelen van de gonadotropine waarden bij kinderen jonger dan 2 of 3 jaar, aangezien de gonadotropine waarden op deze leeftijd al eerder hoog zijn. Carel et al. (2004) stellen dat de GnRH stimulatie en het spontane LH secretieprofiel de meest betrouwbare parameters zijn. Ze gebruiken evenwel piekwaarden van meer dan 3 UI/l als drempel. Deze afkapwaarden voor de LH piek dienen echter volgens de gebruikte dosagemethode te worden geïnterpreteerd. 13

13 1.5. De gevolgen van centrale pubertas praecox Volgens Carel et al. (2004) zijn er 2 belangrijke medische gevolgtrekkingen die aan de diagnosestelling van een centrale pubertas praecox moeten worden gegeven. Het eerste gevolg is dat het al dan niet aanwezig zijn van een ernstige onderliggende aandoening dient te worden opgespoord en het tweede gevolg is dat men de invloed van de centrale pubertas preacox op de finale volwassen gestalte dient na te gaan. Door een te vroege aanvang van de puberteit zal immers de duur van de prepuberale groei sterk verkort zijn waardoor de volwassen gestalte gecompromitteerd wordt. Ook in het onderzoek van Poomthavorn, Suphasit & Mahachoklertwattana (2010) staat dat kinderen met pubertas praecox een kortere finale volwassen gestalte hebben als gevolg van een vroegtijdig sluiten van de groeischijven. Meisjes met pubertas praecox zullen dus wel sneller groeien op jonge leeftijd maar uiteindelijk korter zijn als volwassene. Door een kortere prepubertaire groeifase, waarin vooral de ledematen groeien, hebben zij ook als volwassene een gestoorde lichaamsverhouding met kortere benen ten opzichte van de romp. Volgens Zuckerman (2001) hebben meisjes met een vervroegde puberteit een hoger risico op het ontwikkelen van borstkanker in hun later leven. De psychologische en psychosociale gevolgen van pubertas praecox mogen echter ook niet onderkend worden. Our daughter is missing her childhood. She should be a child for several years yet! is een uitspraak die bezorgde ouders volgens Ritzén (2003) vaak doen. Meisjes zijn meestal bezorgd over de fysische verschillen van hun lichaam ten opzichte van het lichaam van hun peers, zeker wanneer er een uitgesproken borstontwikkeling aanwezig is (Ritzén, 2003). In het onderzoek van Stattin, Kerr & Magnusson (2003) staat dat vroegontwikkelde meisjes van 13 en 15 jaar meer regelbrekend gedrag vertonen thuis, op school en in de vrije tijd, in vergelijking met normaal ontwikkelde meisjes. Ze hebben ook een meer gespannen relatie met hun ouders en leerkrachten. Op een leeftijd van 25 en 43 jaar waren er op vlak van sociaal gedrag geen verschillen meer maar ze hadden wel een lager educatieniveau en een lager beroepsniveau dan later ontwikkelde meisjes. Daarnaast trouwden ze ook met mannen uit lagere educatieniveaus in vergelijking met later ontwikkelde meisjes. Deze onderzoekers associëren deze bevindingen met het feit dat vroegontwikkelde meisjes 14

14 omgaan met oudere jongens. Antoniazzi & Zamboni (2004) schrijven dat meisjes met pubertas praecox vroeger seksueel actief zijn, een verhoogd risico hebben tot seksueel misbruik en sneller zwanger zijn dan leeftijdsgenoten zonder pubertas praecox. Ze zijn sneller depressief, meer sociaal teruggetrokken, agressiever en hebben meer last van gemoedswisselingen. Er zijn wel geen significante blijvende psychologische effecten gevonden op volwassen leeftijd in dit onderzoek. Ook in het artikel van Massart, Federico, Harrell & Saggese (2009) staat dat het niet behandelen van pubertas praecox tot significante sociale problemen kan leiden voor de kinderen die hun seksuele rijping beleven voor deze van hun peers. Volgens Belsky, Steinberg, Houts, Halpern-Felsher (2010) nemen meisjes die vroeger hun puberale ontwikkeling doormaken meer seksuele risico s. Vroeg rijpe meisjes hebben meer geslachtsgemeenschap en misbruiken meer middelen dan normaal tot laat ontwikkelde adolescente meisjes (Tremblay & Frigon 2005 in Mul & Hughes 2008). Ook Copeland et al. (2010) bevestigen in hun recent artikel deze conclusies. Hij schrijft dat vroeg ontwikkelde meisjes meer gedragsproblemen vertonen, meer middelen misbruiken, vervroegd starten met seksualiteit, meer kans hebben tot het ontwikkelen van een depressie tijdens hun adolescentie, meer angsten beleven en meer kans hebben tot het ervaren van emotioneel leed. Wanneer ze in dit onderzoek het middelmisbruik vergelijken tussen vroeg rijpe adolescenten en normaal tot laat ontwikkelde adolescenten dan ziet men dat de vroeg rijpe adolescenten meer alcohol, soft- en harddrugs gebruiken tijdens hun adolescentie. Dit is niet meer zo als men diezelfde adolescenten vergelijkt eens ze volwassen zijn. Hierbij moeten we toch vermelden dat één van de risicofactoren voor idiopathische pubertas praecox obesitas is, en één van de risicofactoren voor obesitas en voor al dit middelengebruik, vervroegd starten met seksualiteit een lage sociale klasse is. Dit kan mogelijks een overkoepelende risicofactor zijn. 15

