Concept Revisie Richtlijn cervixcarcinoom

Transcriptie

1 Mogelijk gemaakt in samenwerking met: Concept Revisie Richtlijn cervixcarcinoom Inhoudsopgave 1. ALGEMEEN Epidemiologie/Etiologie SCREENING PATHOLOGIE DIAGNOSTIEK Medisch Technisch Symptomen Lichamelijk onderzoek Laboratorium onderzoek Voorlichting en communicatie Continuïteit van zorg / organisatie Spreiding en concentratie, infrastructuur Primaire tumor Lymfekliermetastasen Schildwachtklierbiopt Metastasen op afstand Tumormarkers BEHANDELING Medisch technisch Stadium IA Stadium IA Stadium IB1 en IIA Stadium IB2, IIA-IVA Stadium IVb Voorlichting en communicatie continuïteit van zorg Spreiding en concentratie, infrastructuur Fertiliteitsparende behandeling Algemeen Conisatie Radicale trachelectomie Vaginale radicale trachelectomie Abdominale radicale trachelectomie Experimentele protocollen ADJUVANTE SYSTEMISCHE BEHANDELING NA INITIËLE BEHANDELING Medisch technisch Postoperatieve radiotherapie Salvage chirurgie Postoperatieve chemoradiatie NACONTROLE EN NAZORG Algemeen Gevolgen en aanpak 1e jaar Detectie nieuwe kankermanifestaties Op welke termijn kunnen nieuwe kankermanifestaties optreden? Bestaat er voor deze kankermanifestaties een effectieve behandeling? Is de behandeleffectiviteit hoger naarmate het recidief eerder wordt gediagnosticeerd? Welke diagnostiek is het meest geschikt om behandelbare nieuwe kankermanifestaties vroeg en accuraat te diagnosticeren?... 42

2 Scenario voor vroegdetectie Evaluatie medisch handelen Organisatie van nazorg Seksuele dysfunctie Psycho-educatie Medicatie Vaginale dilatatie DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING LOKAAL / LOKOREGIONAAL RECIDIEF Medisch technisch Lokaal recidief zonder eerdere radiotherapie Lokaal recidief na eerdere radiotherapie Voorlichting en communicatie Continuïteit van zorg Spreiding en concentratie, infrastructuur DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING METASTASEN OP AFSTAND Medisch technisch Recidief op afstand, al dan niet met lokaal recidief Voorlichting en communicatie Continuïteit van zorg PALLIATIEVE ZORG TNM CLASSIFICATIE SAMENVATTING Bijlage 1 Samenstelling werkgroep Bijlage 2 Werkgroepleden Bijlage 3 Onafhankelijkheid werkgroepleden Bijlage 4 Betrokken en autoriserende verenigingen Bijlage 5 Wetenschappelijke onderbouwing Bijlage 6 Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht Bijlage 7 Format Overige overwegingen en Formuleren van aanbevelingen Bijlage 8 Uitgangsvragen Bijlage 9 Literatuur searches Bijlage 10 Evidence tabellen Bijlage 11 Tabellen overige overwegingen Bijlage 12 Voorbeeld nazorgplan cervixcarcinoom Bijlage 13 Actualisatie Bijlage 14 Houderschap richtlijn Bijlage 15 Juridische betekenis van richtlijnen Bijlage 16 Verantwoording Bijlage 17 Implementatie en evaluatie Bijlage 18 Kennislacunes Bijlage 19 Referenties

3 ALGEMEEN Aanleiding In 2010 is de richtlijn cervixcarcinoom consensus based gereviseerd. De richtlijn is nu evidence based gereviseerd voor 6 onderwerpen. Daarbij is samengewerkt met het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) uit België. Doelstelling Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus. Doelgroep Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met cervixcarcinoom: gynaecologen, radiotherapeuten, medisch oncologen, radiologen, pathologen, oncologieverpleegkundigen, huisartsen, IKNL-consulenten, maatschappelijk werkers en psychologen. Tevens wordt deze richtlijn gebruikt voor het maken van patiënten informatiemateriaal in samenwerking met het KWF. Werkwijze werkgroep consensus based richtlijn 2010 De consensus based richtlijn cervixcarcinoom uit 2010 is gemaakt binnen de Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie (CRGO) Dit is een landelijke multidisciplinair samengestelde commissie. Er is gewerkt op basis van consensus. De meest recente literatuur is gehanteerd. De richtlijnen zijn in alle regio's besproken. Tevens zijn zij aan alle leden van de NVOG, LPRGT en NVMO ter goedkeuring voorgelegd. De richtlijnen hebben een adviserend karakter. De revisie van de richtlijn in 2010 heeft dusdanig beperkte aanpassingen opgeleverd ten aanzien van de richtlijn uit 2006, dat deze niet opnieuw uitgebreid aan het veld is voorgelegd Werkwijze werkgroep evidence based richtlijn 2011 In november 2010 is er een knelpunteninventarisatie gehouden in het veld bij professionals en patiënten(vertegenwoordigers). De meest relevante knelpunten zijn uitgewerkt tot zes uitgangsvragen (zie bijlage 8). Vier uitgangsvragen zijn tussen KCE en het IKNL verdeeld. Deze samenwerking bestond uit de verdeling van het literatuuronderzoek, de critical appraisal, evidence tabellen en de literatuurbespreking. Hierbij heeft KCE uitgangsvraag 2 en 3 uitgewerkt, het IKNL uitgangsvraag 1 en 4. Beide partijen hebben elkaars resultaten gevalideerd. In het geval van discrepanties werd consensus bereikt door middel van discussie. Daarnaast heeft het IKNL de resultaten van de uitgangsvragen 5 en 6 van KCE ontvangen. Voor iedere uitgangsvraag werd uit de richtlijnwerkgroep een subgroep geformeerd. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in subgroepen de teksten die uiteindelijk door de hele richtlijnwerkgroep zijn geaccordeerd. De teksten van de richtlijn cervixcarcinoom uit 2010 zijn waar nodig geactualiseerd. De concept richtlijn is in september 2011 naar alle betrokken wetenschappelijke-, beroeps- en patiëntenverenigingen en de landelijke en regionale tumorwerkgroepen gestuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar wordt de richtlijn in december 2011 naar de mandaterende wetenschappelijke- en beroepsverenigingen gestuurd ter autorisatie. Meer informatie over Samenstelling werkgroep (zie bijlage 1) Werkgroepleden (zie bijlage 2) Onafhankelijkheid werkgroepleden (zie bijlage 3) Betrokken en autoriserende verenigingen (zie bijlage 4) Wetenschappelijke onderbouwing (zie bijlage 5) Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht (zie bijlage 6) Format Overige overwegingen en formuleren van aanbevelingen (zie bijlage 7) Uitgangsvragen (zie bijlage 8) Literatuursearches (zie bijlage 9) Evidence tabellen (zie bijlage 10) Tabellen overige overwegingen (zie bijlage 11) Actualisatie (zie bijlage 13) 3

4 Houderschap richtlijn (zie bijlage 14) Juridische betekenis (zie bijlage 15) Verantwoording (zie bijlage 16) Implementatie en evaluatie (zie bijlage 17) Kennislacunes (zie bijlage 18) 4

5 Epidemiologie/Etiologie (Redactionele update) Literatuurbespreking De incidentie van het cervixcarcinoom in Nederland bedraagt 7 per vrouwen (gemiddeld 679 nieuwe patiënten tussen ) per jaar (zie figuur 1). De screening op en de behandeling van de voorstadia van het cervixcarcinoom, zoals gedurende de laatste decennia actief gedaan wordt, heeft een gunstig effect op de incidentie van het cervixcarcinoom. De leeftijdsverdeling van het carcinoom van de cervix vertoont een curve verlopend van jaar met een piek rond de jaar. In 74% van de gevallen is cervixcarcinoom een plaveiselcelcarcinoom, in 18% een adenocarcinoom en in 8% één van de andere carcinomen. De belangrijkste risicofactor voor het cervixcarcinoom is een persisterende infectie met een oncogeen HPV type. De sterfte aan cervixcarcinoom bedraagt 2 per vrouwen (gemiddeld 224 patiënten tussen ) per jaar (zie figuur 1). Het cervixcarcinoom breidt zich voornamelijk uit via directe doorgroei in de omgeving en via lymfogene verspreiding. De para-aortale klieren zijn secundaire stations en zijn zelden aangedaan zonder aanwezigheid van uitzaaiingen in de pelviene klieren. De belangrijkste prognostische factoren zijn: FIGOstadium, lymfkliermetastasen en tumorvolume. Figuur 1 Incidentie en sterfte van patiënten met cervixcarcinoom in Nederland in de periode gestandaardiseerd voor leeftijd (Bron: 5

6 Tabel 1 Vijfjaarsoverleving van patiënten met cervixcarcinoom per stadium (TNM 6e editie; Bron: Aantal jaren na diagnose Stadium (TNM 6e editie) Ia 100% 100% 99% 99% 99% 99% Ib 100% 99% 95% 93% 92% 90% IIa 100% 96% 86% 82% 79% 80% IIb 100% 93% 82% 74% 70% 68% IIIa 100% 77% 58% 54% 48% 37% IIIb 100% 84% 69% 62% 58% 56% IVa 100% 48% 31% 24% 23% 22% IVb 100% 36% 18% 13% 11% 10% Figuur 2 Vijfjaarsoverleving van patiënten met cervixcarcinoom per stadium (TNM 6e editie; Bron: SCREENING (Redactionele update) Literatuurbespreking In Nederland bestaat het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. Tussen 30 en 60 jaar wordt eens per vijf jaar een uitstrijkje gemaakt. Zie verder richtlijn Cervicale Intra-epitheliale Neoplasie (CIN). 6

7 PATHOLOGIE (Redactionele update) Literatuurbespreking Classificatie van maligne cervix tumoren Classificatie van maligne cervix tumoren geschiedt volgens de WHO. Hier worden alleen de hoofdgroepen genoemd: Plaveiselcelcarcinoom Adenocarcinoom, waaronder het adenosquameus carcinoom. Andere epitheliale tumoren, waaronder neuroendocriene tumoren (zeldzaam) Mesenchymale tumoren (bijv. leiomyosarcoom, rhabdomyosarcoom) Mixed epitheliale en mesenchymale tumoren Maligne lymfomen Doorgroei endometriumcarcinoom Metastasen Plaveiselcelcarcinoom Bij 70% van de cervixcarcinomen is er sprake van de plaveiselcel vorm. Graderen bij plaveiselcelcarcinoom is slecht reproduceerbaar en heeft geen goede relatie met het klinisch beloop. Om die reden wordt graderen van plaveiselcelcarcinoom niet aanbevolen. Wel maakt de WHO een onderscheid tussen grootcellig verhoornend en grootcellig niet-verhoornend plaveiselcelcarcinoom. Indien een of meerdere hoornparels worden aangetroffen is er sprake van een grootcellig verhoornend plaveiselcarcinoom. Adenocarcinoom Indien endocervicale klierbuisjes met een atypische epitheelbekleding zoals bij adenocarcinoom in situ microscopisch niet meer in een normale architecturele rangschikking gelegen zijn dan wel dieper gelegen zijn dan het niveau van de pre-existente endocervicale klierbuizen, is er sprake van een invasief adenocarcinoom. Early invasion is bij adenocarcinomen soms lastig vast te stellen. Suggestief hiervoor zijn cribriforme groei, focale squameuze cytoplasmatische veranderingen, het langgerekt worden van de atypische klierbuizen en een stroma-reactie. Ook bij adenocarcinoom dient de invasiediepte te worden gerapporteerd. De adenocarcinomen van de cervix zijn histologisch meestal van het mucineuze endocervicale type, soms van het intestinale type of zegelringtype. Daarnaast kunnen, zoals ook in de overige organen van de tractus genitalis, verschillende differentiatievormen zoals mucineus, papillair, endometrioïd en clear cell worden aangetroffen. Aparte vermelding verdient het adenosquameuze carcinoom, dat opgebouwd is uit een vermenging van glandulaire en squameuze elementen. Deze tumoren zijn meestal weinig gedifferentieerd, hetgeen past bij het slechtere beloop, zoals dat door sommige auteurs wordt gevonden. Histopathologische kenmerken en verslaglegging De diepte van de invasie wordt gemeten vanaf de basis van het epitheel vanaf het punt van ontstaan tot het diepste punt van invasie. Indien het invasieve carcinoom uitgaat van een door CIN ingenomen endocervicale klierbuis, dient de invasiediepte gemeten te worden vanaf de basis van het epitheel van de klierbuis. In het geval van een adenocarcinoom wordt de diepte van de invasie gemeten vanaf de dichtstbij gelegen klierbuis met adenocarcinoma in situ. Bij aanwezigheid van multifocaal carcinoom worden dieptegroei en diameter van de afzonderlijke laesies vermeld. Indien de absolute invasiediepte niet gemeten kan worden, bijvoorbeeld omdat de tumor tot in de bodem van het biopt reikt, wordt de minimale invasiediepte aangegeven. In het pathologieverslag dienen bij een biopt, lis of conus derhalve de volgende kenmerken te worden genoemd: histologisch type, invasiediepte, vaatinvasie en oppervlakte uitbreiding. Indien een conisatie wordt gedaan, dient al het materiaal te worden ingesloten voor histologisch onderzoek. De status van de snijranden wordt hierbij aangeven. Het al dan niet aangeven van de status van de snijranden bij een lisexcisie wordt lokaal in overleg met de gynaecoloog en patholoog bepaald. Na een radicale hysterectomie en pelviene lymfklierdissectie dienen de volgende aspecten te worden aangegeven, omdat deze mede bepalend zijn voor eventuele aanvullende behandeling: de grootste diameter van de tumor, de dieptegroei, de horizontale uitbreiding van de tumor, al dan niet vrij zijn van de resectieranden, ook aan de voor- en achterzijde van de cervix, de afstand tot de resectieranden, de aan- of 7

8 afwezigheid van (lymfe)vaatinvasie, en het aantal positieve lymfklieren van het totaal aantal lymfklieren. Indien positieve lymfklieren worden gevonden, dient de lokalisatie van deze lymfklieren en eventuele kapseldoorbraak aangegeven te worden i.v.m. postoperatieve radiotherapie en eventueel chemotherapie. 8

9 DIAGNOSTIEK (Redactionele update) 4.1 Medisch Technisch (Redactionele update) Literatuurbespreking Na het stellen van de diagnose cervixcarcinoom d.m.v. histologisch onderzoek vindt klinische stadiering plaats conform de FIGO richtlijnen (door een oncologisch gynaecoloog en radiotherapeut tezamen). De klinische stadiëring wordt na vaststellen niet meer veranderd. Wanneer er twijfel- bestaat over het klinisch stadium dient het laagste stadium te worden gekozen. Het is bekend dat de klinische stadiëring slechts in circa 60% correleert met de histopathologische bevindingen (chirurgische stadiëring), indien deze bekend zijn. Zie hoofdstuk 12 (TNM classificatie) Symptomen (Redactionele update) Literatuurbespreking In de beginfase van het cervixcarcinoom heeft de patiënt vaak geen klachten en wordt de diagnose meestal na afname cervixcytologie (screening) gesteld. Bij toename van de tumormassa kunnen door de necrotische en proliferatieve veranderingen van het cervixweefsel de volgende klachten optreden: abnormaal (intermenstrueel) vaginaal bloedverlies, contactbloedingen en abnormale fluor vaginalis. In hogere stadia kunnen mictiestoornissen (dysurie), defaecatiestoornissen, pijn in de onderbuik of rug en lymfoedeem optreden Lichamelijk onderzoek (Redactionele update) Literatuurbespreking Het gynaecologisch onderzoek bestaat uit inspectie en palpatie van de genitalia interna en de parametria. Tenzij de patiënt goed poliklinisch te onderzoeken is, wordt dit onderzoek onder narcose verricht door een oncologisch gynaecoloog en radiotherapeut tezamen. Hierbij wordt een schatting gemaakt van de grootte van de tumor en beoordeeld of er ingroei is in de parametria en de vagina. Indien er verdenking bestaat op doorgroei van de tumor in de blaas of in het rectum wordt tevens een cystoscopie resp. proctoscopie uitgevoerd. Bij het algemeen lichamelijk onderzoek wordt gelet op vergrote klieren in de liezen en in de fossa supraclavicularis met name links. Conclusie Met lichamelijk onderzoek door gynaecoloog en radiotherapeut samen (al dan niet onder narcose, afhankelijk van de beoordeelbaarheid) bestaat een redelijke inschatting van de lokale uitbreiding van de tumor Laboratorium onderzoek (Redactionele update) Literatuurbespreking Routine (pre-operatief) bloedonderzoek. In geval van chemotherapie: nierfunctie Voorlichting en communicatie (Redactionele update) Literatuurbespreking Patiënte wordt ingelicht over de aard en het doel van de voorgestelde onderzoeken. Gaat patiënte akkoord met de voorgestelde onderzoeken? Indien voorhanden wordt voorlichtingsmateriaal over de onderzoeken meegegeven. De KWF Kankerbestrijding folder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De NVOG voorlichtingsfolder baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De stichting OLIJF voor vrouwen met gynaecologische kanker geeft informatie en verzorgt lotgenoten contact Continuïteit van zorg / organisatie (Redactionele update) Literatuurbespreking Intramuraal Overleg met de consulent/ in de oncologie bespreking voorafgaand aan de behandeling. Transmuraal Bericht huisarts over aard van diagnose en welke informatie aan patiënte en familie is gegeven. 9

10 Spreiding en concentratie, infrastructuur (Redactionele update) Literatuurbespreking De stadiering en behandeling van het cervixcarcinoom vindt plaats in een erkend gynaecologischoncologisch centrum. Behandeling van het stadium IA1 kan na overleg met het centrumziekenhuis plaatsvinden in een niet-centrum ziekenhuis. 10

11 Primaire tumor (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 1: Diagnostische technieken) Literatuurbespreking Eén systematische review met meta-analyse beoordeelde de waarde van CT en MRI voor detectie van parametrium-, blaas- en rectum invasie met histopathologie als referentie standaard (Bipat, Glas et al. 2003). In dit review werden 57 studies geïncludeerd waarbij de meeste studies methodologische beperkingen hadden. De sensitiviteit voor het detecteren van parametrium invasie was voor MRI significant hoger dan voor CT (sensitiviteit MRI: 74% (95%CI: 68-79); N=52 studies vs. CT 55% (95%CI 44-66); N=9 studies; p=0.0027). Voor de uitkomsten blaasinvasie en rectuminvasie waren de verschillen tussen CT en MRI niet significant. De sensitiviteit voor het detecteren van blaasinvasie van MRI was 75% ((95%CI: 66-83); specificiteit: 91% (95%CI: 83-95); N=16 studies) vs. sensitiviteit CT 64% ((95%CI: 39-82%); specificiteit 73% (95%CI: 52-87); N=3 studies). De sensitiviteit van MRI voor het detecteren van rectuminvasie was 71% ((95%CI: 53-83); specificiteit: 83%; N=9 studies) vs. een sensitiviteit voor CT van 45% ((95%CI: 20-73); specificiteit: 83%; N=2 studies). Primaire studies Na de laatste zoekdatum van deze systematische review werden er nog 19 primaire studies gepubliceerd, die CT en/of MRI evalueerden voor de detectie van verschillende tumorkenmerken (parametrium-, blaas-, rectuminvasie). Primaire tumor CT Vier primaire studies beschreven verschillende uitkomsten van CT (Zie tabel 1) (Hertel, Kohler et al. 2002; Kokka, Vorgias et al. 2003; Mitchell, Snyder et al. 2006; Sharma, Thulkar et al. 2010). Twee studies rapporteerden zeer uiteenlopende waarden voor de accuratesse van de CT voor de detectie van blaasinvasie: sensitiviteit 100%,specificiteit: 92%; (NPV: 100%; PPV: 40%; N=305) vs sensitiviteit 9% (specificiteit: 73%; PPV: 4%; NPV: 85%; N=109) (Hertel, Kohler et al. 2002; Sharma, Thulkar et al. 2010). Voor detectie van invasie van de urinewegen rapporteerde een derde studie een sensitiviteit van 100% (specificiteit: 99,7%; NPV: 100%; PPV; 75%) (Kokka, Vorgias et al. 2003). In dezelfde studie werd een sensitiviteit van 50% (specificiteit: 99,7%; NPV: 99,7%; PPV: 50%) gerapporteerd voor een rectum invasie; tegenover een gerapporteerde sensitiviteit van 0% (specificiteit: 85%; PPV:0%; NPV: 92%) voor de detectie van rectum invasie in de studie van Hertel et al (Hertel, Kohler et al. 2002). Waarschijnlijk liggen verschillen in patiëntenkarakteristieken, in de definities van uitkomstmaten en in de methodes van onderzoek mede ten grondslag aan de uiteenlopende uitkomsten. Tabel 1 Sensitiviteit en specificiteit van CT voor detectie blaasinvasie en rectuminvasie Referentie Aantal Detectie invasie Detectie rectum invasie patiënten in urinewegen/blaas analyse (Hertel, Kohler et al. 2002; Sharma, Thulkar et al. 2010) 305 Se 100%;Sp 92%; NPV 100%;PPV 40% Hertel, Kohler et al Se 9%;Sp 73%; NPV 85%;PPV 4%; (Kokka, Vorgias et al. 309 Se 100%;Sp 99.7%; 2003) NPV 100%;PPV 75% Mediane sensitiviteit (range) 100% (9-100%) 25% (0-50%) Mediane specificiteit (range) 92% ( %) 92% ( %) Se 0%;Sp 85%; NPV 92%;PPV 0%; Se 50%;Sp 99.7%; NPV 99.7%;PPV 50% Primaire tumor MRI Zeventien primaire studies evalueerden de waarde van MRI voor het beschrijven van verschillende tumorkarakteristieken (ingroei parametrium, blaas en rectum). De uitkomsten van de studies worden hieronder weergegeven per karakteristiek. Parametrium invasie Parametrium invasie werd beoordeeld in één goed uitgevoerde studie en acht matig uitgevoerde studies (Tabel 2). Over het algemeen rapporteerden de studies een lage sensitiviteit en een hoge specificiteit. In de enige dubbelblind beoordeelde, prospectieve cohort studie (N=73) had fast-spin echo T2 weighted MRI een sensitiviteit van 79% ((95%CI: 61-84); specificiteit: 81% (95%CI: 68-89); NPV: 95% (95%CI: 75-98); PPV: 73% (95%CI: 61-86)) (Sironi, Bellomi et al. 2002). Waarom de specificiteit van deze studie lager ligt 11

12 dan in de gevonden systematische review en in de meeste andere primaire studies (zie verderop) kan mogelijk verklaard worden door de betere studie opzet, maar ook door de hoge prevalentie van 37% van parametrium invasie in deze studie en omdat alleen naar FIGO stadium IB1 patiënten werd gekeken. De negen primaire studies in totaal rapporteerden een mediane prevalentie van parametrium invasie van 15%, (range: 6,3-22%), een mediane sensitiviteit van 75% (range: %) en een mediane specificiteit van 91% (range: %) (Matsushita, Kurata et al. 2001; Oberoi, Vohra et al. 2002; desouza, Dina et al. 2006; Chung, Kang et al. 2007; Sahdev, Sohaib et al. 2007; Fischerova, Cibula et al. 2008; Hori, Kim et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009; Jung, Kim et al. 2010). De studie die een tegenstrijdig lage specificiteit rapporteerde van 70% was een studie die maar 31 patiënten includeerde (Hori, Kim et al. 2009). Tabel 2 Sensitiviteit en specificiteit van MRI voor parametrium invasie Referentie Aantal Stadium Jaren T2 gewogen Contrast studies/ van patiënten inclusie in analyse Systematische reviews (Bipat, Glas et al. 2003) 2002* Primaire studies (Chung, Kang et al. 2007) (desouza, Dina et al. 2006) (Fischerova, Cibula et al. 2008) (Hori, Kim et al. 2009) (Jung, Kim et al. 2010) (Matsushita, Kurata et al. 2001) (Oberoi, Vohra et al. 2002) (Sironi, Bellomi et al. 2002) (Testa, Ludovisi et al. 2009) 119 FIGO IA1:10%; IA2:4%; IB1:35%; IB2:12%; IIA:23%; IIB:16%; 119 FIGO IA:3%; IB1:71%; IB2:21%; IIA:3%; IIB:3% 95 p IA1:2%; IA2:2%; IB1:69%; IB2:16%; IIA:4%; IIB:6%; 31 p IA1:6%; IA2:3%; IB1:55%; IB2:10%; IIA:13%; IIB:13% 251 FIGO IA2:3%; IB1:75%; IB2:6%; IIA:15%; 23 FIGO IB:65%; IIB:26%; IIIB:4%; IVB:4%; 105 p IB: 68%; IIA: 7%; IIB: 18%; IIIA: 6%; IVA: 2% 73 FIGO IB1: 100% 68 FIGO IA2: 3%; IB1: 33%; IB2: 12%; IIA: 3%; IIB: 32%; IIIA: 3%; IIIB: 6%; IV: 5% Cervicale angulatie Sensitiviteit Specificiteit Nee* Nee Nee 74% 85% # Ja Nee Nee 100% 89% Ja Nee Nee 80% 91% Ja Nee Nee 50% 98% Ja Ja Ja 75% 70% Ja Ja Nee 43% 93% Ja Ja Nee 60% 100% Ja Nee Nee 87% 93% NR Ja Ja Nee 79% 81% Ja Nee Ja 40% 89% Mediane sensitiviteit 9 primaire studies (range) 75% (40-100%) Mediane specificiteit 9 primaire studies (range) 91% (70-100%) Mediane sensitiviteit 4 primaire studies met contrast (range) 68% (43-79%) Mediane specificiteit 5 primaire studies zonder contrast (range) 80% (40-100%) * Er werd geen verschil gevonden in accuraatheid in subgroup analyses waarin oudere studies met nieuwere studies werden vergeleken, of voor T2 gewogen vs. T1 gewogen studies # Afgelezen uit de forest plot Afkortingen: NR: not reported (niet gerapporteerd) 12

13 Invasie van blaas en rectum Vier primaire studies beschreven de waarde van MRI voor het detecteren van invasie van blaas en/of rectum, met zowel voor blaas- als rectuminvasie uiteenlopende uitkomsten (Hertel, Kohler et al. 2002; Oberoi, Vohra et al. 2002; Rockall, Ghosh et al. 2006; Nam, Huh et al. 2010). Waarschijnlijk liggen de kleine aantallen ingesloten patiënten hieraan ten grondslag. Echter, ook een verschil in de definities van de uitkomstwaarden kan een rol spelen. De mediane sensitiviteit van MRI voor de detectie van blaas invasie was 97% (range: %). De mediane specificiteit was 88% (range: %). De drie studies die over rectuminvasie rapporteerden, rapporteerden een sensitiviteit van MRI voor rectuminvasie van respectievelijk 100%, 100% en 50%; en een specificiteit van 100%, 91% en 86% (Hertel, Kohler et al. 2002; Oberoi, Vohra et al. 2002; Rockall, Ghosh et al. 2006) Vaginale invasie Zes primaire studies beschreven de waarde van MRI voor het detecteren van vaginale invasie (Sheu, Chang et al. 2001; Oberoi, Vohra et al. 2002; Choi, Kim et al. 2004; Hori, Kim et al. 2009; Manfredi, Gui et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009). De mediane sensitiviteit was 75% (range: 67-87%) en de mediane specificiteit was 80% (range: 72-92%) voor vier vergelijkbare studies (Sheu, Chang et al. 2001; Choi, Kim et al. 2004; Hori, Kim et al. 2009; Manfredi, Gui et al. 2009). Waarschijnlijk lopen de geschatte waardes uiteen door de kleine aantallen patiënten, en daarmee de nog kleinere aantallen uitkomstmaten (mediaan aantal patiënten: 47; range: patiënten). Oberoi et al. rapporteerden de sensitiviteit apart voor een invasie van bovenste 2/3 deel van de vagina (sensitiviteit: 83%; specificiteit 94%) en het laagste 1/3 gedeelte (sensitiviteit 78%; specificiteit 100%) (Oberoi, Vohra et al. 2002). De studie van Testa et al. rapporteerde verder een sensitiviteit van 100% (specificiteit: 97%; NPV: 100%; PPV: 33%) voor detectie van invasie van het septum vesicovaginale; en een specificiteit van 97% (PPV: 33%) voor detectie van invasie van het septum rectovaginale (Testa, Ludovisi et al. 2009). Omdat er respectievelijk één en nul patiënten waren met deze uitkomstmaten lijken deze gegevens weinig betrouwbaar. Invasie os interna Er werden twee primaire studies gevonden die beoordeelden of MRI invasie van het os interna kon detecteren; beide hadden een hoge specificiteit. In één studie (N=53) detecteerde MRI een invasie van het os interna met een sensitiviteit van 86% (specificiteit: 93%; PPV 67%; NPV 98%) (Manfredi, Gui et al. 2009). In een grotere studie (N=150) was de sensitiviteit van MRI voor invasie van het os interna 90% (specificiteit: 98%; NPV: 98%; PPV: 86%) (Sahdev, Sohaib et al. 2007). Myometrium invasie Twee primaire studies beoordeelden of MRI invasie van het myometrium kan detecteren. Eén studie beoordeelde invasie van het myometrium met een sensitiviteit van 100% (specificiteit: 99%; NPV: 100%; PPV: 88%) (Sahdev, Sohaib et al. 2007). De tweede studie (N=208) beschreef de oppervlakte onder de curve als 0,80 (Mitchell, Snyder et al. 2006). Conclusies Bij het formuleren van de conclusies is een grens van 90% aangehouden: voor een sensitiviteit van 90% is de conclusie dat er aanwijzingen zijn dat de test het kan uitsluiten als de test een negatieve test uitslag geeft voor een specificiteit van 90% is de conclusie dat er aanwijzingen zijn dat de test het kan aantonen als de test een afwijkende uitslag geeft Primaire tumor CT Er zijn aanwijzingen dat CT parametrium invasie niet accuraat kan uitsluiten (sensitiviteit 55%, 9 studies) Niveau 3: B (Bipat, Glas et al. 2003) Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat CT tumorinvasie van de blaas en de urinewegen accuraat kan aantonen of uitsluiten (mediane sensitiviteit 100%; range 9-100% en mediane specificiteit 92%; range %). Niveau 3: B (Hertel, Kohler et al. 2002; Bipat, Glas et al. 2003; Kokka, Vorgias et al. 2003; Sharma, Thulkar et al. 2010) Er zijn aanwijzingen dat CT een invasie van het rectum niet accuraat kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 25%; range 0-50%) en er zijn tegengestelde aanwijzingen dat CT een invasie van het rectum aantonen (mediane specificiteit 92%; range %) 13

14 Niveau 3: B (Hertel, Kohler et al. 2002; Bipat, Glas et al. 2003; Kokka, Vorgias et al. 2003) Primaire tumor MRI Het is aannemelijk dat MRI een invasie van het parametrium niet accuraat kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 75%; range %) Niveau 2: A2 (Sironi, Bellomi et al. 2002); B (Matsushita, Kurata et al. 2001; Oberoi, Vohra et al. 2002; Bipat, Glas et al. 2003; desouza, Dina et al. 2006; Fischerova, Cibula et al. 2008; Hori, Kim et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009; Jung, Kim et al. 2010) Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat MRI accuraat een invasie van het parametrium kan aantonen (mediane specificiteit 91%; range %). Niveau 2: A2 (Sironi, Bellomi et al. 2002); B (Matsushita, Kurata et al. 2001; Oberoi, Vohra et al. 2002; desouza, Dina et al. 2006; Chung, Kang et al. 2007; Sahdev, Sohaib et al. 2007; Fischerova, Cibula et al. 2008; Hori, Kim et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009; Jung, Kim et al. 2010) Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat MRI een invasie van de blaas (mediane sensitiviteit 97%; range % en mediane specificiteit 88%; range %) of het rectum (mediane sensitiviteit 100%; range % en mediane specificiteit 91%; range %) accuraat kan aantonen of uitsluiten. Niveau 3: B (Hertel, Kohler et al. 2002; Oberoi, Vohra et al. 2002; Bipat, Glas et al. 2003; Rockall, Ghosh et al. 2006; Nam, Huh et al. 2010) Er zijn aanwijzingen dat MRI een vaginale invasie niet accuraat kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 75%; range 67-87%), en er zijn tegengestelde aanwijzingen dat MRI een vaginale invasie kan aantonen (mediane specificiteit 80%; range 72-92%). Niveau 3: B (Sheu, Chang et al. 2001; Oberoi, Vohra et al. 2002; Choi, Kim et al. 2004; Hori, Kim et al. 2009; Manfredi, Gui et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009) Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat MRI accuraat een invasie van het os interna kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 88%; range 86-90%) en er zijn aanwijzingen dat MRI een invasie van het os interna kan aantonen (mediane specificiteit 96%; range 93-98%). Niveau 3: B (Sahdev, Sohaib et al. 2007; Manfredi, Gui et al. 2009) Er zijn aanwijzingen dat MRI een invasie van het myometrium accuraat kan aantonen (specificiteit 99%) en uitsluiten (sensitiviteit 100%). Niveau 3: B (Sahdev, Sohaib et al. 2007) Overige overwegingen Primaire tumor CT CT geeft stralingsbelasting (veiligheid). Primaire tumor MRI Kennis en ervaring met MRI is alleen in grotere centra aanwezig (professioneel perspectief). Aanbevelingen Primaire tumor CT Bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom wordt geadviseerd om geen standaard CT te maken voor aantonen/uitsluiten van lokale uitbreiding maar dit te beperken tot situaties waarbij een MRI niet mogelijk is. Primaire tumor MRI Er wordt geadviseerd om bij patiënten met een primair invasief cervixcarcinoom, waarbij er bij lichamelijk onderzoek twijfel is over de aanwezigheid van parametrium, blaas, of rectuminvasie, een MRI te maken indien dit van belang is voor het opstellen van het therapieplan of dit kan wijzigen. 14

15 Lymfekliermetastasen (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 1: Diagnostische technieken) Literatuurbespreking Systematische reviews Vier systematische reviews beoordeelden beeldvormende technieken voor de detectie van lymfekliermetastasen (Bipat, Glas et al. 2003; Havrilesky, Kulasingam et al. 2005; Selman, Mann et al. 2008; Kang, Kim et al. 2010) (zie ook tabel 3 en 4). Eén systematische review werd eerder besproken onder tumorkarakteristieken parametrium, blaas of rectum invasie (Bipat, Glas et al. 2003). Hier was de sensitiviteit voor het detecteren van lymfekliermetastasen (lokatie niet gespecificeerd) voor MRI 60% (95% CI 52-68; N=25); significant hoger dan voor CT (43%; 95% CI 37-57; N=17) (P=0.047). De tweede review van Havrilseky et al. includeerde 15 kleine studies, waarvan geen enkele een blindering voor de beoordeling van de beeldvorming rapporteerde (Havrilesky, Kulasingam et al. 2005). In een metaanalyse van twee van de geïncludeerde studies was de sensitiviteit van CT om pelviene lymfekliermetastasen te detecteren 47% (95%CI: 21 73)(referentie: histologie of follow-up); Er werden onvoldoende data gepubliceerd voor het berekenen van de specificiteit. Voor MRI was de sensitiviteit 72% (95%CI: 53 87) en de specificiteit 96% (95%CI: 92 98) (meta-analyse van twee studies met histologie of follow-up als referentie); en voor PET was de sensitiviteit 79% (95%CI: 65 90) met een specificiteit van 99% (95%CI: 96 99) (meta-analyse van vier studies met histologie of follow-up als standaard). Eén van de geïncludeerde studies rapporteerde een sensitiviteit van 67% (95%CI: 9-99) en een specificiteit van 100% (95%CI: ) voor de detectie van para-aortale lymfekliermetastasen door middel van MRI (referentie: histologie). In een meta-analyse van vier van die geïncludeerde studies was de sensitiviteit van PET voor de detectie van para-aortale lymfekliermetastasen 84% (95%CI: 68-94%) en de specificiteit was 95% (95%CI: 89-98) (referentie: histologie). De (derde) review van Kang et al. includeerde tien studies die de detectie van para-aortale lymfekliermetastasen met behulp van PET of PET/CT, waarvan er acht prospectief van opzet waren en waarvan zes de beeldvorming geblindeerd beoordeelden (Kang, Kim et al. 2010). Een meta-analyse van de tien geïncludeerde studies (vijf studies naar PET en vijf studies naar PET/CT, steeds met histologie als referentie standaard) liet een sensitiviteit zien van 34% (95%CI: 10-72); een specificiteit van 97% (95%CI: 93-99%); een negatieve likelihood ratio van 0.68 (95%CI: ); en een positieve likelihood ratio van (95%CI: ). De sensitiviteit en specificiteit voor PET waren 66% (95%CI: 33-89) en 97% (95%CI: 90-99); en voor PET/CT 13% (95%CI: 2-56) en 98% (95%CI: ). De sensitiviteit van de PET/CT voor lymfkliermetastasen was extreem heterogeen; de auteurs concludeerden dat bias in studies met een lagere prevalentie van lymfeklier metastasen een grote rol moet hebben gespeeld. In de vijf studies met een hoge prevalentie (>15%) van lymfekliermetastasen was de sensitiviteit 73% (95%CI: 53-87%); en de specificiteit: 93% (95%CI: 86-97%). In de vierde en laatste review rapporteerden Selman et al. 95 test resultaten van 72 geïncludeerde studies met histologie als referentie standaard, waarbij zowel studies die naar pelviene lymfeklieren keken als studies die naar para-aortale lymfeklieren keken werden meegenomen (Selman, Mann et al. 2008). Alle primaire studies hadden methodologische beperkingen. Een meta-analyse van 32 studies die CT evalueerden liet een sensitiviteit zien van 58% ((95% CI 54-61); specificiteit: 92% (95% CI 92-94); positieve likelihood ratio: 4,3 (95% CI 3,0-6,2); negatieve likelihood ratio: 0,58 (95% CI 0,48-0,70)). Een meta-analyse van 24 studies naar MRI liet een sensitiviteit zien van 56% ((95% CI 49-62); specificiteit: 93% (95%CI 91-94); positieve likelihood ratio: 6,4 (95% CI 4,9-8,3); negatieve likelihood ratio: 0,50 (95% CI 0,39-0,64)). Een meta-analyse van 8 studies naar PET liet een sensitiviteit zien van 75% ((95% CI 63-84); specificiteit: 98% (95%CI 95-99); positieve likelihood ratio: 15,3 (95% CI 7,9-29,6); negatieve likelihood ratio: 0.27 (95% CI 0,11-0,66). PET was meer accuraat dan MRI voor het aantonen van pelviene en para-aortale kliermetastasen (odds ratio 3,84; 95%CI 1,22-12,12). CT en MRI waren even accuraat (odds ratio 0,63; 95%CI 0,36-1,12). Primaire studies Na de laatste zoekdatum van de systematische reviews werd er één primaire studie gevonden met informatie over CT; en negen primaire studies die MRI evalueerden; drie studies die naar PET keken; en 13 studies over PET/CT. 15

