Bloedplaatjesaggregatiemetingen met Multiplate : een nuttige tool voor geïndividualiseerde antistollingstherapie?

Transcriptie

1 Bloedplaatjesaggregatiemetingen met Multiplate : een nuttige tool voor geïndividualiseerde antistollingstherapie? 7 juni ASO Inge Geerts Klinische Biologie

2 OVERZICHT 1. Inleiding Werkingsmechanisme thienopyridines Problematiek van clopidogrel resistentie 2. Vragen Verschillende meetsystemen Diagnostische performantie VerifyNow en Multiplate Benchmarking Analytische validatie Multiplate Preliminaire data klinische validatie Multiplate 2

3 1. Inleiding PCI met stent Tweevoudige antistolling ASA + thienopyridine betere outcome dan met ASA alleen Lange behandeling (drug eluting stents): Vroegtijdig stoppen met tweevoudige antistolling ~ stent trombose Grines et al. Circulation 2007; 115: Restenose = belangrijke complicatie incidentie (30 d) ~ 0.6 à 0.7%* 3 *Stettler et al. Lancet 2007; 370: *Iakovou et al. JAMA 2005; 293:

4 4 1. Inleiding

5 1. Inleiding: werkingsmechanisme thienopyridines ADP antagonisten = Clopidogrel, prasugrel, ticlopidine Irreversiebele binding P2Y 12 subtype ADP receptor Blokkage van glycoproteine IIb/IIIa pathway inhibitie bloedplaatjes aggregatie 5

6 1. Inleiding Prasugrel versus clopidogrel ACC/AHA/SCAI guideline (2009) The guidelines do not endorse explicitly one of the thienopyridines over the other.several reasons Although the composite efficacy end point favored prasugrel, driven predominanly by a difference in nonfatal MI s, with deaths and nonfatal strokes being similar, bleeding was increased in the prasugrel group. In addition, the comparison of the 2 drugs is based a single large trial. Furthermore, there are some emerging studies that suggests there may be some patiens who are resistant to clopidogrel, but there is little information about the use of strategies to select patients who might do better with prasugrel. There is not yet experience with the use of prasugrel in routine community practice Preventie trombose Risico bloeding Kushner et al. JACC 2009; 54:

7 1. Inleiding Problematiek clopidogrel resistentie It is estimated that 2 percent to 14 percent of the U.S. population are poor metabolizers. The FDA recommends that health care professionals consider alternative dosing of Plavix for these patients, or consider using other anti-platelet medications. Tests are available to assess CYP2C19 genotype to determine if a patient is a poor metabolizer. CYP 2C19 allel variant geen effect op Prasugrel Ook belang van variabele intestinale absorptie en functionele variabiliteit van CYP P450 (geneesmiddeleninteracties) 7

8 1. Inleiding Problematiek clopidogrel resistentie Clopidogrel resistentie Actief metaboliet Antistollingseffect Geen remming aggregatie Bonello et al, J Am Coll Cardiol, 2010; 56:

9 2. Vragen Welke meetsystemen (POCT devices) worden gebruikt voor de detectie van clopidogrel resistentie? Kunnen deze meetsystemen (POCT devices) de outcome verbeteren na PCI + stent? Is er al veel ervaring met deze systemen? Imeldaziekenhuis: Multiplate Analytische validatie Preliminaire data klinische validatie 9

10 Verschillende meetsystemen? LTA Light transmission aggregometry VASP Vasodilator-stimulated phosphoprotein Uitgebreide staalvoorbereiding Gespecialiseerde apparatuur Getraind personeel Weinig gestandaardiseerd Plateletworks (Helena Laboratories) Tijdafhankelijk (< 5-10 min) Veel manuele handelingen / complex TEG platelet mapping Thienopyridine effect niet te detecteren PFA-100 Platelet Function Assay-100 (Dade-Behring) Impact-R Trombelastography (Hemoscope Corp) (Diamed) 1 studie Multiplate (Nodia) Verify Now (Accumetrics, Inc) 10

11 2. Vragen Welke meetsystemen (POCT devices) worden gebruikt voor de detectie van clopidogrel resistentie? Kunnen deze meetsystemen (POCT devices) de outcome verbeteren na PCI + stent? Is er al veel ervaring met deze systemen? Imeldaziekenhuis: Multiplate Analytische validatie Preliminaire data klinische validatie 11

