Het schatten van directe en indirecte eecten op een binaire uitkomst

Transcriptie

1

2 Faculteit Wetenschappen Vakgroep Toegepaste Wiskunde en Informatica Het schatten van directe en indirecte eecten op een binaire uitkomst Katrien De Troeyer Promotor: Prof. Dr. S. Vansteelandt Masterproef ingediend tot het behalen van de academische graad van master in de wiskunde, afstudeerrichting toegepaste wiskunde. Academiejaar

3 Voorwoord Geachte lezer, Deze masterproef vormt een eindpunt van vijf jaar als studente wiskunde. De voorbije vijf jaar waren niet altijd even makkelijk, er waren momenten van stress en twijfel. Maar nu, dankzij genoeg doorzettingsvermogen, het einde in zicht is, krijg ik toch een beetje spijt dat het bijna voorbij is. Het waren immers ook vijf boeiende jaren, waarin ik enorm veel heb geleerd en waarin mijn interesse voor wiskunde enkel is toegenomen. Graag wil ik iedereen bedanken die direct of indirect heeft bijgedragen tot het creëren van deze masterproef. Eerst en vooral mijn promotor professor Stijn Vansteelandt voor het wekken van mijn interesse voor het beschouwde onderwerp, het verschaen van nuttige literatuur, het bijsturen en verbeteren waar nodig en voor zijn vele bruikbare tips en adviezen. Verder verdienen ook mijn ouders een dankwoord, voor de allerlaatste correcties en omdat ze mij de kansen en de vrijheid gaven om te studeren. Tenslotte bedank ik iedereen die bemoedigende woorden sprak en mij zo doorheen de stressmomenten hielp. Katrien De Troeyer De auteur geeft de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen van de masterproef te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze masterproef. 2 juni 2010

4 Inhoudsopgave 1 Inleiding 1 2 Denities en identicatie van directe en indirecte eecten Counterfactuals en denities op risk dierence schaal Denities op odds ratio schaal Totaal eect Controlled direct eect Natuurlijk direct eect Natuurlijk indirect eect Veronderstellingen om causale eecten te identiceren Consistentie Compositie Geen ongemeten confounders Veronderstelling Identicatie van de odds ratio's Controlled direct eect Natuurlijk direct eect Natuurlijk indirect eect Schattingsmethodes Odds ratio methode Veronderstellingen Regressie analyse voor odds ratio's van directe en indirecte eecten Standaard errors en betrouwbaarheidsintervallen Voor- en nadelen Methode van Baron en Kenny Regressie analyse voor indirecte eecten Standaard errors en betrouwbaarheidsintervallen Veronderstellingen Voor- en nadelen Alternatieve methoden wanneer de uitkomst niet zeldzaam is Loglineair model i

5 3.3.2 Probit model Natural eect model Veronderstellingen Voor- en nadelen Algemene methode Veronderstellingen Schattingsmethode Voor- en nadelen Theoretische vergelijking van de schattingsmethoden Toepassingen Pancreasvoorbeeld Beschrijvende statistieken Veronderstellingen Methode van Baron en Kenny Odds ratio methode Loglineair model Probit model Natural eect model Algemene methode Overzicht De Jobs II dataset Beschrijvende statistieken Baron en Kenny methode Odds ratio methode Loglineair model Probit model Natural eect model Overzicht ii

6 5 Simulatiestudie Experiment Experiment Experiment Experiment Experiment Experiment Experiment Bespreking Experiment Experiment Experiment Experiment Conclusies 85 Appendix 88 Logistische verdeling Odds ratio methode Standaard errors in eenvoudig model Natural eect model Standaard errors en betrouwbaarheidsintervallen Toepassingen Methodes en uitdrukkingen in een eenvoudig geval Referenties 93 L¼st van guren 1 Causaal diagram Confounder voor de relatie mediator-uitkomst, die zelf een gevolg is van de blooststelling Totaal eect Direct en indirect eect iii

7 5 Ongemeten confounder voor de relatie mediator-uitkomst Pancreasvoorbeeld: normale QQ-plot van het gehalte aan vetzuren in het bloed Probleem 1: het eect van jobworkshops op mentale gezondheid, al dan niet via het vinden van werk Probleem 2: het eect van jobworkshops op het vinden van werk, al dan niet via het zoeken naar werk Histogram van de mate waarin men op zoek is naar werk QQ-plot van de geschatte log odds ratio's via de Baron en Kenny methode in experiment 2, indirect eect QQ-plot van de geschatte log odds ratio's via de odds ratio methode in experiment 2, indirect eect QQ-plot van de geschatte log odds ratio's via het loglineair model in experiment 2, indirect eect QQ-plot van de geschatte log odds ratio's via het probit model in experiment 2, indirect eect QQ-plot van de standaard errors van het probit model in experiment 2, indirect eect QQ-plot van de standaard errors van de Baron en Kenny methode in experiment 2, direct eect QQ-plot van de standaard errors van de odds ratio methode in experiment 2, direct eect QQ-plot van de standaard errors van het loglineair model in experiment 2, direct eect QQ-plot van de standaard errors van het probit model in experiment 2, direct eect QQ-plot van de standaard errors van het natural eect model in experiment 2, direct eect QQ-plot van de geschatte log odds ratio's via de Baron en Kenny methode in experiment 4, indirect eect QQ-plot van de geschatte log odds ratio's via de odds ratio methode in experiment 4, indirect eect QQ-plot van de geschatte log odds ratio's via het probit model in experiment 4, indirect eect QQ-plot van de geschatte log odds ratio's via het natural eect model in experiment 4, indirect eect Boxplot van de gewichten uit het natural eect model in experiment 4, direct eect iv

8 L¼st van tabellen 1 Resultaten van de verschillende methoden voor het eect van het eten van gegrild vlees op pancreaskanker, al dan niet via het vetzuurgehalte in het bloed Resultaten van de verschillende methoden voor het eect van workshops op mentale gezondheid, al dan niet via het vinden van werk Resultaten van de verschillende methoden voor het eect van workshops op het vinden van werk, al dan niet via het zoeken naar werk Resultaten simulatie, experiment 1, indirect eect Resultaten simulatie, experiment 1, direct eect Resultaten simulatie, experiment 2, indirect eect Resultaten simulatie, experiment 2, direct eect Resultaten simulatie, experiment 2, indirect eect, n = Resultaten simulatie, experiment 2, direct eect, n = Resultaten simulatie, experiment 3, indirect eect Resultaten simulatie, experiment 3, direct eect Resultaten simulatie, experiment 4, indirect eect Resultaten simulatie, experiment 4, direct eect Resultaten simulatie, experiment 5, indirect eect Resultaten simulatie, experiment 5, direct eect Resultaten simulatie, experiment 6, indirect eect Resultaten simulatie, experiment 6, direct eect Resultaten simulatie, experiment 7, indirect eect Resultaten simulatie, experiment 7, direct eect Resultaten natural eect model experiment 1, indirect eect Resultaten natural eect model experiment 1, direct eect Resultaten natural eect model experiment 2, indirect eect Resultaten natural eect model experiment 2, direct eect Resultaten natural eect model experiment 3, indirect eect Resultaten natural eect model experiment 3, direct eect Resultaten natural eect model experiment 4, indirect eect Resultaten natural eect model experiment 4, direct eect v