15 2. De risicofactoren voor een idiopathische centrale pubertas praecox 2.1.Genetische voorbeschiktheid Recente onderzoeken benadrukken steeds meer het familiale aspect van een idiopathische centrale pubertas praecox. Zo staat in het onderzoek van Silveira et al. (2010) dat 15,3% van de patiënten met een centrale pubertas praecox een familiale vorm heeft. De Vries, Kauschansky, Shohat en Phillip (2004) en Brito et al. (2006) spreken zelfs over een prevalentie van 27,5% familiale cases binnen hun onderzoek. Mogelijks gaan ouders met een voorgeschiedenis van pubertas praecox ook sneller consulteren, en dient met een zekere overschatting van deze cijfers rekening gehouden te worden. Omgekeerd moeten we er ook rekening mee houden dat ouders, die zelf een vervroegde puberteit doormaakten, een vroege puberteit bij hun kind misschien als normaal beschouwen. 2.2.Versnelde gewichtstoename In het onderzoek van Heger, Partsch & Sippell (1999) zegt men dat de gemiddelde BMI bij start van de behandeling verhoogd was. In het onderzoek van Kempers & Otten (2002) hadden beide groepen meisjes met pubertas praecox een verhoogd gewicht bij de start van de behandeling. De inheemse groep had een gewicht sds van 0,7 en de geadopteerde groep had een gewicht sds van 0,2. Prété, Couto-Silva, Trivin & Brauner (2008) spreken over 25% obese patiënten bij de start van hun onderzoek bij kinderen met idiopathische pubertas praecox. In het onderzoek van Mouat, Hofman, Jefferies, Gunnt & Cutfield (2009) hadden 40% van de kinderen overgewicht bij het starten van een behandeling voor idiopatische centrale pubertas praecox. Bij obese meisjes dient echter voldoende aandacht besteed te worden aan de evaluatie van de borstontwikkeling: enkel door palpatie kan men weten of het over borst- of vetweefsel gaat (Kaplowitz 2004). Anderzijds is een zekere fysiologische toename in vetweefsel bij 16

16 meisjes met een beginnende puberteit te verwachten. Betreft deze risicofactor is dus ook een mogelijke bias te noteren. 2.3.Adoptie Bijna een derde van de meisjes die in België voor een centrale pubertas praecox worden behandeld zijn geadopteerd uit ontwikkelingslanden (referentie van JP Bourguignon). Soriano-Guillén et al. (2010) toonden aan dat de geadopteerde kinderen 25 keer meer kans hebben om pubertas praecox te krijgen in vergelijking met inheemse kinderen. Wel dient met een mogelijke bias omtrent de leeftijd van deze adoptiekinderen afkomstig uit ontwikkelingslanden rekening te worden gehouden want vaak hebben deze enkel een geschatte leeftijd omdat hun geboortedatum ontbreekt (Antoniazzi & Zamboni, 2004). In verscheidene studies blijken geadopteerde kinderen afkomstig uit Indië of Zuid- Amerika het grootste risico te vertonen. Het effect van het land van afkomst of origine kan verklaard worden door genetische factoren, etniciteit, omgevingsfactoren en leefomstandigheden. Hoe ouder de kinderen zijn op het moment van de adoptie, hoe meer risico (Teilmann et al. 2006). De meeste kinderen die vanuit ontwikkelingslanden worden geadopteerd komen uit zeer negatieve levensomstandigheden en zijn meestal sterk ondervoed. Hun verandering in voedingstoestand met vaak een versnelde groei en een verbeterde psychologische conditie na de adoptie wordt in verband gebracht met een versnelde puberteitsontwikkeling (Antoniazzi & Zamboni, 2004). (Antoniazzi & Zamboni, 2004; Gonzalvo 2001 & Teilmann et al. 2006) stellen dat vooral geadopteerde kinderen die meer traumatische levensgebeurtenissen hebben meegemaakt vatbaarder zouden zijn voor het ontwikkelen van pubertas praecox. In een recent Deens onderzoek van Teilmann et al. (2006) blijkt dat geadopteerde kinderen uit andere regio s dan Korea 15 tot 20 keer meer kans hebben om pubertas praecox te ontwikkelen in vergelijking met de autochtone kinderen. De reden waarom dit niet zo is voor kinderen geadopteerd uit Korea is omdat het beleid in Korea verschilt bij de meeste andere landen. Kinderen worden er vaak omwille van culturele redenen vanaf de geboorte tot de adoptie geplaatst in opvanggezinnen. In andere landen worden kinderen meestal geadopteerd omdat ze in zeer slechte levensomstandigheden leven. Daarnaast worden kinderen uit Korea op vrij jonge leeftijd geadopteerd. 17