12 Diagnostische performantie? VerifyNow Prospectieve studies: VerifyNow en klinische outcome na PCI Studie N Primair eindpunt Follow -up Cut-off (PRU) Sens (%) Spec (%) NPV (%) PPV (%) LR+ AUC (ROCcurve) LR- Patti et al CV dood, MI, TVR 30 d (p = 0.016) / / / / Price et al CV dood, MI, ST 6 m (p = 0.02) Marcucci et al CV dood, MI 12 m (p < 0.001) Breet et al CV dood, MI, ST, CVA 12 m (p < 0.001) Patti et al, JACC 2008; 52: Price et al, Eur Heart J 2008; 29: Marcucci et al, Circulation 2009; 119: Breet et al, JAMA 2010;303(8):

13 Diagnostische performantie? Multiplate - ST Prospectieve studies: Multiplate en klinische outcome na PCI Studie N Primair eindpunt Followup Cut-off (U) Sens (%) Spec (%) NPV (%) PPV (%) LR+ AUC (ROCcurve) LR- Sibbing et al ST 30 d (p = 0.001) Siller-Matula et al ST 6 m (p = 0.012) Siller-Matula: incidentie : 0.7% Sibbing: incidentie : 0.6% 13 Sibbing et al, J Am Coll Cardiol, 2009; 53: Siller-Matula et al, J Tromb Haemost 2010; 8:

14 Diagnostische performantie? Nomogram van Fagan Incidentie: 0.6 (0.7)% op ST (pretest-probabiliteit) LR+: 4.4 (7.2) Posttest-probabiliteit 3 à 5% Sibbing et al, J Am Coll Cardiol, 2009; 53: Siller-Matula et al, J Tromb Haemost 2010; 8: Sibbing et al. Siller-Matula et al.

15 Diagnostische performantie? Multiplate - ST Bovenste quintiel ( > 416 AU min) patiënten low responders (N = 323) Normal responders (N = 1285) LOW NORMAL RESPONSE Risico stent trombose (< 30d) 2.2% vs 0.2% (p < ) Mortaliteit: 1.2% vs 0.4% (p = 0.07: niet significant) Dood + ST: 3.1% vs 0.6% (p < 0.001) 1. Low responders, gedetecteerd met Multiplate, significant geassocieerd met toename van risico ST Sibbing et al, J Am Coll Cardiol, 2009; 53:

16 Diagnostische performantie? Multiplate - Bloeding N =2533 Goede clopidogrel respons gelinkt met bloedingen? Primair eindpunt: majeure bloeding (incidentie: 1.3%) (secundair: mineure bloeding: 5.4%) Cutoff = 188 AU min (~ ROC curve) 975 enhanced respons 1558 overige patiënten Incidentie van majeure bloeding significant hoger bij enhanced responders vs overige patiënten (2.2% vs 0.8%) Studie N Primair eindpunt Cut-off (U) Sens (%) Spec (%) NPV (%) PPV (%) LR+ AUC (ROCcurve) LR- Sibbing et al Majeure Bloeding (in-hospital) (p = 0.017) Sibbing et al, J Thromb Haemost 2010; 8: 250-6

17 Diagnostische performantie? Multiplate - ST Multiplate Lage waarden Hoge waarden Enhanced responders Cutoff? Low responders Majeure bloedingen Stent tromboses Sibbing et al, J Thromb Haemost 2010; 8: 250-6

18 Verschillende meetsystemen? VerifyNow versus Multiplate VerifyNow Multiplate Meetprincipe Turbidimetrie Impedantie Eenheid PRU U (AUC na 5-) Correlatie met gouden standaard ± (r = 0.73) ± (r = 0.73) Correctie baseline plaatjes activiteit ja nee Analytische imprecisie (CV%) ~15 Diagnostische performantie (ROC-curve) ± ( ) + ( ) Voorgestelde cut-off waarde PPV (%) NPV (%) Likelihood ratio + Prijs - (7 13) ++ (94 99) - (~2) (2.7 5) ++ (99-100) ± (4-7) RIZIV terugbetaling (volledige trombocytenaggregatie met verschillende inductoren): B1000 ( 31.10) aan 25%