9 1 Inleiding 1 Inleiding In vele studies, vooral in de sociale wetenschappen en de epidemiologie, is men geïnteresseerd in het eect van een bepaalde blootstelling op een uitkomst. Het is nagenoeg altijd zo dat de blootstelling een rechtstreeks eect heeft op de uitkomst, maar het is eveneens mogelijk dat de blootstelling de uitkomst beïnvloedt via een derde, intermediaire variabele. Mediation betreft het schatten van directe en indirecte eecten van een bepaalde blootstelling, oorzaak of behandeling op een gegeven uitkomst. Om het belang van deze problematiek aan te tonen, een idee te geven waar de interesse in dit onderwerp vandaan komt en waarom het relevant is, gaan we hier eerst dieper in op de redenen waarom mediation analyse nuttig is en geven we enkele voorbeelden van studies of situaties waarin men geïnteresseerd is in het loskoppelen van directe en indirecte eecten. Enerzijds kan het informatie verschaen voor beleidsbeslissingen. Wanneer het eect van de blootstelling op de uitkomst geheel of gedeeltelijk verloopt via een intermediaire variabele, kan men nadenken over maatregelen om deze intermediaire variabele te manipuleren en zo het eect op de uitkomst te beïnvloeden. In sommige gevallen kan men onderzoeken welk eect een bepaalde manipulatie met zich meebrengt. We verduidelijken dit aan de hand van een voorbeeld, namelijk de `MIRA'-studie. In de `MIRA' (Methods for improving reproductive health in Africa)-studie tracht men te onderzoeken of het gebruik van een pessarium en vaginale gel helpt om HIV-infectie bij vrouwen te voorkomen. Er is echter nog een derde variabele die op het causale pad tussen behandeling en uitkomst ligt, namelijk het gebruik van condooms. Zowel in de behandelings- als in de controlegroep kregen de vrouwen adviezen omtrent condoomgebruik. In de behandelingsgroep bleek het condoomgebruik echter veel lager te liggen dan in de controlegroep. De aanwezige mediator maakt het op deze manier moeilijk om het echte eect van de behandeling op de preventie van HIV-infectie correct in te schatten. Men hanteert een direct eect analyse om de rol van condoomgebruik als mediator van het eect van behandeling op HIV-infectie beter te begrijpen. Om een beter beeld te krijgen van de eectiviteit van de voorgestelde behandeling, wil men immers te weten komen wat het eect van de interventie zou geweest zijn, indien vrouwen hun condoomgebruik niet hadden gewijzigd in reactie op de behandeling. Daarvoor is het gebruik van een direct eect analyse nuttig. De analyses van directe en indirecte eecten spelen dus een rol in de poging om betere oplossingen te bieden voor problemen in verband met de volksgezondheid [24]. Een tweede reden waarom intermediaire eecten zeer interessant zijn, is omdat ze een belangrijk hulpmiddel vormen in de discussie rond surrogate endpoints. Wanneer men een variabele gebruikt als surrogate endpoint voor de uitkomst waarin men werkelijk geïnteresseerd is, dan gaat men in de analyse de echte uitkomst vervangen door deze variabele. Stel bijvoorbeeld dat men het eect van een AIDS-behandeling op de overlevingsduur wil inschatten en het blijkt dat het aantal CD4 cellen een surrogate endpoint vormt voor de overlevingsduur. Dan kan men dat aantal als uitkomst nemen, in plaats van de overlevingsduur, om het eect van de behandeling op de overlevingsduur te schatten. Dit is handig omdat dergelijke studies, waarin het eect van nieuwe behandelingen op een bepaalde klinische uitkomst zoals overlevingsduur, vaak vereisen dat een groot aantal mensen gedurende een lange periode worden gevolgd vooraleer er een voldoende aantal 1

10 1 Inleiding sterftes is om over voldoende power te beschikken. Het meten van een surrogate endpoint kan meestal veel vroeger in de studie, de meting van het aantal CD4 cellen kan bijvoorbeeld maandelijks gebeuren, waardoor men sneller een inzicht krijgt in het feit of de behandeling al dan niet een eect heeft op de overlevingsduur. Het ontdekken van een surrogate endpoint kan met andere woorden zowel de kosten, het aantal patiënten als de lengte van een studie sterk reduceren [6]. Opdat een variabele echter een geldige vervanging zou zijn voor een welbepaalde uitkomst, moet die variabele aan een aantal voorwaarden voldoen. Een veel voorkomend misverstand is dat, wanneer een variabele gecorreleerd is met de uitkomst waarin men echt geïnteresseerd is, deze variabele kan gebruikt worden als een geldig surrogate endpoint [6]. Men mag de uitkomst echter enkel vervangen door een andere variabele wanneer het eect van de behandeling op het surrogate endpoint, het eect van de behandeling op de uitkomst voorspelt, wat een veel sterkere eis is. Er zijn verschillende redenen waarom een variabele mogelijk niet geschikt is om de uitkomst te vervangen. Ook al is de variabele gecorreleerd met de uitkomst, de ziekte heeft niet altijd hetzelfde eect op deze variabele als op de uitkomst. Verder kan het zijn dat de ziekte een eect heeft op de uitkomst, dat niet via het surrogate endpoint verloopt. Wanneer de behandeling enkel een invloed heeft op het pad dat via het surrogate endpoint verloopt of enkel op het directe pad van de ziekte naar de uitkomst, vormt het surrogate endpoint geen geldige vervanging voor de uitkomst. Tot slot is het ook mogelijk dat de behandeling de echte uitkomst beïnvloedt via paden die niets te maken hebben met de ziekte. De behandeling op zich heeft dan een extra eect op de uitkomst. In dit geval kan het eect van de behandeling op de uitkomst via de gekende paden (via het surrogate endpoint en rechtstreeks) sterk verstoord worden door dit extra eect. De situatie waarin een surrogate endpoint het meeste kans heeft om geldig te zijn is deze waarin het enige causale pad van de ziekte naar de uitkomst via het surrogate endpoint verloopt en waarin het volledige eect van de behandeling op de uitkomst verloopt via het surrogate endpoint. Zelfs in deze situatie kunnen surrogate endpoints echter leiden tot misleidende conclusies [6]. Hiermee is het duidelijk dat bij het evalueren van de geldigheid van een surrogate endpoint het erg belangrijk is te begrijpen welke eecten er allemaal een rol spelen en op welke manier de verschillende variabelen elkaar beïnvloeden. Het analyseren van directe en indirecte eecten kan daarbij een zeer nuttig hulpmiddel zijn. Tenslotte kunnen intermediaire variabelen nuttig zijn om bepaalde mechanismen bloot te leggen. In de epidemiologie en psychologie bijvoorbeeld wil men niet enkel onderzoeken of er een eect is van de blootstelling op de uitkomst, maar ook hoe dat eect precies in elkaar zit en waarom dergelijk eect ontstaat. Het identiceren van causale mechanismen is nuttig om verschillende theorieën rond eenzelfde causaal probleem te testen. Terwijl beleidsmakers misschien enkel geïnteresseerd zijn in de causale eecten van beleidsbeslissingen, zijn sociale wetenschappers vooral geïnteresseerd in het begrijpen van de mechanismen achter deze causale eecten en het testen van alternatieve theorieën die deze kunnen verklaren. Wanneer men bijvoorbeeld ontdekt dat sociaal-economische status (SES) een verklarende factor is voor de overlevingsduur bij hartpatiënten, is niet enkel de associatie op zich van belang maar zeker ook de manier waarop SES de overlevingsduur beïnvloedt. Een interessante vraag is dan: wordt de relatie tussen SES en overlevingsduur volledig bepaald door gekende risicofactoren zoals onder andere alcoholconsumptie, rookgedrag, mate van depressie, aanwezigheid van sociale steun,... of bestaat er een di- 2