16 Lymfekliermetastasen CT/MRI In een grotere multicenter studie (N=208) werd de lage sensitiviteit van CT bevestigd (31%) maar lag de specificiteit iets lager dan eerder gerapporteerd, met 86% (Mitchell, Snyder et al. 2009). De negen primaire studies die naar MRI keken bevestigden de in de reviews gerapporteerde lage sensitiviteit van MRI voor de detectie van lymfekliermetastasen (mediane sensitiviteit (inclusief de primaire studie gerapporteerd in Havrilesky 2005): 61%; range: 0-77%) (Oberoi, Vohra et al. 2002; Hoon Chung, Lee et al. 2005; Choi, Roh et al. 2006; Chung, Kang et al. 2007; Sahdev, Sohaib et al. 2007; Hori, Kim et al. 2009; Mitchell, Snyder et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009; Chung, Kang et al. 2010) (Tabel 3). Echter, de specificiteit werd in vier studies als laag (<90%) gerapporteerd (Choi, Roh et al. 2006; Chung, Kang et al. 2007; Hori, Kim et al. 2009; Chung, Kang et al. 2010) en in de overige vijf studies als hoog (Oberoi, Vohra et al. 2002; Hoon Chung, Lee et al. 2005; Sahdev, Sohaib et al. 2007; Mitchell, Snyder et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009). De mediane specificiteit van alle negen primaire studies (en de ene primaire studie gerapporteerd in Havrilesky 2005) was 95% (range: %). Tabel 3 Sensitiviteit en specificiteit van MRI voor de detectie van lymfekliermetastasen Referentie Aantal Jaren Contrast Lokatie Sensitiviteit Specificiteit studies/ van Patiënten inclusie Systematische reviews (Bipat, Glas et al NR NR 60%* 93% #* 2003) (Havrilesky, Kulasingam et al. 2005) (Selman, Mann et al. 2008) Primaire studies (Choi, Roh et al. 2006) (Chung, Kang et al. 2007) (Chung, Kang et al. 2010) (Hoon Chung, Lee et al. 2005) (Hori, Kim et al. 2009) (Mitchell, Snyder et al. 2009) 2002* NR Pelvien 72% 96% 1 PALN 67% 100% NR Pelvien 56% 93% 2006 en PALN Ja Pelvien en PALN 77% 56% Nee Pelvien 71% 69% en PALN Ja Pelvien 64% 69% NR PALN 0% 100% Ja Pelvien 57% 83% NR Pelvien en PALN 37% 94% NR Pelvien 67% 96% (Oberoi, Vohra et al. 2002) (Sahdev, Sohaib et NR Pelvien 37% 95% al. 2007) 2005 (Testa, Ludovisi et NR Pelvien 27% 96% al. 2009) 2005 Mediane sensitiviteit 10 primaire studies (range) 61% (0-77%) Mediane specificiteit 10 primaire studies (range) 95% (56-100%) Mediane sensitiviteit 5 primaire pelviene studies (range) 57% (27-67%) Mediane specificiteit 5 primaire pelviene studies (range) 95% (69-96%) Mediane sensitiviteit 2 primaire PALN studies (range) 34% (0-67%) Mediane specificiteit 2 primaire PALN studies (range) 100% (100%) * Er werd geen verschil gevonden in accuraatheid in subgroup analyses waarin oudere studies met nieuwere studies werden vergeleken # Afgelezen uit de forest plot 16

17 Inclusief de primaire studie gerapporteerd in Havrilesky 2005 Afkortingen: NR: not reported (niet gerapporteerd); PALN: para-aortale lymfeklieren Lymfekliermetastasen PET Twee primaire studies evalueerden PET. De eerste studie betrof patiënten (N=60) die geen lymfekliermetastasen hadden op de MRI (Chou, Chang et al. 2006). In deze patiëntengroep was de sensitiviteit van PET voor het detecteren van pelviene lymfekliermetastasen 10% (specificiteit: 94%, NPV 84%, PPV: 25%). In de tweede studie (N=47) hadden alle patiënten verdenking op een para-aortale, inguinale en/of supraclaviculaire lymfekliermetastase (Chao, Ho et al. 2008). 9/47 patiënten werd met PET/CT geëvalueerd, maar deze resultaten werden niet apart van PET gerapporteerd. In alle patiënten groep was de sensitiviteit van PET of PET/CT voor de detectie van para-aortale lymfeklieren 97% (specificiteit 90%; NPV: 90%; PPV: 97%); voor de detectie van inguinale lymfeklieren 80% (specificiteit 86%; NPV: 97%; PPV: 40%); en voor de detectie van supraclaviculaire lymfeklieren 85% (specificiteit: 100%; NPV: 94%; PPV: 100%). Lymfekliermetastasen PET/CT Dertien primaire studies evalueerden PET/CT. Alle studies hadden methodologische tekortkomingen. De mediane sensitiviteit voor twaalf min of meer vergelijkbare studies was 39% (range: 0-100%) en de mediane specificiteit was 94% (range: %) (Amit, Beck et al. 2006; Choi, Roh et al. 2006; Sironi, Buda et al. 2006; Loft, Berthelsen et al. 2007; Chung, Park et al. 2009; Kim, Choi et al. 2009; Chung, Kang et al. 2010; Goyal, Singh et al. 2010; Ramirez, Jhingran et al. 2010; Leblanc, Gauthier et al. 2011; Sandvik, Jensen et al. 2011; Yu, Jia et al. 2011) (Tabel 4). Er waren geen duidelijke aanwijzingen waarom sommige studies tegenstrijdige resultaten rapporteerden, zoals de studie van Loft et al. die als enige studie een sensitiviteit boven de 90% rapporteerde, en de studies van Kim et al. en Choi et al, die als enigen een specificiteit onder de 90% rapporteerden (Choi, Roh et al. 2006; Loft, Berthelsen et al. 2007; Kim, Choi et al. 2009). Eén kleine studie (N=16) rapporteerde een sensitiviteit van 0% voor het detecteren van bilaterale lymfekliermetastasen bij een selectieve subgroep die zowel MRI en PET/CT hadden ondergaan voor chirurgie (NPV 88%) (Bentivegna, Uzan et al. 2010). Tabel 4 Sensitiviteit en specificiteit van PET/CT voor de detectie van lymfekliermetastasen Referentie Aantal Jaren van Lokatie Sensitiviteit Specificiteit studies/ inclusie patiënten Systematische reviews (Kang, Kim et al. 2010) PALN 13% 98% Primaire studies (Amit, Beck et al. 2006) 16 NR NR 0% NR (Choi, Roh et al. 2006) Pelvien en PALN 77% 56% (Chung, Park et al. 2009) Pelvien 41% 94% (Chung, Kang et al. 2010) Pelvien 29% 84% (Goyal, Singh et al. 2010) Pelvien 58% 93% (Kim, Choi et al. 2009) Pelvien en PALN 47% 71% (Leblanc, Gauthier et al PALN 33% 94% 2011) (Loft, Berthelsen et al PALN 100% 99% 2007) (Ramirez, Jhingran et al PALN 36% 96% 2010) (Sandvik, Jensen et al Pelvien 20% 90% 2011) (Sironi, Buda et al. 2006) Pelvien 73% 97% (Yu, Jia et al. 2011) 16 NR NR 0% 100% Mediane sensitiviteit 12 primaire studies (range) 39% (0-100%) Mediane specificiteit 11 primaire studies (range) 94% (56-100%) Mediane sensitiviteit 5 primaire pelviene studies (range) 41% (20-73%) Mediane specificiteit 5 primaire pelviene studies (range) 93% (84-97%) Mediane sensitiviteit 3 primaire PALN studies (range) 36% (33-100%) Mediane specificiteit 3 primaire PALN studies (range) 96% (94-99%) Afkortingen: NR: not reported (niet gerapporteerd); PALN: para-aortale lymfeklieren 17

18 Conclusies Lymfekliermetastasen CT/MRI Er zijn aanwijzingen dat CT (sensitiviteit 31%) of MRI (mediane sensitiviteit 61%; range 0-77%) de aanwezigheid van pelviene of para-aortale lymfekliermetastasen niet accuraat kunnen uitsluiten Niveau 3: B (Oberoi, Vohra et al. 2002; Bipat, Glas et al. 2003; Havrilesky, Kulasingam et al. 2005; Hoon Chung, Lee et al. 2005; Choi, Roh et al. 2006; Chung, Kang et al. 2007; Sahdev, Sohaib et al. 2007; Selman, Mann et al. 2008; Hori, Kim et al. 2009; Mitchell, Snyder et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009; Chung, Kang et al. 2010) Er zijn aanwijzingen dat CT (specificiteit 86%) of MRI (mediane specificiteit 95%; range %) de aanwezigheid van pelviene of para-aortale lymfekliermetastasen accuraat kunnen aantonen. Niveau 3: B (Oberoi, Vohra et al. 2002; Bipat, Glas et al. 2003; Havrilesky, Kulasingam et al. 2005; Hoon Chung, Lee et al. 2005; Sahdev, Sohaib et al. 2007; Selman, Mann et al. 2008; Mitchell, Snyder et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009) Conclusies lymfekliermetastasen PET(/CT) Er zijn aanwijzingen dat PET de aanwezigheid van lymfekliermetastasen niet accuraat kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 75%; range 66-79%), maar wel accuraat kan aantonen (mediane specificiteit 98%; range 97-99%). Niveau 3: B (Havrilesky, Kulasingam et al. 2005; Selman, Mann et al. 2008; Kang, Kim et al. 2010) Er zijn aanwijzingen dat PET pelviene lymfekliermetastasen accuraat kan aantonen (specificiteit 94%), maar niet kan uitsluiten (sensitiviteit 10%), in patiënten die geen aanwijzingen hadden voor lymfekliermetastasen op MRI. Niveau 3: B (Chou, Chang et al. 2006) Er zijn aanwijzingen dat PET/CT pelviene en para-aortale lymfeklier metastasen accuraat kan aantonen (mediane specificiteit 94%; range %), maar niet kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 39%; range 0-100%), Niveau 3: B (Amit, Beck et al. 2006; Choi, Roh et al. 2006; Sironi, Buda et al. 2006; Loft, Berthelsen et al. 2007; Chung, Park et al. 2009; Kim, Choi et al. 2009; Chung, Kang et al. 2010; Goyal, Singh et al. 2010; Kang, Kim et al. 2010; Ramirez, Jhingran et al. 2010; Leblanc, Gauthier et al. 2011; Yu, Jia et al. 2011) Overige overwegingen Lymfekliermetastasen CT/MRI Indien er een MRI wordt gemaakt voor het bepalen van de tumorgrootte, parametrium, blaas en rectum invasie, heeft dit ook de voorkeur bij het bepalen van de lymfeklierstatus zodat kan worden volstaan met één diagnostiekvorm (kosteneffectiviteit). Verder geeft een CT stralingsbelasting (veiligheid). Kennis en ervaring met MRI is alleen in de grotere centra aanwezig (professioneel perspectief). Beschikbaarheid is echter minder goed geregeld (langere wachttijden) Lymfekliermetastasen PET(/CT) PET(CT) geeft stralingsbelasting (veiligheid); De expertise met PET(CT) is alleen in grotere centra aanwezig (professioneel perspectief); PET(CT) is duur en kosteneffectiviteitsanalyses zijn er nog niet in voldoende mate (kosteneffectiviteit); PET(CT) is alleen in de grotere ziekenhuizen aanwezig (organisatie) Aanbevelingen Lymfekliermetastasen CT/MRI Bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom wordt geadviseerd om geen standaard CT te maken voor het aantonen van lymfekliermetastasen. Lymfekliermetastasen MRI Bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom waarbij er onduidelijkheid bestaat over de lokale uitbreiding wordt geadviseerd om naast de MRI voor lokale uitbreiding ook direct de MRI te gebruiken om eventuele lymfekliermetastasen aan te tonen. 18

19 Lymfekliermetastasen PET(/CT) Er wordt geadviseerd om bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom alleen op indicatie een PET/CT te maken om lymfekliermetastasen in hogere stations uit te sluiten/aan te tonen. Indicaties kunnen zijn positieve klieren bij operatie of aanwijzingen voor lymfekliermetastasen op de MRI. 4.4 Schildwachtklierbiopt (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 1: Diagnostische technieken) Literatuurbespreking Systematische reviews Twee systematische reviews en vijf primaire studies beoordeelden de waarde van een schildwachtklier biopsie in de stadiering van cervix carcinoom. Eén systematische review bevatte ook informatie over CT, MRI en PET en werd eerder besproken (Selman, Mann et al. 2008). Deze review liet in een meta-analyse van 31 studies zien dat bij 96% van de patiënten een schildwachtklier werd gevonden, als zowel techneticum als blue dye werden gebruikt. De sensitiviteit van een schildwachtklier biopsie was 91% (95% CI 87-95) (specificiteit: 100% (95%CI 99,6-100); positieve likelihood ratio: 40.8 (95%CI 24,6-67,6); negatieve likelihood ratio: 0,18 (95%CI 0,14-0,24)). Een schildwachtklier biopsie was accurater dan MRI voor het aantonen van lymfkliermetastasen (odds ratio: 18,49; 95%CI 3,59-95,17; p<0,01). De tweede systematische review verrichtte een meta-analyse van 22 studies met histologie als referentie standaard (van de Lande, Torrenga et al. 2007). In geen van de studies werd de referentie standaard geblindeerd geëvalueerd. De sensitiviteit van een schildwachtklier biopsie was 89% (95%CI: 83-94). Bij 95% van de patiënten werd een schildwachtklier gevonden, als zowel technetium als blue dye werden gebruikt. Primaire studies Na de laatste zoekdatum van de systematische reviews werden drie studies met meer dan 100 patiënten gevonden, en twee studies die naar een intra-operatieve beoordeling van de schildwachtklier keken. In 84-90% van de patiënten werd tenminste één schildwachtklier gevonden, als zowel technetium als blue dye werden gebruikt (Wydra, Sawicki et al. 2006; Altgassen, Hertel et al. 2008; Darlin, Persson et al. 2010). In 59-66% van de patiënten werd aan twee kanten een schildwachtklier gevonden (Wydra, Sawicki et al. 2006; Darlin, Persson et al. 2010). In de drie grotere patiëntenseries lag de sensitiviteit van een schildwachtklier biopt tussen de 77% en 94% voor het uitsluiten van lymfkliermetastasen (range NPV: 94-96%). De sensitiviteit was het hoogst in de subgroep patiënten met een tumor van 2 cm of kleiner (91%), en wanneer er bij patiënten aan twee kanten een schildwachtklier werd gevonden (87%) (Altgassen, Hertel et al. 2008) Als de schildwachtklier nog tijdens de operatie werd beoordeeld wisselde de sensitiviteit sterk, in de twee studies die hiernaar keken. In de eerste studie (N=38) lag de sensitiviteit beduidend lager (33% intraoperatief vs. 83% postoperatief; NPV: 89% vs. 97%) (Fader, Edwards et al. 2008), terwijl die in de tweede studie (N=58%) hoog lag (100% intra-operatief; NPV: 100%) (Yamashita, Katayama et al. 2009). Conclusies Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat een schildwachtklier biopt lymfekliermetastasen accuraat kan uitsluiten (sensiviteit range %) Niveau 3: B (Wydra, Sawicki et al. 2006; van de Lande, Torrenga et al. 2007; Altgassen, Hertel et al. 2008; Fader, Edwards et al. 2008; Selman, Mann et al. 2008; Yamashita, Katayama et al. 2009; Darlin, Persson et al. 2010) Overige overwegingen Aangezien bewijs ontbreekt dat een schildwachtklier biopt lymfekliermetastasen accuraat kan uitsluiten, hebben verdere overige overwegingen met betrekking tot deze diagnostiek geen betekenis. 19

20 Aanbevelingen Bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom wordt geadviseerd om de schildklierwachtprocedure alleen in onderzoeksverband uit te voeren. 4.5 Metastasen op afstand (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 1: Diagnostische technieken) Literatuurbespreking Vier primaire studies evalueerden de waarde van verschillende diagnostische technieken voor het opsporen van metastasen op afstand. In de eerste studie (N=165) evalueerden Liu et al. de waarde van CT, MRI en PET voor de detectie van hematogene botmetastasen in patiënten met FIGO stadium III of IV (Liu, Yen et al. 2009). PET was het meest accuraat in het diagnosticeren van hematogene botmetastasen, met een sensitiviteit van 100% (specificiteit: 99%; NPV: 100%; PPV: 91%). MRI en CT presteerden minder goed (sensitiviteit: 80%; specificiteit: 99%; NPV: 99%; PPV: 80% vs. sensitiviteit: 25%; specificiteit: 100%; NPV: 92%; PPV: 100%). De accuratesse van PET of PET/CT werd bevestigd in een tweede serie (N=47) patiënten, allen met verdenking van distale lymfekliermetastasen (sensitiviteit detectie botmetastasen: 100%; specificiteit: 98%; NPV 100%; PPV 50%) (Chao, Ho et al. 2008). In dezelfde studie was de sensitiviteit van PET of PET/CT voor het detecteren van andere, niet skeleteuze metastasen op afstand 100% (specificiteit: 91%; NPV: 100%; PPV: 33%). De derde, kleine (N=17) serie patiënten die routine preoperatieve onderzoeken, inclusief CT en MRI, hadden ondergaan, werd er met PET bij 5 patiënten (29%) nieuwe metastasen ontdekt (sensitiviteit: 83%; specificiteit 100%; NPV: 92%; PPV: 100%)) (Bjurberg, Kjellen et al. 2007). De vierde studie (N=119) evalueerde PET/CT (Loft, Berthelsen et al. 2007). De sensitiviteit voor detecteren van metastasen op afstand was 100% (specificiteit: 94%; PPV 53%; NPV: 100%). Conclusies Er zijn aanwijzingen dat CT en MRI hematogene botmetastasen niet kunnen uitsluiten (sensitiviteit CT 25% en MRI 80%), maar wel accuraat kunnen aantonen (specificiteit CT 100% en 99%). Niveau 3: B (Liu, Yen et al. 2009) Er zijn aanwijzingen dat PET en PET/CT botmetastasen kunnen uitsluiten (mediane sensitiviteit 100%) en aantonen (mediane specificiteit 99%). Niveau 3: B (Chao, Ho et al. 2008; Liu, Yen et al. 2009) Er zijn aanwijzingen dat PET nieuwe metastasen niet accuraat kan uitsluiten (sensitiviteit 83%), maar wel accuraat kan aantonen (specificiteit 100%), in patiënten die routine preoperatieve onderzoeken, inclusief CT en MRI, hebben ondergaan. Niveau 3: B (Bjurberg, Kjellen et al. 2007) Er zijn aanwijzingen dat PET en PET/CT de aanwezigheid van metastasen op afstand kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 100%) en aantonen (mediane specificiteit 97%; range %). Niveau 3: B (Loft, Berthelsen et al. 2007; Chao, Ho et al. 2008) Overige overwegingen CT geeft stralingsbelasting (veiligheid). Kennis en ervaring met MRI is alleen in grotere centra aanwezig (professioneel perspectief) PET(CT) geeft stralingsbelasting (veiligheid); De expertise met PET(CT) is alleen in grotere centra aanwezig (professioneel perspectief); PET(CT) is duur (kosteneffectiviteit); PET(CT) is alleen in de grotere ziekenhuizen aanwezig (organisatie) Aanbevelingen Bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom wordt geadviseerd om onderzoek naar metastasen op afstand uitsluitend op indicatie uit te voeren door middel van PET/CT. Indicaties kunnen zijn positieve klieren bij operatie of indicatie voor primaire chemoradiatie. 20

21 Tumormarkers (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 1: Diagnostische technieken) Literatuurbespreking CA125 Twee studies evalueerden CA125 voor de detectie van lymfekliermetastasen. Bij een afkappunt van 30 U/mL was de sensitiviteit van CA125 voor de detectie van lymfekliermetastasen 67% (specificiteit 84%; NPV: 92%; PPV: 46%) in vergelijking met het histologisch preparaat bij patiënten met adenocarcinoom of adenosquameus carcinoom (Bender, Sorosky et al. 2003). Bij een afkappunt van 5,0 ng/ml was de sensitiviteit van CA125 voor de detectie van lymfekliermetastasen 18% (specificiteit 60%; NPV: 66%; PPV: 15%), waarbij werd vergeleken met het histologisch preparaat of CT bij patiënten met cervixcarcinoom. (Kotowicz, Fuksiewicz et al. 2008). De geïncludeerde patiënten hadden adenocarcinoom of plaveiselcarcinoom. De uitkomsten werden echter niet uitgesplitst naar histologisch subtype. SCC (Squamous cell carcinoma antigen) Vier studies gepuliceerd vanaf 2001 evalueerden verschillende afkappunten voor SCC bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom. Eén studie evalueerde of SCC een tumorgrootte van 4 cm of meer kon detecteren. In een studie waarin SCC werd vergeleken met CT (of klinisch onderzoek, was de sensitiviteit bij een afkappunt van 2,0 ng/ml 64% (specificiteit 31%; NPV: 8%; PPV: 91%) (Chen, Liang et al. 2008). Drie studies evalueerden of SCC lymfekliermetastasen kon detecteren. In de eerste studie, die SCC vergeleek met CT, was de sensitiviteit van SCC 2.0 ng/ml 77% (specificiteit: 38%; NPV: 91%; PPV: 18%) (Chen, Liang et al. 2008). De tweede studie vergeleek SCC 1,5 ng/ml met histologie, en mat een sensitiviteit van 79% (specificiteit 56%; NPV: 88%; PPV: 40%) (Takeda, Sakuragi et al. 2002). De derde studie vergeleek SCC ook met histologie, maar dan in twee verschillende subgroepen (van de Lande, Davelaar et al. 2009). Bij patiënten met stadium IB1 was de sensitiviteit van SCC 1,65 ng/ml 53% (specificiteit: 84%; NPV: 85%; PPV: 50%); en bij patiënten met stadium IIB2 of IIA was dat 63% (specificiteit: 46%; NPV: 63%; PPV: 40%). Eén studie die CA125 evalueerde, keek ook naar SCC voor het detecteren van lymfkliermetastasen bij patiënten met adenocarcinoom of plaveiselcelcarcinoom. In deze studie, waarbij een vergelijking werd gemaakt met histologie of CT, was de sensitiviteit van SCC 1,5 ng/ml 67% (specificiteit: 84%; NPV: 92%; PPV: 46%) (Kotowicz, Fuksiewicz et al. 2008). Conclusies Er zijn geen aanwijzingen dat er een goed afkapppunt is van CA125 voor het definiëren van een hoog risicogroep bij patiënten met adenocarcinoom/adenosquameus cervixcarcinoom met betrekking tot lymfekliermetastasen (mediane sensitiviteit 43% (range 18-67%); mediane specificiteit 72% (range 60-84%) Niveau 3: B (Bender, Sorosky et al. 2003; Kotowicz, Fuksiewicz et al. 2008) Er zijn geen aanwijzingen dat er een goed afkappunt is van SCC voor het definiëren van een hoog risicogroep bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom met betrekking tot een tumor grootte van meer dan 4 cm (sensitiviteit 64%; specificiteit 31%) Niveau 3: B ((Yuan, Wang et al. 2002; Chen, Liang et al. 2008) Er zijn geen aanwijzingen dat er een goed afkappunt is van SCC voor het definiëren van een hoog risicogroep bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom met betrekking tot lymfekliermetastasen (mediane sensitiviteit 67%; range 53-79%; mediane specificiteit 56%; range 38-84%), Niveau 3: B (Takeda, Sakuragi et al. 2002; Chen, Liang et al. 2008; Kotowicz, Fuksiewicz et al. 2008; van de Lande, Davelaar et al. 2009) Overige overwegingen Aangezien bewijs ontbreekt dat met tumormarkers een hoog risicogroep voor locale tumoruitbreiding of (lymfeklier) metastasen adequaat kan worden gedefinieerd, hebben verdere overige overwegingen met betrekking tot deze diagnostiek geen betekenis. Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat er nog onvoldoende literatuur is over de klinische toepassing van de tumormarkers SCC en CA125 voor het definiëren van een hoog risicogroep met betrekking tot prognose en lymfekliermetastasen. 21

22 BEHANDELING 5.1 Medisch technisch (Redactionele update) Literatuurbespreking Dit deel heeft betrekking op het plaveiselcel- en het adeno(squameus) carcinoom. De behandeling van het cervixcarcinoom bestaat primair uit chirurgie of radiotherapie. Bij tumoren beperkt tot de cervix of met minimale uitbreiding naar de proximale vagina wordt primair gekozen voor radicale chirurgie. Bij uitbreiding buiten de cervix wordt primair gekozen voor radiotherapie, op indicatie in combinatie met chemotherapie of hyperthermie Stadium IA1 (diagnose na goed te beoordelen conus) (Redactionele update) Literatuurbespreking Conisatie (bij kinderwens of andere individuele reden). Uterusextirpatie (indien geen kinderwens). In geval van stadium IA1 zal er zelden sprake zijn van lymfangio-invasieve groei. In die gevallen waarin dat dit wel gevonden wordt is het onduidelijk of hieraan consequenties moeten worden verbonden. In de minderheid van studies is lymfangio-invasieve groei een onafhankelijk prognostische factor voor overleving Stadium IA2 (diagnose na optimale c.q. goed te beoordelen conus) (Redactionele update) Literatuurbespreking Conisatie (bij kinderwens of andere individuele reden) Uterusextirpatie (indien geen kinderwens) In geval van lymfangio invasieve groei wordt een pelviene lymfadenectomie geadviseerd, omdat er hier een duidelijke relatie bestaat met aanwezigheid van lymfkliermetastasen. Deze aanbeveling wordt gebaseerd op een recent review uit 2009 waarbij 20 studies met 1063 patienten met stadium IA2 cervixcarcinoom geincludeerd werden (Sedlis, Bundy et al. 1999). De meeste patiënten werden primair behandeld met een radicale hysterectomie en pelviene lymfadenectomie, Bij de 805 patienten die een lymfadenectomie ondergingen, werden in totaal 4,8% lymfkliermetastasen gevonden. Bij 535 van de 805 patienten werd gerapporteerd of er sprake was van lymfangio invasie. In geval er sprake was van lymfangio-invasieve groei was het percentage lymfkliermetastasen 12% in tegenstelling tot 1,3% lymfkliermetastasen in geval er geen lymfangio-invasie was. In slechts 6 van de 20 studies uit dit review werd gerapporteerd of er wel of niet sprake was van parametriuminfiltratie: in geen van deze studies werd parametriuminfiltratie gevonden bij stadium IA2. Er bestaat in Nederland geen consensus over de radicaliteit van de uit te voeren hysterectomie in geval van lymfangio invasieve groei bij het stadium IA2. In geval van kinderwens zie Hoofdstuk fertiliteitsparende behandeling Stadium IB1 en IIA (Redactionele update) Literatuurbespreking Radicale uterusextirpatie met pelviene lymfadenectomie of primaire radiotherapie. De keuze wordt gemaakt op basis van co-morbiditeit en leeftijd. Bij patiënten zonder contra-indicatie voor een operatie wordt meestal gekozen voor primaire chirurgie met het oog op het effect van radiotherapie op de ovaria en/of de sexuele functie. In geval van kinderwens zie hoofdstuk fertiliteitsparende behandeling Het verdient aanbeveling bulky lymfklieren (>2 cm) retroperitoneaal te reserceren voorafgaand aan radiotherapie. In geval van adeno(squameus) carcinoom is de behandeling gelijk aan die van het plaveiselcelcarcinoom. Radicale hysterectomie en pelviene lymfadenectomie Bilaterale pelviene lymfadenectomie: de volgende klierstations worden verwijderd: lateraal van de iliaca externa tot juist boven de bifurcatie met de iliaca interna; tussen de iliaca externa en interna; uit de fossa obturatoria; para-aorale klieren (alleen bij palpatoire afwijkingen). Extirpatie uterus, parametria en paracervicaal weefsel. Verwijderen van voldoende ruime vaginamanchet. Bij positieve pelviene klieren (vriescoupe) verdient het in ieder geval aanbeveling om de bulky klieren (>2 cm) te verwijderen. Voltooien van de lymphadenectomie verdient de voorkeur. Achtergebleven macroscopische tumor clippen. Het nut van voltooien van de (radicale) uterusextirpatie bij positieve klieren is omstreden met het oog op de te geven radiotherapie. Het inhechten van omentum of een dexon- of vicrylnetje of het inbrengen van een 22

23 tissue-expander evenals het verplaatsen van de ovaria uit het bestralingsgebied (bij premenopauzale vrouwen) dient overwogen te worden. In geval van kinderwens zie Hoofdstuk fertiliteitsparende behandeling Stadium IB2, IIA-IVA (Redactionele update) Literatuurbespreking (Chemo)-radiatie; bestaande uit simultane combinatie radiotherapie en chemotherapie. Radiotherapie: uit- en inwendige radiotherapie. Techniek: het klinische doelvolume bevat de cervicale tumor, de uterus, de parametria, het proximale gedeelte van de vagina, de iliacale en obturator klieren. Uitwendige radiotherapie bij voorkeur op basis van 3D bestralingsplan. Bij stadium IIIA gehele vagina en tevens liesklieren. Bij pathologische klieren kan worden overwogen om 1 station hoger mee te bestralen. Voor het bepalen van het doelvolume rekening houden met interne mobiliteit van het klinische doelvolume en de omgevende organen: dosis: Gy, 5 fracties per week in 5 weken. Planning middels CT planscan. Tevens brachytherapie: HDR, PDR of LDR tot een dosisequivalent van minimaal 80 Gy in punt A, danwel volgens GEC-ESTRO richtlijn voor 3D brachy. Er dient rekening te worden gehouden met de bestralingstolerantie van de omgevende organen. (ICRU richtlijn en naar GEC-ESTRO richtlijn. De totale behandelingsduur bedraagt maximaal 7 weken. Chemotherapie Het meest gebruikte schema bestaat uit 5-6 kuren single agent cisplatine 40 mg/m2 (in 250 ml 3% NaCl in minuten i.v.) eens per week tijdens de radiotherapie. Alternatieve platinum- en non-platinum bevattende chemotherapieschema's lijken vergelijkbaar qua effectiviteit. Ook kan voor een 3-wekelijks schema cisplatina mg/m2 (in 1 L NaCl 0.9%) 2-4 kuren worden gekozen met een zelfde effectiviteit. Of er een plaats is voor neo-adjuvante chemotherapie (inductie chemotherapie voorafgaand aan chirurgie) is nog onderwerp van discussie en studie. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat met name bij bulky tumoren in de vroege stadia door pre-operatieve chemotherapie een overlevingsvoordeel behaald kan worden. Hyperthermie: Hyperthermie is een alternatief voor chemotherapie bij stadium IIB-IIIB-IVA tumoren en kan in overige gevallen overwogen worden indien er een contra-indicatie bestaat voor chemotherapie. Tijdens uitwendige bestraling 1x/week diepe hyperthermie. Totaal 5 sessies. Uit een cochrane review (Lutgens, van der Zee et al. 2010) aangaande de effectiviteit van hyperthermie in combinatie met radiotherapie bij patiënten met een locally advanced cervixcarcinoom blijkt dat er geen harde conclusies te trekken zijn en dat het merendeel, i.e. driekwart, van de data betrekking heeft op patiënten met een FIGO stadium IIIB. Bij deze patiënten wordt een winst gevonden m.b.t. lokale controle en overall survival in vergelijking met radiotherapie alleen. Chirurgie Er blijven voorstanders voor radicale chirurgie van het stadium Ib-2 cervixcarcinoom waarbij een aantal voordelen benadrukt worden: accurate stagering resectie bulky klieren verwijdering primaire tumor waarmee resttumor na radiotherapie voorkomen wordt preservatie ovariumfunctie premenopauzaal Stadium IVb (Redactionele update) Literatuurbespreking Individualisatie van palliatieve behandeling (zie gemetastaseerde ziekte) 23

24 Voorlichting en communicatie (Redactionele update) Literatuurbespreking Voorafgaand aan de behandeling wordt patiënte geïnformeerd over de aard ervan, de eventuele alternatieven, de gevolgen van deze behandeling en de mogelijke bijwerkingen. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen bijwerkingen van: Operatie Er wordt aandacht besteed (indien van toepassing) aan het verlies van fertiliteit, de kans op mictiestoornissen, veranderd defaecatiepatroon, lymfoedeem, de kans op het wegvallen van de ovariële functie en de mogelijke gevolgen voor de seksualiteit. Zie Hoofdstuk Seksuele dysfunctie. Radiotherapie Hierbij wordt aandacht besteed aan het optreden van darm- en mictieklachten, eventuele infertiliteit, lymfoedeem en het en de gevolgen voor de seksualiteit, met name door vaginastenose en het preventieve gebruik van vaginale vaseline tampons en/of pelotes. Zie Hoofdstuk Seksuele dysfunctie. Chemotherapie Afhankelijk van de keuze van chemotherapeutica wordt aandacht besteed aan het optreden van misselijkheid, haarverlies, beenmergdepressie, verhoogde infectiekans, neuropathie, verminderde nierfunctie en schade aan het gehoor. Hyperthermie Er wordt aandacht besteed aan passagiere subcutane vetnecrose (CTC graad 2). Dit wordt in 3-12% van de gevallen beschreven waarvoor zo nodig tijdelijk pijnstilling. Los van de gevolgen van de behandeling kunnen ook meer algemene klachten en klachten van distress (angst, depressie en vermoeidheid) optreden. Met patiënte Nagegaan wordt of patiënte het behandelingsvoorstel en de evt. aangeboden alternatieven heeft begrepen. Nagegaan wordt of de patiënte akkoord gaat met het behandelingsvoorstel. De KWF kankerbestrijdingfolder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De NVOG folder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De stichting OLIJF voor vrouwen met gynaecologische kanker geeft informatie en verzorgt lotgenoten contact. 5.3 continuïteit van zorg (Redactionele update) Literatuurbespreking Intramuraal Overleg in multidisciplinaire bespreking. Transmuraal Bericht huisarts over aard van de ziekte en behandeling en de informatie welke aan patiënte is gegeven. 5.4 Spreiding en concentratie, infrastructuur (Redactionele update) Literatuurbespreking De behandeling van het cervixcarcinoom (van alle stadia m.u.v. stadium IA1) vindt plaats in een centrum. Hyperthermie kan slechts in twee centra in Nederland plaatsvinden (AMC en Erasmus MC). 24