19 Verschillende meetsystemen? Meta-analyse 2010 N =9187 (20 studies) PCI patiënten met verhoogde residuele plaatjes reactiviteit (HPR) na clopidogrel inname Primaire eindpunten: CV dood, ST, niet-fataal MI en MI Percentage HPR sterk verschillend tussen studies ( ) VerifyNow : gemiddeld 33.9% (5 studies) Multiplate : gemiddeld 16.8% (2 studies) Enkel de gekozen cut-off waarde en het type assay hadden een significante invloed op HPR Geen standaardisatie! 19 Aradi et al. Am Heart J 2010; 160:

20 Meta-analyse Aradi et al. Am Heart J 2010; 160:

21 Clinical trials : o.a. GRAVITAS AFGEROND Bonello et al, J Am Coll Cardiol, 2010; 56:

22 Clinical trials : GRAVITAS Price et al. Am Heart J 2009; 157:

23 Clinical trials : GRAVITAS Geen significante verschillen (ook niet voor bloedingen) Dus, niet zinvol om clopidogrel non / low responders te behandelen met een dubbele onderhoudsdosis NOOT 1: 41% verhoogde reactiviteit (>> andere studies) NOOT 2: Laag risico patiënten: 80% stabiele hartziekte (praktijk?) 23 Price et al. JAMA 2011; 305:

24 Conclusie 1. Tot op heden bestaan er geen aanbevelingen voor het gebruik van bloedplaatjesfunctietesten voor de inschatting van het effect van de thienopyridine behandeling in een routine klinische setting 2. (Nog) onduidelijk of het aanpassen van de antistollingstherapie op geleide van deze assays het risico op cardiovasculaire ischemische events vermindert 24

25 2. Vragen Welke meetsystemen (POCT devices) worden gebruikt voor de detectie van clopidogrel resistentie? Kunnen deze meetsystemen (POCT devices) de outcome verbeteren na PCI + stent? Is er al veel ervaring met deze systemen? Imeldaziekenhuis: Multiplate Analytische validatie Preliminaire data klinische validatie 25

26 Benchmarking Gebruik op de dienst cardiologie: ZOL Genk OLV Aalst UZA Antwerpen Imelda Bonheiden Test Multiplate Multiplate Multiplate Multiplate Studie / X? X? Routine X X* X X* *startfase of onder klinische validatie

27 Benchmarking UZ Brussel Brugmann Brussel Nederland Maastricht Test Multiplate Multiplate Multiplate Studie / / X Routine X X / niet PCI (?) niet PCI UZ Leuven: LTA, PFA-100: primaire hemostasestoornissen. Multiplate testfase Jessa Hasselt: VASP, gebruik in studies

28 2. Vragen Welke meetsystemen (POCT devices) worden gebruikt voor de detectie van clopidogrel resistentie? Kunnen deze meetsystemen (POCT devices) de outcome verbeteren na PCI + stent? Is er al veel ervaring met deze systemen? Imeldaziekenhuis: Multiplate Analytische validatie Preliminaire data klinische validatie 28

29 Pre-analyse Tubes? Speciale tube: 3 ml plastiek tube met hirudine als anticoagulant (25 µg/ml), Dynabyte Directe trombine inhibitors: reduceren de concentratie van divalente kationen (bv. Ca 2+ ) in plasma NIET; waardoor een betere fysiologische omgeving wordt gehandhaafd dan bij gebruik van citraat 5 x omzwenken verzenden labo A. Johnson, Thromb Haemost Jun;99(6):

30 Pre-analyse STAALTRANSPORT Buizenpost: turbulentie en snelheden, in bochten en aankomst in labo, minimaal blijven Temperatuur: Tk TIJDSTIP BEPALING Na 30 min op Tk TAT Bepaling < 90 min na afname (aggregatie neemt hierna snel af) Bollinger et al. platelets 2009: Braun et al, 2009

31 AANVRAAGFORMULIER Pre-analyse

32 Pre-analyse AANVRAAGFORMULIER: vervolg

33 Analytische validatie REFERENTIEPOPULATIE Imeldaziekenhuis AZM UZA UZ Brussel Firma N = 20 N = 25 N = 20 N = 31 N = 206 Referentie-interval (U) * *: 5 de -95 ste 33