11 1 Inleiding rect eect, onafhankelijk van deze risicofactoren? [15]. In dergelijke studies wil men dus verder gaan dan enkel aantonen dat er een verband is tussen SES en overlevingsduur, het hoofddoel is om te verklaren hoe deze relatie ontstaat. Mediation analyse is op deze manier een belangrijk hulpmiddel `om the black box te openen' [11]. VanderWeele [30] beschrijft hieromtrent het onderscheid tussen counterfactualgebaseerde causaliteit (ook wel de `black box' benadering genoemd [11]) en mechanistische causaliteit dat Aalen en Frigessi [1] maken in hun overzicht van causaliteit in de statistische literatuur. Daarbij houdt counterfactual-gebaseerde causaliteit zich essentieel bezig met eecten van een bepaalde interventie of blootstelling, zonder daarbij geïnteresseerd te zijn in de mechanismen waardoor die eecten ontstaan. Men trekt dan conclusies in verband met causale eecten ofwel door middel van gerandomiseerde studies, ofwel door middel van design en nauwgezette analyse van observationele data, waarbij de onderzoeker tracht te controleren voor alle variabelen die een confounder vormen voor de blootstelling-uitkomst relatie. Aalen en Frigessi [1] beschrijven deze benadering ook als `black box'-causaliteit aangezien de methoden die gebruikt worden om causale eecten te schatten geldig kunnen zijn, ongeacht hoe de blootstelling haar eect veroorzaakt. Mechanistische causaliteit daarentegen probeert de mechanismen te begrijpen, die aan de basis liggen van de verschillende processen waaruit bepaalde uitkomsten ontstaan. Het beoordelen van mechanistische causaliteit vraagt diepgaandere observaties en heel wat wetenschappelijke kennis. Het model voor mechanistische causaliteit is de natuurwetenschappen, waarin men probeert de natuurwetten en de mechanismen achter de fenomenen die we observeren, te identiceren. In de mechanistische benadering tracht men `in the black box' te kijken. Het loskoppelen van directe en indirecte eecten is een eerste stap in deze richting, wat zou moeten leiden tot verbeterde causale inferentie. VanderWeele [30] merkt op dat een indeling in counterfactual en mechanistische benadering nuttig kan zijn, maar waarschijnlijk het best wordt beschouwd als een spectrum in plaats van als een absoluut onderscheid. Zoals opgemerkt door Aalen en Frigessi [1], is, zelfs bij de counterfactual-gebaseerde aanpak, toch enige wetenschappelijke kennis vereist om te kunnen bepalen voor welke variabelen men moet controleren om dan de schattingen causaal te kunnen interpreteren. Het gebruik van direct acyclic graphs om na te denken over confounding duidt ook op de relatie tussen de counterfactual-gebaseerde benadering in observationele studies en wetenschappelijke theorie of kennis. Bovendien hebben de theorie en de methoden in de statistische en epidemiologische literatuur rond medation het onderscheid tussen de counterfactual-gebaseerde en mechanistische causaliteit doen vervagen. Recent werk in de causale inferentie over de identicatie en het schatten van directe en indirecte eecten komt voort uit de counterfactual-gebaseerde aanpak van causaliteit gebaseerd op het nauwgezet controleren voor confounders en op verschillende veronderstellingen die nodig zijn om de eecten te kunnen identiceren. Het soort van conclusies die de onderzoeker kan trekken op basis van dergelijk werk zijn echter mechanistisch van aard; het gaat immers over het feit of het eect van de ene variabele op de andere verloopt via een derde intermediaire variabele. Men zou dus kunnen zeggen dat dit recent werk rond mediation ergens in het midden van het counterfactual causaliteit-mechanistische causaliteit spectrum ligt. In die zin is de interpratie van Cox en Wermuth [5] interessant, die spreken over niveaus van causaliteit. Een welbepaalde studie kan misschien enkel 3