17 Krstevska-Konstantinova et al. (2001) vond een verhoogde concentratie van metabolieten van DTT (dichlorodiphenyldichloroethylene) in het bloed van buitenlandse adoptiemeisjes. Kinderen die in een land zijn geboren waar dat pesticide nog frequent gebruikt wordt, hadden 80 keer meer kans om pubertas praecox te ontwikkelen in vergelijking met de autochtone kinderen in België. 3. De behandeling van idiopathische centrale pubertas praecox 3.1.Doelstelling Berberoglu (2009) beschrijft als doelstelling van de behandeling: het stopzetten van de verdere ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken, het voorkomen van een vroege menarche of stoppen van aanwezige maandstonden, het voorkomen van een kleine volwassen gestalte en het bevorderen van het psychosociaal welzijn van het kind. De huidige medische behandeling bestaat uit de toediening van een GnRH agonist, waardoor de secretie van de spontane gonadotrofines onderdrukt wordt, omdat er een verminderde GnRH receptor signalisatie in de gonadotrope cellen van de hypofyse optreedt (Conn & Crowley, 1991). Een GnRH analoog werkt dus supprimerend op voorwaarde dat er een continue stimulatie is van de GnRH receptor in plaats van de normale pulsatie stimulatie. (Lahlou, Carel, Chaussain & Roger, 2000; Carel, Blumberg, Seymour, Adamsbaum & Lahlou, 2006). Initieel werden snelwerkende gonadotropine releasing hormoon analogen toegediend. Deze analogen waren als nasale spray en onder de vorm van subcutane injectie beschikbaar. Deze vormen dienden dagelijks of meermaal daags toegediend te worden, wat tot een mindere compliance van de patiënten leidt. Sinds het einde van de jaren 80 zijn langwerkende of depot GnRH analogen voor subcutane of intramusculaire toediening gecommercialiseerd en bleken de meest effectieve behandeling voor centrale pubertas praecox (Mul & Hughes 2008). 18

18 Naast de medicamenteuze behandeling is het ook van uiterst belang dat de betrokken gezondheidswerkers een positieve houding aannemen ten opzichte van het kind. Door educatie, open discussies over gevoelens en de correcte aanmoediging van de ouders (vb. hen helpen bij het aanleren van bepaalde vaardigheden om met hun kind over seksualiteit te praten), kunnen de artsen een invloed hebben op de seksuele beslissingen van de tieners (Short & Rosenthal 2003). 3.2.Overzicht van en indicaties voor het gebruik van de langwerkende GnRH analogen Carel & Léger (2008) geven in hun artikel een overzicht van de verschillende langwerkende GnRH analogen die gebruikt worden bij de behandeling van pubertas praecox. In Europa bestaat de meeste ervaring met leuprolide en triptoreline. Beide kunnen maandelijks (in een dosering van 3.75mg) of driemaandelijks (11.25mg), zowel subcutaan als intramusculair toegediend worden. Daarnaast wordt ook goserelin, ook in een maandelijkse (3.6mg) en driemaandelijkse (10.8mg) vorm gebruikt. In België is er enkel een officiële terugbetaling voor de 3.75mg en de 11.25mg vorm van triptorelin voorzien door het RIZIV. De indicaties om een GnRH analoog behandeling op te starten zijn in de literatuur verschillend. Sommige artsen kijken enkel naar een bepaalde leeftijd van ontstaan van de puberteit (voor de leeftijd van 8 jaar bij meisjes). Andere auteurs benadrukken de behandeling te reserveren voor kinderen met een manifest snel evoluerende pubertaire progressie. Sommige beslissen om niet te behandelen als de botleeftijd minder dan 2 jaar voorop is op de chronologische leeftijd (Massart et al. 2009). Over het tijdstip van stoppen van de behandeling is ook geen eensgezindheid in de literatuur. De beslissing om de behandeling stop te zetten, moet afhankelijk zijn van de vooropgestelde doelen volgens Carel et al. (2009). Sommige auteurs raden aan de behandeling te stoppen bij een botleeftijd van 12-12,5 jaar, anderen zeggen dat de botleeftijd bij het stoppen geen invloed heeft op de finale lengte en dus niet in rekening moet worden gebracht. Nog andere auteurs zeggen dat de therapie best gestopt wordt bij een chronologische leeftijd van 11 jaar of wanneer de groeisnelheid onder de 4 cm/jaar zakt tijdens de behandeling. 19