34 Analytische validatie GESLACHT LEEFTIJD P = P =

35 Analytische validatie IMPRECISIE Imeldaziekenhuis AZM UZA UZ Brussel Within-run imprecisie (%) ANALYTISCHE PERFORMANTIE CRITERIA Bron - Formule Intra-individuele biologische variatie (CVw) : 15.0% Toth et al. Inter-individuele biologische variatie (CVb): 14.6% Spreiding referentiepopulatie Biologische groepsvariatie (CVg): 21.0% CV groepsvariatie = (CV 2 within-subject + CV 2 between-subject) 1/2 Toelaatbare analytische imprecisie: 7.5% CV analytical < 0,5 x CVw CVw: CV within-subject ; CVb: CV between-subject 35

36 Analytische validatie MAXIMALE HOUDBAARHEID VAN HET STAAL Vrouw Inter-run (within-day) CV: 39% Man Inter-run (within-day) CV: 25% Tijdstip van bepaling is kritisch! Eis: < 15% (intra-individueel) Voldaan: indien bepaling tussen min (idem UZ Brussel, AZM: min) 36

37 Klinische validatie: DOELSTELLING 1. Klinisch valideren van de Multiplate voor bloedplaatjes aggregatiemetingen 2. Alle patiënten, die PCI ondergaan, testen A. Prevalentie ST in Imeldaziekenhuis dezelfde als in literatuur? B. Prevalentie van clopidogrel resistentie in Imeldaziekenhuis dezelfde als in literatuur C. Is het mogelijk om risicofactoren te identificeren? 37

38 Cut-off? Clopidogrel monitoring: DISTRIBUTIE Hirudin blood non-response according to pre-defined cut-off 42 U (= bovenste quintiel) non-response according to ROC analysis 47 U wide variation of ADP induced aggregation Sibbing et al, J Am Coll Cardiol, 2009; 53:

39 Algoritme - München NB: The antiplatelet treatment of the patient should always be acceptable regarding the clinical status of the patient in the light of current recommendations by the clinical societies, also without reference to the Multiplate result. Intensifying anti-platelet therapy can increase 39 bleeding.

40 Klinische validatie: Populatie PATIENTENPOPULATIE IN IMELDAZIEKENHUIS ± 1000 PCI / jaar (± 25 % door externe cardiologen 18/01 06/05 (16 weken): 280 stalen 18 / week ± 3 per dag 200 patiënten bekeken Oplaaddosis: 46.5% 31% 8% 14.5% 40

41 Klinische validatie: Populatie Onderhoudsdosis: 72% 15.5% 4.5% 1% 41

42 Klinische validatie: Patiëntenkarakteristieken VARIABELE Algemeen (N =200) VARIABELE Algemeen (N =200) Leeftijd 66.7 ± 13.0 Mannen 137 (68.5%) Vrouwen 63 (31.5%) Presentatie [5] Geen acuut coronair syndroom 100 (51%) Acuut coronair syndroom 95 (49%) STEMI 36 (18%) NSTEMI 34 (17%) onstabiele angor 25 (13%) Voorgeschiedenis [4] Voorgaande CABG - PCI 96 (49%) Geen voorgaande CABG - PCI 100 (51%) BMS: 43% en DES: 54% Laboratorium Bloedplaatjesaantal (x 10 3 /µl) ± 58.0 Witte bloedcelaantal (x 10 3 /µl) 8.8 ± 2.9 Hemoglobine (g/dl) 12.9 ± 1.5 Fibrinogeen (mg/dl) [51] ± Klassieke risicofactoren Roken [17] 62 (34%) BMI > 30 [13] 40 (21%) Hypertensie [15] 118 (64%) Hypercholesterolemie [15] 154 (83%) LV ejectiefractie < 45% [26] 18 (10%) Diabetes mellitus [20] 43 (24%) Nierinsufficientie [16] 12 (6.5%) 42

43 Klinische validatie: Verdeling ADP aggregatie (U) (N = 200) ADP aggregatie (U) clopidogrel 600 mg (N= 93) ADP aggregatie (U) prasugrel 60 mg (N= 29) ADP aggregatie (U) Follow-up # (N= 62) Gemiddelde Mediaan Standaarddeviatie Minimum * * * * Maximum Spreiding (CV) Niet normaal verdeeld Shapiro-Wilk: p <