12 1 Inleiding het gemiddelde causale eect van een interventie identiceren, terwijl een andere studie misschien een deel van de onderliggende mechanismen kan blootleggen, waarbij een ander deel nog onbekend blijft. Enkel geleidelijk aan en met veel meer beschikbare data zal dan additionele kennis over de mechanismen mogelijk zijn. We hebben nu drie aantrekkelijke en praktische redenen aangehaald die het nut van mediation analyse bewijzen. Allemaal tonen ze aan dat het loskoppelen van directe en indirecte eecten het voordeel biedt dat complexere theorieën getest kunnen worden, waardoor men een dieper inzicht krijgt op de relatie tussen blootstelling/behandeling en uitkomst [11]. Belangrijke vragen zijn nu enerzijds hoe men kan bepalen of er al dan niet een intermediair eect aanwezig is, en als het aanwezig is, hoe men dan de grootte ervan kan inschatten en anderzijds hoe men kan bepalen of er een direct eect aanwezig is en opnieuw hoe men dan de grootte ervan kan inschatten. Er zijn verschillende methoden bekend. In deel twee worden totale, directe en indirecte eecten gedenieerd en geïdenticeerd aan de hand van een aantal veronderstellingen. Vervolgens geven we in deel drie een overzicht van de verschillende schattingsmethoden voor een binaire uitkomst, hoe deze te werk gaan om bepaalde eecten te schatten, welke veronderstellingen er moeten gemaakt worden om onvertekende schattingen te krijgen en wat de voor- en nadelen van elk van de methoden zijn. Op basis hiervan maken we een vergelijking van de verschillende benaderingen. Daarna bekijken we twee toepassingen die de werking van de methoden verduidelijken. Verder voeren we een simulatiestudie uit, enerzijds om te onderzoeken in welke mate de resultaten vertekend worden wanneer één of meerdere veronderstellingen niet opgaan en anderzijds om uit te zoeken welke methode men het best gebruikt in verscheidene situaties. In het laatste deel worden tot slot nog enkele algemene besluiten geformuleerd. 4

13 2 Denities en identicatie van directe en indirecte eecten 2 Denities en identicatie van directe en indirecte effecten Eerst wordt kort het idee van counterfactuals of potentiële uitkomsten uiteengezet en hoe men met behulp daarvan directe en indirecte eecten kan deniëren op de risk dierence schaal, zowel als op de odds ratio schaal. Vervolgens wordt beschreven welke veronderstellingen er nodig zijn om het directe en indirecte eect te kunnen indenticeren. Tenslotte wordt met behulp van deze veronderstellingen aangetoond hoe de gedenieerde odds ratio's kunnen geïdenticeerd worden. In het bijzonder richten wij ons op situaties waarbij de uitkomst binair is. De volgende notatie wordt telkens gehanteerd: A is de binaire blootstelling, Y de binaire uitkomst en M de intermediaire variabele of mediator. C is een verzameling van baseline variabelen die niet beïnvloed worden door de blootstelling. De onderlinge relaties worden voorgesteld aan de hand van een causaal diagram of causal directed acyclic graph [17] (causal DAG) in guur 1. Een DAG is een systeem van pijlen tussen variabelen, waarbij er geen lussen mogen voorkomen. Men spreekt van een causal DAG wanneer voldaan is aan twee voorwaarden: (i) wanneer er geen rechtstreekse pijl aanwezig is van een variabele X naar een variabele Y, dan is er geen direct eect van X op Y en (ii) alle gemeenschappelijke oorzaken van elke twee variabelen zijn opgenomen als een variabele in de DAG. De eerste voorwaarde stelt dat de afwezigheid van pijlen causale veronderstellingen impliceert, de tweede dat er geen ongemeten confounders mogen optreden. Voor het causaal diagram in guur 1 betekent de tweede voorwaarde dat er, naast C, geen andere confounders meer zijn voor het eect van zowel A op M, als het eect van M op Y, als het eect van A op Y. Met een pad van A naar Y bedoelt men elke aaneenschakeling van pijlen die A en Y verbinden (het maakt niet uit of de pijlen in dezelfde richting wijzen of niet). In guur 1 bijvoorbeeld vormt A M Y een pad, maar ook A C Y en A M C Y vormen een pad van A naar Y. Verder zeggen we dat de variabele Y een nakomeling is van variabele X als er een pad van X naar Y bestaat dat enkel bestaat uit pijlen die in dezelfde richting wijzen (van X naar Y ). In guur 1 bijvoorbeeld is Y een nakomeling van A. Voor meer details omtrent DAGs, zie [9] en [17]. Figuur 1: Causaal diagram Wanneer men op zoek is naar het eect van een blootstelling op een uitkomst is de grasche voorstelling aan de hand van een causaal diagram zeer nuttig om beter te begrijpen welke 5

14 2 Denities en identicatie van directe en indirecte eecten variabelen mogelijke confounders vormen voor dit eect en of de eecten die men tracht te schatten causaal zijn of niet. Een pad van X naar Y wordt als causaal beschouwd wanneer alle pijlen op het pad van X naar Y wijzen. Wanneer minstens één pijl in de tegenovergestelde richting wijst, spreekt men van een niet-causaal (spurious) pad. In het causaal diagram van guur 1 bijvoorbeeld is het pad A M Y causaal, terwijl A C Y een niet-causaal pad vormt. Wanneer men een associatie vindt tussen twee variabelen X en Y, gebruikt men een regel die d-seperation [17] wordt genoemd om in te zien wat nu eigenlijk de associatie tussen deze variabelen veroorzaakt. Beschouw een DAG als een elektrisch circuit met colliders en non-colliders die werken als schakelaars [33]. Een variabele Z wordt een collider genoemd op een bepaald pad wanneer er twee pijlen toekomen in Z langs dat pad, terwijl Z een non-collider is op een bepaald pad wanneer er twee pijlen vertrekken of wanneer er één pijl toekomt en één pijl vertrekt langs dat pad. In guur 1 bijvoorbeeld vormt M een collider op het pad A M C Y, terwijl M een non-collider is op het pad A M Y. Een noncollider kan beschouwd worden als een actieve schakelaar; de stroom kan er dus passeren. Een collider is inactief en blokkeert dus de stroom. Komen op een pad enkel non-colliders voor, dan krijgt men een actief pad waar de stroom vrij kan lopen, komt er minstens één collider voor, dan wordt de stroom hierdoor geblokkeerd. Wanneer men nu bij het controleren voor confounders controleert voor een non-collider door te conditioneren op deze non-collider dan verandert deze van actief (er kan stroom passeren) naar inactief (de stroom wordt geblokkeerd). Wanneer men controleert voor een collider of één van zijn nakomelingen, verandert deze van inactief naar actief. Indien er geen elektrische stroom loopt van X naar Y, dan zijn X en Y onafhankelijk. Als er minstens één actief pad bestaat van X naar Y, dan is er mogelijks een associatie tussen X en Y. 2.1 Counterfactuals en denities op risk dierence schaal Een counterfactual of potentiële uitkomst Y (a) is de waarde die zou geobserveerd worden voor de uitkomst Y indien, mogelijk in tegenstelling tot de werkelijkheid, de blootstelling A werd vastgelegd op de waarde a door middel van een interventie of manipulatie. Wanneer we werken met een binaire blootstelling A, i.e. A = 0 bij niet-blootstelling en A = 1 bij blootstelling, heeft elke persoon in een studie twee potentiële uitkomsten: Y (0) en Y (1). Het causale eect van de blootstelling op de uitkomst wordt dan gedenieerd als Y (1) Y (0). Aangezien voor elke persoon uit de populatie slechts één van de twee counterfactuals wordt geobserveerd, ofwel Y (1), ofwel Y (0), kan men het causale eect voor elke persoon afzonderlijk niet berekenen. Bovendien is men vaak ook niet geïnteresseerd in het eect bij een speciek individu. Daarom wordt het gemiddelde causale eect van de blootstelling op de uitkomst, E[Y (1) Y (0)], genomen. Bij een niet-gerandomiseerde studie kan dit verschillend zijn van E[Y A = 1] E[Y A = 0]. De laatste uitdrukking vergelijkt immers twee groepen binnen de populatie: de groep die wel blootgesteld werd en de groep die niet blootgesteld werd. In een niet-gerandomiseerde studie is het echter mogelijk dat deze twee groepen niet vergelijkbaar zijn, met andere woorden dat de ene groep substantieel verschilt van de andere wat betreft één of een aantal variabelen. Dit is het probleem van confounding. Wanneer je gebruik maakt van counterfactuals stelt dit probleem zich 6