19 Over de duur van de behandeling is ook heel wat geschreven. Zo schrijft Carel et al. (2004) in z n artikel dat het toedienen van GnRH analogen voor korte periodes volledig ineffectief is. In het onderzoek van Traggiai, Perucchin, Zerbini, Gastaldi, Biasio & Lorini (2005) was de gemiddelde behandelingsduur 2,1 jaar. De gemiddelde duur van behandeling was even lang in het onderzoek van Cassio et al. (2006). 3.3.Effecten van de langwerkende GnRH analogen Effecten op de borstontwikkeling In het onderzoek van Lazar et al. (2002) staat dat de overgang van Tanner stadium 3 naar 4 van borstontwikkeling trager verliep onder de GnRH analoog therapie. De overgang duurde bij de behandelde meisjes gemiddeld 3,28 jaar. Bij de niet behandelde meisjes duurde diezelfde overgang gemiddeld 0,65 jaar. Ritzén (2003) schrijft dat de borstontwikkeling stopt of zelfs afneemt tijdens de behandeling. Antoniazzi & Zamboni (2004) schrijven dat binnen de eerste zes maanden na de start van de behandeling de meeste meisjes een duidelijke regressie van borstontwikkeling vertonen. In het onderzoek van Paterson, Mcneill, Young & Donaldson (2004) was tegen het einde van de behandeling de borstontwikkeling van 18 meisjes gestopt, bij 12 meisjes in het onderzoek was er een duidelijke regressie van 2 Tanner stadia en bij 12 andere meisjes in het onderzoek was er een lichte regressie van de borstontwikkeling met 1 Tanner stadium. Bij 2 meisjes in dit onderzoek was er een progressie van de borstontwikkeling. Carel et al. (2006) schrijven in hun onderzoek dat na 12 maanden behandeling 69% van de meisjes een regressie in borstontwikkeling hadden. Bij de andere 31% was de evolutie van de borstontwikkeling stabiel Effect op de menarche Kempers & Otten (2002) schrijven in hun onderzoek dat de gemiddelde leeftijd van menarche na het stoppen van de behandeling tussen beide groepen ongeveer gelijk was. Bij de inheemse groep was de gemiddelde leeftijd 12,7 jaar en bij de geadopteerde groep was dit 12,8 jaar. Zij schrijven dat de menarche zich voordoet ongeveer een jaar na het stoppen van de behandeling. In het onderzoek van Traggiai et al. (2005) was de gemiddelde leeftijd van menarche bij de behandelde groep 12,1 jaar. In het onderzoek 20