25 Fertiliteitsparende behandeling (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 2: Fertiliteitsparende behandeling) Algemeen Literatuurbespreking Bij de beantwoording van deze vraag is uitgegaan van de SIGN richtlijn wat betreft vertaling van de literatuur tot aan 2005 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Daarnaast is een literatuuronderzoek gedaan vanaf Daarbij werden drie beschrijvende reviews waarin case studies en retrospectief vergelijkende studies aan de orde komen gebruikt voor het controleren van referenties (Rob, Pluta et al. 2010; Rob, Skapa et al. 2011). In de SIGN richtlijn en met het literatuuronderzoek vanaf 2005 werden geen RCTs gevonden die fertiliteitsparende chirurgie met radicale hysterectomie vergeleken. Een dergelijke RCT lijkt niet uitvoerbaar vanwege de ethische kwesties rondom de werving van vrouwelijke proefpersonen die vruchtbaar wensen te blijven, en de grote steekproefomvang die nodig zou zijn (Rob, Skapa et al. 2011). Het bleek al even moeilijk om RCT's te vinden, gericht op de vergelijking van verschillende vormen van fertiliteitsparende chirurgie. Eén review combineerde casestudies door het aantal recidieven en overlijdensgevallen te delen door het aantal proefpersonen (Gien and Covens 2010). De validiteit van deze procedure is echter twijfelachtig vanwege grote verschillen in follow-up tijd tussen proefpersonen, en in de gemiddelde followup tijd tussen studies. Daarom werd ook gezocht naar vergelijkende observationele studies en naar case studies met meer dan 50 proefpersonen, gepubliceerd sinds De conclusies van de SIGN richtlijn in combinatie met de meest recente literatuur leidt tot de aanbevelingen in dit hoofdstuk. De aanbeveling betreft 3 fertiliteitsparende behandel opties bij het vroeg stadium cervixcarcinoom (stadium IA1, IA2, IB1): 1. Conisatie: (koud mes conisatie, LLETZ, of laser conisatie) 2. Conisatie met pelviene lymfeklier dissectie (per laparotomie of laparoscopisch) 3. Radicale trachelectomie (vaginaal of abdominaal) met pelviene lymfeklier dissectie (laparoscopisch of per laparotomie) Conisatie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 2: Fertiliteitsparende behandeling) Literatuurbespreking De volgende tekst is een vertaling van de SIGN richtlijn over studies gepubliceerd voor 2005: Conisatie met het chirurgische koude mes of LLETZ (Large Loop Excision of the Transformation Zone=grote lus excisie van de transformatie zone) is een adequate behandeling voor vrouwen met stadium IA1 cervixcarcinoom die fertiliteitsparend behandeld willen worden. Als lymfangio invasie aanwezig is, moet een pelviene lymfklierdissectie overwogen worden (Mota 2003). De Nederlandse richtlijnwerkgroep merkt hierbij op dat deze aanbeveling in de SIGN richtlijn is gebaseerd op literatuur gepubliceerd voor 2005 waarbij er niet altijd een juiste definitie van stadium IA1 werd gehanteerd. Eén studie rapporteerde dat vrouwen met cervixcarcinoom met een tumordiameter 2cm en minder dan 10mm infiltratiediepte een laag risico op parametrium invasie hebben. Van de 103 patiënten (FIGO stadium IA-IB1 en een tumorgrotte kleiner dan 2cm) die in deze studie waren behandeld met radicale hysterectomie en pelviene lymfklierdissectie, hadden slechts 2 patiënten (1,94%) parametrium invasie. Deze twee patiënten hadden cervixcarcinoom FIGO stadium IB1, negatieve pelviene lymfeklieren en wel lymfangio invasie (Stegeman, Louwen et al. 2007).. Deze studie gaf ook een overzicht van de literatuur van 696 patiënten met FIGO stadium IA of IB, behandeld met radicale hysterectomie en pelviene lymfklierdissectie. Selectie criteria waren tumor <2cm, infiltratiediepte <10mm en negatieve pelviene lymfklieren. Slechts drie patiënten (0.43%) hadden parametrium invasie. De aanwezigheid van lymfangio invasie was onduidelijk. Deze studie concludeerde dat voor tumoren met een tumordiameter kleiner dan 2cm, minder dan 10mm infiltratiediepte, negatieve pelviene lymfeklieren en geen lymfangio invasie, het overall risico van parametrium invasie 0,63% is (Stegeman, Louwen et al. 2007). SIGN suggereert op basis van extrapolatie van bovenstaande onderzoeksresultaten dat koude mes conisatie met pelviene lymfklierdissectie of LLETZ met pelviene lymfklierdissectie ook een adequate 25

26 behandeling is voor vrouwen met FIGO stadium IA2 en microscopisch IB1 cervixcarcinoom zonder lymfangio invasie, in plaats van radicale trachelectomie met pelviene lymfklierdissectie (Koliopoulos, Sotiriadis et al. 2004; Naik, Cross et al. 2007; Stegeman, Louwen et al. 2007). Microscopisch IB1 cervixcarcinoom is een term die niet in Nederland maar soms wel in de literatuur wordt gebruikt. Op basis van bovenstaande literatuur geeft de SIGN richtlijn de aanbeveling dat bij vrouwen met een vroeg stadium cervixcarcinoom zonder lymfangio invasie (FIGO IA2 en microscopisch IB1) die fertiliteitsparend behandeld willen worden, conisatie met het chirurgische koude mes of LLETZ in combinatie met pelviene lymfadenectomie aangeboden kan worden. Er is onvoldoende bewijs om koude mes conisatie of LLETZ gecombineerd met pelviene lymfeklierdissectie aan te bevelen wanneer lymfangio invasie aanwezig is. De SIGN richtlijnwerkgroep is van mening dat vrouwen met vroeg stadium cervixcarcinoom (FIGO stadium IA2 en microscopisch IB1) en lymfangio invasie die fertiliteitsparend behandeld willen worden een verhoogd risico hebben op een lokaal recidief en dat deze behandeling moet worden geindividualiseerd. Aanvullend wordt opgemerkt dat vrouwen die een LLETZ hebben ondergaan hebben in vergelijking met vrouwen die dit niet hebben ondergaan een significant grotere kans hebben om pre-term te bevallen (11% versus 7%), baby s met een laag geboortegewicht (8% versus 4%), en prematuur breken van de vliezen (5% versus 2%) in een navolgende zwangerschap (Kyrgiou, Koliopoulos et al. 2006). Primaire studies gepubliceerd vanaf 2005 Met het literatuuronderzoek vanaf 2005 werden 5 retrospectieve cohort studies gevonden waarin conisatie met hysterectomie werd vergeleken. De conclusies van deze studies sluiten aan bij de aanbevelingen van SIGN richtlijn. De proefpersonen die aan deze studies deelnamen, waren voornamelijk patiënten met FIGO-stadium IA1 (N=393 in totaal, waarvan 123 patiënten een conisatie ondergingen, 209 patiënten simpele hysterectomie en 61 patiënten radicale hysterectomie) (Bisseling, Bekkers et al. 2007; Lee, Kim et al. 2009; Hefler, Polterauer et al. 2010; Kim, Chang et al. 2010; Reynolds, Tierney et al. 2010; Yahata, Nishino et al. 2010). Bisseling et al. lieten ook 9 patiënten met stadium IA2 deelnemen (2 conisatie, geen recidief) (Bisseling, Bekkers et al. 2007), terwijl Reynolds et al. 14 patiënten met stadium IA2 lieten deelnemen (1 conisatie, geen recidief) (Reynolds, Tierney et al. 2010). Alle studies hadden methodologische tekortkomingen, vooral wat betreft de vergelijkbaarheid van de controlegroep en het statistische onderscheidingsvermogen. De gemiddelde follow-up varieerde van 34 tot 80 maanden. De validiteit van deze cohort studies is daarom vergelijkbaar met die van case studies. Bij geen van deze studies werden recidieven waargenomen in de controlegroep. 4 van deze studies rapporteerden het ontbreken van recidieven tijdens de follow-up periode bij zowel primaire conisatie als hysterectomie (Bisseling, Bekkers et al. 2007; Lee, Kim et al. 2009; Reynolds, Tierney et al. 2010; Yahata, Nishino et al. 2010). Alleen Kim et al. maakten melding van 10% (n=7) recidieven in de conisatie-groep (n=68, stadium IA1). Bij al deze patiënten met recidief was sprake van een positief snijvlak bij primaire conisatie (Kim, Chang et al. 2010). De richtlijnwerkgroep merkt echter op dat volgens de FIGO definitie het stadium pas bepaald kan worden als de snijranden van de conus vrij zijn. Dit betekent dat het in deze studie onzeker is of er inderdaad sprake was van stadium IA1. Zes van deze patiënten werden vervolgens met succes behandeld middels herhaalde conisatie of middels hysterectomie zonder ovariëctomie. Eén patiënt (stadium IA1) die gedurende 6 jaar niet beschikbaar was voor follow-up, werd met chemotherapie behandeld wegens progressie van de ziekte. Conclusies Het is aannemelijk dat het recidief percentage bij patiënten met cervixcarcinoom FIGO-stadium IA1 zonder lymfangio invasie die worden behandeld met alleen een primaire conisatie (met vrije snijranden) laag is. Niveau 2: (Bisseling, Bekkers et al. 2007)(B); (Kim, Chang et al. 2010) (B); (Lee, Kim et al. 2009)(B), (Yahata, Nishino et al. 2010)(B), (Reynolds, Tierney et al. 2010)(B) De werkgroep is van mening dat in geval van stadium IA1 er zelden sprake zal zijn van lymfangioinvasieve groei. Niveau 4: Mening van de werkgroep Het is aannemelijk dat bij cervixcarcinoom stadium IA2 en IB1 met een tumordiameter kleiner dan 2cm, minder dan 10mm infiltratiediepte en negatieve pelviene lymfeklieren het overall risico van parametrium 26

27 invasie zeer laag is. Zeker in geval er geen lymfangio invasie is, is het risico op parametriuminfiltratie in deze geselecteerde groep zeer laag (<1%). Niveau 2: (Stegeman, Louwen et al in Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (B). Er is nog onvoldoende bewijs of bij patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom (stadium IA2 met lymfangio invasie of IB1 kleiner dan 2 cm) die fertiliteitsparende behandeld willen worden het uitvoeren van alleen een conisatie met pelviene lymfadenectomie een vergelijkbare prognose geeft als een radicale trachelectomie met pelviene lymfadenectomie. Niveau 4: Mening van de werkgroep Overige overwegingen conisatie Conisatie heeft een laag risico op complicaties en is een eenvoudige behandeling (veiligheid). Conisatie is een snelle, weinig belastende behandeling voor de patiënt waarbij de fertiliteitskans behouden blijft (patiëntenperspectief). De behandeling kan door iedere gynaecoloog worden uitgevoerd (professioneel perspectief). De behandeling kan in ieder ziekenhuis worden uitgevoerd (organisatie). De behandeling is goedkoop (kosten effectiviteit) waardoor deze kostenbesparend werkt (maatschappij). De SIGN richtlijn beschrijft verder dat het diagnosticeren en meten van vroeg adenocarcinoom en squamous cell carcinoom zou moeten worden gedaan door een gespecialiseerd gynaecologisch patholoog (professioneel perspectief). Deze mening wordt ondersteund door de richtlijnwerkgroep. Overige overwegingen conisatie met pelviene lymfklierdissectie Deze behandeling heeft een laag recidief percentage in een goed geselecteerde patiënten groep en is hiermee veilig en een minder radicale ingreep dan een radicale trachelectomie voor de patiënte (veiligheid). De patiënte behoudt fertiliteitskans maar deze behandeling heeft wel meer bijwerkingen dan conisatie alleen, maar mogelijk minder complicaties in vergelijking met een radicale trachelectomie (patiëntenperspectief). Niet iedere gynaecoloog kan deze behandeling uitvoeren (professioneel perspectief) waardoor centralisatie van de behandeling dient plaats te vinden (organisatie). De behandeling is duurder dan conisatie alleen (kosten effectiviteit) Aanbevelingen Conisatie Bij vrouwen met stadium IA1 cervixcarcinoom zonder lymfangio invasie en met wens tot behoud van fertiliteit dient een conisatie uitgevoerd te worden. Voorwaarde is dat de snijranden goed beoordeelbaar en tumorvrij zijn om er zeker van te zijn dat het een stadium IA1 betreft. De werkgroep is van mening dat bij vrouwen met stadium IA1 cervixcarcinoom zonder lymfangio invasie en met wens tot behoud van fertiliteit het uitvoeren van een conusvormige lisexcisie (LLETZ) kan worden overwogen, mits de snijvlakken tumorvrij en goed beoordeelbaar zijn en de laesie bij voorkeur in 1 preparaat/lis wordt gevat (in verband met adequate beoordeling van de grootte van de laesie). Revisie door een gespecialiseerd gynaecologisch patholoog wordt aanbevolen. De werkgroep is van mening dat bij patiënten met een cervixcarcinoom FIGO-stadium IA1 met lymfangio invasie (zelden voorkomend) die fertiliteitsparend behandeld willen worden, het onduidelijk is welke consequenties hieraan verbonden moeten worden. Zeer waarschijnlijk kan ook hier volstaan worden met een conisatie. De werkgroep is van mening dat bij vrouwen met stadium IA2 zonder lymfangio invasie die fertiliteitsparend behandeld willen worden, een conisatie aangeboden kan worden zonder pelviene lymfadenectomie. Het risico op parametrium infiltratie en lymfkliermetastasen is in dergelijke gevallen zeer laag. Aanbevelingen conisatie met pelviene lymfklierdissectie De werkgroep is van mening dat bij een patiënt met stadium IA2 cervixcarcinoom met lymfangio invasie en wens tot behoud van de fertiliteit er geen bewijs is of een conisatie, eenvoudige trachelectomie of radicale trachelectomie de voorkeur heeft. Er dient daarbij in ieder geval een pelviene lymfadenectomie te worden verricht in verband met de reële kans op lymfkliermetastasen. 27

28 De werkgroep is van mening dat bij een patiënt met stadium IB1 cervixcarcinoom kleiner dan 2 cm tumorgrootte en wens tot behoud van de fertiliteit een radicale trachelectomie met pelviene lymfklierdissectie de voorkeur heeft boven een conisatie met pelviene lymfklierdissectie. (Zie hoofdstuk trachelectomie). Echter in die gevallen waarbij de lymfklieren tumor negatief zijn, is het risico op parametriuminfiltratie zeer gering Radicale trachelectomie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 2: Fertiliteitsparende behandeling) Literatuurbespreking Informatie uit SIGN richtlijn over studies gepubliceerd voor 2005: De SIGN richtlijn beschrijft het volgende over de radicale trachelectomie refererend naar studies gepubliceerd voor 2005 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Bij vrouwen die fertiliteitsparend behandeld willen worden, is een radicale trachelectomie een alternatief voor (radicale) hysterectomie. Dit bestaat uit een vaginale resectie van de cervix (opmerking werkgroep: ook abdominale benadering is mogelijk), het bovenste 1-2 cm van de vaginale manchet en het mediale deel van de cardinale en uterosacrale ligamenten. De cervix wordt doorgesneden bij het onderste uteriene segement en er wordt een profylactische cerclage geplaatst tijdens de operatie. Een radicale trachelectomie blijkt de kans op een recidief niet te vergroten, indien de tumor diameter niet groter is dan 2 cm en er geen sprake is van lymfangio invasie (LVSI) (Suprasert, Srisomboon et al. ; Covens, Shaw et al. 1999; Dargent, Martin et al. 2000; McHale, Le et al. 2001; Kwon and Case 2002; Bernardini, Barrett et al. 2003; Koliopoulos, Sotiriadis et al. 2004; Plante, Renaud et al. 2005). Een radicale trachelectomie moet gecombineerd worden met een pelviene lymfklierdissectie bij cervixcarcinoom stadium IA2 en IB1 (Covens, Shaw et al. 1999; Dargent, Martin et al. 2000; McHale, Le et al. 2001; Kwon and Case 2002; Bernardini, Barrett et al. 2003; Koliopoulos, Sotiriadis et al. 2004; Plante, Renaud et al. 2005). De veiligheid van een radicale trachelectomie bij vrouwen met een tumordiameter groter dan 2 cm is onduidelijk omdat de meerderheid van de gerapporteerde radicale trachelectomieën zijn verricht bij vrouwen met een tumordiameter kleiner dan 2 cm. Een prospectieve multicenter studie waarin een radicale vaginale trachelectomie werd gecombineerd met een laparoscopische pelviene lymfklierdissectie rapporteerde drie recidieven in 100 behandelde patiënten (FIGO stadium IA1, IA2 en IB1). De mediane follow-up tijd was 29 maanden (Hertel, Kohler et al. 2006). Een meta-analyse van 346 patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom behandeld met een radicale trachelectomie rapporteerde een recidief percentage van 4,1% (13 patiënten) bij een mediane follow-up tijd van 44 maanden (Plante, Renaud et al. 2004). In deze meta-analyse rapporteerde één studie 2 patiënten met een recidief, beide patiënten hadden een tumorgrootte > 2cm. Het risico op recidief kwam significant vaker voor wanneer bij tumorgrootte > 2cm in vergelijking met lesies 2cm (P=0.03). In de studie met 4 recidieven was het risico op recidief ook significant vaker bij een tumorgrootte > 2 cm (P=0.02). Van de studie met 7 recidieven konden deze data niet worden achterhaald. Na een radicale trachelectomie wordt een meerderheid van de vrouwen spontaan zwanger en bevalt à term (Kwon and Case 2002; Koliopoulos, Sotiriadis et al. 2004; Plante, Renaud et al. 2005). Het aantal miskramen in het eerste en tweede trimester is vergelijkbaar als in de algemene populatie (Plante, Renaud et al. 2005). In een studie van obstetrische resultaten na een radicale trachelectomie, voldroeg 72% van de patiënten de zwangerschap tot in het derde trimester (Plante, Renaud et al. 2005). Van deze patiënten beviel de meerderheid van de patiënten (78%) à term (>37 weken zwangerschap). Het aantal vroeggeboortes was iets hoger dan in de algemene populatie (16% in vergelijking met 12%) (Plante, Renaud et al. 2005). In een andere studie (n=123) streefden 63 vrouwen na een radicale trachelectomie een zwangerschap na. Er waren 28 levengeborenenen bij 19 vrouwen (Shepherd, Spencer et al. 2006). In alle studies vond de bevalling meestal plaats door middel van een sectio caesarea (Covens, Shaw et al. 1999; Dargent, Martin et al. 2000; McHale, Le et al. 2001; Kwon and Case 2002; Bernardini, Barrett et al. 2003; Koliopoulos, Sotiriadis et al. 2004; Plante, Renaud et al. 2005; Shepherd, Spencer et al. 2006). Op basis van bovenstaande literatuur geeft de SIGN richtlijn de aanbeveling dat vrouwen die voorkeur hebben voor een fertiliteitsparende behandeling een radicale trachelectomie en een pelviene lymfklierdissectie zou moeten worden aangeboden, indien de tumordiameter kleiner is dan 2 cm en er geen sprake is van lymfangio invasie (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). 28

29 Primaire studies gepubliceerd vanaf 2005 Hieronder wordt de literatuur besproken vanaf 2005 onderverdeeld in vaginale en abdominale radicale trachelectomie Vaginale radicale trachelectomie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 2: Fertiliteitsparende behandeling) Literatuurbespreking 2 gecontroleerde studies vergeleken LAVRT (Laparoscopic-Assisted Vaginal Radical Trachelectomy: vaginale radicale trachelectomie met laparoscopie) met LAVRH (Laparoscopic-Assisted Vaginal Radical Hysterectomy: vaginale radicale hysterectomie met laparoscopie). Marchiole et al. publiceerden een studie die LAVRT (n=118) met LAVRH (n=139) vergeleek bij patiënten met cervixcarcinoom FIGO-stadium I IIA (Marchiole, Benchaib et al. 2007). De mediane follow-up duur was 95 maanden (range ). Bij LAVRT werd 7 maal (5,2%) een recidief geconstateerd en bij LAVRH 9 maal (6,5%). Wat betreft de peroperatieve (2,5% bij LAVRT en 5,8% bij LAVRH, p=ns) en postoperatieve complicaties (21,2% bij LAVRT en 19,4% bij LAVRH, p=ns) ontliepen de beide behandelingsmethoden elkaar niet veel. Op de recidiefvrije overleving werd Cox-regressie toegepast voor de volgende risicofactoren: tumorgrootte, lymfeklierstatus, LVSI, histologie, leeftijd en operatietype. Deze statistische bewerking leidde niet tot andere conclusies, maar meer informatie werd hierover niet verstrekt. In een retrospectieve cohort studie selecteerde Beiner et al. 90 LAVRT-patiënten en 90 LAVRH-patiënten die overeenkwamen in leeftijd (±5 jaar) tumorgrootte (±1 mm), histologie, stadium, dieptegroei (±1 mm), aanwezigheid van lymfangio-invasie, en aanvullende radiotherapie (Beiner, Hauspy et al. 2008). De selectiecriteria waren: patiënten met cervixcarcinoom met een duidelijke voorkeur voor een fertiliteitsparende behandeling, een tumorgrootte van 2 cm, geen micro-invasief carcinoom volgens de definitie van de Society of Gynecologic Oncologists (plaveiselcelcarcinoom, minder dan 3 mm invasief en geen lymfangio-invasie). In de LAVRT- en de LAVRH-groep werden respectievelijk 5 en 1 recidieven geconstateerd. De recidiefvrije overleving na 5 jaar was respectievelijk 95% en 100% (p=0,17). Daarnaast kwamen 3 en 1 patiënten respectievelijk te overlijden, wat resulteerde in een 5-jaars overleving van respectievelijk 99% en 100% (p=0,55). Het ontbreken van verschillen in beide studies moet voorzichtig worden geïnterpreteerd vanwege een gering statistisch onderscheidingsvermogen en vanwege niet-vermelde betrouwbaarheidsintervallen. Naast deze gecontroleerde studies, werden diverse case studies gevonden. De grootste case studie, van Plante et al. omvatte 125 patiënten met cervixcarcinoom met een vroeg stadium (stadium IA1 met lymfangio invasie, IA2, IB en IIA) en met een duidelijke voorkeur voor een fertiliteitsparende behandeling (Plante, Gregoire et al. 2011). Er werd bij deze patiënten een vaginale radicale trachelectomie uitgevoerd 111 patiënten hadden een tumordiameter 2 cm en 14 patiënten een tumor diameter 2 cm. De gemiddelde follow-up duur was 93 maanden (range maanden). 6 patiënten kregen een recidief (4,8%) en 2 patiënten kwamen te overlijden (1,6%). 3 van de 6 recidieven waren in patiënten met lesies 2 cm, stadium niet bij allen vermeld. De actuariële recidiefvrije overleving na 5 jaar was 95,8% (95% CI: 0,90-0,98) voor de hele groep, en 79% (95% CI: 0,49-0,93) in de groep waarin geen RVT werd uitgevoerd (maar een vaginale radicale hysterectomy of Schauta operatie ) (p=0,001). Een tumorgrootte van >2 cm werd in verband gebracht met een grotere recidiefkans (p=0,002) (3 recidieven bij 14 patiënten met tumor groter dan 2 cm in vergelijking met 3 recidieven bij 111 patiënten met tumor diameter niet groter dan 2 cm). 58 vrouwen werden in totaal 106 keer zwanger: 77 zwangerschappen (73%) bereikten het derde trimester, en 58 zwangerschappen (75%) werden volledig uitgedragen. Het aantal nagestreefde zwangerschappen werd niet vermeld. Hertel et al. publiceerden een case studie met 108 patiënten (TNM-stadium 1A1, L1 (lymf invasie) n=18; 1A2 n=21; 1B1 n=69) die RVT met pelviene lymfadenectomie ondergingen (Hertel, Kohler et al. 2006). 8 patiënten werden uitgesloten omdat na RVT niet aan de studiecriteria bleek te zijn voldaan (tumorgrootte >2 cm, neuro-endocrien tumortype, positief snijvlak of positieve pelviene lymfeklieren). Drie recidieven werden geconstateerd bij 100 patiënten (3%) die volgens het protocol waren behandeld. De recidiefvrije overleving na 5 jaar en de totale overleving na 5 jaar waren respectievelijk 97% en 98%. De mediane follow-up duur was 29 (1-128) maanden. Shepherd et al. publiceerden een case studie (n=123) met patiënten die waren behandeld middels RVT met pelviene lymfadenectomie voor cervixcarcinoom (2 patiënten stadium IA2; 121 patiënten stadium IB1).(Shepherd, Spencer et al. 2006) 2 patiënten ondergingen vervolgens een radicale hysterectomy en 9 patiënten kregen vervolgens chemoradiatie in verband met lymfkliermetastasen of niet tumorvrije snijranden (stadium niet beschreven). De gemiddelde follow-up duur was 45 maanden (SD 32 maanden, range maanden). Er ontstonden 3 recidieven (2,7%) bij patiënten zonder aanvullende chirurgie of chemoradiatie, en 2 recidieven (18.2%) 29

30 bij patiënten met aanvullende chemoradiatie. 63 patiënten probeerden zwanger te worden. 26 vrouwen werden 55 maal zwanger, wat resulteerde in 28 levendgeborenen bij 19 vrouwen. Er werden 6 perioperatieve en 26 postoperatieve complicaties waargenomen. Nam et al. publiceerden een kleinere casestudie (Park, Kim et al.) (n=59) met 2 recidieven en 1 sterfgeval na een mediane follow-up duur van 31 maanden (bereik 7-70). Stadia werden niet beschreven. 16 patiënten probeerden zwanger te worden. 8 vrouwen werden zwanger wat resulteerde in 3 gezonde pasgeborenen Abdominale radicale trachelectomie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 2: Fertiliteitsparende behandeling) Over de vaginale radicale trachelectomie zijn meer studies gepubliceerd dan over de abdominale benadering. Nishio et al. publiceerden een case studie (n=61) over Japanse patiënten met FIGO-stadium IA1 plus lymfangio -invasie, FIGO-stadium IA2 of FIGO-stadium IB1, en een duidelijke voorkeur voor een fertiliteitsparende behandeling (Nishio, Fujii et al. 2009). De mediane follow-up duur was 27 maanden (range 1-79 maanden). 6 maal werd een recidief vastgesteld (9,8%): 1 patiënt met een adenocarcinoom < 2 cm, de andere 5 patiënten hadden een tumorgrootte 2 cm. 29 patiënten probeerden zwanger te worden. 4 vrouwen werden daadwerkelijk zwanger, Alle 4 zwangerschappen leidden tot levendgeborenen: 2 vroeggeboortes en 2 zwangerschappen werden volledig uitgedragen. Li et al. meldden de afwezigheid van recidieven na abdominale radicale trachelectomie wegens cervixcarcinoom bij 64 patiënten (16 patiënten stadium IA1; 7 patiënten stadium IA2; 36 patiënten stadium IB1) De mediane follow-up duur was 22,8 maanden (range 1-78 maanden) (Li, Li et al. 2011). Veertien patiënten hadden een tumorgrootte > 2cm. Kim et al. publiceerden een case studie met 105 patiënten met cervixcarcinoom die radicale abdominale trachelectomie ondergingen (RAT, n=49), via de vagina (RVT, n=52) of middels robotchirurgie (RRT, n=4) (Kim, Abu-Rustum et al. 2011; Kim, Chang et al. 2011). De FIGO-stadia waren als volgt: 12 patiënten met stadium IA1 (12%), 12 patiënten met stadium IA2 (12%) en 81 patiënten met stadium IB2 (77%). Eén patiënt (stadium niet gerapporteerd) kreeg een recidief; 24 maanden na de operatie stierf zij aan progressieve ziekte. 2 patiënten stierven een niet-oncologische dood tijdens een mediane follow-up van 29 maanden (bereik 0,1-99,8). Fertiliteitsparende behandeling en tumorgrootte Sommige van de hierboven genoemde studies excludeerden patiënten met een tumorgrootte >2cm(Beiner, Hauspy et al. 2008) (Hertel, Kohler et al. 2006) terwijl andere studies geen onderscheid maakten tussen tumorgrootte(shepherd, Spencer et al. 2006) (Park, Kim et al.) (Kim, Abu-Rustum et al. 2011; Kim, Chang et al. 2011). Marchiole et al. rapporteerde 6 recidieven bij 21 patiënten met een tumorgrootte > 2cm(Marchiole, Benchaib et al. 2007), Plante et al. 3/13(Plante, Gregoire et al. 2011), Nishio et al. 5/13(Nishio, Fujii et al. 2009) and Li et al. rapporteerden geen recidief bij 14 patiënten met een tumor grootte > 2cm. Het poolen van deze data is niet valide door verschil in follow-up duur. Echter, deze resultaten geven extra ondersteuning aan de aanbevelingen uit de SIGN richtlijn dat patiënten met een tumorgrootte > 2cm een hoger recidief percentage hebben en dat de behandeling in dergelijke gevallen geindividualiseerd dient te worden en gecentraliseerd in een gespecialiseerd centrum. Conclusies radicale trachelectomie versus conisatie Er is nog onvoldoende bewijs of bij patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom (stadium IA2 met lymfangio invasie of IB1 kleiner dan 2 cm) die fertiliteitsparend behandeld willen worden het uitvoeren van alleen een conisatie met pelviene lymfadenectomie een vergelijkbare prognose geeft als een radicale trachelectomie met pelviene lymfadenectomie. Niveau 4: Mening van de werkgroep Conclusies radicale trachelectomie versus radicale hysterectomie Het is aannemelijk dat patiënten met cervixcarcinoom stadium IA1 (met lymfangio-invasie), IA2 en IB1 met een tumorgrootte 2 cm die een radicale trachelectomie met pelviene lymfklierdissectie ondergaan geen hoger recidiefpercentage hebben in vergelijking met een radicale hysterectomie met pelviene lymfklierdissectie. 30

31 Niveau 2: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (C); (Hertel, Kohler et al. 2006) (C) ; (Beiner, Hauspy et al. 2008) (B); (Shepherd, Spencer et al. 2006) (C); (Kim, Abu-Rustum et al. 2011; Kim, Chang et al. 2011) (C); (Park, Kim et al.) (C); (Marchiole, Benchaib et al. 2007) (B); (Plante, Gregoire et al. 2011) (C); (Nishio, Fujii et al. 2009) (C); (Li, Li et al. 2011) 2011(C) Er zijn aanwijzingen dat er bij een tumorgrootte van >2cm een grotere kans op recidief is na radicale trachelectomie in vergelijking met patiënten waarbij de tumor diameter niet groter is dan 2cm. Het is echter onbekend of dit recidiefpercentage hoger is in vergelijking met de uitvoer van een radicale hysterectomie voor een vergelijkbare patiëntengroep met vergelijkbare risicofactoren (tumor grootte, lymfkliermetastasen, lymfangio-invasie, infiltratie diepte) Niveau 3: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (C); (Marchiole, Benchaib et al. 2007) (B); (Plante, Gregoire et al. 2011) (C); (Nishio, Fujii et al. 2009) (C); (Li, Li et al. 2011) (C) Conclusie radicale vaginale trachelectomie versus radicale abdominale trachelectomie Er is geen literatuur beschikbaar over het verschil in uitkomst tussen een radicale vaginale trachelectomie en radicale abdominale trachelectomie De werkgroep is van mening dat de prognose en uitkomst wat betreft complicaties en zwangerschappercentage vergelijkbaar is tussen een radicale vaginale of radicale abdominale trachelectomie Niveau 4: mening van de werkgroepleden Overige overwegingen trachelectomie versus radicale hysterectomie De radicale trachelectomie en radicale hysterectomie zijn beide veilige technieken (veiligheid) met waarschijnlijk vergelijkbare kosten (geen vergelijkbare studies verricht) (kosten effectiviteit). De radicale trachelectomie is een fertiliteitsparende behandeling die invasiever is dan een conisatie (patiëntenperspectief). Een radicale hysterectomie is gecentraliseerd in alle oncologische centra, terwijl een radicale trachelectomie alleen in bepaalde oncologische centra plaatsvindt (organisatie). Overige overwegingen radicale vaginale trachelectomie versus radicale abdominale trachelectomie De vaginale en abdominale radicale trachelectomie hebben vergelijkbare uitkomsten qua prognose en morbiditeit (veiligheid). De patiënt heeft de mogelijkheid om een individuele keuze te maken voor één van beide technieken (patiëntenperspectief). De gynaecoloog heeft een eigen voorkeur (professioneel perspectief). Er is geen zicht op het verschil in kosten (kosteneffectiviteit). Voor beide technieken is centralisatie nodig (organisatie). Aanbevelingen trachelectomie versus radicale hysterectomie Bij vrouwen met een cervixcarcinoom stadium IB1 met een tumor diameter 2 cm met sterke wens tot behoud van de fertiliteit wordt een radicale trachelectomie met pelviene lymfklierdissectie geadviseerd in een gespecialiseerd centrum. De werkgroep is van mening dat bij een patiënt met stadium IA2 cervixcarcinoom met lymfangio invasie en wens tot behoud van de fertiliteit er geen bewijs is of een conisatie, eenvoudige trachelectomie of radicale trachelectomie de voorkeur heeft. Er dient daarbij in ieder geval een pelviene lymfadenectomie te worden verricht. Aanbevelingen radicale vaginale trachelectomie versus radicale abdominale trachelectomie De werkgroep is van mening dat de prognose en uitkomst wat betreft complicaties en zwangerschappercentage vergelijkbaar is tussen een radicale vaginale of radicale abdominale trachelectomie. De ingreep dient in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden

32 Experimentele protocollen (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 2: Fertiliteitsparende behandeling) Literatuurbespreking Er werden 2 kleine observationele studies gepubliceerd die gericht waren op experimentele behandelingsstrategieën. Eenvoudige trachelectomie ( simple trachelectomy ) Rob et al. publiceerden een kleine pilotstudie met de toepassing van een minder radicale trachelectomie (Rob, Pluta et al. 2008). De inclusiecriteria waren tumorgrootte kleiner dan 20 mm en infiltratiediepte minder dan de helft van het stroma van de cervix op de MRI. 3 patiënten hadden stadium IA1 met aanwezigheid LSVI, 10 patiënten hadden stadium IA2 en 27 patiënten hadden stadium IB1 cervixcarcinoom 40 vrouwen ondergingen laparoscopische schildwachtklier procedure gevolgd door een complete laparoscopische pelviene lymfklierdissectie. Patiënten met negatieve pelviene lymfeklieren en stadium IA2 werden behandeld met conisatie (grote conus met LLETZ apparatuur) (n=10; 40% LVSI). Patiënten met negatieve pelviene lymfklieren en stadium IB1 (n=27; 38.5% LVSI) werden vervolgens behandeld met een eenvoudige trachelectomie. Bij de eenvoudige trachelectomie werd een vaginale portioamputatie verricht met kleine vaginamanchet, zonder parametriumresectie. Er werd geen cerclage aangelegd. In geval de klieren tumorpositief waren (3 patiënten met stadium IB) werd de pelviene lymfadenectomie gevolgd door een radicale hysterectomie type III (Wertheim procedure). De mediane follow-up duur was 47 maanden (range maanden). Eén centraal recidief trad op (in de isthmus uteri) 14 maanden na de operatie bij een patiënt (stadium en primaire behandeling niet beschreven). Deze patiënt werd behandeld met chemoradiatie en was tumorvrij na 60 maanden follow-up. 24 van de 32 vrouwen waarvan de fertiliteit behouden was gebleven streefden een zwangerschap na. Er waren 23 zwangerschappen bij 17 vrouwen; 2 vrouwen na IUI en 2 vrouwen na IVF. Elf vrouwen kregen 12 gezonde kinderen. In drie gevallen was er wel sprake van vroeggeboorte (24 weken, 34 weken en 35 weken). Twee vrouwen hadden een electieve abortus ondergaan, waarvan 1 bij een extra-uteriene zwangerschap. Eén vrouw had tweemaal een miskraam in het 1 e trimester. Er waren 3 spontane miskramen in het 2 e trimester; 3 zwangerschappen waren nog gaande. Neo-adjuvante therapie Maneo et al. beschreven een het gebruik van neoadjuvante chemotherapie (3 cycli van cisplatin, paclitaxel en ifosfamide) gevolgd door een conisatie met het chirurgische koude mes en pelviene lymfadenectomie voor cervixcarcinoom stadium IB1 (tumorgrootte < 3cm) bij 21 patiënten met een duidelijke voorkeur voor een fertiliteitsparende behandeling (Maneo, Chiari et al. 2008). Bij een mediane follow-up duur van 69 maanden traden geen recidieven op. Het doel van de neo-adjuvante chemotherapie is pogen de tumor te verkleinen en de operabiliteit te verbeteren en mogelijk de prognose te verbeteren. Conclusies De werkgroep is van mening dat er nog onvoldoende bekend is over het gebruik van neo-adjuvante chemotherapie bij het vroeg stadium cervixcarcinoom om hierover conclusies te formuleren. De toepassing hiervan heeft een experimenteel karakter en dient geindividualiseerd te worden. Overige overwegingen neo-adjuvante therapie Neo-adjuvante chemotherapie heeft een experimenteel karakter waarvan de invloed op de fertiliteit nog onbekend is. Zie richtlijn Behoud ovariële functie na kankerbehandeling Aanbevelingen 1502 De werkgroep is van mening dat er nog onvoldoende bekend is over het gebruik van neo-adjuvante chemotherapie bij het vroeg stadium cervixcarcinoom om hierover aanbevelingen te formuleren. De toepassing hiervan heeft een experimenteel karakter en dient geïndividualiseerd te worden. 32