15 2 Denities en identicatie van directe en indirecte eecten niet, omdat je twee maal dezelfde populatie vergelijkt: één keer wanneer iedereen werd blootgesteld en één keer wanneer iedereen niet werd blootgesteld, waardoor inderdaad een causale interpretatie mogelijk is. Om nu indirecte eecten te kunnen deniëren, wordt het concept van de counterfactuals uitgebreid. Y (a, m) wordt gedenieerd als de uitkomst die zou geobserveerd worden indien de blootstelling A werd vastgelegd op de waarde a en de intermediaire variabele M werd vastgelegd op de waarde m. Analoog kunnen we de potentiële variabele M(a) beschouwen, die de waarde voorstelt van de intermediaire variabele indien de blootstelling A werd vastgelegd op de waarde a. Voor een binaire uitkomst denieert men het controlled direct eect van het verhogen van de blootstelling met één eenheid op de uitkomst, terwijl men de mediator vasthoudt op waarde m, als Y (1, m) Y (0, m). Analoog aan het totale eect kan men ook hier enkel het gemiddelde controlled direct eect, E[Y (1, m) Y (0, m)], identiceren onder de veronderstellingen in het causaal diagram van guur 1. Dit geeft weer wat het eect is van het verhogen van de blootstelling met één eenheid op de uitkomst indien men de intermediaire variabele vasthoudt op een bepaalde waarde m voor iedereen in de populatie. Deze uitdrukking geeft ons het direct eect van de blootstelling op de uitkomst. Wanneer men dit aftrekt van het totale causale eect heeft dit verschil echter niet altijd de interpretatie van een indirect eect [20]. Inderdaad, zelfs wanneer A geen eect heeft op M en er dus geen mediation kan zijn, is het mogelijk dat het controlled direct eect E[Y (1, m) Y (0, m)] verschilt van het totale eect E[Y (1) Y (0)], waardoor men zou kunnen denken dat een deel van het totale eect verloopt via een mediator. Stel bijvoorbeeld dat A geen eect heeft op M zodat er geen intermediair eect kan zijn van A op Y via M, maar veronderstel dat er een interactie is tussen A en M in hun eect op Y. Als er interactie is tussen de eecten van A en M op Y, dan zal E[Y (1, m) Y (0, m)] verschillen voor verschillende nivaus van m. Er bestaat dus een m waarvoor E[Y (1, m) Y (0, m)] verschilt van het totale eect E[Y (1) Y (0)]. Wanneer men dus een controlled direct eect krijgt dat verschilt van het totale eect, vormt dit niet automatisch een bewijs voor mediation. Men kan het indirecte eect daarom beter deniëren met behulp van natuurlijke directe en indirecte eecten zoals in volgende paragraaf. Het (gemiddeld) natuurlijk direct eect [19] van de blootstelling op de uitkomst wordt gedenieerd als E[Y (a, M(0)) Y (0, M(0))]. Het drukt uit wat het eect is van een toename van de blootstelling van 0 naar a, terwijl op één of andere manier het eect van de blootstelling op de intermediaire variabele werd geblokkeerd. Soms maakt men het onderscheid tussen het totaal direct eect E[Y (1, M(1)) Y (0, M(1))] en het puur direct eect E[Y (1, M(0)) Y (0, M(0))]. Het (gemiddeld) natuurlijk indirect eect [19] wordt dan gedenieerd als E[Y (a, M(a)) Y (a, M(0))]. Dit drukt uit hoeveel de uitkomst gemiddeld zou veranderen indien de blootstelling werd vastgehouden op niveau a en de intermediaire variabele werd veranderd van niveau M(0) naar M(a), waardoor het inderdaad de interpretatie krijgt van een indirect eect. Ook hier kan men een onderscheid maken tussen totaal indirect eect E[Y (1, M(1)) Y (1, M(0))] en puur indirect eect E[Y (0, M(1)) Y (0, M(0))]. Totale eecten, controlled directe eecten en natuurlijke directe en indirecte eecten kunnen ook gedenieerd worden zodat blootstellingsniveaus a en a vergeleken worden 7

16 2 Denities en identicatie van directe en indirecte eecten (i.p.v. a en 0). Het totale eect wordt dan E[Y (a) Y (a )], het controlled direct eect E[Y (a, m) Y (a, m)], het natuurlijk direct eect E[Y (a, M(a )) Y (a, M(a ))] en het natuurlijk indirect eect E[Y (a, M(a)) Y (a, M(a ))]. Indien er geen interactie is tussen de eecten van A en M op Y dan heeft Robins [23] aangetoond dat het controlled direct eect, het totaal direct eect en het puur direct eect samenvallen. Wanneer er geen interactie aanwezig is, betekent dit dat de omvang van het eect van A op Y dezelfde is, voor elk niveau van M. We kunnen dit uitdrukken als: Y (a, m) Y (a, m) = f(a, a ) met f een functie die onafhankelijk is van m. Bijgevolg is het verschil Y (a, m) Y (a, m) voor om het even welke waarde van m dezelfde functie. Hieruit volgt dat E[Y (a, m) Y (a, m)] = E[Y (a, M(a)) Y (a, M(a))] = E[Y (a, M(a )) Y (a, M(a ))] = f(a, a ). Bovendien zijn ze allemaal gelijk aan het totaal eect als er geen natuurlijke indirecte eecten zijn. In dit geval kan men controlled directe eecten en totale eecten wel gaan vergelijken om te oordelen of er al dan niet sprake is van mediation. Met andere woorden, enkel onder de veronderstelling dat er geen interactie aanwezig is, kan men controlled directe eecten gebruiken om mediation te onderzoeken. Een mooie eigenschap van natuurlijke eecten is dat het totale (causale) eect kan opgesplitst worden in een natuurlijk direct en indirect eect: E[Y (a) Y (a )] = E[Y (a, M(a)) Y (a, M(a ))] = E[Y (a, M(a)) Y (a, M(a ))] + E[Y (a, M(a )) Y (a, M(a ))]. Hiervoor is wel de compositieveronderstelling nodig, die in sectie 2.3 aan bod komt. 2.2 Denities op odds ratio schaal Aangezien wij vooral geïnteresseerd zijn in situaties met een binaire uitkomst, is een uitbreiding naar een odds ratio schaal interessanter. Deze werd geïntroduceerd door VanderWeele en Vansteelandt [32] Totaal eect Het totaal eect, conditioneel op C = c, waarbij blootstellingsniveau a en a vergeleken worden, wordt gedenieerd als: OR T E a,a c = P (Y (a) = 1 c)/ {1 P (Y (a) = 1 c)} P (Y (a ) = 1 c)/ {1 P (Y (a ) = 1 c)}. Het vergelijkt de odds van uitkomst Y = 1 in stratum C = c indien A werd vastgelegd op a met de odds van uitkomst Y = 1 in stratum C = c indien A werd vastgelegd op a. 8