20 van Casio et al. (2006) kregen de meisjes na het stoppen van de behandeling allemaal hun menstruatie en dat gemiddeld 16 ± 9 maanden na het stoppen. De gemiddelde leeftijd van menarche na behandeling is 13,6 jaar in het onderzoek van Pasquino et al. (2008). In het onderzoek van Magiakou et al. (2009) staat dat kinderen met pubertas praecox die behandeld zijn met GnRH analoog op een latere leeftijd menarche hebben dan meisjes die niet werden behandeld. Bij alle meisjes in dit onderzoek vond de menarche plaats binnen het jaar na de stop van de behandeling. In het onderzoek van Carel et al. (2009) staat dat de meisjes gemiddeld 16 maanden na de behandelingsstop beginnen te menstrueren. Magiakou et al. (2010) schrijft in haar onderzoek dat de gemiddelde leeftijd van menarche bij de niet-behandelde groep 11,8 jaar is terwijl de gemiddelde leeftijd bij de behandelde groep 13 jaar is Effect op de finale volwassen gestalte In het onderzoek van Arrigo et al. (1999) kijkt men welke finale volwassen gestalte meisjes, met pubertas praecox, die behandeld zijn met GnRH analoog, bereiken. Ze zoeken hierbij naar de voorspellende waarde die het meest betrouwbaar is. De gemiddelde finale lengte was 2,9 ± 6cm groter dan de voorspelde lengte bij de start van de therapie maar 2,3 ± 3,3cm lager dan de voorspelde lengte bij het einde van de therapie. De gemiddelde finale lengte was ook 3,1 ± 6cm lager dan het doelwitgestalte. In dit onderzoek vermelden ze dat de beste resultaten op vlak van finale lengte bereikt zijn bij de meisjes die met de behandeling startten voor de leeftijd van 6 jaar. De grootste finale lengte werd hier bereikt bij de meisjes waar de therapie gestopt werd wanneer de botleeftijd 12-12,5 jaar bedroeg. De slechtste resultaten werden bereikt bij de meisjes die stopten met de behandeling wanneer hun botleeftijd 13 jaar bedroeg. Zij concluderen dat de beste resultaten bereikt worden wanneer men zo vroeg mogelijk start met de behandeling, zo lang mogelijk behandelt en stopt bij een botleeftijd van 12-12,5 jaar. Carel et al. (1999) schrijven in hun onderzoek over finale lengte na behandeling met GnRH analoog dat de meisjes met pubertas praecox na het stoppen van de behandeling gemiddeld nog 11,1 ± 4,7cm groeiden. De gemiddelde finale lengte was dan 161,1 ± 5.9cm. De finale lengte van deze meisjes was gelijk aan hun streeflengte. Net zoals bij het vorig onderzoek overtrof de finale lengte de voorspelde lengte bij de start van de behandeling; dit met 4,8 ± 5,8cm. De finale lengte was iets (-1,2 ± 3,8cm) 21

21 lager dan de voorspelde lengte bij het stoppen van de therapie. Het gemiddelde verschil in finale lengte tussen de behandelde meisjes en de niet behandelde meisjes was 8,3cm. Ze concluderen in dit onderzoek dat een correcte behandeling een positieve invloed heeft op de finale lengte maar dat een te lange behandeling een negatieve invloed kan hebben op de finale lengte. Daarom raden ze aan de behandeling ten laatste te stoppen op 11-jarige leeftijd. In het onderzoek van Heger et al. (1999) was de gemiddelde finale lengte bij de patiënten met pubertas praecox 160,6 ± 8cm. De finale lengte was daarnaast ook groter dan de voorspelde lengte bij start van de behandeling. Het merendeel (78%) van de patiënten bereikte hun doelwitgestalte. De bereikte finale lengte van de inheemse meisjes (groep 1) behandeld met GnRH analoog bedroeg 166,2cm in het Nederlandse onderzoek van Kempers & Otten (2002). In datzelfde onderzoek was de gemiddeld bereikte finale lengte 156,1cm bij de geadopteerde meisjes (groep 2). De voorspelde lengte bij de start van de behandeling was in groep 1 164,2cm en in groep 2 158,1cm. In tegenstelling tot de geadopteerde meisjes, bereikten de inheemse meisjes een finale lengte die hoger was dan de voorspelde lengte bij start. Bij de inheemse groep meisjes was de gemiddeld genetische doelwitgestalte hoger (168,8cm) dan de gemiddelde bereikte finale lengte. De behandelde groep in het onderzoek van Lanes, Soros & Jakubowicz (2004) had bij de start een gemiddelde voorspelde lengte van 153,7 ± 1,2cm. Deze groep had uiteindelijk een gemiddelde finale lengte van 160,9 ± 4cm, wat ook duidelijk boven hun gemiddelde doelwitgestalte (157,7 ± 4,2cm) lag. De niet behandelde groep in dit onderzoek bereikte een finale lengte die 1.9cm groter was dan hun voorspelde lengte. In dit onderzoek bewijzen ze ook dat therapie met GnRH analoog geen invloed heeft op de finale lengte bij kinderen met een normaal maar vroege puberteit. In een ander onderzoek staat dat de lengtewinst kleiner is wanneer de behandeling start na de leeftijd van acht jaar. (Mul et al in Carel et al. 2004). Volgens Carel et al. (2004) is de botleeftijd op het einde van de therapie negatief gecorreleerd met de lengtewinst na de therapie. Dus hoe hoger de botleeftijd op het einde van de therapie, hoe lager de lengtewinst die na het stoppen nog wordt bekomen. Bij het onderzoek van Lazar, Padoa & Phillip (2007) was de finale lengte het best bij de groep jonge (diagnose voor de leeftijd van zes jaar) kinderen met pubertas praecox. Enkel deze groep bereikte een finale lengte die gelijk of groter was aan hun voorspelde lengte bij het beëindigen van de behandeling. De kinderen met 22