44 Klinische validatie: Resultaten OPLAADDOSIS: 600 mg clopidogrel versus 60 mg prasugrel 44 p < GESLACHT EN LEEFTIJD GEEN INVLOED OP ADP-test

45 Klinische validatie: Resultaten AFWIJKENDE WAARDEN Patiëntnummer Therapie Resultaat ADP-test (U) Clopidogrel Oplaaddosis: 600 mg Onderhoudsdosis: 75 mg/d Clopidogrel Oplaaddosis: 600 mg Onderhoudsdosis: 75 mg/d Clopidogrel 5/144 (3.5 %) 158 Clopidogrel Oplaaddosis: 600 mg Onderhoudsdosis: 75 mg/d Clopidogrel Oplaaddosis: 300 mg Onderhoudsdosis: 75 mg/d Ticlopidine Ondrhoudsdosis: 250 mg/12u Clopidogrel follow-up Onderhoudsdosis: 75 mg/d Clopidogrel follow-up Onderhoudsdosis: 75 mg/d 43 45

46 Klinische validatie: Resultaten 1. TIJDSTIP Bepaling dag na oplaaddosis (N = 138; gemiddelde = 16 U) versus bepaling bij patiënten onder onderhoudstherapie (N = 62; gemiddelde = 19 U) Niet statisch significant verschillend patiënten (18): analyse dag na PCI en tijdens onderhoudsdosis Statisch significant verschillend 46 N =18; p <

47 Klinische validatie: Resultaten ACUUT EVENT < 30 dagen Patiëntnummer ADPtest ACS? Therapie Type Stent Plaats stent CV event 30d JA, STEMI Clopidogrel Oplaaddosis: 600 mg Onderhoudsdosis: prasugrel 10 mg BMS RCA Acute ST (enkele uren na PCI) NEE Onderhoudsdosis: clopidogrel 75mg DES LAD RCX Bijkomende PCI RCA (gepland?)* JA, STEMI Prasugrel Oplaaddosis: 60 mg Onderhoudsdosis: 10 mg/d BMS 1ste diagonaaltak Bloeding na PCI in Lies 47

48 Klinische validatie: Casusbespreking clopidogrel 600 mg Follow-up: prasugrel 10 mg 48

49 Klinische validatie: Discussie ACS versus electief Sibbing et al.: 33% vs 67% Siller-Matula et al.: 9% vs 91% Imelda: 49% vs 51% Stent: BMS versus DES Sibbing et al.: 98% vs 2% Siller-Matula et al.: 99% vs 1% Imelda: 54% vs 43% (3% beide) Aantal low responders: Sibbing et al.: 20% Siller-Matula et al.: 13% Imelda: 3.5% TIJDSTIP BEPALING? 49

50 Klinische validatie: Discussie Tijdstip bepaling Sibbing et al.: na 600 mg clopidogrel (ook als onderhoudtherapie), voor PCI Siller-Matula et al.: na 600 mg clopidogrel (N = 326: onderhoudstherapie; geen extra dosis), Imelda: ochtend na PCI onmiddellijk na PCI Voordeel: staalnames en bepalingen in batch (TAT) en interpretatie met andere laboresultaten Nadeel: minder gestandaardiseerd (meestal: uur na PCI) GPIIb/IIIa inhibitoren NSTEMI: eptifibatide Meer gebruik van trombine-inhibitoren (bv. Bivaluridine) Vermelding aanvraag 50

51 Kostprijs - terugbetaling GESCHATTE KOSTPRIJS NOMENCLATUUR Kostprijs (euro) Overhead (toestel)? Analysekost *Afnametube (hirudine) 1.21 *ADP reagens 4.84 *Analysecuvet 6.37 Personeelskost 10 TOTAAL In batch: Slechts één inductor gebruikt ADP-test niet in aanmerking voor RIZIV terugbetaling Volledige studie van de thrombocytenaggregatie in aanwezigheid van verscheidene inductoren met continu registreren van aggregatiecurven, ten minste drie inductoren (Maximum 1) B

52 TO DO Overleg te plannen met de dienst cardiologie voor bespreking van de tussentijdse resultaten Verdere opvolging van de resultaten van de ADP-test en verwerking van de resultaten Terugkoppeling naar de dienst cardiologie en besluitvorming (Cut-off?) 52

53 Suggesties? Vragen? Bedenkingen? 53