17 2 Denities en identicatie van directe en indirecte eecten Controlled direct eect Het controlled direct eect, conditioneel op C = c, waarbij blootstellingsniveau a en a vergeleken worden en de intermediaire variabele wordt vastgelegd op m wordt gedenieerd als: OR CDE a,a c(m) = P (Y (a, m) = 1 c)/ {1 P (Y (a, m) = 1 c)} P (Y (a, m) = 1 c)/ {1 P (Y (a, m) = 1 c)}. Het beschrijft het eect van de blootstelling A op de uitkomst Y, wanneer men de intermediaire variabele M vaststelt op m Natuurlijk direct eect Het natuurlijk direct eect, conditioneel op C = c, waarbij blootstellingsniveau a en a vergeleken worden en de intermediaire variabele wordt vastegelegd op de waarde die zij zou aannemen indien het blootstellingsniveau zou vastgelegd zijn op a, wordt gedenieerd als: OR NDE a,a c(a ) = P (Y (a, M(a )) = 1 c)/ {1 P (Y (a, M(a )) = 1 c)} P (Y (a, M(a )) = 1 c)/ {1 P (Y (a, M(a )) = 1 c)}. Dit kan geïnterpreteerd worden als een vergelijking van de odds, conditioneel op C = c, van de uitkomst Y indien de blootstelling a was en indien de intermediaire variabele vastgelegd was op M(a ) en de odds, conditioneel op C = c, van de uitkomst indien de blootstelling a was en indien de intermediaire variabele vastgelegd was op M(a ) Natuurlijk indirect eect Het natuurlijk indirect eect, conditioneel op C = c, waarbij de niveaus M(a) en M(a ) van de intermediaire variabele vergeleken worden en waarbij de blootstelling vastgelegd wordt op a, wordt gedenieerd als: OR NIE a,a c(a) = P (Y (a, M(a)) = 1 c)/ {1 P (Y (a, M(a)) = 1 c)} P (Y (a, M(a )) = 1 c)/ {1 P (Y (a, M(a )) = 1 c)}. Dit kan geïnterpreteerd worden als een vergelijking van de odds, conditioneel op C = c, van de uitkomst Y indien de blootstelling a was en indien de intermediaire variabele was vastgelegd op M(a) en de odds, conditioneel op C = c, van de uitkomst Y indien de blootstelling a was en de intermediaire variabele was vastgelegd op M(a ). Op de risk dierence schaal hebben natuurlijke directe en indirecte eecten de eigenschap dat het conditionele eect E [Y (a) Y (a ) c] uiteenvalt in een conditioneel natuurlijk direct en indirect eect: E [Y (a) Y (a ) c] = E[Y (a, M(a)) Y (a, M(a )) c] = E[Y (a, M(a)) Y (a, M(a )) c] + E[Y (a, M(a )) Y (a, M(a )) c]. 9

18 2 Denities en identicatie van directe en indirecte eecten Op de odds ratio schaal, zal de odds ratio voor het totaal eect uiteenvallen in een product van odds ratio's voor het natuurlijk direct en indirect eect: OR T E a,a c = = = P (Y (a) = 1 c)/ {1 P (Y (a) = 1 c)} P (Y (a ) = 1 c)/ {1 P (Y (a ) = 1 c)} P (Y (a, M(a)) = 1 c)/ {1 P (Y (a, M(a)) = 1 c)} P (Y (a, M(a )) = 1 c)/ {1 P (Y (a, M(a )) = 1 c)} P (Y (a, M(a)) = 1 c)/ {1 P (Y (a, M(a)) = 1 c)} P (Y (a, M(a )) = 1 c)/ {1 P (Y (a, M(a )) = 1 c)} P (Y (a, M(a )) = 1 c)/ {1 P (Y (a, M(a )) = 1 c)} P (Y (a, M(a )) = 1 c)/ {1 P (Y (a, M(a )) = 1 c)} = OR NIE a,a c(a) OR NDE a,a c(a ). Hierbij werd gebruik gemaakt van de compositievoorwaarde die in sectie 2.3 wordt uiteengezet. Over het algemeen zeggen we dat `M een mediator is voor het eect van A op Y ' (op de risk dierence schaal) als voor een bepaald individu één van de natuurlijke indirecte eecten E[Y (0, M(1)) Y (0, M(0))] (puur) of E[Y (1, M(1)) Y (1, M(0))] (totaal) verschillend is van nul. Als er geen mediation is (i.e. als het puur indirect eect en het totaal indirect eect beiden nul zijn voor iedereen) dan zullen het puur en totaal direct eect beiden samenvallen met het totaal direct eect van A op Y. We weten al dat het totaal eect E[Y (1) Y (0)] kan geschreven worden als de som van een totaal direct eect en een puur indirect eect: E[Y (1) Y (0)] = E[Y (1, M(1)) Y (0, M(1))] + E[Y (0, M(1)) Y (0, M(0))], of als de som van een totaal indirect eect en een puur direct eect: E[Y (1) Y (0)] = E[Y (1, M(1)) Y (1, M(0))] + E[Y (1, M(0)) Y (0, M(0))]. Stel nu dat zowel het puur indirect eect als het totaal indirect eect nul zijn, i.e. als zowel E[Y (0, M(1)) Y (0, M(0))] = 0 als E[Y (1, M(1)) Y (1, M(0))] = 0, dan krijgen we dat E[Y (1) Y (0)] = E[Y (1, M(1)) Y (0, M(1))] en E[Y (1) Y (0)] = E[Y (1, M(0)) Y (0, M(0))]. Dit betekent dat het totaal eect, het totaal direct eect en het puur direct eect allen samenvallen. We zeggen dus dat M een mediator is voor het eect van A op Y van zodra één van de natuurlijke indirecte eecten verschillend is van nul. Wanneer ze immers beiden nul zijn, dan vallen het totaal eect en de natuurlijke directe eecten samen. Hetzelfde kunnen we zeggen op de odds ratio schaal. De odds ratio van het totaal eect kan geschreven worden als het product van de odds ratio van het natuurlijk indirect eect en de odds ratio van het natuurlijk direct eect. Als er geen mediation aanwezig is, i.e als de odds ratio van het indirect eect gelijk is aan één, dan valt de odds ratio van het totaal eect samen met de odds ratio van het natuurlijk direct eect. M vormt dus een mediator voor het eect van A op Y van zodra de odds ratio van het natuurlijk indirect eect verschillend is van één. 10