22 pubertas praecox in de oudere groep (diagnose tussen zes en acht jaar) hadden een beperkter voordeel wat betreft hun finale lengte. De kinderen uit de beide groepen werden groter dan hun voorspelde lengte bij start. Brito et al. (2008) zeggen dat een lengtewinst van vier tot zes centimeter realistisch is voor meisjes met pubertas praecox die behandeld zijn gedurende drie tot vier jaar met GnRH analoog. Magiakou et al. (2009) zeggen dat het niet bewezen is dat de behandeling met GnRH analogen de finale lengte van de kinderen, die starten met de behandeling op acht jarige leeftijd, verhoogt. De slotconclusie van het onderzoek van Massart et al. (2009) is dat de effectiviteit van de behandeling om de lengte te verhogen bij meisjes met pubertas praecox twijfelachtig is. Carel et al. (2009) zeggen dat de effectiviteit van de behandeling met GnRH analogen voor wat betreft het toenemen van de volwassen lichaamslengte niet te betwisten valt bij meisjes met een start van de puberteit voor de leeftijd van zes jaar. Deze auteur stelt daarnaast dat de beslissing om meisjes ouder dan zes jaar te behandelen individueel moet gebeuren. In het recente onderzoek van Poomthavorn, Suphasit & Mahachoklertwattana (2010) waren de behandelde meisjes met pubertas praecox gemiddeld 3,8cm groter dan de niet behandelde meisjes met pubertas praecox. Gemiddeld was de finale lengte 4,7cm meer dan de voorspelde waarde bij start van de behandeling. De volwassen lengte van de behandelde meisjes was groter dan hun doelwitgestalte. Ze concluderen in dit onderzoek dat een langdurige behandeling met GnRH analoog een gering positief effect heeft op de finale lengte. In dit onderzoek was de finale lengte positief gecorreleerd met de lengte bij de start en bij het einde van de therapie, met de doelwitgestalte en met de voorspelde lengte bij de start en het einde van de therapie. Er is geen correlatie gevonden tussen finale lengte en chronologische leeftijd en botleeftijd bij de start en op het einde van de behandeling of tussen finale lengte en de duur van de behandeling Effect op de BMI In het onderzoek van Heger et al. (1999) staat dat een behandeling met GnRH analoog obesitas niet stimuleert. Sippell (1999) zegt dat de BMI tijdens de behandeling niet verandert. Lazar, Kauli, Pertzelan & Phillip (2002) schrijven daarentegen dat de meisjes een uitgesproken gewichtstoename hadden tijdens de behandeling. Deze toename stopte nadat de behandeling werd stopgezet. In het onderzoek van van der Sluis et al. (2002) 23

23 staat dat de therapie met GnRH analoog op zich niet leidt tot obesitas. Er is wel een stijging van de hoeveelheid lichaamsvet bij de start en gedurende de behandeling maar dit normaliseert na de behandeling. De beide behandelde groepen in het onderzoek van Kempers & Otten (2002) hadden een hoger gewicht tegen het einde van de behandeling in vergelijking met hun gewicht bij de start van de behandeling. In het onderzoek van Traggiai et al. (2005) noteerde men een stijgende trend in de BMI tijdens het eerste jaar van de behandeling. Deze trend veranderde niet bij het stoppen van de therapie. De BMI was op het einde van de therapie hoger bij de patiënten dan bij de controlegroep. Cassio et al. (2006) schrijven dat in hun onderzoek er geen verschil was in BMI tussen de behandelde patiënten, de niet behandelde patiënten en de controlegroep. Pasquino et al. (2008) zeggen dat de patiënten die op het einde van de behandeling overgewicht hadden, dit ook al hadden voor de behandeling. Dus de behandeling leidt volgens hen niet tot een significante stijging in BMI. Mouat et al schrijven in hun onderzoek dat de beide behandelde groepen een stijging van BMI hadden na 6 en 12 maanden behandeling. In het onderzoek van Carel et al. (2009) staat dat de gemiddelde BMI van de kinderen met pubertas praecox voor de behandeling hoger was ten opzichte van andere leeftijdsgenoten. Hun BMI was na de behandeling niet gestegen. Magiakou et al. (2010) zegt daarentegen dat de BMI op volwassen leeftijd niet verschilt tussen de behandelde en niet-behandelde patiënten. In het recente onderzoek van Poomthavorn, Suphasit & Mahachoklertwattana (2010) staat dat de behandelde meisjes in hun onderzoek voor de therapie een BMI z-score van 1,26 hadden. Deze is genormaliseerd wanneer de meisjes hun finale lengte bereikt hadden, de BMI z-score was dan 0,16. Ze halen hierbij wel aan dat de hogere BMI voor de behandeling te wijten kan zijn aan het normale puberteitsproces Andere (neven)effecten In het onderzoek van Kempers & Otten (2002) hadden 9 van de 28 meisjes een eenmalige vaginale bloeding tijdens de eerste weken van de behandeling met GnRH agonist. Antoniazzi & Zamboni (2004) schrijven dat enkele dagen na de eerste injectie met GnRH analoog een vaginale bloeding kan ontstaan. In het onderzoek van Traggiai et al. (2005) hadden 16 van de 29 meisjes last van hoofdpijn gedurende de behandeling. Daarnaast had één meisje last van beperkte vlekken op de huid en ondervond één meisje 24