33 ADJUVANTE SYSTEMISCHE BEHANDELING NA INITIËLE BEHANDELING 6.1. Medisch technisch Postoperatieve radiotherapie (Redactionele update) Literatuurbespreking Op grond van een GOG-studie kan in aanwezigheid van prognostisch ongunstige factoren (ten minste twee van de drie factoren vaso-invasie, tumordiameter > 4 cm, invasiediepte > 2/3 of > 15 mm) postoperatieve radiotherapie op het oorspronkelijk tumorgebied en de parametria worden overwogen (Sedlis, Bundy et al. 1999). Hiermee wordt een betere bekkencontrole bereikt. Er is echter geen voordeel ten aanzien van overleving Salvage chirurgie (Consensus based tekst) Literatuurbespreking Salvage operatie na primaire radiotherapie valt alleen dan te overwegen indien er na minimaal 10 weken na de radiotherapie nog histologisch bewezen vitaal tumorweefsel wordt aangetroffen. Het voordeel hiervan voor de overleving is nooit aangetoond indien salvage chirurgie aan alle patiënten na RCT wordt aangeboden. In geval van selectie van patiënten met residu tumor in het centrale biopt weken na RCT worden langdurige overleving beschreven (Nijhuis, van der Zee et al. 2006). 33

34 Postoperatieve chemoradiatie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 3: Postoperatieve chemoradiatie/radiotherapie) Literatuurbespreking Patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom en risicofactoren zoals een grote tumor, diepe stromale invasie, lymfangio-invasie, positieve lymfeklieren, parametrium invasie of een positief resectievlak hebben een groter risico op recidief in vergelijking tot patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom zonder deze risicofactoren(petignat and Roy 2007). Volgens de SIGN richtlijn uit 2008 moet bij patiënten met positieve lymfeklieren die chirurgie hebben ondergaan voor cervixcarcinoom, adjuvante behandeling worden overwogen met gelijktijdige cisplatinegebaseerde chemoradiotherapie. SIGN baseert deze aanbeveling op de studie van Peters (2000) en Monk (2005) die hieronder worden beschreven. Bij patiënten met negatieve lymfeklieren en twee van de volgende risicofactoren moet adjuvante radiotherapie overwogen worden, als de patiënt hiervoor fit genoeg is: 1) meer dan 1/3 stromale invasie; 2) lymfangio-invasie; 3) tumordiameter >4 cm.(scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) Na de datum van het literatuuronderzoek van de SIGN richtlijn (2005) is er één Cochrane systematische review verschenen(rosa, Medeiros et al. 2009) over patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom (FIGO-stadium IA2-IIA) met risicofactoren voor recidief. Deze systematische review van Rosa et al. includeerde drie trials (n=368) ((Tattersall, Ramirez et al. 1992; Peters, Liu et al. 2000)Protocol CE30054) waarin adjuvante radiotherapie alleen vergeleken werd met adjuvante radiotherapie en cisplatinegebaseerde chemotherapie na radicale chirurgie voor vroeg stadium cervixcarcinoom (stadium IA2, IB1 of IIA). De grootste trial van Peters et al.(peters, Liu et al. 2000) (N=243) vergeleek gelijktijdige chemoradiotherapie en chemotherapie na afloop van de radiotherapie met radiotherapie alleen. In deze trial hadden de patiënten één of meer van de volgende risicofactoren: positieve pelviene lymfeklieren en/of positief resectievlak en/of microscopische invasie van het parametrium. Het chemotherapieschema in deze trial bestond uit cisplatine op dag 1 en 5Fu op dag 1-4. Het schema werd herhaald op dag 22 tijdens de radiotherapie en nog tweemaal na afloop van de radiotherapie. Protocol CE30054 (N=54) vergeleek gelijktijdige chemoradiotherapie met radiotherapie alleen. Meta-analyse van deze 2 RCT s toonde bij chemoradiotherapie-arm een significant kleinere sterftekans (HR=0,56, 95% CI 0,36-0,87) en een significant kleinere kans op ziekteprogressie (HR=0,47, 95% CI 0,30-0,74) dan in de radiotherapie-arm, zonder heterogeniteit tussen de studies (I2=0% voor beide metaanalyses). De gepoolde RR voor graad 4-toxiciteit in beide studiearmen was 5,7 (95% CI 2,1-14,5) zonder studieheterogeniteit (I2=0%), en toonde daarmee een significant grotere kans op ernstige bijwerkingen in de chemoradiotherapie-arm dan in de radiotherapie-arm. Het gaat hierbij vooral om haematologische toxiciteit gr IV (Peters: 16% vs 1%) en nauwelijks GE toxiciteit (5% vs 1%). Opgemerkt moet worden dat er geen data zijn over de late toxiciteit. De mediane follow-up duur varieerde van 29 tot 42 maanden. Voor één van deze trials (Protocol CE3005)(Cancer Research UK 2001) waren alleen de niet gepubliceerde individuele patiënten data beschikbaar. Echter, aangezien er geen studieheterogeniteit was, de resultaten in beide studies dezelfde kant op wezen en het risico op bias volgens Rosa et al., beperkt was, is de studie van Peters et al. (Peters, Liu et al. 2000) hier niet apart geëvalueerd. In de derde studie (n=71)(tattersall, Ramirez et al. 1992) werd chemotherapie gevolgd door radiotherapie, vergeleken met alleen radiotherapie in patiënten met klinisch stadium IB en IIA cervixcarcinoom, initieel behandeld met radicale hysterectomie en pelviene lymfadenectomie. Deze patiënten hadden positieve pelviene lymfeklieren (1 tot >5). De resultaten rapporteerde geen significant verschil in ziekteprogressie (HR=1,34; 95% CI 0,24-7,66). Deze studie rapporteerde geen data over toxiciteit door de behandeling. De mediane follow-up was 30 maanden. De grootste potentiële bias in de Cochrane review is dat de studie van Peters et al. was gebaseerd op een interim analyse welke de nul hypothese (geen voordeel van chemotherapie) verwerpt. Het voordeel van de combinatie van radiotherapie en chemotherapie kan hierdoor overschat zijn(rosa, Medeiros et al. 2009). In 2005, analyseerde Monk et al.(monk, Wang et al. 2005) retrospectief de data van de Peters trial waarbij de histopathologische en klinische factoren werden onderzocht die de kans op recidief zouden kunnen voorspellen. Hun verkennende, hypothesegenererende analyse rapporteerde een hogere 5-jaars overleving in de chemoradiotherapie groep (80%) dan in de radiotherapie groep (66%), een bevestiging van de eerdere resultaten. De leeftijd van de patiënt, histologisch type of gradering van de tumor waren niet sterk geassocieerd met een gunstig effect van adjuvante chemoradiotherapie. De absolute verbetering in 5-jaars overleving voor adjuvante chemoradiotherapie in patiënten met een tumor > 2cm was 19% (58% vs. 77%), terwijl dit voor tumoren 2cm slechts 5% was (77% vs. 82%). Vergelijkbaar, de verbetering in 5-jaars overleving was 34

35 duidelijker wanneer tenminste 2 lymfeklieren positief waren (55% versus 75%) dan bij patiënten met één lymfeklier metastase (79% versus 83%). Omdat deze studie retrospectief is kan geen definitieve conclusie getrokken worden, en een gerandomiseerde studie die de toegevoegde waarde van chemoradiotherapie na radicale hysterectomie onderzoekt in patiënten met 2 positieve lymfeklieren is nodig. Er zijn verder geen andere RCT s gevonden. Conclusies Er zijn aanwijzingen dat in vergelijking met adjuvante radiotherapie alleen, adjuvante cisplatinegebaseerde chemoradiotherapie de progressie-vrije en algehele overleving significant verbetert bij patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom die een radicale hysterectomie en een pelviene lymfadenectomie hebben ondergaan en risicofactoren hebben voor een recidief (positieve pelviene lymfeklieren en/of positief resectievlak en/of microscopische invasie van het parametrium). Niveau 3: B: (Rosa et al.3) Er zijn aanwijzingen dat aanvullende cisplatine-gebaseerde chemoradiotherapie is geassocieerd met een grotere kans op met name hematologische toxiciteit in vergelijking met alleen radiotherapie na chirurgie (veiligheid). Niveau 3: B: (Rosa et al.3) Overige overwegingen Professionals hebben bij het cervixcarcinoom weinig ervaring met het chemoradiotherapie schema zoals aanbevolen in de Peters studie: gecombineerd concurrent en sequentiële chemotherapie in de vorm van cisplatine (70 mg/m2 q 1 x 4) en 5FU (100 mg/m2 q 4 x 4) (professioneel perspectief). Er zijn geen bewijzen dat concurrent chemotherapie alleen in de vorm van cisplatinum (40 mg/m2 x 5) even effectief is. Aanbevelingen Er wordt geadviseerd bij patiënten die een radicale hysterectomie hebben ondergaan en waarbij positieve klieren, en/of parametriumingroei en/of positieve resectievlakken worden gevonden, aanvullende radiotherapie op het bekken te combineren met (cisplatine houdende) chemotherapie. In de studie waarop deze aanbeveling is gebaseerd werd gebruik gemaakt van zowel concurrent als sequentiële chemotherapie tijdens en na de adjuvante radiotherapie. 35

36 NACONTROLE EN NAZORG 7.1 Algemeen (Consensus based tekst) In de praktijk worden de begrippen nacontrole, nazorg en follow-up niet altijd duidelijk van elkaar onderscheiden. In het rapport van de Gezondheidsraad Nacontrole in de oncologie worden de begrippen nazorg en nacontrole gedefinieerd [Gezondheidsraad, 2007]. Nazorg is een essentieel onderdeel van de individuele patiëntenzorg na behandeling voor kanker. Het behelst drie elementen: 1. Voorlichting, begeleiding, ingaan op klachten en symptomen, signaleren van directe of late effecten van ziekte en behandeling en aandacht voor sociale gevolgen. 2. Detectie van nieuwe manifestaties van de primair behandelde kanker of nieuwe daarmee geassocieerde maligniteiten. 3. Evaluatie van het medisch handelen en de gevolgen daarvan. Nazorg is ook voorzorg. Fysieke en psychosociale gevolgen van kanker en de behandeling daarvan kunnen reeds direct na diagnose en tijdens behandeling optreden. Tijdige behandeling van klachten door vroegsignalering startend direct na diagnose kan ziektelast verminderen en erger voorkomen. Het initiatief voor een contact kan zowel uitgaan van de arts als van de patiënt. Nazorg heeft als eerste doel om ziektelast te beperken door verbetering van de kwaliteit van leven en verlenging van de levensduur. In dit hoofdstuk worden de drie elementen van nazorg gehanteerd, zoals gedefinieerd door de Gezondheidsraad. Nacontrole is gedefinieerd als de programmatische aanpak van nazorg, die bestaat uit terugkerende contacten tussen de patiënt en zijn behandelaren en die verband houdt met de behandelde vorm van kanker. Dit hoofdstuk is gebaseerd op de richtlijnen Herstel na Kanker (IKNL, 2011), Detecteren behoefte psychosociale zorg (IKNL, 2010) en Oncologische revalidatie (IKNL, 2011). 7.2 Gevolgen en aanpak 1e jaar (Consensus based tekst) Literatuurbeschrijving De Gezondheidsraad [2007] concludeert dat veel patiënten na een, in opzet, curatieve behandeling voor kanker met klachten kampen. Deze klachten kunnen beperkt dan wel uitgebreid zijn, zowel van lichamelijke als psychische aard zijn, en vroeg dan wel later optreden. Het gaat hierbij veelal om lichamelijke gevolgen die duidelijk verbonden zijn aan de specifieke aard van de kanker en van de behandeling, psychosociale problemen en algemene klachten. Bij deze richtlijn is er specifiek gekeken naar seksuele dysfunctie, zie paragraaf 7.3. Algemene problemen kunnen zijn op het gebied van relaties met partner en gezin, sociale contacten, problemen met maatschappelijke participatie, arbeidsparticipatie en financiële problemen. Vroege gevolgen Vroege gevolgen zijn die gevolgen die de patiënt direct na diagnose en tijdens behandeling of in de eerste periode (tot één jaar) na de behandeling ervaart. De Gezondheidsraad stelt dat tijdige behandeling door vroege signalering, de ziektelast van vroege gevolgen kan verminderen. De zorg met betrekking tot vroege gevolgen valt primair onder de verantwoordelijkheid van de behandelend specialist. Uiteraard kunnen hierbij andere hulpverleners ingeschakeld worden. Voorbeelden van vroege gevolgen bij de behandeling van cervixcarcinoom zijn seksuele dysfunctie, infertiliteit, lymfoedeem, vervroegde overgang (Maher and Denton 2008), Kwaliteitscriteria Stichting Olijf). Bij chemotherapie kunnen er klachten zijn van neuropathie, misselijkheid, braken en infecties. Psychische klachten die voorkomen zijn problemen met concentratie en geheugen, angst, depressie, woede, verdriet, verminderd zelfbeeld, problemen met seksualiteit en infertiliteit, vermoeidheid, eenzaamheid, twijfels over de prognose en psychische problemen met betrekking tot controles (Richtlijn Herstel na Kanker; Kwaliteitscriteria Stichting Olijf). Wanneer gekeken wordt naar kwaliteit van leven hebben patiënten behandeld met radiotherapie meer klachten dan patiënten behandeld met chirurgie met of zonder chemotherapie (Goncalves 2010). Late gevolgen Late gevolgen zijn dìe gevolgen die nog niet bestaan, of althans nog geen klachten geven, bij het einde van de behandeling. Zolang onduidelijk is of de detectie van deze late gevolgen in een asymptomatische fase voor de patiënt gezondheidswinst oplevert, bestaat er onvoldoende rechtvaardiging om alle patiënten langdurig onder controle te houden. Het is van belang de patiënt en haar huisarts goede voorlichting en 36

37 instructie over mogelijke late gevolgen te geven en hoe daarmee om te gaan. De patiënt moet geïnformeerd worden bij welke zorgverlener zij bij het optreden van deze klachten terecht kan. Voorbeelden van late gevolgen zijn lymfoedeem, pijn/neuropathie, klachten van het bewegingsapparaat, en chronische moeheid. Blaasproblemen na bestraling kunnen bestaan uit incontinentie, dysurie, haematurie, ulceratie en kans op perforatie en fistel vorming. Gastro-intestinale gevolgen van pelviene radiotherapie zijn vooral acute en late proctitis en adhesies in de dunne darm die acute of chronische obstructie kunnen veroorzaken. Klachten zijn diarree, faecale incontinentie, pijn en overgeven. Al deze klachten kunnen echter ook al in een vroege fase optreden. De onderverdeling vroege en late gevolgen is niet altijd goed te maken, vroege gevolgen kunnen blijvende gevolgen worden. Signalering Nazorg begint met het systematisch signaleren van klachten. Een basisset van klachtensignalering dient bij elke patiënt standaard toegepast te worden. In de richtlijn Detecteren van behoefte aan psychosociale zorg (NVPO, 2009) wordt een signaleringsinstrument (de Lastmeter) aanbevolen. Aanvullend kunnen signalerings- en diagnostische instrumenten worden ingezet voor specifieke klachten. Voor deze instrumenten wordt verwezen naar de richtlijn Oncologische revalidatie (IKNL, 2011). Zelfmanagement Veel nazorg is zelfzorg door de patiënt. Zorgprofessionals hebben de belangrijke taak de patiënt te ondersteunen in deze zelfzorg, het zogenaamde zelfmanagement. Informatie over diagnose en behandeling blijkt meestal goed voorhanden, maar informatie betreffende psychosociale gevolgen, gevolgen op langere termijn, leefstijl en financiële consequenties is vaak gebrekkig. Zorgverleners kunnen de besluitvorming van patiënten ondersteunen door het gebruik van nazorgplannen (zie bijlage 12 voorbeeld nazorgplan cervixcarcinoom) en verwijzingen naar betrouwbare bronnen voor informatie (bijvoorbeeld patiëntenfolders van NVOG en KWF) [Hoffman 2006]. Bij de patiëntenvereniging kan men terecht voor informatie, lotgenotencontact en belangenbehartiging. De patiëntenvereniging voor vrouwen met gynaecologische kanker is Stichting Olijf ( Leefstijladviezen en -interventies kunnen de kwaliteit van leven van patiënten bevorderen en kunnen mogelijk het risico op late gevolgen van kanker en op andere ziekten verlagen [Demark-Wahnefried 2006]. Denk hierbij onder andere aan stop-met-roken interventies. Behandeling Naast de standaardbegeleiding, zoals voorlichting, steun en advies bij zelfzorg, zijn verschillende specifieke behandelingen voor lichamelijke, psychische en sociale gevolgen van kanker effectief gebleken. Bij lymfoedeem wordt het gebruik van ontstuwingstherapie met manuele lymfdrainage aanbevolen. Behandelingsmogelijkheden van blaasproblemen zijn katheterisatie en indien nodig antibiotica, of operatie (Maher and Denton 2008). Mogelijkheden voor behandeling van gastro-intestinale klachten zijn toilettraining, biofeedback en medicatie. Ten aanzien van hormonale substitutie dient HRT (Hormone Replacement Therapy) gegeven te worden aan alle vrouwen die cervixcarcinoom hebben gehad en door de behandeling vroegtijdig in de overgang gekomen zijn. Contra-indicaties zijn mamma- en endometriumcarcinoom. Ploch vond in zijn onderzoek onder 120 vrouwen zonder ovariumfunctie, die behandeld waren wegens cervixcarcinoom (stadium I en II), dat noch de recidiefkans, noch de vijfjaarsoverleving negatief werd beïnvloed door HRT (Ploch 1987). Naast medicamenteuze behandeling van klachten zijn psychologische behandeling en oncologische revalidatie in te zetten bij klachten en ter verbetering van de kwaliteit van leven. In de richtlijn Oncologische revalidatie (IKNL, 2011) zijn beslisbomen opgenomen voor de verwijzing en revalidatie bij specifieke klachten. De blauwdruk Kanker en Werk (NVAB, 2009) geeft aanbevelingen voor arbeidsre-integratie. De richtlijn cervix- en endometriumcarcinoom van de Landelijke Werkgroep Diëtisten Oncologie omvat tumorspecifieke voedingsaandachtspunten en voedings- en dieetadviezen. Heroverweging na één jaar Gemiddeld genomen nemen algemene klachten en klachten van distress af in de loop van één tot twee jaar [Stanton 2006, Parker 2007]. Het advies is dan ook om één jaar na afronding van de primaire kankerbehandeling de systematiek van signalering en nazorg ten aanzien van restklachten te heroverwegen en zo mogelijk af te sluiten. Zo nodig kan dit leiden tot een deelscenario voor nazorg of tot verwijzing. Individueel nazorgplan Het advies van de Gezondheidsraad is om na afloop van de kankerbehandeling voor elke patiënt 37

38 een nazorgplan te maken, dat ter beschikking komt van de patiënt, de huisarts en andere betrokken partijen. Het nazorgplan bevat op zijn minst informatie over lichamelijke en psychosociale gevolgen van ziekte en behandeling, over de wenselijkheid en inrichting van de nazorg, het moment van heroverweging en over blijvende aandachtspunten. Het individuele nazorgplan is tumorspecifiek gemaakt voor cervixcarcinoom en is opgenomen in bijlage 18. Een herziening van het nazorgplan is nodig indien nieuwe gegevens bekend zijn over de (late) gevolgen van kanker en als zich nieuwe zorgvragen voordoen. Bijvoorbeeld het moment van heroverweging van de nazorg, een jaar na afronding van de primaire behandeling. Als vervolgens de nazorg wordt afgesloten, wordt aanvullende informatie in het nazorgplan opgenomen: mogelijk specifieke late gevolgen van de behandeling, signalen die aanleiding moeten zijn om een arts te raadplegen en de afspraken over de coördinatie en taakverdeling tussen hulpverleners. Het standaard opnemen van nazorgplannen van patiënten in elektronische databases en dossiers biedt een goede mogelijkheid voor monitoring van zorgpatronen, evaluatie van kwaliteit en beleidsontwikkeling [Craig 2007]. Aanbevelingen Vroege gevolgen vragen aanpak De vroege gevolgen van kanker (zowel fysiek als psychosociaal) vergen een systematische aanpak. Deze bestaat uit: regelmatig signaleren van de vroege gevolgen van kanker met behulp van (gevalideerde) signaleringsinstrumenten, startend vanaf diagnose. informeren van de patiënt over de mogelijke klachten en behandelingen via zelfmanagement en professionele zorg. behandelen van de vroege gevolgen en verwijzen op indicatie. Heroverweging na één jaar en informatie over late gevolgen Verken één jaar na afronding van de primaire kankerbehandeling de resterende gevolgen van (de behandeling van) kanker en de behoefte aan nazorg hierbij, en sluit het nazorgtraject zo mogelijk af. Zo nodig kan dit leiden tot een deelscenario voor nazorg of tot verwijzing. Geef bij het afsluiten van de nazorg de patiënt en haar huisarts goede voorlichting en instructie over mogelijke late gevolgen en hoe daarmee om te gaan. Informeer de patiënt bij welke zorgverlener zij bij het optreden van klachten terecht kan en neem dit op in het nazorgplan. Zorg voor overdracht naar de huisarts. Individueel nazorgplan (zie voorbeeld in Bijlage 12) Geadviseerd wordt om voor elke patiënt een individueel nazorgplan te maken dat is afgestemd op haar restklachten en behoeften. Het nazorgplan wordt ingezet, tenminste op de volgende momenten: bij ontslag uit het ziekenhuis, bij de afronding van de primaire kankerbehandeling, bij heroverweging van de nazorg één jaar na afronding van de behandeling, en indien wijzigingen optreden in de medisch en/of psychosociale situatie van de patiënt of andere momenten van heroverweging van de nazorg. Geadviseerd wordt om het nazorgplan van de patiënt op te nemen in elektronische databases en dossiers en te gebruiken voor interdisciplinare overdracht (o.a. huisarts).. 38

39 Detectie nieuwe kankermanifestaties (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 4: Follow-up) Op welke termijn kunnen nieuwe kankermanifestaties optreden? Literatuurbespreking In de systematische review van Elit et al varieerde het recidief percentage na behandeling voor cervixcarcinoom van 8-26% (betreft loco-regionaal recidief en metastsaen op afstand) (Elit, Fyles et al. 2009). In 6 studies waarbij 90% of meer van de patiënten stadium IB heeft, varieerde het recidief percentage van 10-18% % van de recidieven werden in het bekken gevonden; en 15-61% van de recidieven waren metastasen op afstand of op meerdere plaatsen (onder andere lymfeklieren, longen, lever en bot). De mediane tijd tot aan een recidief na primaire behandeling/diagnose van cervixcarcinoom varieerde van 7 tot 36 maanden (Elit, Fyles et al. 2009). Voor symptomatische patiënten was dit maanden en voor asymptomatische patiënten maanden. In de eerste twee jaar werd 62-89% van alle recidieven gevonden; in de eerste drie jaar 75-85%; en in de eerste vijf jaar 89-99%. De volgende klachten of symptomen kunnen optreden bij locoregionaal recidief cervixcarcinoom: vaginaal bloedverlies, veranderde of toegenomen afscheiding, pijn lokaal in bekken of uitstralend naar rug of benen, toename of ontstaan van lymfoedeem benen (met name eenzijdig, optredend), thrombosebeen. Tabel 1: percentage opgespoorde recidieven na behandeling van cervixcarcinoom Eerste twee jaar 62-89% Eerste drie jaar 75-85% Eerste vijf jaar 89-99% Opmerking: als gevolg van verschillende primaire studies in het review sluiten deze getallen niet op elkaar aan. Conclusies Er zijn aanwijzingen dat 8-26% van de patiënten behandeld voor cervixcarcinoom een recidief krijgt. Niveau 2: B (Elit, Fyles et al. 2009) Er zijn aanwijzingen dat 89% van een recidief cervixcarcinoom binnen twee jaar na primaire behandeling wordt opgespoord Niveau 2: B (Elit, Fyles et al. 2009) Bestaat er voor deze kankermanifestaties een effectieve behandeling? Literatuurbespreking Zie literatuurbespreking hoofdstuk Diagnostiek en behandeling lokaal/locoregionaal recidief. Conclusies Zie conclusies hoofdstuk Diagnostiek en behandeling lokaal/locoregionaal recidief. Aanbevelingen Zie aanbevelingen hoofdstuk Diagnostiek en behandeling lokaal/locoregionaal recidief Is de behandeleffectiviteit hoger naarmate het recidief eerder wordt gediagnosticeerd? Literatuurbespreking Er werden geen gerandomiseerde studies gevonden die over overleving of kwaliteit van leven rapporteerden. Bij observationele studies bestaat er risico op lead time bias en length time bias. De lead time is de tijd tussen detectie van een asymptomatisch recidief en het ontstaan van symptomen. Bij lead time bias lijkt er een langere overleving te bestaan bij het gebruik van (in dit geval) screening op recidief, terwijl er in werkelijkheid alleen een langere tijd is waarin er weet is van het recidief. Het risico op lead time bias kan (in observationele studies) worden omzeild door niet naar de overleving vanaf de detectie van een recidief te kijken, maar naar overleving vanaf de primaire diagnose/therapie. Length time 39

40 bias bestaat uit het feit dat patiënten met snel groeiende tumoren (die vaak een slechtere prognose hebben) een kortere asymptomatische fase hebben dan langzaam groeiende tumoren. Langzaam groeiende tumoren worden hierdoor vaker gediagnosticeerd door middel van screening en zullen de overleving van screen-gedetecteerde recidieven vertekenen. Men kan proberen voor length time bias te corrigeren door een multivariate analyse uit te voeren waarin de tumorkarakteristieken en prognose worden betrokken. Echter, om echter een evaluatie te doen zonder deze vormen van bias zijn gerandomiseerde studies nodig. Eén systematische review evalueerde de aard en de frequentie van follow-up na primaire behandeling (Elit, Fyles et al. 2009). Deze review vond ook geen gerandomiseerde of gecontroleerde studies, en includeerde 17 ongecontroleerde, retrospectief observationele studies met zeer verschillende patiëntenpopulaties. De frequentie van follow-up was meestal iedere 3-4 maanden in de eerste twee jaar, elk half jaar tot vijf jaar en jaarlijks tot 10 jaar na de primaire behandeling. Deze review beschrijft een mediane overleving van 8-38 maanden na een recidief voor symptomatische patiënten; voor asymptomatische patiënten varieerde dat tussen de acht maanden tot een mediane overleving die nog niet was bereikt na 53 maanden follow-up (Elit, Fyles et al. 2009). Acht studies, beschreven in deze review, die na 1995 werden gepubliceerd, worden in meer detail beschreven in Tabel 1. Van deze acht studies rapporteerden zeven studies data over overleving. Hierbij werden echter de gegevens over de behandeling niet meegenomen. Verder werd hierbij geen onderscheid gemaakt tussen locoregionaal recidief en metastasen op afstand. In slechts enkele studies werd rekening gehouden met de lead time en length time. In vier van de zeven observationele studies werd geen verschil in overleving gevonden tussen asymptomatische en symptomatische patiënten (Esajas, Duk et al. 2001; Duyn, Van Eijkeren et al. 2002; Morice, Deyrolle et al. 2004) of tussen patiënten die zelf een afspraak maakten of tijdens een routine follow-up werden gediagnosticeerd (Lim, Howells et al. 2004). Echter deze resultaten lijken niet valide: Al deze studies waren klein (minder dan 100 patiënten met een recidief). Al deze studies hielden bij het berekenen van de overleving niet duidelijk rekening met de lead time Slechts één van de vier studies (Lim, Howells et al. 2004). corrigeerde voor vertekenende factoren in een multivariate analyse (zoals leeftijd, stadium en post-operatieve adjuvante therapie). Echter de subgroepen waren hierbij zo klein dat deze resultaten weinig betrouwbaar zijn. Drie van de zeven observationele studies vonden wel een verschil in overleving tussen asymptomatische en symptomatische patiënten. Eén kleine studie (N=27 recidieven) zonder multivariate analyse vond een lagere sterfte in asymptomatische patiënten vergeleken met symptomatische patiënten (Samlal, Van Der Velden et al. 1998). Twee grote series (N=133, N=327 recidieven) vonden een significant langere overleving (vanaf de primaire behandeling) voor asymptomatische patiënten met een recidief, in vergelijking met symptomatische patiënten met een recidief (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000; Zola, Fuso et al. 2007). Beide studies corrigeerden voor vertekenende factoren met een multivariate analyse (onder andere stadium, tumorgrootte en lymfeklierstatus). Ook hielden ze rekening met de lead time, waardoor de resultaten valide lijken. Bodurka bekeek retrospectief 133 patiënten met recidief cervixcarcinoom (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000). Primair hadden deze patiënten stadium IB. 86% van de patiënten was symptomatisch en 14% asymptomatisch. 30% van de patiënten was aanvankelijk behandeld met chirurgie als primaire behandeling; 70% van de patiënten kreeg aanvankelijk radiotherapie als primaire behandeling. De mediane overleving vanaf primaire diagnose was 31 maanden voor symptomatische en 83 maanden voor asymptomatische patiënten (p<0.001). Zola beschreef retrospectief 327 patiënten met recidief cervixcarcinoom (Zola, Fuso et al. 2007). Primair hadden 36% van de patiënten stadium IB1, 45% stadium IB2-IIB, 14% > IIB en 6% onbekend. 50% van de patiënten was symptomatisch en 50% was asymptomatisch. 36% van de patiënten had primaire neo-adjuvante chemotherapie ondergaan gevolgd door chirurgie met of zonder adjuvante behandeling (radiotherapie of chemotherapie); 28% had chirurgie ondergaan met adjuvante radiotherapie; 26% had alleen chirurgie ondergaan; 7% chemoradiotherapie en 3% alleen radiotherapie. De mediane overall survival vanaf primaire behandeling was 37 maanden voor symptomatische versus 109 maanden voor asymptomatische patiënten (p= ). 40

41 Dat asymptomatische patiënten, gerekend vanaf de primaire diagnose/behandeling, een betere overleving hebben dan symptomatische patiënten, is mogelijk een aanwijzing voor een hogere behandeleffectiviteit van een vroeg gediagnosticeerd recidief. In één van deze twee grote series werd een betere mediane overleving (na diagnose van recidief) gevonden voor patiënten met een asymptomatisch recidief in de longen, in vergelijking met patiënten met een symptomatisch recidief in de longen (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000). Asymptomatische patiënten met een longrecidief overleefden een mediane kleine 3 jaar sinds de diagnose recidief, tegenover een mediaan van 1 jaar voor symptomatische patiënten (p=0.02). Echter hierbij werd geen rekening gehouden met de lead time, dus deze resultaten lijken niet valide. Tabel 1. Aantal asymptomatische patiënten met een recidief cervixcarcinoom, aantal gevonden met routine follow-up en verschil in overleving. Gegevens uit acht primaire studies Studie N met Asympto Routine followup Verschil in overleving recidief matisch bestond uit * (Ansink, de Barros Lopes et al. 1996) (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000) (Duyn, Van Eijkeren et al. 2002) (Esajas, Duk et al. 2001) (Lim, Howells et al. 2004) (Morice, Deyrolle et al. 2004) (Samlal, Van Der Velden et al. 1998) (Sartori, Pasinetti et al. 2007; Zola, Fuso et al. 2007) Gevonden met routine follow-up % 26% Anamnese LO % Niet gerapporteer d Anamnese LO Uitstrijkje X-thorax 47 13% 32% Anamnese LO (Uitstrijkje) (Bloedonderzoek) 35 14% 54% Anamnese LO Bloedonderzoek 53 4% 15% Anamnese LO 45 16% 9% Anamnese LO Uitstrijkje (X-thorax) (Echo abdomen en bekken) 27 33% 36% Anamnese LO Uitstrijkje En in patiënten die bestraling hadden ondergaan ook X- thorax en echo van de nieren % 70% Anamnese LO Uitstrijkje (Bloedonderzoek) (Echografie) (X-thorax) (CT abdomen en bekken) (MRI) Rekening houdend met lead time Multivariate analyse Niet gerapporteerd Nee Nee Ja: Mediane overleving sinds de primaire diagnose was 31 maanden voor symptomatische patiënten vs. 83 maanden voor asymptomatische patiënten (p<0,001) Nee: Geen verschil tussen patiënten die zelf een afspraak maakten en patiënten die in de routine follow-up werden gediagnosticeerd Nee: Geen verschil tussen patiënten die symptomen hadden en patiënten die alleen een SCC antigeen verhoging hadden Nee: Geen verschil tussen patiënten die zelf een afspraak maakten en patiënten die in de routine follow-up werden gediagnosticeerd Nee: Geen verschil tussen symptomatische en asymptomatische patiënten Ja: 94% van de symptomatische patiënten overleed, tegenover 56% van de asymptomatische patiënten (significant verschil) Ja: De mediane overleving sinds de primaire diagnose was 37 maanden voor symptomatische patiënten vs. 109 maanden voor asymptomatische patiënten (p<0,001) Mediaan 15% 32% * Onderzoeken tussen haakjes waren niet standaard, of niet standaard in elk deelnemend centrum # Ook geen tekenen tijdens het lichamelijk onderzoek. Afkortingen: LO: lichamelijk onderzoek Ja Nee Nee Nee Nee Nee Ja Ja Nee Nee Ja Nee Nee Ja 41

42 Conclusies Uit de literatuur komt naar voren dat het aannemelijk is dat de overleving vanaf primiare behandeling/diagnose van patiënten die asymptomatisch waren ten tijde van de diagnose recidief beter is dan de overleving vanaf primaire behandeling/diagnose van patiënten die symptomatisch waren ten tijde van de diagnose recidief. Gerandomiseerde studies zijn echter nodig om directe uitspraken te kunnen doen of het zinvol zou kunnen zijn om recidief eerder op te sporen. Niveau 2: B (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000; Zola, Fuso et al. 2007) Welke diagnostiek is het meest geschikt om behandelbare nieuwe kankermanifestaties vroeg en accuraat te diagnosticeren? Literatuurbespreking De systematische review van Elit et al. beschreef 17 retrospectieve studies, waarin voor alle studies te samen 29 71% van de recidieven met een lichamelijk onderzoek werd ontdekt; met een X-thorax 20-47%; met CT 0-34%; met een vaginale uitstrijk 0-17%; met echo 0-2%; met een intraveneus pyelogram 0%; met behulp van tumor markers 0-26%; en met andere onderzoeken 11-33% (Elit, Fyles et al. 2009). Hierbij wordt geen onderscheid gemaakt tussen locoregionaal recidief en metastasen op afstand. Als de acht van de 17 door Elit geïncludeerde studies in meer detail worden bekeken (zie tabel 1), waren veruit de meeste patiënten symptomatisch ten tijde van de diagnose recidief. Een mediaan van 15% (range: 4-50%) van de patiënten was asymptomatisch (Tabel 1). Daarnaast had een klein deel (9%) (Duyn, Van Eijkeren et al. 2002) van de asymptomatische patiënten tekenen van een recidief bij lichamelijk onderzoek in één studie waarin dat werd beschreven. Wat betreft lokale recidieven werden in één studie alle acht asymptomatische recidieven in het kleine bekken met lichamelijk onderzoek gevonden (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000). In een andere studie werden twee van de zeven asymptomatische lokale recidieven met lichamelijk onderzoek gevonden; één lokaal recidief werd met een uitstrijkje gevonden, twee lokale recidieven met X-thorax en twee met CT. (Morice, Deyrolle et al. 2004). Samlal et al. beschreven dat 41% van alle recidieven met behulp van een lichamelijk onderzoek werd gevonden en 52% met een routine radiologisch onderzoek (Samlal, Van Der Velden et al. 1998). In deze studie werd in de routine follow-up een X-thorax en een echo van de urinewegen verricht bij patiënten die radiotherapie hadden ondergaan. In een serie recidieven beschreven door Sartori et al. was de diagnose gebaseerd op een CT in 41% van de recidieven; op een lichamelijk onderzoek in 27%; op een echo in 10%; op histologie in 8%; op een X-thorax in 6%; op een MRI in 5% en op cytologie in 3% van de recidieven (Sartori, Pasinetti et al. 2007). Een mediaan van 32% (range: 9-70%) van de diagnosen recidief werd ten tijde van een routine follow-up gesteld (Tabel 1). Asymptomatische longmetastasen werden in alle beschreven gevallen (respectievelijk N=8 en N=2) met een X-thorax gevonden (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000; Morice, Deyrolle et al. 2004). Geen van deze zeven studies evalueerde de accuraatheid van verschillende diagnostische technieken voor het stellen van de diagnose recidief. PET voor de detectie van recidief (lokaal of op afstand) cervix carcinoom Er zijn geen studies gevonden die de waarde van PET onderzoeken op de overleving bij de detectie van recidief cervixcarcinoom. Èén systematische review evalueerde PET voor het opsporen van een recidief cervixcarcinoom (Havrilesky, Kulasingam et al. 2005). Er werden zes retrospectieve studies geïncludeerd. De sensitiviteit van PET was 96% ((95% CI: 87 99%) en de specificiteit 81% (95% CI: 58 94%)) in een meta-analyse van drie studies die de detectie van een recidief in patiënten met een klinische verdenking evalueerden. Wanneer er geen klinische verdenking was, was de sensitiviteit van PET 92% ((95% CI: 77 98%) en de specificiteit 75% (95% CI: 69 80%), meta-analyse van 2 studies). Voor één van de zes geïncludeerde studies werd geen onderscheid gemaakt tussen patiënten met of zonder een klinische verdenking. In deze studie was de sensitiviteit van PET 100% (specificiteit 77% ). SCC antigeen voor de detectie van recidief cervix carcinoom Er zijn geen goede studies gevonden die de waarde van SCC antigeen bepaling onderzoeken op de overleving bij de detectie van recidief cervixcarcinoom (geen multivariate analyse). Vier studies evalueerden de accuratesse van SCC antigeen bepalingen in de follow-up van patiënten met behandeld cervixcarcinoom (Forni, Ferrandina et al. 2007; Yoon, Shin et al. 2010);(Chan, Ng et al. 42