19 2 Denities en identicatie van directe en indirecte eecten We merken nogmaals op dat we in de praktijk niet beschikken over volledige informatie over de counterfactuals. Voor elk individu kan immers hoogstens één counterfactual geobserveerd worden. Daarom wordt in de praktijk steeds het gemiddelde eect geschat. Als er, gemiddeld genomen, een indirect eect is van A op Y via M dan moeten er individuen zijn waarvoor het eect van A op Y verloopt via M. 2.3 Veronderstellingen om causale eecten te identiceren Om de hierboven gedenieerde eecten te kunnen identiceren, zijn er een aantal veronderstellingen nodig. Hiermee bedoelen we dat deze veronderstellingen het mogelijk maken de formele denities om te zetten in uitdrukkingen die kunnen worden afgeleid uit de data Consistentie De consistentievoorwaarde [19] wordt formeel uitgedrukt als: Y (a) = Y als A = a M(a) = M als A = a Y (a, m) = Y als A = a en M = m. Consistentie veronderstelt dat wanneer de blootstelling vastgelegd wordt op niveau a en de intermediaire variabele vastgelegd wordt op niveau m, de uitkomst dezelfde waarde aanneemt als diegene die geobserveerd wordt wanneer A `op natuurlijke wijze' gelijk is aan a en M `op natuurlijke wijze' gelijk is aan m. Er wordt met andere woorden verondersteld dat de interventies die nodig zijn om A op niveau a te zetten en M op niveau m te zetten op zich geen extra eect hebben op de uitkomst. Hierdoor wordt het mogelijk om een counterfactual te gaan observeren. Deze veronderstelling zegt immers dat wanneer een persoon in de dataset de waarde a heeft voor A en de waarde m voor M, hetgeen we observeren voor zijn uitkomst Y, de waarde is van de counterfactual Y (a, m) Compositie De compositievoorwaarde [19] stelt dat, voor alle a Y (a, M(a)) = Y (a). Bij de analyse van directe en indirecte eecten is deze veronderstelling belangrijk, omdat ze ervoor zorgt dat het totaal eect kan geschreven worden als een verschil van een natuurlijk direct en indirect eect op de risk dierence schaal en als een product van een natuurlijk direct en indirect eect op de odds ratio schaal. Toch wordt de compositieveronderstelling vaak slechts impliciet gemaakt omdat ze, conceptueel gezien, geen extra problemen geeft bovenop diegene van de consistentievoorwaarde. Deze laatste eist immers dat zowel de interventie op A als de interventie op M geen extra eect heeft op de uitkomst Y, terwijl compositie enkel eist dat de interventie op M geen extra eect heeft op Y. 11

20 2 Denities en identicatie van directe en indirecte eecten Geen ongemeten confounders Deze veronderstelling zegt dat er geen ongemeten confounders mogen bestaan voor: de blootstelling-uitkomst relatie de mediator-uitkomst relatie de blootstelling-mediator relatie Y (a, m) A C (1) Y (a, m) M A, C (2) M(a) A C, (3) voor alle a en m. Bovendien wordt verondersteld dat voor elke relatie de verzameling van confounders C dezelfde is. Veronderstelling (1) zegt dat conditioneren op C voldoende is om te controleren voor confounders van de relatie tussen de blootstelling en de uitkomst. Er wordt met andere woorden verondersteld dat er, naast C, geen variabelen zijn die zowel een invloed hebben op A als op Y. Beschouw het voorbeeld waarin men het eect van roken (A) op longkanker (Y ) wil onderzoeken, waarbij A = 0 staat voor niet roken, A = 1 voor roken, Y = 0 voor geen longkanker en Y = 1 voor longkanker. Stel men heeft twee vergelijkbare groepen, niet-rokers en rokers. Voor de niet-rokers kennen we de waarde van Y (0) wegens consistentie, wat de waarde van Y (1) is weten we niet. Maar aangezien de twee groepen volledig vergelijkbaar zijn is het enige verschil tussen de groepen dat de ene groep rookt en de andere niet. Dus we verwachten dat de waarde van Y voor de niet-rokers, indien ze wel zouden roken, gelijk is aan de waarde van Y van de rokers. Met andere woorden we verwachten dat Y (1) voor de niet-rokers dezelfde waarde heeft als Y (1) voor de rokers. Dus of men nu in de rokers of de niet-rokers groep zit, de waarde van Y (1) blijft dezelfde. Analoog voor Y (0). Wanneer er geen confounders aanwezig zijn, geldt dus dat Y (a) onafhankelijk is van A voor alle a. Dit om aan te geven dat veronderstelling (1) inderdaad de interpretatie heeft dat er, naast C, geen confounders meer zijn voor de relatie tussen de blootstelling en de uitkomst. Veronderstelling (2) zegt dat conditioneren op A en C voldoende is om te controleren voor confounders van de relatie tussen de intermediaire variabele en de uitkomst. Men veronderstelt dus dat er, conditioneel op A en C geen verdere confounders zijn van de relatie tussen de intermediaire variabele en de uitkomst. Indien veronderstellingen (1) en (2) gelden kunnen controlled directe eecten geïdenti- ceerd worden zoals wordt aangetoond in sectie 2.4. Wanneer veronderstelling (1) geldt, maar veronderstelling (2) niet, dan zullen zowel het controlled direct eect, het natuurlijk direct eect als het natuurlijk indirect eect over het algemeen niet identiceerbaar zijn. Veronderstelling (3) is nodig om natuurlijke eecten te kunnen identiceren en kan geïnterpreteerd worden als: conditioneel op C zijn er geen ongemeten confounders voor de 12