24 een licht gestegen eetlust. Cassio et al. (2006) schrijft in haar onderzoek dat de meisjes die behandeld zijn geweest met GnRH analoog minder frequent pijnlijke menstruaties hebben in vergelijking met de niet behandelde meisjes en de controlegroep. In het onderzoek van Pasquino et al. (2008) zijn er geen neveneffecten gevonden. Ook Mul & Hughes (2008) zeggen dat enkele meisjes eenmalig bloedverlies hadden na de eerste inspuiting van GnRH analoog. In het onderzoek van Magiakou et al. (2009) staat dat de prevalentie van polycysteus-ovariumsyndroom even groot is bij de behandelde als de niet-behandelde meisjes. Zij schrijft hier echter wel bij dat het mogelijke analgetische effect van GnRH analoog nog verder onderzocht moet worden vooraleer men hierover conclusies over kan trekken. De waarden van botdensiteit waren in het onderzoek van Magiakou et al. (2010) gelijk bij zowel de behandelde als de niet-behandelde groep. Er zijn geen neveneffecten van de behandeling met GnRH analoog gevonden in het recente onderzoek van Poomthavorn, Suphasit & Mahachoklertwattana (2010). 25

25 Eigen onderzoek 1.Doel van het onderzoek Sinds midden jaren 90 zijn depot GnRH analogen de standaardbehandeling voor kinderen met centrale pubertas praecox. Desondanks deze ruime ervaring blijkt in de literatuur nog onduidelijkheid te bestaan omtrent de efficiëntie van deze behandeling, meer bepaald het effect op de finale volwassen gestalte, vooral dan bij meisjes tss 6 en 8 jaar. Voorts zijn er tegenstrijdige gegevens omtrent de ontwikkeling van overgewicht tijdens de behandeling en vindt men verschillende aanbevelingen omtrent de optimale duur van de behandeling. In de meerderheid van de gerapporteerde studies betreft het nochtans meisjes met een idiopatische vorm van centrale pubertas praecox. De verschillen tussen studies in de literatuur zijn deels verklaarbaar door de inclusie van meisjes met een echte vroegtijdige alsook met een gewoon vroege puberteitsaanvang, en/of met een snelle als wel als een trage of zelfs niet-evoluerende vorm en/of van zowel inheemse als geadopteerde meisjes binnen dezelfde studie, maar ook deels door het gebruik van verschillende types van analogen (zowel binnen éénzelfde studie als tussen verschillende studies) en met verschillende dosering schema s. In België en andere West-Europese landen blijken tot 20 % van de behandelde meisjes buitenlandse adoptiemeisjes te zijn. In de literatuur is maar weinig (één studie) te vinden omtrent de resultaten van de behandeling van deze specifieke groep van meisjes met een onverklaarbare vroegtijdige puberteit. De bedoeling van deze studie is om meer duidelijkheid te geven omtrent de lange termijn effecten van deze behandeling, meer bepaald op de finale lengtegroei en de BMI evolutie, door een meer homogene groep (d.w.z. met éénduidige diagnostische criteria) van meisjes met idiopathische centrale pubertas praecox te bestuderen (d.w.z. met éénduidige diagnostische behandeld in één centrum met een gestandaardiseerde (éénzelfde preparaat in een vaste dosering). Een ander objectief van dit onderzoek is 26