43 ).(Esajas, Duk et al. 2001). De mediane sensitiviteit was 74% (range 61-95%) en de mediane specificiteit was 96% (range 96-98%). De studies gebruiken verschillende afkappunten (range 1,4-2,0 ng/ml). Eén studie (N=135 patiënten) evalueerde tevens de accuratesse van SCC antigeen bepaling in combinatie met gynaecologisch onderzoek (sensitiviteit 95% en specificiteit 96%) (Forni, Ferrandina et al Het uitstrijkje voor de detectie van recidief cervix carcinoom Er zijn geen studies gevonden die de waarde van het uitstrijkje onderzoeken op de overleving bij de detectie van recidief cervixcarcinoom. Er werd één retrospectieve studie gevonden die de waarde van uitstrijkjes in de follow-up van cervix carcinoom patiënten die radiotherapie hadden ondergaan evalueerden. (Chien, Ting et al. 2005). De sensitiviteit van een maligne uitslag van een uitstrijkje voor het aantonen van een centraal recidief was 66% (specificiteit 100%); en van een maligne of een high-grade squamous intraepithelial lesion uitslag voor het aantonen van een centraal recidief was 83% (specificiteit 95%). Conclusies Het is aannemelijk dat slechts een klein deel van de patiënten met recidief cervixcarcinoom (mediaan 15% ) asymptomatisch is ten tijde van detectie van het recidief. Niveau 2: B (Ansink, de Barros Lopes et al. 1996) (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000) (Duyn, Van Eijkeren et al. 2002) (Esajas, Duk et al. 2001) (Lim, Howells et al. 2004) (Morice, Deyrolle et al. 2004) (Samlal, Van Der Velden et al. 1998) (Sartori, Pasinetti et al. 2007; Zola, Fuso et al. 2007) Het is aannemelijk dat het merendeel van de recidieven kan worden aangetoond door middel van lichamelijk onderzoek (29-71%). Niveau 3: B (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000; Morice, Deyrolle et al. 2004) Conclusies PET Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat PET een recidief cervixcarcinoom accuraat kan uitsluiten bij patiënten met een klinische verdenking op recidief cervixcarcinom (sensitiviteit 96%; 95%CI 87-99%). Niveau 3: B (Havrilesky, Kulasingam et al. 2005; Chung, Kim et al. 2006; Kitajima, Murakami et al. 2008; Brooks, Rader et al. 2009) Er zijn aanwijzingen dat PET een recidief cervixcarcinoom niet accuraat kan aantonen bij patiënten met een klinische verdenking op recidief cervixcarcinoom (specificiteit 81% (95% CI 58-94%) Niveau 3: B (Havrilesky, Kulasingam et al. 2005; Chung, Kim et al. 2006; Kitajima, Murakami et al. 2008) Conclusies SCC antigeen Er zijn aanwijzingen dat SCC antigeen een recidief accuraat kan aantonen (mediane specificiteit 96%; range 96-98%) maar niet accuraat kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 74%; range 61-95%). Niveau 3: B (Esajas, Duk et al. 2001; Chan, Ng et al. 2002; Forni, Ferrandina et al. 2007; Yoon, Shin et al. 2010) Er zijn aanwijzingen dat SCC antigeen in combinatie met een gynaecologisch onderzoek een recidief cervixcarcinoom accuraat kan uitsluiten (sensitiviteit 95%) en aantonen (specificiteit 96%). Niveau 3: B (Forni, Ferrandina et al. 2007) Conclusies uitstrijkje Er zijn aanwijzingen dat post-trachelectomie uitstrijkjes een centraal recidiverend cervixcarcinoom accuraat kunnen aantonen (specificiteit 100%) maar niet kunnen uitsluiten (sensitiviteit 66%). Niveau 3: B (Chien, Ting et al. 2005) Overige overwegingen De follow-up na behandeling van cervixcarcinoom is veilig, indien het routine gynaecologisch onderzoek betreft en eventueel bloedafnames. Ook het verrichten van beeldvormig is veilig, mits aandacht voor eventueel allergische reacties en benodigde voorbereidingen bij verminderde nierfunctie (in geval van contrastoediening). Echter de routine nacontroles kunnen angst of pre-occupatie voor recidief geven bij de patiënt en daardoor een negatief effect hebben op de kwaliteit van leven. Anderszijds kan een patiënt het ook als zeer veilig 43

44 ervaren en de hoop hebben dat hiermee een recidief eerder wordt ontdekt en daardoor beter behandelbaar zou zijn. Dit zou voor de patiënt de kwaliteit van leven kunnen verbeteren, door het geven van geruststelling. (patiënten perspectief) Echter er is geen bewijs dat het recidief met routine controles ook daadwerkelijk eerder wordt ontdekt en een verbeterde prognose geeft en is in feite niet meer dan een moment-opname (professioneel perspectief). De routine controles en met name additionele onderzoeken zijn duur en er is geen bewijs dat dit bijdraagt aan verbetering van de prognose en kwaliteit van leven SCC antigeen bepaling heeft daarentegen een laag toegevoegd kostenaspect. (kosteneffectivitiet). Organisatorisch is de follow-up te regelen, echter het vergt de nodige organisatie en afspraken (neutraal). Op maatschappij niveau is er geen bewijs dat routinecontroles en follow up een positieve bijdrage leveren aan de kwaliteit van leven en prognose, en daarmee geen bewijs dat er gezondheidswinst is (maatschappij) Scenario voor vroegdetectie Literatuurbespreking Uit voorgaande paragrafen blijkt dat slechts ongeveer 15% van de patiënten met vroeg stadium (IB1-IIA) cervixcarcinoom een recidief krijgt. Ongeveer 90% van de recidieven vindt plaats in de eerste 2 jaar en vrijwel allemaal in de eerste 5 jaar na behandeling van cervixcarcinoom. Slechts 15% van de patiënten met een recidief is asymptomatisch, waarbij vroegdetectie nuttig zou kunnen zijn. Alleen patiënten met een centraal recidief hebben curatieve behandelingsopties zoals pelviene radiatie (indien niet eerder bestraald) of bekkenexenteratie (indien eerder bestraald); dit betreft ongeveer 40-50% van de patiënten met een recidief (ref Elit). Voor patiënten met metastasen op afstand is uitsluitend een palliatieve behandeling mogelijk. Er zijn aanwijzingen dat SCC antigeen in combinatie met een gynaecologisch onderzoek een recidief cervixcarcinoom accuraat kan aantonen en uitsluiten. Rekenvoorbeeld opgesteld door werkgroep Van de 1000 patiënten met stadium IB1 krijgen gemiddeld 150 patiënten (15%) een recidief waarvan 23 patiënten (15%) een asymptomatisch recidief. Van deze patiënten hebben ongeveer 11 patiënten een centraal recidief (40-50%). Indien alle 1000 patiënten 2 jaar gevolgd worden (om de 3 maanden in het eerste jaar en om de 4 maanden in het tweede jaar) dan betekent dit 7000 controles om 90% van de recidieven te vinden bij 10 patiënten (=11/10 patiënten). Dit betekent 700 controles om 1 patiënt met een asymptomatisch recidief te vinden bij wie een curatieve behandeling mogelijk is in de eerste 2 jaar follow-up. Indien alle 1000 patiënten 5 jaar gevolgd worden (tevens om de 6 maanden in het derde en vierde jaar, laatste controle in het 5e jaar) betekent dit controles. Indien alle asymptomatische centrale recidieven binnen 5 jaar worden ontdekt, zijn dit er 11. Dus 12000/11=1090 controles om 1 patiënt met een asymptomatisch recidief te vinden bij wie een curatieve behandeling mogelijk is in de eerste 5 jaar followup. De getallen voor de hele groep stadium IA t/m stadium IVA zullen anders liggen, echter bij de meeste patiënten met aanvankelijk gevorderd stadium cervixcarcinoom, die meestal primair behandeld zullen zijn met chemoradiatie, is de kans op curatie zeer klein bij een recidief. Aanbevelingen (Scenario voor vroegdetectie) Vroege detectie van nieuwe manifestaties van kanker dient alleen plaats te vinden bij voldoende wetenschappelijk bewijs dat deze detectie tot winst in duur of kwaliteit van leven kan leiden, die in een vroeg stadium effectiever is dan in een later stadium als er klachten ontstaan, en moet worden uitgevoerd in een programmatische aanpak. Zie richtlijn Herstel na kanker. De werkgroep adviseert het volgende scenario voor vroegdetectie bestaande uit algemeen lichamelijk en gynaecologisch onderzoek: - Om de drie maanden in het eerste jaar - Om de vier maanden in het tweede jaar De werkgroep is van mening dat het niet is aangetoond dat een follow-up > 2 jaar na behandeld cervixcarcinoom zinvol is wat recidiefdetectie betreft of behandeleffectiviteit in termen van kwaliteit van leven en overleving. Individueel kunnen er redenen zijn om patienten een langere follow-up of begeleiding aan te bieden. 44

45 De werkgroep is van mening dat SCC bepaald kan worden in de follow-up; de klinische waarde hiervan is echter nog niet overtuigend bewezen. De controles kunnen (eventueel afwisselend) uitgevoerd worden door de behandelend of verwijzend gynaecoloog of door gynaecoloog en radiotherapeut. Informeer de patiënt over de mogelijkheden en beperkingen van vroege detectie van nieuwe manifestaties van kanker. Eerlijkheid en beperkingen verdient de voorkeur boven het zinloos opsporen van onbehandelbare ziekte. Het voorkomt valse hoop en gaat onnodige medicalisering tegen. Een instructie voor deze patiëntenvoorlichting vindt u in de richtlijn Herstel na kanker (IKNL, 2011). Bij klachten Gericht laboratorium- en beeldvormend onderzoek (CT/MRI/PET/X-thorax), afhankelijk van de klachten. 45

46 Evaluatie medisch handelen (Consensus based tekst) Literatuurbespreking Het rapport van de Gezondheidsraad [2007] beschrijft dat de evaluatie van de medische zorg vaak wordt genoemd als doelstelling van nazorg. Deze doelstelling komt de individuele patiënt slechts indirect ten goede. De kwaliteit van de medische zorg kan geëvalueerd worden onder voorwaarden. De richtlijn Herstel na kanker (IKNL, 2011) beveelt aan dat indien de nazorg benut wordt voor de evaluatie van het medisch handelen, dit enkel met expliciete voorlichting en informed consent van de patiënt kan gebeuren. Daarbij wordt voor de evaluatie van het medisch handelen een systematische aanpak aanbevolen. Effectiviteit en kwaliteit van de oncologische zorg kan systematisch geëvalueerd worden samen met de wetenschappelijke verenigingen, betrokken partijen en beschikbare databases. Indicatoren om de kwaliteit van kankerzorg te toetsen en te verbeteren dienen op landelijk niveau gemaakt te worden. Aanbevelingen De kwaliteit van de medische zorg kan geëvalueerd worden onder voorwaarden en met expliciete voorlichting en toestemming van de patiënt. De effectiviteit en kwaliteit van de oncologische zorg kan samen met de wetenschappelijke verenigingen en andere betrokken partijen op systematische wijze geëvalueerd worden. 7.5 Organisatie van nazorg (Consensus based tekst) Literatuurbespreking Nazorg is samenwerken en coördinatie is vereist Oncologische zorg is bij uitstek multidisciplinaire zorg, die voor de herstelfase deels vanuit de kliniek en deels in de eerste- of derdelijns- instellingen geboden wordt. Er blijkt geen eenduidig bewijs voor de beste taakverdeling (nazorg aangeboden door de specialist, een nurse practitioner of huisarts) en aanpak in de nazorg (persoonlijke en telefonische consulten). De behoeften van patiënten blijken ook divers. De Gezondheidsraad geeft aan dat de nazorg na de behandeling wegens kanker beter moet worden gecoördineerd. Dit sluit aan bij de aanbevelingen van de Inspectie van de Gezondheidszorg voor de kwaliteit van de oncologische zorgketen [IGZ 2009]. De behandelaar en overige hulpverleners spreken bij de afronding van de tumorgerichte behandeling onderling en met de patiënt af wie de coördinatie van de (continuïteit van) nazorg op zich neemt. Het nazorgplan voor de patiënt kan fungeren als middel voor de overdracht van zorg tussen de zorgverleners betrokken in de oncologische zorglijn. Aanbevelingen Maak afspraken over de taakverdelingen voor de nazorg, die geboden wordt in het ziekenhuis, de eersteof derdelijns- instellingen. Zorg ervoor dat bij de afronding van primaire behandeling voor de nazorg een vaste contactpersoon voor iedere patiënt aangesteld wordt. Spreek dit multidisciplinair af in het team en met de huisarts. Informeer een patiënt wie de vaste contactpersoon in de nazorg voor haar is. Leg dit vast in het nazorgplan voor de patiënt. Zorg voor regelmatige interdisciplinaire overdracht van informatie, zeker ook naar de huisarts, bijv. via het nazorgplan van de patiënt. Herinrichting biedt kansen Literatuurbespreking De Gezondheidsraad [2008] stelt dat er in de oncologische nazorg kansen zijn op meer doelmatigheid door taakherschikking te combineren met een verandering in inrichting van het zorgproces. Dit betekent het zorgproces inrichten naar de behoeften van de patiënten, multidisciplinair, als samenhangend geheel van zorg en met als belangrijk principe het zelfmanagement. Een transmurale ketenbenadering lijkt een goede optie. Aanbevelingen Overweeg bij de verbetering van de nazorg een herinrichting van het gehele oncologische zorgproces met het oog op doelmatigheid. 46

47 2157 Bijlage 12 Voorbeeld nazorgplan cervixcarcinoom Persoonsgegevens Naam patiënt: Geboortedatum Adres: Telefoon / Contactgegevens Naam hoofdbehandelaar: Gynaecoloog (naam) Naam eerste aanspreekpersoon: bijv. nurse practitioner (naam) Telefoon / Naam huisarts: Huisarts (naam) Data opstellen Nazorgplannen Datum start Nazorgplan: Data Nazorgplannen in nazorgfase: Datum Nazorgplan bij heroverweging/beëindiging nazorg: Informatie kanker, behandeling, gevolgen Diagnostiek Datum Diagnostisch onderzoek Resultaat MRI (op indicatie) PET/CT (op indicatie) X-thorax (op indicatie) Diagnose Datum definitieve PA Stagering Histologie Kankerbehandeling Operatie Radiotherapie Chemotherapie Hyperthermie Anders Data Behandelaar Gynaecoloog (naam) Radiotherapeut (naam) Internist-oncoloog (naam) Internist-oncoloog (naam) / Radiotherapeut (naam) Behandeling Familiehistorie kanker, erfelijkheid Comorbiditeit, andere ziekten Soort Diabetes Hart-/vaatziekten COPD Osteoporose Anders Data Behandelaar Behandeling Complicaties kanker Soorten Data Behandelaar Behandeling Mogelijke gevolgen kanker(behandeling) Algemeen bij cervixcarcinoom Bij operatie Bij chemotherapie Bij radiotherapie Anders Kankerdetectie: Algemeen lichamelijk en gyneacologisch onderzoek: Laboratorium onderzoek Beeldvormend onderzoek: CT/ MRI/PET/X-thorax Signalering gevolgen kanker: instrumenten Seksuele dysfunctie, infertiliteit, vervroegde overgang, chronische vermoeidheid, psychische problemen Lymfoedeem, klachten van het bewegingsapparaat Neuropathie, misselijkheid, braken, infecties Blaas- en darmproblemen Aanbevolen nazorgschema datum datum datum datum datum datum datum zorgverlener Januari 2011 Bij klachten Bij klachten April 2011 Juli 2011 Oktober 2011 Jan uari 2012 Mei 2012 September 2012 Gynaecoloog of afwisselend gynaecoloog en radiotherapeut Gynaecoloog Gynaecoloog 47

48 Lastmeter > distress VAS > vermoeidheid CES-D > motionele problemen PSK > fysieke problemen Bij afronden primaire behandeling en bij heroverweging na 1 jaar. Zie voor gebruik richtlijn Detecteren behoefte psychosociale zorg Zie voor gebruik richtlijn Oncologische revalidatie Zie voor gebruik richtlijn Oncologische revalidatie Zie voor gebruik richtlijn Oncologische revalidatie Bij de volgende signalen/klachten contact opnemen met: Mogelijke signalen van kanker: pijn lokaal in bekken of uitstralend naar rug of benen, vaginaal bloedverlies, veranderde of toegenomen /afscheiding, toename of ontstaan van lymfoedeem benen, thrombosebeen Zelfsignalering klachten en contactpersonen Gynaecoloog/ Radiotherapeut/ Nurse practitioner telefoon / Late effecten van behandeling: zorgverlener telefoon / Lymfoedeem Nurse practitioner/ Gynaecoloog Blaasproblemen Nurse practitioner/ Gynaecoloog/ Radiotherapeut Darmproblemen Nurse practitioner/ Gynaecoloog/ Radiotherapeut Algemene problemen zorgverlener telefoon / Relaties met partner en gezin, sociale contacten Maatschappelijke participatie Arbeidsparticipatie Huisarts Huisarts/arbo arts Huisarts/arbo arts Financiële problemen Huisarts Aanpak gevolgen van kanker Signalering Datum Conclusie Advies, behandeling: Verwijzing: datum, zorgverlener, aanvullende diagnostiek, behandeling Monitoring, vervolg: Signaleringsinstrument Datum Conclusie Advies, behandeling: Verwijzing: datum, zorgverlener, aanvullende diagnostiek, behandeling Monitoring, vervolg: Ondersteuning zelfzorg Voorlichtingsmaterialen: Folders: NVOG patiëntenvoorlichting baarmoederhalskanker, KWF brochure baarmoederhalskanker, Verder leven met kanker, Vermoeidheid na kanker, Als kanker meer is dan je aankunt, Kanker en hoe moet het nu met de kinderen, Voeding en kanker, Kanker en seksualiteit. Websites: Advies zelfzorg Leefstijladvies en -interventies Stop met roken interventie: datum Aantekeningen patiënt datum Interdisciplinaire overdracht Nazorg besproken in MDO Overdracht naar verpleegkundig specialist gynaecologie Overdracht naar huisarts 48

49

50 Seksuele dysfunctie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 6: Seksuele dysfunctie) Literatuurbespreking Seksueel functioneren kan worden onderscheiden in verschillende domeinen: verlangen, opwinding, orgasme, satisfactie en pijn. Er zijn weinig studies gedaan naar de invloed van preventie/behandeling van seksuele dysfunctie na behandeling van cervixcarcinoom. Seksueel disfunctioneren na behandeling voor cervix carcinoom beslaat alle domeinen van seksueel functioneren. Echter bij bestudering van de literatuur lijkt er een verband te bestaan tussen verminderd verlangen (libidoverlies) en het optreden van dyspareunie (pijn bij coitus). Omdat de ovaria doorgaans in situ blijven en de clitorisregio en innervatie niet worden aangetast is er geen fysiologische verklaring voor verlies van libido of orgasticiteit. Aannemelijker is het, dat als gevolg van de frequent gerapporteerde pijnlijke coitus, secundair daaraan libidoverlies, verminderde lubricatie en satisfactie optreden. Ongeveer 65% van de vrouwen ervaart in één of meer seksuele domeinen problemen (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). In verband met de hoge incidentie van seksuele problematiek na behandeling voor cervixcarcinoom, behoort de behandelaar dit onderwerp, bij voorkeur zowel voor het starten van de behandeling als tijdens de follow up, bespreekbaar te maken. Voor het literatuuronderzoek naar behandelingsmogelijkheden bij seksueel disfunctioneren is de SIGN richtlijn uit 2008 als uitgangspunt genomen(scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Daarnaast is een literatuuronderzoek uitgevoerd beginnend na de zoekdatum van de SIGN-richtlijn (2005). Drie systematische beoordelingen werden gevonden. De behandelingsmogelijkheden zijn onder te verdelen in psycho-educatie, medicatie en vaginale dilatatie. Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat iedere patiënt (en haar partner) gecounseld moet worden omtrent de mogelijke seksuele gevolgen van behandeling voor cervixcarcinoom. De werkgroep is van mening dat met patiënten besproken moet worden dat pijnloos, eventueel nietcoïtaal, vrijen een (tijdelijke) oplossing kan zijn, zodat de zin in seks behouden blijft. De werkgroep is van mening dat psycho-educatie, medicatie en vaginale dilatatie alleen effectief zijn als deze interventies geïntegreerd worden toegepast Psycho-educatie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 6: Seksuele dysfunctie) Literatuurbespreking Psycho-educatie bestaat uit interventies zoals counselling en psychotherapie (Miles, Candy et al. 2007). SIGN adviseert het aanbieden van ondersteunde sessies aan patiënten met cervixcarcinoom. Deze aanbeveling is gebaseerd op één RCT (Petersen and Quinlivan 2002), welke heeft gekeken naar angst en depressie in het algemeen, echter zonder specifieke aandacht voor seksueel disfunctioneren. Een literatuurupdate werd uitgevoerd, beginnend na de zoekdatum van de SIGN-richtlijn (2005) (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Drie systematische revies werden gevonden. Eén systematische review gericht op psychoseksueel disfunctioneren na behandeling wegens een gynaecologische maligniteit, omvatte data van 5 studies met in totaal 413 patiënten en 5 verschillende interventies waaronder 3 interventies op het gebied van psycho-educatie (Flynn, Kew et al. 2009): specialistische verpleegkundige interventie (Maughan and Clarke 2001); psychoeducationele groepstherapie (Robinson, Faris et al. 1999) en (echt)paar coping interventie (Scott, Halford et al. 2004). Alle studies waren van slechte methodologische kwaliteit. De studie van Maughan gericht op specialistische verpleegkundige interventie, bestaande uit een preoperatieve consultatie van een gynaecologisch oncologische verpleegkundige met een specifieke psychoseksuele opleiding, en uit gemiddeld 3 postoperatieve thuisvisites, toonde geen significante verbetering op de onderzochte schalen voor seksueel functioneren (Maughan and Clarke 2001). Er leek een gering positief effect op te treden wat betreft hervatting van seksuele activiteit bij voordien seksueel actieve patiënten, maar dat effect was niet statistisch significant (OR 0,63, 95% CI 0,17-2,36). In de interventiegroep waren significant minder vrouwen (2/10 versus 9/10) met afgenomen tevredenheid over de coïtus bij 6 maanden na de operatie (OR 0,03, 95% CI 0,00-0,37). De studie van Robinson is gericht op psycho-educationele groepstherapie, bestaande uit 2 groepssessies van 90 minuten die waren gebaseerd op het IMB-model (Information-Motivation-Behavioural Skills model: informatie-motivatie-gedragsvaardigheden-model) (Robinson, Faris et al. 1999). Hoewel de SIGN richtlijn 50

51 hierop een aanbeveling baseert, liet deze studie alleen een verbetering van compliance met vaginale dilatatie zien en had deze interventie geen significante invloed op seksueel functioneren. De studie van Scott bestond uit een sessie met patiënt en partner (Scott, Halford et al. 2004). Ook deze studie liet geen significante invloed op seksueel functioneren zien. Het literatuuronderzoek naar primaire studies na de zoekdatum van de twee meest recente Cochranebeoordelingen (2008), leverde 2 kleine studies op van lage kwaliteit, maar ze worden hier nog kort beschreven. De studie van Brotto et al. gericht op psycho-educationele interventie voor seksuele problemen bij patiënten met een gynaecologische maligniteit, toonde een significant positieve invloed op seksueel gebied wat betreft verlangen, opwinding, orgasme, bevrediging, onwelbevinden/pijn, en op somberheid en algemeen welbevinden, en een minder significante toename van fysiologische genitale opwinding en bewuste genitale opwinding (Brotto, Heiman et al. 2008). De kwaliteit van de psycho-educationele informatie werd bij feedback als zeer gebruiksvriendelijk, duidelijk en nuttig beoordeeld. Het betrof echter een pre- versus posttreatment studie zonder controlegroep, die daarom werd afgeweze. De studie van Bodurka et al. gericht op seksueel functioneren en levenskwaliteit bij 88 patiënten met nieuw gediagnosticeerd cervixcarcinoom van stadium IB1, werd afgewezen wegens lage kwaliteit (Bodurka, Sun et al. 2011). Conclusies Er zijn geen aanwijzingen dat psycho-educatie alleen een significant gunstig effect heeft op het seksueel functioneren van vrouwen na behandeling van cervixcarcinoom. Niveau 2: (Flynn, Kew et al. 2009) (B) Overige overwegingen De patiënte moet gemotiveerd zijn voor psycho-educatie (patiënten perspectief). Professionals moeten bekwaam zijn in het geven van psycho-educatie of doorverwijzen naar een bekwaam persoon (professioneel perspectief). Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat vrouwen en hun eventuele partners standaard gewezen behoren te worden op de mogelijkheid van doorverwijzing naar een gespecialiseerde seksuoloog dan wel psychotherapeut naast de andere interventies ter behandeling van seksueel disfunctioneren Medicatie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 6: Seksuele dysfunctie) Literatuurbespreking SIGN 2008 stelt dat lokale oestrogenen of benzydamine-douches ter verlichting van vaginale complicaties na radiotherapie overwogen kunnen worden. Deze aanbeveling is gebaseerd op een Cochranebeoordeling uit 2009 door Denton et al. (Denton and Maher 2003) Benzydamine douches In deze Cochrane review worden twee kleine, oude RCTs beschreven die benzydamine douches 0.1% 2dd gedurende 14 dagen vergeleken met placebo (Bentivoglio and Diani 1981; Volterrani, Tana et al. 1987). Benzydamine is een prostaglandine synthetaseremmer, in Nederland verkrijgbaar als crème in een 3% dosering. Het heeft anti-inflammatoire en daardoor antipyrethische en analgetische eigenschappen. Het is onderzocht als behandeling van acute vaginitisklachten kort na pelviene en/of vaginale brachytherapie. Uitkomstmaten in beide studies zijn gelijk: subjectief (klachtenscore van patiënte) en semiobjectief: (beeld bij kolposcopie). De OR voor verbetering van acute vaginitisklachten voor bezydaminedouches is resp 8.5 in de studies (Bentivoglio and Diani 1981; Volterrani, Tana et al. 1987). Er is mogelijk sprake van bias, want in de benzydamine groep in de studie van Volteranni hadden tweemaal zoveel patiënten tevoren brachytherapie gehad en een hogere subjectieve beginscore (Volterrani, Tana et al. 1987). Verder merkt de werkgroep op dat deze medicatie alleen is beschreven als kortdurende behandeling van de acute vaginitis en er geen literatuur is over het effect op seksueel functioneren. Er is geen histologisch bewijs van het farmacologisch effect op het vaginaepitheel. 51

52 Lokale oestrogenen Oestriol heeft wel aantoonbaar een farmacologisch effect op het vaginaepitheel (Gupta, Ozel et al. 2008). De Cochrane-review door Flynn et al (Flynn, Kew et al. 2009), gericht op psychoseksueel disfunctioneren na behandeling wegens een gynaecologische maligniteit, omvatte 1 studie over vaginale dienestroltoediening (Pitkin and VanVoorhis 1971). In deze studie werd een positief resultaat op korte termijn gemeld van vaginale dienestrol-toediening bij patiënten na bekkenradiotherapie. In de interventiegroep maakten minder vrouwen melding van dyspareunie: 6/44 in de interventiegroep en 16/49 in de placebogroep. De auteurs van de primaire studie concludeerden dat dit verschil statistisch niet significant was bij de chi-kwadraattest (p=0,09), maar Flynn et al. analyseerde de data opnieuw en kwamen tot de conclusie dat het verschil statistisch significant was met een OR (Odds Ratio: kansverhouding) van 0,33 (95% CI 0,11-0,93). 26 patiënten in de interventiegroep waren seksueel actief, waarvan slechts 6 patiënten melding maakten van milde dyspareunie. In de controlegroep waren 30 patiënten seksueel actief, waarvan 16 patiënten melding maakten van dyspareunie. 6 van deze 16 noemden de dyspareunie ernstig. Afzonderlijke analyse van de seksueel actieve patiënten met dyspareunie als effectmaatstaf, toonde een meer uitgesproken behandelingseffect (OR 0,26, 95% CI 0,08-0,84). Een Cochrane-beoordeling door Miles et al (Miles, Candy et al. 2007), gericht op interventie voor seksuele problemen na kanker in het algemeen, identificeerde ook de studie van Pitkin (Pitkin and VanVoorhis 1971). Conclusies Het is aannemelijk dat benzydamine douches effect hebben bij acute vaginitis kort na pelviene en/of vaginale brachytherapie. Er is echter geen literatuur over het effect van benzydamine douches op seksueel functioneren. Niveau 2: (Denton and Maher 2003) (B) Het is aannemelijk dat er in geval van een postmenopauzale status, een gunstig effect bestaat van lokale oestrogeentoediening ter preventie van dyspareunie en ter bestrijding van vaginale stenose na radiotherapie bij cervixcarcinoom, Niveau 2: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (B); (Flynn, Kew et al. 2009) (B) Overige overwegingen Benzydamine douches Er is in Nederland geen ervaring is met benzydamine douches 0.1% zoals beschreven in de studies (professioneel perspectief) en benzydamine is in Nederland alleen verkrijgbaar als een 3% crème (organisatorische factor). Lokale oestrogeentoediening Oestriol heeft, in tegenstelling tot oestradiol, met name een lokaal effect (veiligheid). Het is onbekend of oestriol toegevoegde waarde heeft bij vrouwen die al gesubsititueerd worden na de radiotherapie, of hun ovariele functie behouden. Indien de patiënte andere hormoongevoelige tumoren (mamma of endometriumcarcinom) heeft is oestrogeen behandeling in principe gecontra-indiceerd (veiligheid). Voor compliance is counseling door de professional nodig, die verder gaat dan een eenmalig consult (professioneel perspectief), omdat seksualiteit een complex gegeven is waar fysieke, relationele en psychologische items een rol spelen. Aanbevelingen Benzydamine-douches worden niet geadviseerd bij patiënten na radiotherapie voor cervixcarcinoom. Er wordt geadviseerd om in geval van een postmenopauzale situatie bij patiënten die niet gesubstitueerd worden, een 6 weekse kuur van lokaal oestriol (ovules) voor te schrijven om de regeneratie van beschadigd vagina epitheel te bevorderen. Dit regime kan zo nodig herhaald worden. 52

53 Vaginale dilatatie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 6: Seksuele dysfunctie) Literatuurbespreking Op het gebied van fysieke interventies adviseert SIGN 2008 om patiënten te instrueren om zelf regelmatig een vaginale stent of dilatator in te brengen, ter preventie van vaginale verkleving of obliteratie na radiotherapie (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Deze aanbeveling is gebaseerd op een Cochrane-beoordeling door Denton et al. en gericht op het behouden van coïtus mogelijkheden (Denton and Maher 2003). Een Cochrane-beoordeling door Miles et al. gericht op vaginale dilatatortherapie bij patiënten met bekkenradiotherapie, identificeerde 2 gerandomiseerde studies van lage kwaliteit die lieten zien dat meer patiënten dilatatie accepteerden na psycho-educationele interventies waarbij dilatatie werd aangeprezen (Miles and Johnson 2010). In de ene studie werd echter het seksuele functioneren niet gemeten (Jeffries, Robinson et al. 2006), en in de andere studie werden geen verschillen gevonden in de scores voor seksueel functioneren (Robinson, Faris et al. 1999). Miles et al. namen ook observationele studies op in hun beoordeling, maar geen enkele van deze studies toonde aan dat vaginale dilatatie het seksuele functioneren verbetert. Ook werden enkele casussen geïdentificeerd waarbij sprake was van vaginale fistelvorming of psychische morbiditeit. Miles et al. concludeerden dat dilatatie gedurende, of binnen korte tijd na radiotherapie, beschadigingen kan veroorzaken. Bovendien ontbreekt het bewijs dat dilatatie stenose voorkomt, en dat routinedilatatie gedurende de behandeling positief uitwerkt. Zij veronderstellen dat dilatatie nuttig zou kunnen zijn tegen late vaginale complicaties wanneer ontstekingsreacties tot rust zijn gekomen. Deze bevindingen komen echter niet overeen met de aanbevelingen in de SIGN-richtlijn en in de meeste andere richtlijnen. De RCT van Robinson gericht op psycho-educationele groepstherapie, bestaande uit 2 groepssessies die waren gebaseerd op het IMB-model (Information-Motivation-Behavioural Skills model: informatie-motivatiegedragsvaardigheden-model) liet een verbetering van de compliance voor vaginale dilatatie zien (Robinson, Faris et al. 1999). Gezien het ontbreken van goede literatuur werd door de werkgroep een kleine enquête gehouden onder de afdelingen radiotherapie in Nederland. Van de 13 respondenten adviseerde men in 8 instituten het gebruik van (vaseline)tampons, 3 afdelingen adviseerden pelotes, 2 afdelingen soms tampons, soms pelotes. Op 1 afdeling werd soms een vibrator geadviseerd. Start was meestal enkele weken na afronden van de bestraling, 2-3 maal per week gedurende 1-3 uren (tampons). Conclusies Er zijn tegenstrijdige aanwijzingen omtrent de bewijsvoering van systematische vaginale dilatatie ter preventie van vaginale adhesie vorming na radiotherapie. Niveau 3: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (C); (Miles and Johnson 2010) (C) De werkgroep is van mening dat het 1-2 maal per week diep vaginaal inbrengen van een vaseline tampon een goede, niet traumatische, mechanische methode is ter preventie van vaginale adhesie vorming en voorkoming van verkorting van de vagina. Bijkomend effect is mogelijk dat het zelfvertrouwen van patiënten gunstig kan worden beïnvloed. Niveau 4: mening van deskundigen Er zijn aanwijzingen dat begeleiding zinvol is ter verbetering van de compliance bij vaginale pelote therapie Niveau 3: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (A2) Vaginale dilatatie met een pelote kan leiden tot vaginale fistelvorming, rectumbeschadiging en psychische morbiditeit (Miles and Johnson 2010) (veiligheid). Vaginale dilatatie met een pelote, tampon of vibrator kan bespreekbaar gemaakt worden door de professional (professioneel perspectief) en kan tevens een functie hebben bij het herwinnen van zelfvertrouwen van patiënten die na een korte of langere periode coïtus willen hervatten. Echter de therapietrouw is matig (patiëntenperspectief). Aanbevelingen Er kan op grond van gebrek aan literatuur geen aanbeveling worden gegeven omtrent het toepassen van systematische vaginale dilatatie met pelote therapie na radiotherapie. Indien het wordt toegepast wordt geadviseerd de patiënte te begeleiden om de therapietrouw van de behandeling te bevorderen. 53

54 De werkgroep is van mening dat het 1-2 maal per week inbrengen van een vaginale vaseline tampon een zinvolle preventie van vaginale adhesies kan zijn. Met name worden vaginale vaseline tampons aanbevolen om de periode tussen de bestraling en het hervatten van coïtus te overbruggen. Bij patiënten die emotionele weerstand ervaren bij het gebruik van vaseline tampons en die geen coïtus wens hebben, is het niet bezwaarlijk om hiermee stoppen. De werkgroep is van mening dat na de behandeling van cervixcarcinoom, seksualiteit tijdens de follow-up ter sprake gebracht moet worden (door gynaecoloog-oncoloog, radiotherapeut of oncologie verpleegkundige). 54