21 2 Denities en identicatie van directe en indirecte eecten relatie tussen de blootstelling A en de intermediaire variabele M. Er wordt dus met andere woorden verondersteld dat er, naast C, geen andere variabelen zijn die zowel A als M beïnvloeden. Om natuurlijke directe en indirecte eecten te kunnen identiceren is er nog een vierde veronderstelling [19] nodig Veronderstelling 4 Voor alle a, a en m: Y (a, m) M(a ) C. (4) Indien er een variabele L bestaat, die een gevolg is van A en een confounder vormt voor de relatie tussen M en Y, dan zal veronderstelling (4) niet voldaan zijn, ongeacht er beschikbare data over L aanwezig is [19]. Als veronderstelling (4) niet voldaan is, dan is er aangetoond dat natuurlijke directe en indirecte eecten niet algemeen geïdenticeerd kunnen worden [2]. Figuur 2: Confounder voor de relatie mediator-uitkomst, die zelf een gevolg is van de blooststelling Deze veronderstellingen zijn in de praktijk moeilijk te testen en het is vaak moeilijk om aannemelijke situaties te bedenken waarin de veronderstellingen plausibel zijn. Om de odds ratio's van natuurlijke directe en indirecte eecten te kunnen identiceren, moeten veronderstellingen (1)-(4) gelden. Vooral veronderstellingen (2) en (4) vormen strenge eisen. Wanneer er een gevolg van de blootstelling bestaat die op zijn beurt zowel de intermediaire variabele als de uitkomst beïnvloedt, zal voorwaarde (4) niet voldaan zijn, ongeacht er data voorhanden is over deze confounder. Dit in tegenstelling tot veronderstellingen (1)-(3) die zouden kunnen voldaan zijn, of toch tenminste bij benadering, wanneer er meer en meer data wordt verzameld over confounders C. Vandaar dat men voorwaarden (1)-(3) `geen ongemeten confounders' voorwaarden noemt. Er mogen met andere woorden wel confounders aanwezig zijn, maar ze moeten gemeten worden om ze dan te kunnen opnemen in het model. Voorwaarde (4) daarentegen eist dat er helemaal geen gevolg van de blootstelling bestaat, die een confounder vormt voor de relatie tussen intermediaire variabele en uitkomst. Of er nu data voorhanden is over een dergelijke confounder of niet, maakt geen verschil; voorwaarde (4) zal sowieso niet voldaan zijn. Het probleem is dat in vele contexten voorwaarde (4) niet realistisch is. Stel bijvoorbeeld dat 13

22 2 Denities en identicatie van directe en indirecte eecten we in de JOBS II dataset, die later nog aan bod zal komen, het eect van jobworkshops (A) op mentale gezondheid (Y ), al dan niet via het vinden van werk (M), bekijken. Dan is het niet ondenkbaar dat het zoeken naar werk, wat zelf een gevolg is van de interventie, zowel een invloed heeft op het vinden van werk als op de mentale gezondheid. Het zoeken naar werk zou dan de variabele L zijn, zoals voorgesteld in guur 2. Veronderstelling (4) is meer aannemelijk in situaties waarin de intermediaire variabele onmiddellijk na of niet veel later dan de blootstelling wordt gemeten [29]. We merken op dat voorwaarden (1)-(3) niet uit het oog mogen verloren worden. Vaak wordt er te weinig aandacht besteed aan het opsporen van confounders met vertekende schatters als gevolg. Om geldige schatters te krijgen, moet men alle confounders van zowel de blootstelling-uitkomst relatie, blootstelling-mediator relatie als de mediator-uitkomst relatie opsporen en er data over verzamelen. In de praktijk is dit niet zo eenvoudig. Het is met andere woorden erg belangrijk voldoende na te denken over mogelijke confounding, eerder dan de bekomen resultaten zomaar aan nemen. Wanneer men de odds ratio van het controlled direct eect wil schatten, zijn enkel veronderstellingen (1) en (2) vereist. Indien er echter een variabele L aanwezig is die een gevolg is van de blootstelling A en een confounder vormt voor de relatie tussen M en Y, moet voorwaarde (2) aangepast worden tot (2*): Y (a, m) M {A, C, L}. Hierbij veronderstellen we dat er data over L voorhanden is. Bovendien zal de voorgestelde schattingstechniek geen geldige schattingen geven van de controlled direct eect odds ratio, zelfs al is er data over L en gelden voorwaarden (1) en (2*). Andere statistische benaderingen zoals marginal structural models [22], [27], [31] of structural nested models [8], [21], [26], [34] kunnen dan aangewend worden om deze odds ratio te kunnen schatten. Verder kunnen er problemen onstaan rond de zogenaamde interventies. We verwijzen hier naar het controlled direct eect. De interpretatie van een dergelijk eect vereist immers dat men nadenkt over interventies die voor alle personen de intermediaire variabele M op dezelfde waarde m zet. Vaak is het niet realistisch iedereen in de studie dezelfde waarde voor M te geven. Bovendien vereist de consistentievoorwaarde dat het vastleggen van M op een vaste waarde geen bijkomend eect heeft op de uitkomst Y. Het is moeilijk om in de praktijk dergelijke geloofwaardige interventies te vinden. Ofwel omdat de intermediaire variabele niet manipuleerbaar is, ofwel omdat elke aannemelijke manipulatie de uitkomst bijkomend beïnvloedt. Dit is zeker het geval in psychologische studies, waarin indirecte eecten vaak aan bod komen, omdat het daar vaak gaat over gedragingen, meningen of reacties die moeilijk te manipuleren zijn. Maar zelfs in gevallen waarin het niet mogelijk is om een aannemelijke interventie te bedenken om de intermediaire variabele vast te leggen, kan de denitie van het controlled direct eect toch nuttig zijn, omdat dit eect weergeeft wat het blootstellingseect zou zijn als men niets anders zou doen dan de intermediaire variabele een vaste waarde geven in de ganse populatie. Deze problemen treden minder op bij de interpretatie van natuurlijke directe en indirecte eecten. Ten eerste moet men de intermediaire variabele vaststellen op een waarde die `natuurlijk' voorkomt, bijvoorbeeld M(a) of M(a ), in plaats van op een willekeurig niveau m dat voor bepaalde personen misschien nooit voorkomt voor om het even welke blootstelling a. Ten tweede, als men bij de denitie van het natuurlijk direct eect a gelijkstelt aan 0 is het eenvoudiger om aannemelijke interventies te bedenken. Men kan 14