26 voorts de efficiëntie van de behandeling te vergelijken tussen inheemse en geadopteerde meisjes. Voorts werd in dit onderzoek gezocht naar de antwoorden op de belangrijkste praktische vragen, welke ouders stellen, zowel bij het starten van de behandeling, meer bepaald (1) welke volwassen gestalte zal mijn kind bereiken met deze behandeling? (2) zal de borstontwikkeling volledig verdwijnen?, alsook op het moment van het stoppen van de behandeling, namelijk (3) wanneer zullen de maandstonden optreden? (4) zal mijn kind finaal overgewicht hebben als volwassene? 2.Onderzoeksmethode 2.1.Onderzoeksdesign en -setting Het betreft hier een monocentrische niet-experimentele longitudinale follow-up studie. De studie kan opgedeeld worden in een retrospectief gedeelte (dat een dossierstudie van patiënten met pubertas praecox inhoudt) en een prospectief gedeelte waarbij diezelfde patiënten opnieuw werden bevraagd. 2.2.Onderzoekspopulatie De bestudeerde patiënten werden gevonden binnen de groep van kinderen welke in het UZ Gent voor een centrale pubertas praecox tussen februari 1988 en juli 2007 werden behandeld met Decapeptyl SR 3.76 mg per maand. Alle patiënten die op het moment van de studie nog geen 16 jaar waren, werden uit de studie gelaten omdat het anders onmogelijk is uitspraken te doen over de finale volwassen lengte en BMI gegevens. Daarnaast werden alle mannelijke patiënten, patiënten met een geassocieerde pathologie en alle patiënten met een organische pubertas praecox geëxcludeerd met als doel om alle storende effecten op de lengtegroei en gewichtsevolutie uit te sluiten. Van een lijst van de 147 patiënten die nu behandeld worden of in het verleden behandeld werden, zijn in totaal 40 patiënten weerhouden voor analyse (Zie flowchart). 27

27 Voor het gebruik van de dossiers van de patiënten met pubertas praecox behandeld in het UZ Gent werd toestemming bekomen van het aan het ziekenhuis verbonden ethisch comité. 147 patiënten met pubertas praecox - 77 kinderen onder 16 jaar - 10 jongens - 13 kinderen met andere pathologie - 3 verloren dossiers - 4 kinderen met organische pubertas praecox TOTAAL Onderzoeksprocedure en datacollectie Uit de dossiers werden alle klinische data bij diagnosestelling, als ook de resultaten van alle diagnostische onderzoeken gecatalogeerd. Daarnaast werden de auxologische, radiologische en hormonale gegevens bij start van de behandeling, na elk jaar van behandeling, op het moment van stoppen van de behandeling en van het laatste consult na het beëindigen van de behandeling in tabel gezet. Alle patiënten werden tenminste tot het moment van de menarche opgevolgd. In totaal werden er 202 variabelen in een Excell bestand opgelijst. 28

28 Alle 40 patiënten uit de onderzoekspopulatie werden tussen begin april en eind mei 2011 opgebeld door de arts welke de behandeling had opgestart. Hun actuele lichaamsgewicht en gestalte werd nagevraagd. De BMI werd berekend als gewicht:lengte². Streeflengte werd berekend door het gemiddelde van de lengte van de ouders te nemen min 6,5cm. Het tijdsinterval tussen het stoppen van de therapie en het optreden van de menarche werd berekend. De finale volwassen lengte werd vergeleken met de streeflengte en met de voorspelde finale gestalte bij de start van de therapie. De voorspelling van de volwassen lengte werd berekend volgens de Bayley & Pinneau methode, welke gebaseerd is op basis van de botleeftijd, gescoord op een radiografie van de linker hand en pols volgens de atlas van Greulich en Pyle. De residuele groei bij het stoppen van de behandeling werd berekend door de lengte bij het stoppen van de therapie af te trekken van de finale lengte. De totale lengtewinst werd berekend door de voorspelde lengte bij start van de therapie van de finale lengte af te trekken. Gewicht, BMI en gestalte werden omgezet naar standaarddeviaties t.o.v. de Vlaamse groeistudie 2004 referenties via het bijhorende software programma xilms (versie 1.0 september 2009). 2.4.Statistische analyses Alle analyses gebeurden met het statistische computerprogramma IBM SPSS 19. Gegevens werden in de beschrijvende statistiek als gemiddelde en standaarddeviatie weergegeven. Alle parameters waren homogeen verdeeld. De verschillen tussen de inheemse en adoptiemeisjes werd door de Student T test nagegaan. De verschillen tussen de verscheidene analysemomenten en de verschillen tussen de finale volwassen lengte, de voorspelde lengte en de streeflengte werden door een gepaarde T test opgespoord. Ook de Pearson s correlatie werd berekend tussen de belangrijkste outcome parameters. Om de beste voorspelling van de finale volwassen gestalte werd gebruik gemaakt van een stapsgewijze multiple lineaire regressie analyse. 29