55 DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING LOKAAL / LOKOREGIONAAL RECIDIEF 8.1. Medisch technisch (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 5: Behandeling recidief) Literatuurbespreking Het recidiefpercentage (locoregionaal recidief en metastasen op afstand) bij cervixcarcinoom ligt tussen 10% en 20% voor FIGO-stadium IB IIA en tussen 50% en 70% bij lokaal gevorderd cervixcarcinoom, FIGO-stadium IIB IVA ((Pectasides, Kamposioras et al. 2008). De verwachte levensduur voor patiënten met een recidief is 6 maanden tot 2 jaar. Patiënten met een recidief cervix carcinoom kunnen globaal in 3 groepen worden ingedeeld: 1. Lokaal recidief zonder eerdere radiotherapie 2. Lokaal recidief na eerdere radiotherapie 3. Recidief op afstand, al of niet met lokaal recidief (zie hoofdstuk Diagnostiek en behandeling metastasen op afstand) De patiënten in groep 1 en 2 komen mogelijk nog voor een behandeling met als doel curatie in aanmerking. Voor patiënten uit groep 3 is uitsluitend een palliatieve behandeling mogelijk. Naast verbetering van de overleving is palliatieve symptomatische behandeling, gericht op regressie van metastasen middels doses met geringe toxiciteit, een aanvaardbaar behandelingsdoel voor patiënten met een niet te genezen maligniteit (Pectasides, Kamposioras et al. 2008) Lokaal recidief zonder eerdere radiotherapie (Consensus based tekst) Literatuurbespreking Indien bij het vaststellen van een lokaal recidief cervixcarcinoom na eerdere chirurgische behandeling voldoende vast staat dat er geen metastasen op afstand zijn, is curatieve radiotherapie aangewezen. In verschillende studies worden lange termijn overlevingspercentages tussen 39 en 74% beschreven, afhankelijk van de grootte van het recidief. Er is onvoldoende bewijs dat inductie chemotherapie of debulking van het locaal recidief voorafgaande aan de radiotherapie leidt tot verbeterde curatie/overleving. Er zijn aanwijzingen, dat de kans op succesvolle salvage radiotherapie kleiner is in geval van klierrecidieven. Het percentage ernstige lange termijn bijwerkingen na salvage radiotherapie wordt acceptabel geacht. Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat chemoradiatie, in plaats van radiatie alleen, tot een betere response/overleving leidt. De SIGN richtlijn geeft aan een PET-scan of PET-CT-scan van het gehele lichaam uit te voeren bij elke patiënt met een recidief carcinoom op de MRI- of CT-scan, bij wie een curatieve behandeling (bekkenexenteratie dan wel radiotherapie) wordt overwogen (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Conclusies Het is aangetoond dat een lokaal recidief cervix carcinoom na uitsluitend chirurgische behandeling van de primaire tumor, curatief kan worden behandeld met radiotherapie. (Haasbeek, Uitterhoeve et al. 2008), (Jain, Hunter et al. 2007), (Saibishkumar, Patel et al. 2005), (Grigsby 2005), (Ijaz, Eifel et al. 1998), (Ito, Shigematsu et al. 1997) (Lee, Kim et al. 2010) Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat curatieve chemo-radiotherapie voor een lokaal recidief cervix carcinoom betere resultaten geeft dan alleen radiotherapie. (Lee, Kim et al. 2010) (Wang, Lai et al. 1999) Er zijn aanwijzingen, dat de kans op succes na salvage radiotherapie in geval van klierrecidieven klein is. Wel is er een aannemelijk palliatief effect. (Ijaz, Eifel et al. 1998) Er zijn aanwijzingen, dat de percentage ernstige lange termijn toxiciteit na salvage radiotherapie acceptabel is. (Haasbeek, Uitterhoeve et al. 2008) 55

56 Overige overwegingen De lange termijn bijwerkingen na salvage radiotherapie zijn acceptabel (veiligheid). Salvage radiotherapie geeft een tweede kans op curatie met kans op een betere kwaliteit van leven (patiëntenperspectief). Salvage radiotherapie vraagt geen andere vaardigheden dan primaire radiotherapie (professioneel perspectief). Aanbevelingen Bij het vaststellen van een lokaal recidief cervixcarcinoom na uitsluitend chirurgische behandeling van de primaire tumor, wordt radiotherapie met curatieve intentie geadviseerd. Chemoradiatie kan worden overwogen. Bij een vaginaal recidief is de kans op succes hoger dan bij een klierrecidief. Er wordt geadviseerd een PET/(CT) scan uit te voeren bij patiënten waarbij een recidief cervixcarcinoom is aangetoond met een MRI of CT scan en die in aanmerking komen voor curatieve radiotherapie Lokaal recidief na eerdere radiotherapie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 5: Behandeling recidief) Literatuurbespreking Indien bij vaststelling van een lokaal recidief cervix carcinoom na eerdere radiotherapeutische behandeling voldoende vast staat dat er geen afstands metastasen zijn, is curatieve therapie in de vorm van een bekkenexenteratie aangewezen. Deze salvage chirurgie dient alleen te worden uitgevoerd bij patiënten met een recidief cervixcarcinoom dat zich beperkt tot het centrale bekken, zoals vastgesteld met MRI of CT scan (SIGN 2008). De werkgroep is van mening dat er in het geval van kleine lokale recidieven salvage re-irradiatie in vorm van brachytherapie gebruikt kan worden, indien er contra-indicaties voor operatie bestaan (Badakh and Grover 2009). Een PET-scan of PET-CT-scan van het gehele lichaam dient te worden uitgevoerd bij elke patiënt met een recidief carcinoom op de MRI- of CT-scan, bij wie een curatieve behandeling (bekkenexenteratie dan wel radiotherapie) wordt overwogen (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Conclusies Er zijn aanwijzingen dat bekkenexenteratie een potentieel curatieve optie is voor recidief cervixcarcinoom, op voorwaarde dat het recidief zich beperkt tot het centrale bekken. Niveau 3: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (C) Het is aannemelijk dat de selectie van operabele patiënten kan worden geoptimaliseerd met een preoperatieve PET-CT of PET-scan wanneer het recidief of de persisterende aandoening is aangetoond met een MRI of CT scan en histologisch bevestigd. Niveau 2: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (B) De werkgroep is van mening dat herbestraling middels brachytherapie in geval van een klein vaginaal recidief zinvol is indien er een contra-indicatie bestaat voor operatie. Niveau 4: Mening van de werkgroepleden Overige overwegingen Een bekkenexcenteratie is een reële behandeloptie in een goed geselecteerde patientengroep en kan de patient uitzicht op curatie bieden. Dit komt de prognose en overleving ten goede, echter de kwaliteit van leven kan zowel positief als negatief beinvloedt worden door een dergelijk grote ingreep (patientenperspectief). De ingreep kan wel als veilig beschouwd worden (veiligheid), indien deskundig en in gespecialiseerde centra uitgevoerd (professioneel perspectief). Dit vergt wel centralisatie van dergelijk grote ingrepen in gespecialiseerde centra (organisatie). De ingreep is maatschappelijk aanvaard, over het kostenaspect kunnen geen gevalideerde uitspraken worden gedaan (kosteneffectiviteit). Aanbevelingen Er wordt geadviseerd om bij patiënten die reeds radiotherapie hebben ondergaan en die een recidief hebben beperkt tot het centrale bekken, een bekkenexenteratie uit te voeren, indien de patiente dit wenst en de klinische conditie dit toelaat. 56

57 Er dient een preoperatieve PET/(CT) scan uitgevoerd te worden bij patiënten waarbij recidief cervixcarcinoom is aangetoond met een MRI of CT scan en die in aanmerking komen voor een bekkenexenteratie. De werkgroep is van mening dat in geval van een klein vaginaal recidief re-irradiatie middels brachytherapie kan worden overwogen indien er contra-indicaties bestaan voor operatie. 8.2 Voorlichting en communicatie (Redactionele update) Literatuurbespreking Patiënte en haar naasten worden geïnformeerd over de (on)mogelijkheden voor behandeling en palliatieve ondersteuning. De KWF kankerbestrijding folder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De NVOG voorlichtingsfolder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De stichting OLIJF voor vrouwen met gynaecologische kanker geeft informatie en verzorgt lotgenoten contact. Met patiënte Nagegaan wordt of patiënte goed is geïnformeerd over de palliatieve mogelijkheden. Nagegaan wordt of duidelijk is wie de hoofdbehandelaar is. 8.3 Continuïteit van zorg (Redactionele update) Literatuurbespreking Intramuraal Een eventueel behandelplan wordt vastgesteld in de oncologiebespreking, waarbij besproken wordt wie welk deel van de behandeling op zich neemt en wie de regie heeft. Zo nodig wordt overlegd met het pijnteam en het psychosociale team over verdere hulp. Literatuurbespreking Transmuraal Met de huisarts worden afspraken gemaakt over de benodigde zorg. Als de recidiefbehandeling bestaat uit een grote chirurgische ingreep, zal de zorg in eerste instantie gegeven worden door het tertiaire centrum. Afhankelijk van het beloop na de ingreep wordt afgesproken door wie de verdere zorg verleend zal worden. Goede afstemming is noodzakelijk. Bij patiënten die behandeld worden met primaire radiotherapie zal de zorg tijdens en direct na de behandeling gegeven worden door medewerkers van de afdeling radiotherapie, maar de ondersteunende zorg kan voor een belangrijk deel in de eerste lijn worden verleend. Recidiefbehandeling met chemotherapie wordt door de medisch oncoloog gegeven. Ondersteuning komt dan van de oncologieverpleegkundige in het ziekenhuis, maar zonodig ook van de huisarts en wijkverpleegkundige. Patiënten die palliatieve zorg krijgen worden grotendeels in de eerste lijn of door de gynaecoloog behandeld. Soms is consultatie van een specialist palliatieve zorg nodig, of is tijdelijk opname in een instelling voor palliatieve zorg gewenst. In alle behandelsituaties is dus communicatie tussen intraen extramuraal een belangrijke vereiste voor een goede continuïteit van zorg. Daarbij zijn ook duidelijke afspraken nodig over de coördinatie en de regie. 8.4 Spreiding en concentratie, infrastructuur (Redactionele update) Literatuurbespreking De aard van de infrastructuur hangt sterk af van de aard van de behandeling en verschilt dus sterk van situatie tot situatie. Voor het uitvoeren van een exenteratie is een team van ervaren experts nodig op zowel gynaecologisch, urologisch, chirurgisch, anesthesiologisch, specialistisch-verpleegkundig en psychoseksueel gebied. Een exenteratie hoort daarom alleen in een tertiair centrum verricht te worden. De meeste huisartsen en wijkverpleegkundigen hebben ervaring met het geven van palliatieve zorg. Bij moeilijk te behandelen symptomen is het gewenst dat dit makkelijk en vlot overlegd kan worden met een specialist op het gebied van palliatieve zorg en dat eventueel kortdurend opname in een instelling voor palliatieve zorg mogelijk is. Voor intensieve zorg thuis moeten gespecialiseerde zorgverleners ingeschakeld kunnen worden. 57

58 DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING METASTASEN OP AFSTAND 9.1 Medisch technisch (Redactionele update) Literatuurbespreking In geval van recidief op afstand, al of niet met lokaal recidief, kan palliatieve radiotherapie worden overwogen bij klachten (bijv. vaginaal bloedverlies of pijn). De palliatieve bestraling is afhankelijk van klachten, plaats, grootte en klinische situatie Recidief op afstand, al dan niet met lokaal recidief (Evidence based tekst uitgangsvraag 5: Behandeling recidief) Literatuurbespreking Metastasen en recidieven waarbij radicale locale excisie of regionale bestraling geen optie zijn, worden tegenwoordig behandeld met palliatieve chemotherapie ((Petignat and Roy 2007; Monk, Sill et al. 2009). De GOG (Gynecologic Oncology Group) organiseert fase II- en fase III-studies gericht op diverse chemotherapiecombinaties voor toename van de overlevingsduur en het progressievrije interval, waarbij de kwaliteit van leven een grote rol speelt. In fase III-studies met verschillende chemotherapiecombinaties van 2 middelen werd verbetering aangetoond van het progressievrije interval met de daarmee samenhangende voordelen, bij ifosfamide plus cisplatine, bij paclitaxel plus cisplatine, en bij topotecan plus cisplatine. Toename van de overlevingsduur werd alleen gezien bij topotecan plus cisplatine (Pectasides, Kamposioras et al. 2008). Met het literatuuronderzoek zijn geen prospectieve studies gevonden waarbij de combinatie cisplatine en paclitaxel vergeleken wordt met de combinatie carboplatine/paclitaxel (carbotaxol). Dit is alleen in fase 2 studies onderzocht en laat gelijkwaardige resultaten zien, echter met minder toxiciteit ((Moore, Herzog et al. 2007)) De SIGN-richtlijn van 2008 bevat het advies om palliatieve chemotherapie bestaande uit ofwel cisplatine plus topotecan dan wel cisplatine plus paclitaxel, aan te bieden aan patiënten met FIGO-stadium IVB of recidief cervixcarcinoom. Na de zoekdatum van de SIGN-richtlijn werden recent enkele gerandomiseerde klinische studies gepubliceerd gericht op cisplatine-gebaseerde chemotherapie met meerdere stoffen, bij cervixcarcinoom stadium IVB of recidief cervixcarcinoom. Een 4-armige RCT (Monk, Sill et al. 2009) was gericht op het vaststellen van de toxiciteit en de effectiviteit van cisplatine in combinatie met een andere cytostaticum, bij patiënten met stadium IV of recidief cervixcarcinoom. De referentiebehandeling bestond uit paclitaxel plus cisplatine (PC), en de interventiearmen waren gericht op vinorelbine plus cisplatine (VC), op gemcitabine plus cisplatine (GC), en op topotecan plus cisplatine (TC). Een geplande tussentijdse analyse na inschrijving van de 513de patiënt resulteerde in het afbreken van de studie wegens ontbreken van verschil in toxiciteit. De mediane totale overleving was respectievelijk: 12,9 maanden (95% CI 10,02-16,76 maand) bij PC; 9,99 maanden (95 %CI 8,25-12,25 maand) bij VC; 10,3 maanden (95% CI 7,62-11,60 maand) bij GC; en 10,2 maanden (95% CI 8,61-11,66 maand) bij TC. De sterftekansverhouding tussen een experimentele combinatie en de PCcombinatie bedroeg: 1,15 (95% CI, 0,79-1,67) bij VC; 1,32 (95% CI, 0,91-1,92) bij GC; en 1,26 (95% CI, 0,86-1,82) bij TC. De kansverhouding voor PFS (Progression-Free Survival: progressievrije overleving) bedroeg: 1,36 (95% CI, 0,97-1,90) bij VC; 1,39 (95% CI, 0,99-1,96) bij GC; en 1,27 (95% CI, 0,90-1,78) bij TC. De RR's (Respons Rate: responspercentage) bij PC, VC, GC en TC waren respectievelijk 29,1%, 25,9%, 22,3%, en 23,4%. De armen waren vergelijkbaar wat betreft toxiciteit, met uitzondering van leukopenie, neutropenie, infecties en alopecia. Voor de kwaliteit van leven, voor neuropathie en voor pijn werden geen significante verschillen tussen de armen vermeld (Cella, Huang et al. 2010). De experimentele armen waren niet superieur aan de referentiearm voor wat betreft de totale overleving. Het responspercentage, de progressievrije overleving en de totale overleving neigden naar een voorkeur voor de combinatie van cisplatine met paclitaxel. Mountzios zette een gerandomiseerde fase II-studie op met 153 patiënten met een recidief of gemetastaseerd cervixcarcinoom om te onderzoeken of de toevoeging van paclitaxel aan de combinatie van cisplatine en ifosfamide (ITP: Ifosfamide, Taxol, Platinum) tot verbetering zou leiden van het OR- 58

59 percentage (Objectieve Respons), de PFS (Progression-Free Survival: progressievrije overleving) en de OS (Overall Survival: totale overleving) (Mountzios, Dimopoulos et al. 2009). Het OR-percentage was significant hoger in de ITP-groep (59% versus 33%, p=0,002). De mediane PFS was 7,9 maanden in de ITP-arm en 6,3 maanden in de IP-arm (p=0,023). De mediane OS was 15,4 maanden in de ITP-arm en 13,2 maanden in de IP-arm (p=0,048). Multivariate analyse leverde de volgende kansverhoudingen op voor ITP t.o.v. IP: 0,70 voor terugval of progressie (p=0,046) en 0,75 voor sterfte (p=0,124). De neurotoxiciteit nam toe in 43% van de patiënten met ITP en in 11% van de patiënten met IP (p<0,001). Conclusies Het is aannemelijk dat combinatietherapie leidt tot verbetering van het responspercentage, de progressievrije overleving en de totale overleving bij stadium IVb gemetastaseerd of recidief cervixcarcinoom, vergeleken met cisplatine-monochemotherapie. Combinatiechemotherapieën leiden tot een toename van de toxiciteit, hoewel niet significant tot een afname van de levenskwaliteit Niveau 2: (Monk, Sill et al. 2009) (B); (Cella, Huang et al. 2010) (B); (Hirte, Strychowsky et al. 2006) (A2) Er zijn aanwijzingen dat de behandelresultaten van paclitaxel plus cisplatine beter zijn dan die van topotecan plus cisplatine, zonder toename van de toxiciteit. Niveau 3: (Monk, Sill et al. 2009) (B) De werkgroep is van mening dat combinatie carboplatine en paclitaxel) gelijkwaardige resultaten geeft als andere combinatie therapieen maar met minder toxititeit. Niveau 4: mening van de werkgroepleden Overige overwegingen Bij de overweging tot starten met palliatieve chemotherapie dient de toxiciteit van vorige behandelingen, alsmede de verwachtte palliatie op recidief gerelateerde klachten meegenomen te worden (veiligheid en patiëntenperspectief). Combinatie chemotherapie met platinum combinaties vraagt geen extra vaardigheden van een internist oncoloog (professioneel perspectief). Aanbevelingen Bij het vaststellen van afstandsmetastasen, al of niet met lokaal recidief, wordt combinatie chemotherapie met carboplatine en paclitaxel geadviseerd. 9.2 Voorlichting en communicatie (Redactionele update) Literatuurbespreking Patiënte en haar naasten worden geïnformeerd over de (on)mogelijkheden voor behandeling en palliatieve ondersteuning. Is de patiënte geïnformeerd over de palliatieve mogelijkheden? Is duidelijk wie de hoofdbehandelaar is? De KWF kankerbestrijding folder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De NVOG voorlichtingsfolder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De stichting OLIJF voor vrouwen met gynaecologische kanker geeft informatie en verzorgt lotgenoten contact. is een website met patiënteninformatie over bijwerkingen van medicijnen die gebruikt worden ter behandeling van kanker. 9.3 Continuïteit van zorg (Redactionele update) Literatuurbespreking Intramuraal Een eventueel behandelplan wordt vastgesteld in de oncologiebespreking, waarbij besproken wordt wie welk deel van de behandeling op zich neemt en wie de regie heeft. Zo nodig wordt overlegd met het pijnteam en het psychosociale team over verdere hulp. Transmuraal Met de huisarts worden afspraken gemaakt over de benodigde zorg. 59

60 PALLIATIEVE ZORG (Richtlijntekst) Literatuurbespreking In de palliatieve fase kan het detecteren van behoefte aan psychosociale zorg en het zo nodig verlenen van psychosociale zorg de kwaliteit van leven (ook doen) verbeteren. In de richtlijn Detecteren behoefte psychosociale zorg (NVPO, 2009) wordt een signaleringsinstrument (de Lastmeter) aanbevolen. Signalering van klachten dient bij voorkeur eens in de drie maanden plaats te vinden. Zie verder richtlijn Detecteren behoefte psychosociale zorg. Om te bepalen of oncologische revalidatie een geschikte interventie is voor de patiënt met klachten kan de Lastmeter aangevuld worden met de VAS vermoeidheidlijst en de Patiënt Specifieke Klachtenlijst. Er zijn speciale oncologische revalidatieprogramma s die gericht zijn op de ziektegerichte- en symptoomgerichte fasen van palliatie. In het revalidatieprogramma staan de persoonlijke doelen en voorkeuren van de patiënt (en zijn naasten) centraal. Er kan gestreefd worden naar preventie en behandeling van symptomen enerzijds en optimaliseren van de kwaliteit van leven anderzijds. Het streven naar behoud van fysieke functies zoals traplopen kan hierin essentieel zijn. Voor patiënten die gaandeweg door progressieve ziekte uit het programma vallen is het aan te raden een beperktere versie van het aanbod thuis te faciliteren om ook in de terminale fase van de effecten van bekrachting in wat nog wel kan (empowerment) te kunnen profiteren. Zie verder de richtlijn Oncologische revalidatie (IKNL 2010). Voor de richtlijnen palliatieve zorg zie 60

61 TNM CLASSIFICATIE (Richtlijntekst) Literatuurbespreking TNM 7 classificatie 2010 van cervixcarcinoom TNM FIGO Tis - In situ T1 1 Tumor beperkt tot de uterus T1a IA Alleen microscopisch gediagnosticeerd T1a1 IA1 Invasiediepte 3 mm, lineaire extensie 7 mm T1a2 IA2 Invasiediepte 3 5 mm, lineaire extensie 7 mm T1b IB Klinisch zichtbare of microscopische lesie groter dan T1a2 T1b1 IB1 T1b2 IB2 T2 II 4 cm >4 cm Tumor breidt zich uit buiten de uterus maar reikt niet tot de bekkenwand of het onderste derde deel van de vagina T2a IIA Tumor infiltreert parametria niet T2a1 IIA1 Tumor infiltreert parametria niet, 4 cm T2a2 IIA2 Tumor infiltreert parametria niet, >4 cm T2b IIB Tumor infiltreert parametria T3 III Tumor reikt tot bekkenwand en/of onderste derde deel vagina en/of veroorzaakt hydronephrose T3a IIIA Tumor reikt tot in onderste derde deel vagina maar niet tot de bekkenwand T3b IIIB Reikt tot de bekkenwand en/of veroorzaakt hydronephrose T4 IVA Tumor reikt tot in de mucosa van de blaas of het rectum en/of groeit buiten het kleine bekken N1 Regionale metastasen M1 IVB Metastasen op afstand 61

62 SAMENVATTING Hier komt een link naar het samenvattingskaartje van de richtlijn cervixcarcinoom. 62

63 Bijlagen Bijlage 1 Samenstelling werkgroep Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng (zie bijlage 2). Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/ disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd. Bijlage 2 Werkgroepleden Werkgroepleden Mw. dr. K.N. Gaarenstroom, gynaecologisch oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, voorzitter Mw. I. ter Borch, oncologieverpleegkundige afdeling gynaecologie, Medisch Spectrum Twente te Enschede Dhr. dr. R.L.M. Bekkers, gynaecologisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum Nijmegen Dhr. V.P.M. Cliteur, patholoog, Westfriesgasthuis te Hoorn Dhr. prof. dr. G.J. Fleuren, patholoog, Leids Universitair Medisch Centrum Mw. C.J. Grimbergen, oncologieverpleegkundige afdeling gynaecologie, Leids Universitair Medisch Centrum Mw. R. Jensma, patiëntenvertegenwoordiger, bestuurslid Olijf Mw. dr. I.M. Jürgenliemk-Schulz, radiotherapeut-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht Mw. prof. dr. G.G. Kenter, gynaecologisch oncoloog, Centrum Gynaecologische Oncologie Amsterdam Mw. drs. E.A.G. Lammerink, AIOS gynaecologie, Universitair Medisch Centrum Groningen Mw. drs. J.H.F. Leemhuis, socioloog, richtlijndeskundige namens NFK Mw. prof. M.J.E. Mourits, gynaecologisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen Mw. dr. E. Pras, radiotherapeut-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen Mw. dr. A.M. Spijkerboer, radioloog, Academisch Medisch Centrum Universiteit van Amsterdam Dhr. dr. J. van der Velden, gynaecologisch oncoloog, Academisch Medisch Centrum Universiteit van Amsterdam Mw. dr. P.O. Witteveen, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht Leden werkgroep richtlijn 2010 Mw. dr. W.J. van Driel, gynaecologisch oncoloog, voorzitter M.E.L. van der Burg, internist-oncoloog C.L. Creutzberg, radiotherapeut-oncoloog H. Hollema, patholoog I.M. Jürgenliemk-Schulz, radiotherapeut-oncoloog G.G. Kenter, gynaecologisch oncoloog R.F.P.M. Kruitwagen, gynaecologisch oncoloog L.C.H.W. Lutgens, radiotherapeut-oncoloog L.F.A.G. Massuger, gynaecologisch oncoloog M.J.E. Mourits, gynaecologisch oncoloog P.B. Ottevanger, internist-oncoloog E. Pras, radiotherapeut-oncoloog B.F.M. Slangen, gynaecologisch oncoloog E.M. van der Steen-Banasik, radiotherapeut-oncoloog B. van Triest, radiotherapeut-oncoloog J. van der Velden, gynaecologisch oncoloog P.O. Witteveen, internist-oncoloog 63

64 Bijlage 3 Onafhankelijkheid werkgroepleden Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Bijlage 4 Betrokken en autoriserende verenigingen Initiatief Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie (CRGO) Organisatie Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) Betrokken verenigingen Landelijk Platform Radiotherapeuten Gynaecologische Tumoren (LPRGT) Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) Nederlands Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG) Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) Stichting Olijf, Netwerk van vrouwen met gynaecologische kanker Vereniging van Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland Werkgroep Oncologische Gynaecologie (WOG)/Peiler Oncologie Autoriserende verenigingen Nederlands Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG) Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) Vereniging van Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland De volgende verenigingen stemmen in met de inhoud Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) Bijlage 5 Wetenschappelijke onderbouwing Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, namelijk literatuurbespreking, conclusies, overwegingen en aanbevelingen. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Zoekstrategie Voor uitgangsvraag 1 en 4 werd gezocht in de databases Medline, Embase en de Cochrane database of systematic reviews naar artikelen in het Engels en Nederlands. Om de richtlijn Herstel na kanker te integreren in de richtlijn cervixcarcinoom zijn bij uitgangsvraag 4 nog 2 subvragen nader uitgezocht: 4.1 Is de behandelingeffectiviteit hoger naarmate het recidief eerder wordt gediagnosticeerd? 4.2 Welke diagnostiek is het meest geschikt om behandelbare nieuwe kankermanifestaties vroeg en acuraat te diagnosticeren? Voor het beantwoorden van bovenstaande subvragen is het systematische review van Elit als uitgangspunt genomen. Voor uitgangsvraag 2, 3, 5 en 6 is de ADAPTE methodologie gebruikt. In eerste instantie zijn bestaande (inter)nationale richtlijnen gezocht in Medline, National Guideline Clearinghouse en websites van oncologische organisaties. De gevonden richtlijnen werden door middel van het AGREE instument beoordeeld op hun kwaliteit en geselecteerd. 64

65 Voor uitgangsvraag 2, 3, 5 en 6 is de richtlijn management of cervical cancer van the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) geselecteerd waarvan de literatuursearch in 2005 is uitgevoerd. Voor uitgangsvraag 5 is tevens de richtlijn Chemotherapy for Recurrent, Metastatic, or Persistent Cervical Cancer geselecteerd van Cancer Care Ontario (CCO) waarvan de literatuursearch in 2006 is uitgevoerd. Vervolgens werd gezocht in de databases Medline, Embase en de Cochrane database of systematic reviews naar artikelen in het Engels en Nederlands vanaf de datum van het literatuuronderzoek van de SIGN richtlijn (2005). Voor iedere vraag werd een aparte zoekstrategie gebruikt (zie bijlage 9) Selectie Aanbevelingen werden gebaseerd op beste evidence' en daarom werd naast selectie op relevantie tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht: 1. Meta-analyses en systematische reviews; 2. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's); 3. Gecontroleerde studies (CT's). Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek, vergelijkende patiënt controle-onderzoeken of niet-vergelijkend onderzoek. Critical appraisal De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs (zie bijlage 6). Voor de evidence tabellen (zie bijlage 10). De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld. Oorspronkelijke richtlijn versus revisie Aangezien deze richtlijn teksten bevat uit zowel de richtlijn uit het jaar 2010 als uit de revisie van de richtlijn in het jaar 2011 staat bij elke paragraaf weergegeven wat voor soort tekst het betreft: - Evidence based tekst: hierbij is een systematisch literatuuronderzoek verricht voor een bepaalde uitgangsvraag. De tekst naar aanleiding van dit literatuuronderzoek is nieuw. - Consensus based tekst: hierbij is geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. Er wordt naar studies gerefereerd die door de werkgroepleden zelf zijn aangedragen. - Redactionele update: hierbij is de tekst uit het jaar 2010 behouden en op basis van kennis en ervaring indien nodig aangepast. Er is geen nieuw systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. Bijlage 6 Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht Tabel 1: Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs Niveau Conclusie gebaseerd op Formulering van bewijs 1 Eén systematische review (A1) of tenminste 2 Het is aangetoond dat ; men onafhankelijk van elkaar uitgevoerde dient onderzoeken van niveau A1 of A2 2 Tenminste 2 onafhankelijk van elkaar Het is aannemelijk dat ; men uitgevoerde onderzoeken van niveau B zou moeten 3 Eén onderzoek van niveau A2, B of C Er zijn aanwijzingen dat ; men 4 Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden) kan De werkgroep is van mening dat Tabel 2: Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies Voor artikelen betreffende interventie A1 Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn. 65

66 A2 B C D Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie. Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontrole-onderzoek) Niet-vergelijkend onderzoek Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden) Voor artikelen betreffende diagnostiek A1 Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd C Niet-vergelijkend onderzoek D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

67 Bijlage 7 Format Overige overwegingen en Formuleren van aanbevelingen Naast de evidence uit de literatuur (conclusie) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje Overwegingen in de richtlijntekst. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. Uitgangsvraag Conclusie(s) Overige overwegingen Aanbeveling Voor het gestructureerd en transparant beschrijven van de overige overwegingen en aanbevelingen is een checklist overige overwegingen en een checklist formuleren van aanbevelingen opgesteld. Checklist overige overwegingen Eén of meerdere conclusies leidt c.q. leiden tot één aanbeveling. Per aanbeveling wordt één checklist overige overwegingen ingevuld. Maak een link naar de ingevulde checklist in het tabblad overige overwegingen van het betreffende onderwerp Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling niet werkzaam is dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overige overwegingen zijn dan niet bijdragend en worden niet beschreven. Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? 1. Klinische relevantie Ja Nee 2. Veiligheid Ja Nee 3. Patiënten perspectief 4. Professioneel perspectief 5. Kosten effectiviteit Ja Nee Ja Nee Ja Nee 6. Organisatie Ja Nee 7. Maatschappij Ja Nee B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt,verandert van richting Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt,verandert van richting Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt,verandert van richting Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt,verandert van richting Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt,verandert van richting Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt,verandert van richting Versterkt Neutraal Verzwakt, blijft dezelfde richting Verzwakt,verandert van richting 67

68 Beschrijving welke aspecten van de geselecteerde items overige overwegingen van belang zijn en hoe: 1. Klinische relevantie: 2. Veiligheid: 3. Patiënten perspectief: 4. Professioneel perspectief: 5. Kosteneffectiviteit: 6. Organisatie: 7. Maatschappij: Uitleg items checklist overige overwegingen 1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek - Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie - Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies - Generaliseerbaarheid - Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant 2. Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek - Bijwerkingen, risico s of complicaties op korte en lange termijn - Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie - Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten. 3. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek - Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven - Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien 4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals - Kennis en ervaring met technieken/therapie - Risico s die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het invoeren van de interventie - Houding, normen en waarden van de professional - Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen. 5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteits-analyse door expert - Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte 6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals - De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen - De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie - Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. 7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals - Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en strategische consequenties - Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen. 68

69 Checklist formuleren van aanbevelingen In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van bewijs. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist formuleren van aanbevelingen. Niveau van bewijs conclusie Effect overige overwegingen op conclusie Classificatie aanbeveling Formulering aanbeveling 1 of 2 Hoge mate van bewijs 1 of 2 Hoge mate van bewijs Versterkt conclusie of is neutraal Sterke aanbeveling Er dient Verzwakt conclusie Aanbeveling Er wordt geadviseerd 3 of 4 Lage mate van bewijs Versterkt conclusie of is neutraal Aanbeveling Er wordt geadviseerd of 4 Lage mate van bewijs Verzwakt conclusie Geen aanbeveling Er kan geen aanbeveling worden gegeven. Optioneel: de werkgroep is van mening dat Bijlage 8 Uitgangsvragen 1. a. Bij patiënten met invasief cervixcarcinoom, welke diagnostische techniek resulteert in de meest accurate stadiering? b. Bij patiënten met invasief cervixcarcinoom, wat is het afkappunt van de tumormarkers SCC en CA125 voor het definieren van een hoog risicogroep met betrekking tot lokale tumoruitbreiding, lymfekliermetastasen en metastasen op afstand? 2. Wat is de plaats van fertiliteitsparende behandeling bij vrouwen met cervix carcinoom? 3. Bij patiënten met operatief behandeld cervixcarcinoom stadium Ib/IIa met aanwezigheid van lymfekliermetastasen, heeft postoperatieve chemoradiatie in vergelijking met postoperatieve radiotherapie een betere (ziektevrije) overleving? 4. Bij patiënten met behandeld cervixcarcinoom, welke (frequentie van) follow-up zorgt voor een betere overleving en kwaliteit van leven? 5. De behandeling van patiënten met recidief cervixcarcinoom. 6. Wat zijn de behandelingsmogelijkheden bij seksueel disfunctioneren na behandeling voor cervixcarcinoom? 69

70 Bijlage 9 Literatuur searches Key question 1 A) bij patiënten met invasief cervixcarcinoom, welke diagnostische techniek resulteert in de meest acuurate stadiering? B) bij patiënten met invasief cervixcarcinoom, wat is het afkappunt van de tumormarkers scc en ca125 voor het definieren van een hoog risicogroep m.b.t. lokale tumoruitbreiding, lymfekliermetastasen en metastasen op afstand? MEDLINE, MEDLINE IN PROGRESS (VIA PUBMED) Filters used for systematic reviews: [population] AND [outcome] AND [study type] AND [time] Population Cancer topic searches, National Cancer Institute; gynaecologic cancers: cervical cancer. Adapted to include Dutch language and key words in abstract (((cervix neoplasms[majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR ((cervix[title/abstract] OR cervical[title/abstract] OR exocervix[title/abstract] OR exocervical[title/abstract]) AND (cancer*[title/abstract] OR carcinoma*[title/abstract] OR adenocarcinoma*[title/abstract] OR malignan*[title/abstract] OR tumor*[title/abstract]] OR tumour*[title/abstract] OR neoplasm*[title/abstract])) )) Intervention No filters used for intervention Control No filters used for control Outcome ("Sensitivity and Specificity"[Majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR (Sensitivity OR specificity OR ((pre-test or pretest) AND probability) OR "post-test probability" OR "predictive value*" OR "likelihood ratio*") Study type: systematic reviews Hunt D, et al. Ann Intern Med 1997;126: Adapted to English and Dutch languages (("meta-analysis"[pt] AND (english[la] OR dutch[la])) OR "metaanal*"[tw] OR "metaanal*"[tw] OR ("quantitativ* review*"[tw] OR "quantitative* overview*"[tw] ) OR ("systematic* review*"[tw] OR "systematic* overview*"[tw]) OR ("methodologic* review*"[tw] OR "methodologic* overview*"[tw]) OR ("review"[pt] AND "medline"[tw] AND (english[la] OR dutch[la])) Time Publication date from Filters used for randomised controlled trials: [population] AND [outcome] AND [study type] AND [time] Population (((cervix neoplasms[majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR ((cervix[title/abstract] OR cervical[title/abstract] OR exocervix[title/abstract] OR exocervical[title/abstract]) AND (cancer*[title/abstract] OR carcinoma*[title/abstract] OR adenocarcinoma*[title/abstract] OR malignan*[title/abstract] OR tumor*[title/abstract]] OR tumour*[title/abstract] OR neoplasm*[title/abstract])) )) Intervention No filters used for intervention Control No filters used for control Outcome ("Sensitivity and Specificity"[Majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR (Sensitivity OR specificity OR 70

71 ((pre-test or pretest) AND probability) OR "post-test probability" OR "predictive value*" OR "likelihood ratio*") Study type: randomised controlled trials Cochrane highly sensitive search strategy adapted to include non-indexed records and non-therapeutic studies (randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] NOT (animals[mh] NOT (animals[mh] AND humans [mh]))) OR (random*[tiab] OR trial[tiab] OR groups[tiab]) Time Publication date from Filters used for observational studies: ([population] AND [outcome]) NOT ([SR] OR [RCT] OR [NOT]) AND [time] Population (((cervix neoplasms[majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR ((cervix[title/abstract] OR cervical[title/abstract] OR exocervix[title/abstract] OR exocervical[title/abstract]) AND (cancer*[title/abstract] OR carcinoma*[title/abstract] OR adenocarcinoma*[title/abstract] OR malignan*[title/abstract] OR tumor*[title/abstract]] OR tumour*[title/abstract] OR neoplasm*[title/abstract])) )) Control No filters used for control Outcome ("Sensitivity and Specificity"[Majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR (Sensitivity OR specificity OR ((pre-test or pretest) AND probability) OR "post-test probability" OR "predictive value*" OR "likelihood ratio*") Study type: observational studies NOT (SR OR RCTs) NOT "Head and Neck Neoplasms"[Majr] OR "Mass Screening"[Majr] OR "Papillomavirus Infections"[Majr] OR HPV[ti] Time Publication date from Pubmed SCC and CA125: (([population] and ([SCC] OR [CA-125])) NOT [NOT]) AND [time] Population (((cervix neoplasms[majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR ((cervix[title/abstract] OR cervical[title/abstract] OR exocervix[title/abstract] OR exocervical[title/abstract]) AND (cancer*[title/abstract] OR carcinoma*[title/abstract] OR adenocarcinoma*[title/abstract] OR malignan*[title/abstract] OR tumor*[title/abstract]] OR tumour*[title/abstract] OR neoplasm*[title/abstract])) )) Intervention: SCC "squamous cell carcinoma-related antigen" [Supplementary Concept] OR SCC*[Title/Abstract] Intervention: CA-125 "CA-125 Antigen"[Mesh] OR CA125[Title/Abstract] OR CA 125[Title/Abstract] OR CA-125[Title/Abstract] NOT "Head and Neck Neoplasms"[Majr] OR "Mass Screening"[Majr] 71

72 OR "Papillomavirus Infections"[Majr] OR HPV[ti] Time Publication date from 2001 EMBASE (VIA OVID) Filters used for systematic reviews: [population] AND [outcome] AND [study type: systematic reviews] AND [time and language] Filters used for RCTs: [population] AND [outcome] AND [study type: RCT] AND [time and language] Filters used for observational studies: (([population] AND [outcome]) NOT ([study type: systematic reviews] OR [study type: RCT] OR [NOT])) AND [time and language] Population KCE 1. ((cervix or cervical) adj5 (neoplas$ or cancer$ or tumo$ or metasta$ or malign$ or $carcin$)).mp. 2. exp Uterine Cervical Neoplasms/ 3. 1 or 2 Outcome Diagnostic accuracy KCE, SIGN 1. exp "Sensitivity and Specificity"/ 2. sensitivity.tw. 3. specificity.tw. 4. ((pre-test or pretest) adj probability).tw. 5. post-test probability.tw. 6. predictive value$.tw. 7. likelihood ratio$.tw. 8. or/1-7 Study type: systematic reviews 1. exp Meta Analysis/ 2. ((meta adj analy$) or metaanalys$).tw. 3. (systematic adj (review$1 or overview$1)).tw. 4. or/ cancerlit.ab. 6. cochrane.ab. 7. embase.ab. 8. (psychlit or psyclit).ab. 9. (psychinfo or psycinfo).ab. 10. (cinahl or cinhal).ab. 11. science citation index.ab. 12. bids.ab. 13. or/ reference lists.ab. 15. bibliograph$.ab. 16. hand-search$.ab. 17. manual search$.ab. 18. relevant journals.ab. 19. or/ data extraction.ab. 21. selection criteria.ab or review.pt and letter.pt. 26. editorial.pt. 27. animal/ 28. human/ not (27 and 28) 30. or/25-26, or 13 or 19 or not 30 Study type: randomised controlled trials 1. Randomized controlled trials/ 2. Randomized controlled trial.pt. 3. Random allocation/ 72

73 4. Double blind method/ 5. Single blind method/ 6. Clinical trial.pt. 7. exp clinical trials/ 8. or/ (clinic$ adj trial$1).tw. 10. ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. 11. Placebos/ 12. Placebo$.tw. 13. Randomly allocated.tw. 14. (allocated adj2 random).tw. 15. or/ or Case report.tw. 18. Letter.pt. 19. Historical article.pt. 20. Review of reported cases.pt. 21. Review, multicase.pt. 22. or/ not 22 Study type: observational studies 1. mass screening/ 2. papilloma virus/ 3. hpv.ti. 4. or/ Time and language limit [search] to ((dutch or english) and yr="2001 -Current") Filters used: [population] and ([SCC] OR [CA-125]) AND [time and language] Population KCE 1. ((cervix or cervical) adj5 (neoplas$ or cancer$ or tumo$ or metasta$ or malign$ or $carcin$)).mp. 2. exp Uterine Cervical Neoplasms/ 3. 1 or 2 Intervention: SCC 1. exp squamous cell carcinoma antigen/ 2. scc$.ti,ab or 2 Intervention: CA exp CA 125 antigen/ 1. CA125.ti,ab. 2. Ca 125.ti,ab. 3. Ca-125.ti,ab. 4. Or/1-4 Time and language limit [search] to (human and (dutch or english) and yr=" Current") CDSR (VIA THE COCHRANE LIBRARY) The Cochrane Database of Systematic Reviews was browsed by topic: a. cancer -> gynaecological-> cervix b. cancer -> gynaecological-> other c. cancer -> gynaecological-> supportive care d. cancer -> generic cancer care e. cancer -> palliative and supportive care -> organization of care f. cancer -> palliative and supportive care -> specific malignancies 73

74 Key question 2 Wat is de plaats van fertiliteitsparende behandeling bij vrouwen met cervix carcinoom? OVID Medline 1 ((cervix or cervical) adj5 (neoplas$ or cancer$ or tumo$ or metasta$ or malign$ or $carcin$)).mp. (67243) 2 exp Uterine Cervical Neoplasms/ (51197) 3 1 or 2 (67243) 4 animals/ not humans/ ( ) 5 3 not 4 (66502) 6 Infertility, Female/pc [Prevention & Control] (587) 7 (fertility adj5 (preserv* or sparing or saving)).mp. (1922) 8 (preserv* adj5 reproduc*).mp. (486) 9 exp Fertility/ (28645) 10 exp Pregnancy/ (647427) 11 trachelectomy.mp. (263) 12 cervicectomy.mp. (10) 13 exp Conization/ (535) 14 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 (668780) 15 5 and 14 (3932) 16 limit 15 to (yr=" " and (dutch or english or french)) (731) EMBASE #1 'uterine cervix cancer'/exp OR 'uterine cervix carcinoma'/exp OR (cervi* NEAR/5 neoplas*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 cancer*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 carcin*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 tumo*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 metasta*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 malig*):ab,ti #2 'fertility'/de AND (preserv* OR sparing OR saving) 2201 #3 preserv* AND reproduc* #4 'pregnancy'/exp #5 'fertility'/exp #6 Trachelectomy 425 #7 Cervicectomy 76 #8 'conization'/exp 1559 #9 #5 OR #6 OR #2 OR #3 OR #4 OR #7 OR # #10 #1 AND # #11 #10 AND (2005:py OR 2006:py OR 2007:py OR 2008:py OR 2009:py OR 2010:py OR 2011:py) CDSR MesH-term: Uterine Cervical Neoplasms/ 1 protocol Key question 3 Bij patiënten met operatief behandeld cervixcarcinoom stadium IB/IIA met aanwezigheid van lymfekliermetastasen, heeft postoperatieve chemoradiatie in vergelijking met postoperatieve radiotherapie een betere (ziektevrije) overleving? OVID MEDLINE 1 exp Uterine Cervical Neoplasms/ (51414) 74

75 exp Cervix Uteri/ or cervi*.mp. (183324) 3 exp Adenocarcinoma/ (240316) 4 adenocarcinoma*.mp. (148998) 5 exp Carcinoma, Adenosquamous/ (1231) 6 adenosquamous carcinoma*.mp. (1242) 7 or/3-6 (262933) 8 2 and 7 (9506) 9 (cervi$ adj5 neoplas$).tw. (7277) 10 (cervi$ adj5 cancer$).tw. (27685) 11 (cervi$ adj5 carcin$).tw. (18629) 12 (cervi$ adj5 tumo$).tw. (4809) 13 (cervi$ adj5 metasta$).tw. (4502) 14 (cervi$ adj5 malig$).tw. (2037) 15 or/9-14 (50778) 16 1 or 8 or 15 (68957) 17 Radiotherapy/ (31785) 18 concurrent chemoradiotherapy.tw. (930) 19 exp Combined Modality Therapy/ (171035) 20 exp radiotherapy/ (116659) 21 chemoradiotherapy.tw. (5340) 22 or/17-21 (255944) and 22 (8116) 24 meta-analysis.mp,pt. or review.pt. or search:.tw. ( ) 25 randomized controlled trial.pt. (303438) 26 controlled clinical trial.pt. (82120) 27 randomized.ab. (210624) 28 placebo.ab. (123291) 29 clinical trials as topic.sh. (153308) 30 randomly.ab. (153000) 31 trial.ti. (90333) or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 ( ) 33 exp animals/ not humans.sh. ( ) not 33 ( ) and 34 (1515) 36 limit 35 to (yr=" " and (dutch or english or french)) (374) EMBASE Neoadjuvant treatment #1. 'uterine cervix cancer'/exp OR 'uterine cervix carcinoma'/exp OR (cervi* NEAR/5 neoplas*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 cancer*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 carcin*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 tumo*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 metasta*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 malig*):ab,ti #2. 'concomitant chemoradiotherapy' 477 #3. 'multimodality cancer therapy'/exp OR 'multimodality cancer therapy' #4. 'adjuvant chemotherapy'/exp OR 'adjuvant chemotherapy' #5. 'radiotherapy'/exp OR 'radiotherapy' #6. 'adjuvant'/exp AND 'radiotherapy'/exp #7. #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR # #8. #1 AND # #9. #8 AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND ([article]/lim OR [article in press]/lim) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim OR [french]/lim) AND [ ]/py CDSR MesH-term: Uterine Cervical Neoplasms/

76 Key question 4 Bij patiënten met behandeld invasief cervixcarcinoom, welke (frequentie van) follow-up zorgt voor een betere overleving en kwaliteit van leven? Pubmed medline Filters used for systematic reviews: [population] AND [intervention] AND [systematic reviews] AND [similar to (Elit, Fyles et al. 2009)] AND [time limit systematic reviews] Filters used for observational studies: [population] AND [intervention] NOT [systematic reviews] AND [time limit observational studies] Population Cancer topic searches, National Cancer Institute; gynaecologic cancers: cervical cancer. Adapted to include Dutch language, abstract text words and to exclude head and neck cancer (((cervix neoplasms[majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR ((cervix[title/abstract] OR cervical[title/abstract] OR exocervix[title/abstract] OR exocervical[title/abstract]) AND (cancer*[title/abstract] OR carcinoma*[title/abstract] OR adenocarcinoma*[title/abstract] OR malignan*[title/abstract] OR tumor*[title/abstract]] OR tumour*[title/abstract] OR neoplasm*[title/abstract])) )) NOT "Head and Neck Neoplasms"[Majr] Intervention (("Case Management"[Mesh] OR "Office Visits"[Mesh] OR "Recurrence"[Mesh] OR "Neoplasm Recurrence, Local"[Mesh]) AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR (followup[title/abstract] OR followup[title/abstract] OR follow up[title/abstract] OR follow$[title/abstract] OR monitor$[title/abstract] OR surveillance[title/abstract] OR recur[title/abstract]) Control No filters used for control Outcome No filters used for outcome Study type: systematic reviews Hunt D, et al. Ann Intern Med 1997;126: Adapted to English and Dutch languages (("meta-analysis"[pt] AND (english[la] OR dutch[la])) OR "metaanal*"[tw] OR "metaanal*"[tw] OR ("quantitativ* review*"[tw] OR "quantitative* overview*"[tw] ) OR ("systematic* review*"[tw] OR "systematic* overview*"[tw]) OR ("methodologic* review*"[tw] OR "methodologic* overview*"[tw]) OR ("review"[pt] AND "medline"[tw] AND (english[la] OR dutch[la])) Similar to (Elit, Fyles et al. 2009) Time limit systematic reviews Publication date from 2001 Time limit observational studies Publication date from Embase (via OVID) Filters used for systematic reviews: [population systematic reviews] AND [intervention] AND [systematic reviews] AND [similar to (Elit, Fyles et al. 2009)] AND [time limit systematic reviews] Filters used for observational studies: [population observational studies] AND [intervention] NOT [systematic reviews] AND [time limit observational studies] Population systematic reviews 1. ((cervix or cervical) adj5 (neoplas$ or cancer$ or tumo$ or 76

77 KCE metasta$ or malign$ or $carcin$)).mp. 2. exp Uterine Cervical Neoplasms/ 3. 1 or 2 Population observational studies Adapted to exclude head and neck cancer 1. ((cervix or cervical) adj5 (neoplas$ or cancer$ or tumo$ or metasta$ or malign$ or $carcin$)).mp. 2. exp Uterine Cervical Neoplasms/ 3. 1 or 2 4. exp "head and neck tumor"/ or exp "head and neck carcinoma"/ or exp "head and neck cancer"/ 5. 3 not 4 Intervention 1. Follow-Up Studies/ 2. follow-up.ti,ab. 3. followup.ti,ab. 4. follow up.ti,ab. 5. Follow$.ti,ab. 6. Monitor$.ti,ab. 7. surveillance.ti,ab. 8. Recur$.ti,ab. 9. exp tumor recurrence/ 10. exp recurrent disease/ 11. or/ letter.pt. 13. editorial.pt 14. Case report.tw. 15. Or/ not 15 Control No filters used for outcome Study type: systematic reviews 1. exp Meta Analysis/ 2. ((meta adj analy$) or metaanalys$).tw. 3. (systematic adj (review$1 or overview$1)).tw. 4. or/ cancerlit.ab. 6. cochrane.ab. 7. embase.ab. 8. (psychlit or psyclit).ab. 9. (psychinfo or psycinfo).ab. 10. (cinahl or cinhal).ab. 11. science citation index.ab. 12. bids.ab. 13. or/ reference lists.ab. 15. bibliograph$.ab. 16. hand-search$.ab. 17. manual search$.ab. 18. relevant journals.ab. 19. or/ data extraction.ab. 21. selection criteria.ab or review.pt and letter.pt. 26. editorial.pt. 27. animal/ 28. human/ not (27 and 28) 30. or/25-26, or 13 or 19 or 24 77

78 not 30 Similar to (Elit, Fyles et al. 2009) Time and language limit systematic reviews limit [search] to (human and (dutch or english) and yr=" Current") Time and language limit observational studies CDSR (via The Cochrane Library) The Cochrane Database of Systematic Reviews was browsed by topic: a. cancer -> gynaecological-> cervix b. cancer -> gynaecological-> other c. cancer -> gynaecological-> supportive care d. cancer -> generic cancer care e. cancer -> palliative and supportive care -> organization of care f. cancer -> palliative and supportive care -> specific malignancies limit [search] to (human and (dutch or english) and yr=" Current") Key question 4.1 Is de behandeleffectiviteit hoger naarmate het recidief eerder wordt gediagnosticeerd? Strategy Because of budget and time restrictions it was decided not to search for studies that might answer this key question directly. An indirect approach was used: Elit et al. reported eight studies that reported survival results separately for patiënts who were symptomatic versus those who were asymptomatic at the time of recurrence detection. Four of these studies reported survival for both asymptomatic and symptomatic patiënts, and were published from 1995 onwards (table 4 in Elit et al. ). These four studies would be evaluated in more detail. These four studies were: - (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000) - (Lim, Howells et al. 2004) - (Morice, Deyrolle et al. 2004) - (Sartori, Pasinetti et al. 2007) Key question 4.2 Welke diagnostiek is het meest geschikt om behandelbare nieuwe kankermanifestaties vroeg en accuraat te diagnosticeren? This question was answered in part through key question 4. However, the search and selection there focused on diagnostic accuracy, which overemphasized technical diagnostics, over clinical interview and physical examination. Therefore, the ten most recent observational studies from the systematic review by Elit et al. were evaluated in more detail to extract information on physical examination&/medical history detected recurrence, symptomatic vs. asymptomatic recurrence, site of recurrence. Table 1. Ten most recent studies from (Elit, Fyles et al. 2009) Reference In or excluded? (Ansink, de Barros Lopes et al. 1996) Included (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000) Included (Duyn, Van Eijkeren et al. 2002) Included (Esajas, Duk et al. 2001) Included (Lim, Howells et al. 2004) Included (Morice, Deyrolle et al. 2004) Included (Rintala, Rantanen et al. 1997) Excluded: does not contain information on the value of any diagnostic tool other than PAP smear (Samlal, Van Der Velden et al. 1998) Included (Sartori, Pasinetti et al. 2007) Included (Zola, Fuso et al. 2007) Included Key question 5 78

79 De behandeling van patiënten met recidief cervixcarcinoom. OVID Medline 1. exp Uterine Cervical Neoplasms/ 2. (cervi$ adj5 neoplas$).tw. 3. (cervi$ adj5 cancer$).tw. 4. (cervi$ adj5 carcin$).tw. 5. (cervi$ adj5 tumo$).tw. 6. (cervi$ adj5 metasta$).tw. 7. (cervi$ adj5 malig$).tw. 8. or/ exp Neoplasm Metastasis/ 10. metastas$.tw. 11. stage iv$.tw. 12. exp Neoplasm Recurrence, Local/ 13. exp Recurrence/ 14. (recurr$ and (distan$ or local$ or metasta$)).tw or 10 or 11 or 12 or 13 or and meta-analysis.mp,pt. or review.pt. or search:.tw. 18. randomized controlled trial.pt. 19. controlled clinical trial.pt. 20. randomized.ab. 21. placebo.ab. 22. clinical trials as topic.sh. 23. randomly.ab. 24. trial.ti or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or exp animals/ not humans.sh not and limit 28 to (yr=" " and (dutch or english or french)) Embase Metastatic cancer #1. 'uterine cervix cancer'/exp OR 'uterine cervix carcinoma'/exp OR 635 (cervi* NEAR/5 neoplas*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 cancer*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 carcin*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 tumo*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 metasta*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 malig*):ab,ti AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND ([article]/lim OR [article in press]/lim OR [review]/lim) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim OR [french]/lim) AND [ ]/py Recurrent cancer #1. 'uterine cervix cancer'/exp OR 'uterine cervix carcinoma'/exp OR 72,468 (cervi* NEAR/5 neoplas*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 cancer*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 carcin*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 tumo*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 metasta*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 malig*):ab,ti #2. 'tumor recurrence'/exp 30,071 #3. 'recurrence':ab,ti 170,109 #4. #2 OR #3 186,432 #5. #1 AND #4 4,258 #6. #1 AND #4 AND ([cochrane review]/lim OR [meta 41 analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND ([article]/lim OR [article in press]/lim OR [review]/lim) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim OR [french]/lim) AND [ ]/py 79

80 Key question 6: Wat zijn de behandelingsmogelijkheden bij seksueel disfunctioneren na behandeling voor cervixcarcinoom? OVID Medline 1 ((cervix or cervical) adj5 (neoplas$ or cancer$ or tumo$ or metasta$ or malign$ or $carcin$)).mp. (67747) 2 exp Uterine Cervical Neoplasms/ (51542) 3 1 or 2 (67747) 4 animals/ not humans/ ( ) 5 3 not 4 (67002) 6 exp Sexual Dysfunctions, Psychological/ (23973) 7 exp Sexual Behavior/ (66819) 8 vaginal stenosis.tw. (155) 9 vaginal fibrosis.tw. (4) 10 vaginal shortening.tw. (15) 11 sex$ aid$.tw. (51) 12 dilator$.tw. (5325) 13 vibrator$.tw. (2814) 14 doughnut$.tw. (633) 15 lubrication.tw. (1773) 16 exp Dyspareunia/ (1177) 17 exp Sexual Dysfunctions, Psychological/ or exp Sexual Dysfunction, Physiological/ (29208) 18 exp Coitus/ or exp Vagina/ (30223) 19 exp Copulation/ (3145) 20 exp Sexuality/ (23155) 21 exp Vulvovaginitis/ (3533) 22 stent*.mp. (53392) 23 exp Libido/ (3702) 24 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 (184605) 25 5 and 24 (2190) 26 limit 25 to yr="2005 -Current" (557) 27 meta-analysis.mp,pt. or review.pt. or search:.tw. ( ) and 27 (79) Embase #1 'uterine cervix cancer'/exp OR 'uterine cervix cancer' OR 'uterine cervix carcinoma'/exp OR 'uterine cervix carcinoma' OR (cervi* NEAR/5 neoplas*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 cancer*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 carcin*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 tumo*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 metasta*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 malig*):ab,ti #2 sexual AND dysfunctions 1776 #3 sexual AND ('behavior'/exp OR 'behavior') #4 vaginal AND ('stenosis'/exp OR stenosis) 1249 #5 vaginal AND ('fibrosis'/exp OR fibrosis) 249 #6 vaginal AND shortening 243 #7 'sex' OR 'sex'/exp OR sex AND aid #8 dilator 4715 #9 vibrator 637 #10 doughnut 659 #11 'lubrication'/de OR lubrication 3573 #12 'dyspareunia'/exp OR dyspareunia 4667 #13 'coitus'/exp OR coitus 6186 #14 vagina

81 #15 copulation 4338 #16 'sexuality'/exp OR sexuality #17 vulvovaginitis 2128 #18 stent* #19 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR # #20 #1 AND # #21 #20 AND (2005:py OR 2006:py OR 2007:py OR 2008:py OR 2009:py OR 2010:py OR 2011:py) #22 #20 AND (2005:py OR 2006:py OR 2007:py OR 2008:py OR 2009:py OR 2010:py OR 2011:py) AND 'review'/it CDSR MesH-term: Uterine Cervical Neoplasms/ 4 reviews, 3 retained 81

82 Bijlage 10 Evidence tabellen Vraag 1a Bij patiënten met invasief cervixcarcinoom, welke diagnostische techniek resulteert in de meest accurate stadiëring? Systematic reviews Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Critical appraisal of review quality (Bipat, Glas et al. 2003) Design: systematic review with metaanalysis Funding: not reported on Search date: Searched databases: Medline and Embase Included study designs: not reported on 57 included studies Eligibility criteria: English or German language studies; sample size 10 patiënts; histopathology as reference standard; sufficient data to construct a 2x2 contingency table Exclusion criteria: data reported elsewhere in more detail Patiënt characteristics: cervical carcinoma Index test: CT, MRI or both Reference standard: histopathology Meta-analysed (N=9) accuracy of CT to detect parametrial invasion: Se 55% (95%CI 44-66); Sp 76% (visual inspection forest plot) Meta-analysed (N=52) accuracy of MRI to detect parametrial invasion: Se 74% (95%CI 68-79); Sp 85% (visual inspection forest plot) Meta-analysed (N=3) accuracy of CT to detect bladder invasion: Se 64% (95%CI 39-82); Sp 73% (95%CI 52-87) Meta-analysed (N=16) accuracy of MRI to detect bladder invasion: Se 75% (95%CI 66-83); Sp 91% (95%CI 83-95) Meta-analysed (N=2) accuracy of CT to detect rectum invasion: Se 45% (95%CI 20-73); Sp 94% (visual inspection forest plot) Meta-analysed (N=9) accuracy of MRI to detect rectum invasion: Se 71% (95%CI 53-83); Sp 83% (visual inspection forest plot) The sensitivity for parametrial invasion by MRI was significant higher compared with CT (P=0.0027) The sensitivity for bladder invasion and rectum invasion by MRI were higher compared with CT but these differences were not statistically significant The sensitivity for lymph node involvement by MRI was significantly higher compared to CT (P=0.047) Subgroup analyses for methodological criteria, coil usage, T1 vs. T2, type of magnetic field, year of publication or sample size did not reveal differences in accuracy. No data on cervical angulation technique Level of evidence: B 30 prospective studies, 14 retrospective studies and in 13 studies data collection was unknown Blinded assessment in 29 studies; non blinded assessment in 28 studies Complete verification in 43 studies; partial verification in 14 studies Characteristics from the original studies were not described; clinical heterogeneity unknown Statistical heterogeneity partially taken into account Included studies: Primary studies: 53 studies published before 2001 Studies published from 2001 onwards: (Narayan, Hicks et al. 2001) (Reinhardt, Ehritt-Braun et al. 2001) (Sheu, Chang et al. 2001) (Wang, Wong et al. 2001) 82

83 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Critical appraisal of review quality Meta-analysed (N=17) accuracy of CT to detect lymph node (unspecified) metastasis: Se 43% (95%CI 37-57); Sp 94% (visual inspection forest plot) Meta-analysed (N=25) accuracy of MRI to detect lymph node (unspecified) metastasis: Se 60% (95%CI 52-68); Sp 93% (visual inspection forest plot) (Havrilesk y, Kulasinga m et al. 2005) Design: systematic review with metaanalysis Funding: Centers for Medicare and Medicaid Services Search date: Searched databases: Medline Included study designs: observational studies Eligibility criteria: English language studies reporting primary data and published in a peer review journal with 12 or more included patiënts Patiënt characteristics: newly diagnosed cervical cancer Index test: CT, MRI or PET Reference standard: histology or follow-up Meta-analysed (N=2) accuracy of CT to detect pelvic lymph node metastasis (reference: histology or follow-up): Se 47% (95%CI: 21 73), Sp not enough data to calculate Meta-analysed (N=2) accuracy of MRI to detect pelvic lymph node metastasis (reference: histology or follow-up): Se 72% (95%CI: 53 87), Sp 96% (95%CI: 92 98) Meta-analysed (N=4) accuracy of PET to detect pelvic lymph node metastasis (reference: histology or follow-up): Se 79% (95%CI: 65 90), Sp 99 (95%CI: 96 99) Single study accuracy of MRI to detect para-aortic lymph node metastasis (reference: histology): Se 67% (95%CI: 9-99), Sp 100% No data on T1 vs. T2 weighted or contrast enhanced MRI Level of evidence: B Included studies were small (none included over 50 patiënts) and none reported blinded assessment Three studies were in selected subgroups, e.g. patiënts had to have negative MRI or CT findings Two studies used differential verification (histology or follow-up) Statistical heterogeneity was not assessed and there was clinical heterogeneity Included studies: 15 Primary studies: 11 studies published before 2001 (Belhocine, Thille et al. 2002) (Lin, Hung et al. 2003) (Reinhardt, Ehritt-Braun et 83

84 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes (95%CI: ) Meta-analysed (N=4) accuracy of PET to detect para-aortic lymph node metastasis (reference: histology): Se 84% (95%CI: 68-94), Sp 95% (95%CI: 89-98) Critical appraisal of review quality al. 2001) (Yeh, Hung et al. 2002) (Kang, Kim et al. 2010) Design: systematic review with metaanalysis Funding: National Cancer Center, Korea Search date: Searched databases: Medline, Embase Included study designs: retrospective and prospective studies Eligibility criteria: diagnostic performance of PET or PET/CT specified for para-aortic lymph nodes; 2x2 tables could be constructed; 10 or more patiënts included; with histology as a reference standard Patiënt characteristics: Boughanim: IB2 or II Choi: IB-IVA Lin: IIB-IVA or IB/ IIA with a tumor diameter 5 cm or involvement of pelvic lymph nodes; negative abdominal CT finding Narayan: all operable patiënts without definitive CT evidence of paraaortic lymph node Index test: PET or PET/CT Reference standard: histology Meta-analysed (N=10) accuracy of PET or PET/CT to detect paraaortic lymph node metastasis: Se 34% (95%CI: 10-72) PET (N=5): 66% (95%CI: 33-89) PET/CT (N=5): 13% (95%CI: 2-56) Sp 97% (95%CI: 93-99%) PET (N=5): 97% (95%CI: 90-99) PET/CT (N=5): 98% (95%CI: ) NLR 0.68 (95%CI: ) PET (N=5): 0.35 (95%CI: ) PET/CT (N=5): 0.89 (95%CI: ) PLR (95%CI: ) PET (N=5): 19.9 (95%CI: ) PET/CT (N=5): 7.0 (95%CI: ) Meta-analysed (N=5) accuracy of PET or PET/CT to detect para-aortic lymph node metastasis in studies with a low ( 15%) prevalence: Se 5% (95%CI: 0-55%); Sp 99% (95%CI: %); NLR 0.95 (95%CI: ); PLR 9.15 (95%CI: ) Meta-analysed (N=5) accuracy of PET or PET/CT to detect para-aortic lymph node metastasis in studies with a high (>15%) prevalence: Se 73% (95%CI: 53-87%); Sp 93% (95%CI: 86-97%); NLR 0.29 (95%CI: ); PLR (95%CI: ) Level of evidence: B 8/10 included studies were prospective in nature and 6/10 studies used blinded assessment of the index test Meta-analysed Se was extremely (unspecified) heterogeneous. Prevalence of para-aortic lymph node metastasis was the only statistically significant confounder in a multivariate regression analysis. The authors hypothesized selection bias or verification bias may have played a role in some studies 6 studies enrolled patiënts with negative results for para-aortic lymph nodes on prior CT, MRI, or PET Included studies: 10 Primary studies: 11 studies published before

85 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Critical appraisal of review quality (van de Lande, Torrenga et al. 2007) Design: systematic review with metaanalysis Funding: not reported on Search date: July 2006 Searched databases: Medline, Embase Included study designs: SNB studies metastasis Reinhardt: cervical cancer patiënts Roh:IB-IVA Vergote: IB2-IIIB cervical cancer without para-aortic lymph node metastasis on PET and CT or PET/CT Wright: IA2-IIA Yildirim: locally advanced cervical cancer with negative CT findings for paraaortic lymph node metastasis Disease prevalence: a meta-analysed 14.2% of patiënts across all studies had para-aortic lymph node metastases Eligibility criteria: majority (N80%) of included patiënts with early stage cervical cancer (FIGO I-IIA); English language studies; 10 patiënts included; sufficient data to reconstruct 2x2 tables Patiënt characteristics: see eligibility Index test: SNB (Technetium, blue dye or both) Reference standard: histology Meta-analysed (N=21) accuracy of SNB to detect lymph node metastasis: Se 89% (95%CI: 83-94) Technetium (N=5) 92% (95%CI: 79-98) Blue dye (N=4) 81% (95%CI: 67-92) Both (N=12) 92% (95%CI: 84-98) Sentinel node detection rate: Technetium (N=7) 88% (95%CI: 82-92) Blue dye (N=5) 84% (95%CI: 79-89) Both (N=13) 97% (95%CI: 95-98) (Boughanim, Leboulleux et al. 2008) (Choi, Roh et al. 2006) (Lin, Hung et al. 2003) (Narayan, Hicks et al. 2001) (Reinhardt, Ehritt-Braun et al. 2001) (Roh, Seo et al. 2005) (Vergote, Tsolakidis et al. 2008) (Wright, Dehdashti et al. 2005) (Yildirim, Sehirali et al. 2008) Level of evidence: B Study quality: none of the studies used masked assessment of the reference standard; 19/22 studies were prospective; 17/22 studies used consecutive patiënts Meagre description of patiënt characteristics Included studies: Primary studies: 2 studies published before

86 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Critical appraisal of review quality (Angioli, Palaia et al. 2005) (Barranger, Cortez et al. 2004) (Chung, Kim et al. 2003) (Di Stefano, Acquaviva et al. 2005) (Gil-Moreno, Diaz-Feijoo et al. 2005) (Hubalewska, Sowa- Staszczak et al. 2003) (Lambaudie, Collinet et al. 2003) (Lantzsch, Wolters et al. 2001) (Levenback, Coleman et al. 2002) (Li, Zhang et al. 2004) (Lin, Tzeng et al. 2005) (Malur, Krause et al. 2001) (Marchiole, Buenerd et al. 2004) (Martinez-Palones, Gil- Moreno et al. 2004) (Niikura, Okamura et al. 2004) (Pijpers, Buist et al. 2004) (Rhim, Park et al. 2002) (Rob, Strnad et al. 2005) (Roca, Caresia et al. 2005) (Silva, Silva-Filho et al. 2005) (van Dam, Hauspy et al. 2003) 86

87 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Critical appraisal of review quality (Selman, Mann et al. 2008) Design: systematic review with metaanalysis Funding: A Medical Research Council training fellowship Conflict of interest: none declared Search date and databases: Medline ( ); Embase ( ); Cochrane Library (Issue 2, 2006); Medion ( ) Included study designs: not reported on 95 test results from 72 studies since some studies more than one index test Eligibility criteria: accuracy of index test compared with histological examination of lymph nodes in women with a primary presentation of cervical cancer of any histological type or stage; data could be used to create 2x2 tables. Exclusion criteria: fewer than 10 participants Patiënt characteristics: primary presentation of cervical cancer Index test: CT, MRI, PET or SNB Reference standard: histology Meta-analysed (N=32) accuracy of CT to detect pelvic &/ para-aortal lymph node metastasis: Se 57.5% (95%CI ); Sp 92.3% (95%CI ); positive LR 4.3 (95%CI );negative LR 0.58 (95%CI ) Meta-analysed (N=24) accuracy of MRI to detect pelvic &/ para-aortal lymph node metastasis: Se 55.5% (95%CI ); Sp 93.2% (95%CI ); positive LR 6.4 (95%CI ); negative LR 0.50 (95%CI ) Meta-analysed (N=8) accuracy of PET to detect pelvic &/ para-aortal lymph node metastasis: Se 74.7% (95%CI ); Sp 97.6% (95%CI ); positive LR 15.3 (95%CI ); negative LR 0.27 (95%CI ) Meta-analysed (N=31) accuracy of SNB to detect pelvic &/ paraaortal lymph node metastasis: Se 91.4% (95%CI ); Sp 100% (95%CI ); positive LR 40.8 (95%CI ); negative LR 0.18 (95%CI ) Multivariable analysis of SNB versus MRI OR (95%CI ) PET versus MRI OR 3.84 (95%CI ) CT versus MRI OR 0.63 (95%CI ) Sentinel node detection rate: 89.1% (95%CI ) Blue dye alone: 91.6% (95%CI ) Blue dye and technetium: 95.6% (95%CI ) No data on T1 vs. T2 weighted or contrast enhanced MRI In a multivariable analysis the type of lymph node (pelvic or para-aortal) did not influence the accuracy estimates Level of evidence: B 29/95 test results reported blinded assessment of index test; 2/95 test results reported blinded assessment of reference test 58/95 studies reported whole or random sample verification Not all primary studies detected SN bilaterally, nor even reported if this was the case heterogeneity taken into account but not fully explained Included studies: Primary studies: 36 studies published before 2001 Studies published from 2001 onwards: (Altgassen, Gottschild et al. 2002) (Angioli, Palaia et al. 2005) (Barranger, Grahek et al. 2003) (Barranger, Cortez et al. 2004) (Belhocine, Thille et al. 2002) (Buist, Pijpers et al. 2003) (Chung, Kim et al. 2003) (Dargent and Enria 2003) (Di Stefano, Acquaviva et al. 2005) 87

88 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Critical appraisal of review quality (Gil-Moreno, Diaz-Feijoo et al. 2005) (Hertel, Kohler et al. 2002) (Hubalewska, Sowa- Staszczak et al. 2003) (Kokka, Vorgias et al. 2003) (Kuhnel, Horn et al. 2001) (Lambaudie, Collinet et al. 2003) (Lantzsch, Wolters et al. 2001) (Levenback, Coleman et al. 2002) (Li, Zhang et al. 2004) (Lin, Hung et al. 2003) (Lin, Tzeng et al. 2005) (Malur, Krause et al. 2001) (Marchiole, Buenerd et al. 2004) (Martinez-Palones, Gil- Moreno et al. 2004) (Niikura, Okamura et al. 2004) (Ozsarlak, Tjalma et al. 2003) (Pijpers, Buist et al. 2004) (Reinhardt, Ehritt-Braun et al. 2001) (Rhim, Park et al. 2002) (Rob, Strnad et al. 2005) (Roh, Seo et al. 2005) (Silva, Silva-Filho et al. 2005) (van Dam, Hauspy et al. 2003) (Vorgias, Katsoulis et al. 2002) 88

89 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Critical appraisal of review quality (Wang, Wong et al. 2001) (Wang, Sun et al. 2004) (Yeh, Hung et al. 2002) Abbreviations: CI: confidence interval; NLR: negative likelihood ratio; NPV: negative predictive value; PLR: positive likelihood ratio; PPV: positive predictive value; Se: sensitivity, SE: spin echo; SN: sentinel node; SNB: sentinel node biopsy; Sp: specificity; y: year Observational studies Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome (Akata, Kerimoglu et al. 2005) Design: prospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: University School of Medicine, Ankara, Turkey Sample size: N=28 Duration: not Eligibility criteria: referred for MRI after histological confirmation of cervical cancer; able to receive vaginal contrast medium; surgical or pathological staging Patiënt characteristics: mean age 53.4 y; stage IA:4%; IB:43%; IIA:18%; IIB:29%; IIIB:4%; IVB:4% Index tests: MRI without and with vaginal opacification Reference standard: histopathology Accuracy of MRI without vaginal opacification to detect stage I: Se 54%; Sp 60%; PPV 54%; NPV 60% Accuracy of MRI without vaginal opacification to detect stage IIA: Se 67% Accuracy of MRI with vaginal opacification to detect stage I: Se 100% Accuracy of MRI with vaginal opacification to detect stage IIA: Se Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality Level of evidence: B Dropouts: none reported Consecutive patiënts Exclusion of 20 patiënts who did not undergo surgery: partial verification bias exclusion of 2 patiënts who could not receive vaginal contrast medium Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not 89

90 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome 73% Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality (Altgassen, Hertel et al. 2008) (Amit, Beck et al. 2006) Design: prospective multicenter cohort study Source of funding: in part by the Deutsche Krebshilfe (German Cancer Aid) Conflict of interest: no potential conflicts of interest Setting: 18 centres in Germany Sample size: N=590 Duration: Design: not reported Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Israel Sample size: N=16 Duration: not reported Eligibility criteria: invasive cervical cancer of all stages, intention of surgical staging, complete pelvic lymphadenectomy in case of negative SNB or one positive SLB, and appropriate tracer application. Exclusion criteria: neoadjuvant therapy, pregnancy, preoperatively detected metastatic disease, previous lymphadenectomy, tumor involvement of the adnexae, lymphoscintigraphy within 14 days before surgery, or allergy Patiënt characteristics: median age 41 y; 76% SCC. FIGO stage IA1: 8%; IA2: 8%; IB1: 52%; IB2: 11%; IIA/IIB: 18% Disease prevalence: 22% lymph node metastases Eligibility criteria: patiënts with proven cervical cancer referred for hysterectomy and pelvic lymphadenectomy with a follow-up of >6 months (group 1) Patiënt characteristics: mean age: 45 y; all stage I patiënts Disease prevalence: 25% lymph node metastases Index test: SNB (Technetium: 9%; patent blue: 31%; both: 60%) Reference standard: histopathology from pelvic lymphadenectomy (507 patiënts) and paraaortic lymphadenectomy (190 patiënts) Index test: whole body PET/CT Reference standard: histology Accuracy of SNB to detect lymph node metastasis (N=507): Se 77% Technetium 71% Patent blue 73% Combined 80% Tumour 20 mm91% Tumour >20 mm73% Unilateral SN70% Bilateral SN87% NPV 94% Technetium 95% Patent blue 93% Combined 95% Tumour 20 mm99% Tumour >20 mm89% Unilateral SN91% Bilateral SN97% Accuracy of PET/CT to detect extra cervical disease (N=16): Se 0%; Sp 92%, NPV 73%; PPV 0% PET/CT failed to detect 4 patiënts with positive lymph nodes One-sided sentinel node detection rate (N=590): 89% Technetium: 82% Patent blue: 82% Combined: 94% Two-sided sentinel node detection rate: not reported An anaphylactic reaction was seen in two patiënts which necessitated abandoning surgery. Surgery was performed 2 days later without any labelling Level of evidence: B Dropouts: reported on. In 7 patiënts the reference standard was inconclusive or unknown; in 3 patiënts the index test was inconclusive Non-blinded study Consecutive patiënts - Level of evidence: B Dropouts: not Risk of selection bias through eligibility criteria Unclear whether patiënts were consecutive 90

91 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome (Bentivegna, Uzan et al. 2010) (Bjurberg, Kjellen et al. 2007) (Chao, Ho et al. 2008) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Gustave Roussy Institute, Vullejuif, University Paris Sud, France Sample size: N= 16 Duration: Design: prospective study Source of funding: Berta Kamprad s Foundation for Research and Treatment of Cancer, Gunnar Nilsson s Cancer Foundation, The Donations Fund of Lund University Hospital and The Swedish Cancer Foundation Conflict of interest: not Setting: Lund University Hospital, Sweden Sample size: N=17 Duration: Design: prospective cohort study Eligibility criteria: early-stage (<4 cm) cervical cancer (stage IB1) with MRI and PET/CT imaging before surgery including at least a pelvic lymphadenectomy Patiënt characteristics: median age 43 y; 61% SCC; 17% AC; 17% ASC; 14 patiënts underwent preoperative utero-vaginal brachytherapy; 2 patiënts underwent upfront surgery Prevalence of disease: 12.5% lymph node metastasis Eligibility criteria: locally advanced cervical cancer FIGO stage IB2-IVB scheduled for radical radiotherapy, with or without concomitant cisplatin, with curative intent (group 2 in article) Patiënt characteristics: mean age 56 y; 82% SCC; 12% AC; 6% ASC. FIGO stage IB2: 6%; stage IIA: 6%; stage IIB: 71%; stage IIIB: 6%; stage IVA: 12% Disease prevalence: 29% metastases not detected during routine work-up Eligibility criteria: newly diagnosed SCC cervical Index tests: PET/CT Reference standard: histopathology from pelvic lymphadenectomy (N=16) and para-aortic lymphadenectomy (N=1) Index test: PET Reference standard: histology Index test: PET (N=38) or PET/CT (N=9) Accuracy of PET/CT to detect lymph node metastasis bilateral (N=16): Se 0%, NPV 88% Accuracy of PET to detect metastasis not detected by a routine staging procedure, including CT and MRI (N=17): Se 83%; Sp 100%; NPV 92%; PPV 100% Accuracy of PET or PET/CT to detect para- Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality Blinded assessment not reported - Level of evidence: B Consecutive patiënts Blinded assessment not Long interval between index and reference test in which 14/16 patiënts had brachytherapy Selection bias through eligibility criteria - Level of evidence: B PET or PET/CT had positive clinical impact Dropouts: none Consecutive patiënts Blinded assessment not reported The one false negative finding was detected by CT 5 weeks after PET (and then confirmed by histology) Level of evidence: B 91

92 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality Source of funding: research grants from Chang Gung Memorial Hospital Conflict of interest: no conflicts of interest to declare Setting: Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan Sample size: N=47 Duration: cancer patiënts with a suspicion of para-aortic lymph node metastasis based on CT/MRI, or inguinal or supraclavicular lymph node metastasis based on palpation or CT/MR; scheduled for curative-intent treatment such as concurrent chemoradiation or surgery Exclusion criteria: no previous cytotoxic therapy; concomitant or a past history of malignancy; histologyproven metastasis to pleura, peritoneum, mediastinal lymph node, lung, bone or liver parenchyma; malignant ascites or pleural effusion; intolerable to extended field irradiation Patiënt characteristics: mean age 55 y; FIGO stage I/IIA: 17%; IIB/IV: 83% Prevalence of disease: paraaortic lymph node metastasis: 79%; inguinal lymph node metastasis: 11%; supraclavicular lymph node metastasis: 26%; bone metastasis: 2%; other distant non skeletal sites: 4% Reference standard: CT/MRI, biopsy or followup through imaging including PET aortal lymph node metastasis (N=47): Se 97%; Sp 90%; NPV 90%; PPV 97% Accuracy of PET or PET/CT to detect inguinal lymph node metastasis (N=47): Se 80%; Sp 86%; NPV 97%; PPV 40% Accuracy of PET or PET/CT to detect supraclavicular lymph node metastasis (N=47): Se 85%; Sp 100%; NPV 94%; PPV 100% Accuracy of PET or PET/CT to detect bone metastasis (N=47): Se 100%; Sp 98%; NPV 100%; PPV 50% Accuracy of PET or PET/CT to detect other distant non skeletal sites (N=47): Se 100%; Sp 91%; NPV 100%; PPV 33% in 21 of the 47 study patiënts, in 23 it had no impact, and in three it had negative impact. Positive impact included disclosing additional curable sites (n=8), down-staging (n=6), offering metabolic biopsy (n=4) or change to palliation (n=3) Dropouts: not reported Unclear whether patiënts were consecutive Only patiënts with suspected metastasis to paraaortal, inguinal or supraclavicular lymph nodes included Blinded assessment not Differential verification Incorporation bias Indeterminate PET or PET/CT positive findings were tentatively included with the false positives, as indeterminate lesions were defined as a biopsy of the lesion of interest was not feasible or yielded a negative result and a second assessment of both CT-MRI and PET imaging showed persistent regression or remission of the lesion after definitive treatment (Choi, Kim et Design: prospective cohort Eligibility criteria: Index test: MRI Accuracy of MRI to Region-based analysis Level of evidence: B 92

93 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome al. 2004) study cervical carcinoma with detect vaginal invasion Source of funding: 2001 proven histopathological Reference standard: (N=114): Se 87%; BK21 Project for Medicine, staging and operable state histopathology Sp79%; PPV 51%; Dentistry, and Pharmacie Patiënt characteristics: NPV 96% Conflict of interest: not mean age 52.3 y Prevalence of disease: Setting: Seoul National 20.2% vaginal invasion University Hospital, Seoul, Korea Sample size: N=115 Duration: January June 2003 (Choi, Roh et al. 2006) Design: prospective cohort study Source of funding: National Cancer Center Conflict of interest: not Setting: Research Institute and Hospital, National Cancer Center, Goyang. Korea Sample size: N=22 Duration: Eligibility criteria: untreated patiënts with histopathologically confirmed FIGO stage IB-IVA invasive cervical carcinoma as determined by conventional workup that included MRI and PET/CT scans; no contraindications to the surgical procedure; no evidence of distant metastases; Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-1 Exclusion criteria: patiënts who did not want to undergo PET/CT or laparoscopic lymphadenectomy (N=63) and tumours other than SCC Index tests: MRI (T2 weighted, contrast enhanced) and PET/CT Reference standard: histopathology Accuracy of MRI to detect PALN + pelvic lymph node metastasis (N=22): Se 39%; Sp 44%; PPV 50%; NPV 33% Accuracy 41% Accuracy of PET/CT to detect PALN + pelvic lymph node metastasis (N=22): Se 77%; Sp 56%; PPV 71%; NPV 63%; Accuracy 68% Results secondary and other outcomes of parametria and pelvic lymph node metastasis Critical appraisal of study quality Dropouts: 1 patiënt didn t undergo surgery due to confirmation of bladder invasion by cystoscopy Consecutive patiënts Exclusion of patiënts that did not have histopathological confirmation: partial verification bias Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not - Level of evidence: B Dropouts: none reported Consecutive patiënts Selective subgroup: high prevalence of lymph node metastasis Blinded assessment of index and reference test 93

94 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome (N=10) Patiënt characteristics: mean age 50 y; 100% SCC Prevalence of disease: 59% lymph nodes metastasis (Chou, Chang Index test: PET et al. 2006) (Chung, Kang et al. 2007) Design: prospective study Source of funding: National Science Council and the Institute of Nuclear Energy Research, Chang Gung Memorial Hospital Conflict of interest: no conflicts of interest to declare Setting: Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan Sample size: N=60 Duration: not reported Design: retrospective cohort study Source of funding: Korea Health 21 R&D Project, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea Conflict of interest: none Eligibility criteria: cervical cancer patiënts scheduled for radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy; SCC 4 cm by MRI or AD or ASC of any size; age y Exclusion criteria: small-cell carcinoma; MRI showed suspicious lymph nodes; histologically proven metastasis to lymph nodes; ever received radiotherapy and/or chemotherapy for cervical cancer; history of allergy to the radiotracer; a previous diagnosis of cancer other than non-melanoma skin cancer; pregnancy Patiënt characteristics: median age: 48 y; 60% SCC; 33% AC; 7% ASC. FIGO staging: IA2: 2%; IB1: 90%; IB2: 5%; IIA:3% Disease prevalence: 18% lymph node metastases Eligibility criteria: histologically confirmed invasive carcinoma of the uterine cervix; FIGO stage IA, IB, IIA or IIB; no medical or surgical contra-indications to the primary treatment of Reference standard: histology Index tests: MRI (T2 weighted, no contrast enhancement) Reference standard: histology Accuracy of PET to detect pelvic lymph node metastasis not detected by MRI (N=60): Se 10%, Sp 94%, NPV 84%, PPV 25% Accuracy of MRI to detect parametrial invasion (N=119): Se 100%; Sp 89%; PPV 62%; NPV 100%; accuracy 91%; Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality - Level of evidence: B Cervical angulation not reported No dropouts Unclear if patiënts were consecutive Blinded assessment not reported Selective subgroup of MRI negative patiënts Level of evidence: B Consecutive patiënts Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not 94

95 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome declared Setting: Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Sample size: N=119 Duration: (Chung, Kang et al. 2010) Design: retrospective cohort study Source of funding: none stated Conflict of interest: not radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy; no contra-indications to MRI; no evidence of distant metastases; Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-1; written informed consent Exclusion criteria: histology of small cell carcinoma; histologically proven metastasis to para-aortic lymph nodes; ever received radiotherapy and/or chemotherapy for cervical cancer; contra-indication to MRI; previous diagnosis of cancer other than nonmelanoma skin cancer; pregnancy Patiënt characteristics: median age 50 y; stage IA1:10%; IA2:4%; IB1:35%; IB2:12%; IIA:23%; IIB:16%; 83% SCC; 13% AC; 3% ASC; 2% undifferentiated carcinoma Prevalence of disease:15% parametrial invasion; 29% pelvic lymph node metastasis; 3% para-aortic lymph node metastasis Eligibility criteria: histopathologically confirmed FIGO stages IB-II invasive cervical cancer with no distant metastasis who Index test: MRI (T2 weighted, contrast enhanced) and PET/CT Reference standard: Accuracy of MRI to detect pelvic &/ paraaortic lymph node metastasis (N=119): Se 71%; Sp 69%; PPV 48%; NPV 86%; accuracy 70% Accuracy of MRI to detect pelvic lymph node metastasis (N=83): Se 64.3%; Sp 69.1%; PPV 51.4%; Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality Retrospective selection of patiënts who underwent MRI and surgery: risk of selection bias - Level of evidence: B Consecutive patiënts Exclusion of 21 patiënts whom didn t 95

96 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome histopathology Setting: not stated Sample size: N=83 Duration: underwent radical surgery and had undergone both preoperative MRI and PET/CT before radical surgery Patiënt characteristics: mean age 47 y; stage IBI:61%; IB2:14%; IIA:17%; IIB:7%; 72% SCC; 22% AC; 4% ASC; 2% other Prevalence of disease: 33.7% pelvic lymph node metastasis NPV 79.2%; Area under the ROC curve (95%CI ) Accuracy of PET/CT to detect pelvic lymph node metastasis (N=83): Se 28.6%; Sp 83.6%; PPV 47.1%; NPV 69.7%; Area under the ROC curve (95% CI ) Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality meet inclusion criteria: risk of selection bias Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not (Chung, Park et al. 2009) (Darlin, Persson et al. 2010) Design: retrospective cohort study Source of funding: Korea Health 21 R&D Project Conflict of interest: not Setting: Seoul National University Hospital, Seoul, Korea Sample size: N=34 Duration: Design: cohort study Source of funding: not Conflict of interest: none Eligibility criteria: FIGO stage IA2-IIB cervical cancer who underwent type II or III radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy as primary treatment; preoperative PET/CT Patiënt characteristics: median age 45.5 y; stage IA2:3%; IB1:44%; IB2:24%; IIA:18%; IIB:12%; 65% SCC; 21% AC; 6% ASC; 9% others Prevalence of disease: 50% pelvic lymph node metastasis Eligibility criteria: early stage (IA1-IIA) cervical cancer with SNB procedure and pelvic lymphadenectomy Index test: PET/CT Reference standard: histopathology Index test: SNB (Tc99 human-albumin nanocolloid injection, lymphoscintigram and Accuracy of PET/CT to detect pelvic lymph node metastasis (N=34): Se 41.2%; Sp 94.1%; PPV 87.5%; NPV 61.5% Accuracy of SNB to detect lymph node metastasis (N=94): Se 94% (95%CI 73-10); - Level of evidence: B One-sided sentinel node detection rate: 90% 20 mm 94% 20 mm 83% Consecutive patiënts Exclusion of 12 patiënts who didn t meet inclusion criteria Risk of selection bias (preoperative PET/CT and surgery) and selective subgroup (high prevalence of pelvic lymph node metastasis) Blinded assessment not Level of evidence: B Dropouts: not 96

97 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome stated Patiënt characteristics: gamma probe) Setting: Lund University median age 40 y; stage Hospital, Sweden. IA1:10%; IA2:14%; IB1:66%; Reference standard: Sample size: N=105 IB2:2%; IIA:9%; 57% SCC, histopathology Duration: % AC, 1% neuroendocrine Prevalence of disease: 17% (desouza, Dina et al. 2006) (Fader, Edwards et al. 2008) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Hammersmith Hospital, United Kingdom Sample size: N= 119 Duration: Design: prospective study Source of funding: Scaife Foundation Conflict of interest: none declared Setting: two centres, New York, United States Sample size: N=38 Duration: not reported lymph node metastasis Eligibility criteria: cervical cancer on biopsy referred for MRI prior to radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy Patiënt characteristics: average age 43.5 y; 68% SC; 24% AC; 5% ASC;3% neuroendocrine. FIGO stage IA:3%; IB1:71%; IB2:21%; IIA:3%; IIB:3% Prevalence of disease: 13% parametrial invasion Eligibility criteria: FIGO IA1 IIB cervical cancer patiënts, undergoing radical hysterectomy and pelvic/para-aortic lymphadenectomy Exclusion: prior history of chemotherapy, radiation therapy or retroperitoneal surgery Patiënt characteristics:68% SCC. FIGO stage IA1: 11%; IA2: 24%; IB1: 53%; IB2: 8%; IIA: 3%; IIB: 3% Disease prevalence: 16% lymph node metastases Index tests: endovaginal followed by external phased array MR imaging (T2 weighted, no contrast enhancement) Reference standard: histopathology Index test: SNB (technetium and/or isosulfan blue) Reference standard: histopathology (imprint cytology and H and E and IHC staining with anticytokeratin antibody cocktail) Results secondary and other outcomes NPV 99% (95%CI ) Two-sided sentinel node detection rate: 59% 20 mm 65% 20 mm 50% Accuracy of MRI to detect parametrial invasion (N=119): Se 80% (95%CI: ); Sp 91% (95%CI: ); PPV 57%; NPV 97% Accuracy of SNB to detect lymph node metastasis N=38): Se 83% Intraoperative assessment 33% NPV 97% Intraoperative assessment: 89% Cervical angulation not reported One-sided sentinel node detection rate: 92% Two-sided sentinel node detection rate: 47% Critical appraisal of study quality Consecutive patiënts Unclear if the design was prospective Blinded assessment not Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through retrospective application of eligibility criteria Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not Level of evidence: B Dropouts: none Consecutive patiënts: not reported Blinded assessment not reported (Fischerova, Design: prospective cohort Eligibility criteria: early-stage Index tests: MRI Accuracy of MRI to - Level of evidence: B 97

98 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Cibula et al. 2008) (Goyal, Singh et al. 2010) study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: General Teaching hospital, Charles University, Prague Sample size: N= 95 Duration: Design: cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: army hospital, New Delhi, India Sample size: N=80 Duration: cervical cancer (T1a1-T2a) examined by both TRUS and MRI and undergoing surgical treatment Patiënt characteristics: median age 47 y; Stage IA1:2%; IA2:2%; IB1:69%; IB2:16%; IIA:4%; IIB:6%; 76.8% SCC; 7.4% ASC; 15.8% AC Prevalence of disease: 6.3% parametrial invasion Eligibility criteria: clinically operable cervical cancer Exclusion criteria: uncontrolled diabetes mellitus, a known second malignancy; pregnancy Patiënt characteristics: mean age 48.5 y; FIGO stage IB1:64%; IB2:21%; IIA:15%; 81% SCC; 16% AC; 1% ASC; 1% Signet cell type Prevalence of disease: 30% pelvic lymph node metastasis Reference standard: histopathology Index tests: PET/CT Reference standard: histopathology detect parametrial invasion (N=95): Se 50% (95%CI: ); Sp 98% (95%CI ); PPV 60% (95%CI ); NPV 97% (95%CI ); Accuracy 95% (95%CI ) Accuracy of PET/CT to detect pelvic lymph node metastasis (N=80): Se 58%; Sp 93%; PPV 78%; NPV 84% Results secondary and other outcomes Para-aortic lymph node sampling was performed in 46 patiënts (in 32 patiënts because of suspicious pelvic lymph nodes; in 14 patiënts routinely) and the one suspicious para-aortic lymph node on PET/CT was confirmed histologically Critical appraisal of study quality Dropouts: 1 patiënt refused to undergo surgery Consecutive patiënts Only patiënts examined by both MRI and TRUS were included (selection bias) Exclusion of 22 patiënts due to more advanced disease on imaging and 2 patiënts due to contraindication for surgery: partial verification bias Blinded assessment not Level of evidence: B Dropouts: none Consecutive patiënts, unclear if the design was prospective Exclusion of 2 patiënts due to distant metastasis. Selection of operable patiënts only: risk of selection bias Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not 98

99 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome (Hertel, Kohler et al. 2002) Design: prospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Friedrich-Schiller University, Jena, Germany Sample size: N=109 Duration: Eligibility criteria: cervical cancer FIGO stage IB2 or higher Patiënt characteristics: median age 49.7 y; stage IB2:27%; IIA:13%; IIB:38%; IIIA:6%; IIIB:9%; IVA:6%; IVB:3%; 80.7% SC; 19.3% AC Prevalence of disease: 11% bladder wall invasion ; 6% invasion of rectal pillar Index tests: CT (N=42) ; MRI (N=18); CT and MRI (N=49) Reference standard: histology, visual inspection or dissection (laparoscopy) Accuracy of CT to detect bladder wall invasion (N=91): Se 9%; Sp 73% (95%CI 71-89); PPV 4%; NPV 85% (95%CI 77-93) Accuracy of MRI to detect bladder wall invasion (N=67): Se 64%; Sp 88% (95%CI 79-96); PPV 50%; NPV 92% Accuracy of CT to detect rectal pillar invasion (N=91): Se 0%; Sp 85% (95%CI 77-93); PPV 0%; NPV 92% (95%CI 86-98) Results secondary and other outcomes Data of lymph node metastasis included in (Selman, Mann et al. 2008) Critical appraisal of study quality Level of evidence: B Dropouts: none Consecutive patiënts Subgroup of IB2 patiënts Differential verification Blinded assessment not (Hoon Chung, Lee et al. 2005) Design: cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: National Cancer Center, Korea Sample size: N=44 Duration: Eligibility criteria: untreated histologically confirmed FIGO stage IB2-IVA (for IIA max tumor diameter >4cm); invasive cervical cancer as determined by conventional workup including MRI; age y; no contraindications to the surgical procedure; no Index tests: MRI (T2 weighted) Reference standard: histopathology (by laparoscopy) Accuracy of MRI to detect rectal pillar invasion (N=67): Se 50%; Sp 86% (95%CI 77-95); PPV 18%; NPV 96% (95%CI 91-98) Accuracy of MRI to detect para-aortic lymph node metastasis (N=44): Se 0%; Sp 100%; NPV 89%; accuracy 89% - Level of evidence: B Dropouts: none reported Consecutive patiënts, unclear if the design was prospective Exclusion of two 99

100 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome evidence of distant metastasis; Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 or 1; informed consent Patiënt characteristics: median age 48.0 y (23-72); Stage IB2: 9.1%; IIA:6.8%; IIB:77%; IIIB:7%. 82% SCC; 11% AC; 7% ASC (Hori, Kim et al. 2009) Design: prospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: no financial relationship disclosed Setting: Osaka University Hospital Sample size: N=31 Duration: Eligibility criteria: biopsyproved untreated cervical carcinoma Patiënt characteristics: mean age 51.1 y; 71% SCC; 13% mucinous AC; 6% serous AC; 6% endometrioid AC; 3% ASCC. Stage IA1:6%; IA2:3%; IB1:55%; IB2:10%; IIA:13%; IIB:13% Prevalence of disease: 13% parametrial invasion; 19% vaginal invasion; 23% lymph node metastasis Index tests: 3.0-T MRI and 1.5-T MRI (T2 weighted, contrast enhanced with cervical angulation) Reference standard: Histopathology or followup CT Accuracy of 3.0-T MRI to detect parametrial invasion (N=31): Se 75% (95%CI ); Sp 70% (95%CI 53-88); PPV 27% (95%CI 1-54); NPV 95% (95%CI ); accuracy 71% (95%CI 55-87); area under ROC curve=0.82 Accuracy of 1.5-T MRI to detect parametrial invasion (N=31): Se 75% (95%CI ); Sp 70% (95%CI 53-88); PPV 27% (95%CI 1-54); NPV 95% (95%CI ); accuracy 71% (95%CI 55-87); area under ROC curve 0.85 Accuracy of 3.0-T MRI to detect vaginal invasion (N=31): Se 67% (95%CI ); Sp 68% (95%CI 50-86); Results secondary and other outcomes There were no significant differences between 3.0- and 1.5-T MR imaging in terms of the areas under the ROC curve, sensitivity or specificity (p>0.5 for all comparisons) Critical appraisal of study quality patiënts due to severe intraabdominal adhesion related to previous surgery No blinded assessment of index and reference test Level of evidence: B Consecutive patiënts Dropouts:16 patiënts did not agree to be included in the study: risk of selection bias 12 patiënts were excluded due to radiation therapy Differential verification: 1 patiënt did not undergo pelvic lymphadenectomy and follow-up CT findings 6 months after surgery were used as reference standard Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference standard not Data from reader 1 presented, data from 100

101 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome PPV 33% (95%CI 7-60); NPV 89% (95%CI ); accuracy 68% (95%CI 51-84); area under ROC curve 0.62 Accuracy of 1.5-T MRI to detect vaginal invasion (N=31): Se 67% (95%CI ); Sp 72% (95%CI 54-90); PPV 36% (95%CI 8-65); NPV 90% (95%CI ); accuracy 71% (95%CI 55-87); area under ROC curve 0.67 Accuracy of 3.0-T MRI to detect pelvic lymph node metastasis (N=31): Se 57% (95%CI 20-94); Sp 83% (95%CI 68-98); PPV 50% (95%CI 15-85); NPV 87% (95%CI ); accuracy 77% (95%CI 63-92); area under ROC curve 0.72 Accuracy of 1.5-T MRI to detect pelvic lymph node metastasis (N=31): Se 57% (95%CI 20-94); Sp 88% (95%CI ); PPV 57% (95%CI 20-94); NPV 88% (95%CI ); accuracy 81% Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality reader 2 also shown in article 101

102 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome (95%CI 67-95); area under ROC curve 0.78 (Hricak, Index test: CT, MRI Gatsonis et al. 2005) (Jung, Kim et al. 2010) Design: prospective multicenter cohort study Source of funding: National Cancer Institute Conflict of interest: no potential conflicts of interest declared Setting: 25 centers, United States Sample size: N=208 Duration: Design: retrospective cohort study Source of funding: National Cancer Center, Korea Conflict of interest: none declared Setting: Seoul National University Hospital and the National Cancer Center, Republic of Korea Sample size: N=251 Duration: Eligibility criteria: untreated biopsy-confirmed cervical cancer of all cell types, scheduled for hysterectomy Patiënt characteristics: SCC: 72%; AC: 22%; other: 10%. FIGO staging: IA: 8%; IB: 65%; IIA: 3%; IIB: 9%; greater than IIB: 12%; not determined: 3% Disease prevalence: 21% surgicopathologic findings consistent with FIGO stage IIB or higher Eligibility criteria: stage IA2- IIA cervical cancer, confirmed by radical hysterectomy with lymph node dissection and preoperative MRI performed within 4 weeks before operation Exclusion criteria: receiving radiation or chemotherapy before surgery Patiënt characteristics: FIGO Reference standard: surgicopathologic findings (data from the surgical report and pathologic analysis of specimens) Index test: MRI Reference standard: histopathology Accuracy of CT to detect stage IIB or higher (N=166): Se 42% (95%CI: 26-59); Sp 82% (95%CI: 75-88); NPV 84% (95%CI: 76-90); PPV 39% (95%CI: 24-57) Accuracy of MRI to detect stage IIB or higher (N=166): Se 53% (95%CI: 35-70); Sp 75% (95%CI: 67-83); NPV 85% (95%CI: 77-91); PPV 37% (95%CI: 24-52) Accuracy of MRI to detect parametrial invasion (n=251)(data from article): Se 43.2% (95%CI ); Sp 92.7% (95%CI ); NPV 82.0% (95%CI ); negative LR 5.9; ROC area Results secondary and other outcomes Four cases of rectal involvement (surgicopathological finding) were not detected by CT nor MRI There were 6 cases of bladder involvement, of whom none were detected by CT and two were detected by MRI See also (Mitchell, Snyder et al. 2006) and (Mitchell, Snyder et al. 2009) Critical appraisal of study quality Level of evidence: B Dropouts: 36 patiënts were excluded because of enrolment disqualification or missing data; including 13 patiënts who did not have surgery (risk of partial verification bias) Consecutive patiënts Blinded index test assessment. The prospective readings are presented here 2x2 tables could not be constructed so the accuracy data from the study are presented here - Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through retrospective application of selection criteria Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not 102

103 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome stage IA2:3%; IB1:75%; IB2:6%; IIA:15%; 72% SCC; 28% AC/ASC. Prevalence of disease: 18% parametrial invasion (Kim, Choi et Index test: PET/CT and al. 2009) MRI/PET (Kokka, Vorgias et al. 2003) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: none declared Setting: Republic of Korea Sample size: N=79 Duration: Design: retrospective study of medical records Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Metaxa Memorial Cancer Hospital, Peiras Greece Sample size: N=309 Duration: Eligibility criteria: untreated histopathologically confirmed FIGO stage IB-IVA cervical cancer determined by conventional work-up that included MRI; no contraindication to surgical procedure; no evidence of distant metastasis; Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-1. Exclusion criteria: small cell carcinoma and patiënts who did not undergo laparoscopic lymph node dissection Patiënt characteristics: not Prevalence of disease: 38% metastatic lymph nodes Eligibility criteria: early (IB- IIA clinical FIGO) untreated cervical cancer patiënts who completed pre-treatment evaluation at the institution Exclusion criteria: neoadjuvant treatment and/or radiotherapy Patiënt characteristics:mean age: 48 y; SCC: 86%; AC: 11%; ASC: 2%. FIGO surgicopathological staging IB: 65%; IIA: 34%; IV: 1% Reference standard: histopathology Index test: CT Reference standard: histology or visual inspection (cystoscopy and/or urine cytology, barium enema with sigmoidoscopy) Accuracy of PET/CT to detect para-aortic + pelvic lymph node metastasis (N=79): Se 47%; Sp 71%; PPV 50%; NPV 69%; ROC area (95%CI : ) Accuracy of MRI/PET to detect para-aortic + pelvic lymph node metastasis (N=79): Se 57%; Sp 67%; PPV 52%; NPV 72%; ROC area ( ) Accuracy of CT to detect urinary tract invasion (N=309): Se 100%; Sp 99.7%; NPV 100%; PPV 75% Accuracy of CT to detect gastrointestinal tract invasion (N=307): Se 50%; Sp 99.7%; NPV 99.7%; PPV 50% Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality A 2x2 table could not be constructed - Level of evidence: B Accuracy of CT to detect lymph node metastasis: included in (Selman, Mann et al. 2008) Consecutive patiënts Retrospective selection of patiënts with a MRI and PET/CT prior to surgery (risk of selection bias) Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference standard not Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through selection criteria Blinded assessment not reported Differential verification, and partial verification (307/309) for gastrointestinal tract 103

104 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Disease prevalence: urinary tract invasion: 1%; gastrointestinal tract invasion: 0.3% (Leblanc, Index tests: Gauthier et al. PET completed by CT or 2011) hybrid PET/CT (Liu, Yen et al. 2009) Design: retrospective multicenter study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: 5 French tertiarycare centers Sample size: N=125 Duration: Design: retrospective study Source of funding: not Conflict of interest: no conflicts of interest declared Setting: Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan Sample size: N=165 Duration: not reported Eligibility criteria: primary stage IB2-IVA locally advanced cervical cancer or a centropelvic recurrence after chemoradiation for locally advanced cervical cancer, without evidence of distant metastasis and enlarged para-aortic nodes (>10mm) at abdominopelvic MRI with or without CT scan Patiënt characteristics: median age 48.3 y; 87% SCC; 11% AC; 2% clear cell. Stage IB2:34%; IIA:7%; IIB:37%; IIIA:2%; IIIB:10%; IVA:8%; centropelvic recurrence: 2% Prevalence of disease:17% para-aortic lymph node metastasis Eligibility criteria: invasive cervical cancer patiënts (stage III/IV or positive lymph node metastasis) who had had PET and either CT or MRI performed within 30 days Exclusion: history of other malignancy; follow-up <180 days after PET (except those who died of disease within 180 days) Reference standard: histopathology Index tests: CT and PET (N=40), MRI and PET (N=146) Reference standard: PET and either CT or MRI positive, along with a concordant clinical course of progression, with or without a transient response to palliative treatment. In case of Accuracy of PET/CT to detect para-aortic lymph node metastasis (N=125): Se 33%; Sp 94%; PPV 54%; NPV 88% CT and PET group: accuracy of CT to detect hematogenous bone metastasis (N=40): Se 25%; Sp 100%; NPV 92%; PPV 100% CT and PET group: accuracy of PET to detect hematogenous bone metastasis Results secondary and other outcomes Accuracy of PET/CT to detect para-aortic lymph node metastasis 5 mm (data form article): Se 22%; Sp 91%; PPV 15%; NPV 94% Accuracy of PET/CT to detect para-aortic lymph node metastasis >5 mm (data form article): Se 42%; Sp 93%; PPV 38%; NPV 94% Critical appraisal of study quality invasion Level of evidence: B Unclear if patiënts were consecutive Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not Selection bias through retrospective application of selection criteria 2/125 patiënts had centropelvic recurrence - Level of evidence: B Not reported whether patiënts were consecutive Risk of selection bias through retrospective application of selection criteria Blinded index test assessment Differential 104

105 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Patiënt characteristics: not described Disease prevalence: 7.3% hematogenous bone metastases discordant imaging findings a bone biopsy was done if there would be clinical implications; otherwise visceral metastasis on imaging or new evidence of hematogenous bone metastasis within 180 days was considered proof (N=40): Se 100%; Sp 100%; NPV 100%; PPV 100% MRI and PET group: accuracy of MRI to detect hematogenous bone metastasis (N=146): Se 80%; Sp 99%; NPV 99%; PPV 80% Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality verification Incorporation bias (Loft, Berthelsen et al. 2007) Design: prospective cohort study Source of funding: donation by The John and Birthe Meyer Doundation Conflict of interest: not Setting: Rigshospitalet Copenhagen University Hospital, Denmark Sample size: N=119 Duration: Eligibility criteria: newly diagnosed cervical cancer stage 1B Exclusion criteria: current previous or malignant disease of another type; diabetes mellitus; pregnancy; claustrophobia; extreme obesity or other reasons due to which the PET/CT scan could not be performed Patiënt characteristics: stage IB1:24%; IB2:3%; 2A:6%; 2B:26%; 3A:1%; 3B:36%; 4A:4%; 82% SCC; 11% AC; 8% others Disease prevalence: paraaortal lymph node Index test: PET/CT Reference standard: To detect para-aortal lymph node metastasis: histopathology (N=12) and other imaging modalities or follow-up (N=107) To detect distant metastasis: histopathology (N=11) and other imaging modalities or follow-up (N=108) MRI and PET group: accuracy of PET to detect hematogenous bone metastasis (N=146): Se 100%; Sp 99%; NPV 100%; PPV 91% Accuracy of PET/CT to detect para-aortal lymph node metastasis (N=119): Se 100%; Sp 99%; PPV 94%; NPV 100% Accuracy of PET/CT to detect distant metastasis (N=119): Se 100%; Sp 94%; PPV 53%; NPV 100% - Level of evidence: B Dropouts: none reported Consecutive patiënts 1 patiënt who had had a hysterectomy prior to PET/CT was excluded Differential verification: histology, other imaging modalities and follow-up Partial verification: 14 patiënts who had positive pelvic lymph nodes on PET and 105

106 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome metastasis: 13%; distant metastasis: 8% (Manfredi, Gui et al. 2009) (Matsushita, Kurata et al. 2001) Design: prospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Italy Sample size: N=53 Duration: not Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Niigata University Faculty of Medicine, Niigata, Japan Sample size: N=23 Duration: Eligibility criteria: localised cervical carcinoma (FIGO stage <IIB) studied by MRI Patiënt characteristics: mean age 47.3 y; 73% SCC; 18% AC; 9% ASC. Grade I:9%; Grade II:32%; Grade III:59%. Prevalence of disease: 6% vaginal invasion; 13% tumour extension to the internal os Eligibility criteria: primary adenocarcinoma of the uterine cervix and MRI before surgery Patiënt characteristics: mean age 53 y; stage IB:65%; IIB:26%; IIIB:4%; IVB:4%; 35% adenoma malignum; 30% endometrioid adenocarcinoma; 22% ASC; 9% clear cell carcinoma; 4% Index test: MRI Reference standard: histopathology Index test: T2-weighted MRI Reference standard: histopathology Accuracy of MRI to detect vaginal invasion (N=53): Se 67%; Sp 92%; PPV 33%; NPV 98%; accuracy 91% Accuracy of MRI to detect tumour extension to the internal os (N=53): Se 86%; Sp 93%; PPV 67%; NPV 98%;accuracy 92% Accuracy of MRI to detect parametrial invasion (N=23): Se 60%; Sp 100%; PPV 100%; NPV 90% Results secondary and other outcomes Lesion based analysis of pelvic and lumboaortic lymph node metastasis Accuracy of MRI to detect stromal invasion: data for 2x2 table were not shown Critical appraisal of study quality were not examined histologically were excluded for calculations concerning pelvic lymph node status Incorporation bias in some patiënts Blinded assessment not Level of evidence: B Consecutive patiënts Dropouts: 2 patiënts who refused MRI were not included in analysis: risk of selection bias Exclusion of 5 patiënts due to locally advanced disease on MRI (partial verification) No blinded assessment of index and reference test - Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through retrospective design where MRI is needed to be included Blinded assessment of index test; blinded assessment of 106

107 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome serous AC; 6 patiënts received neoadjuvant chemotherapy Prevalence of disease: 22% parametrial invasion (Mitchell, Index tests: CT, MRI Snyder et al. 2006) Design: prospective multicenter cohort study Source of funding: National Cancer Institute Conflict of interest: no potential conflicts of interest declared Setting: 25 centers, United States Sample size: N=208 Duration: Eligibility criteria: untreated biopsy-confirmed cervical cancer of all cell types, scheduled for hysterectomy Patiënt characteristics: SCC: 72%; AC: 22%; other: 10%. FIGO staging: IA: 8%; IB: 65%; IIA: 3%; IIB: 9%; greater than IIB: 12%; not determined: 3% Disease prevalence: uterine involvement: 17% (32/172); stromal invasion: 44% had shallow ( 5mm) invasion, 22% had deep (>5mm) invasion Reference standard: histology Accuracy of CT to detect uterine involvement (N=na): AUC 0.66 Accuracy of MRI to detect uterine involvement (N=na): AUC 0.80 Results secondary and other outcomes Agreement between CT and histology on the tumor size: kappa coefficient 0.18 (95%CI: ); weighted kappa coefficient 0.32 (95%CI: ) Agreement between MRI and histology on the tumor size: kappa coefficient 0.30 (95%CI: ); weighted kappa coefficient 0.41 (95%CI: ) Accuracy of CT to detect stromal invasion (N=119): Se 29% (95%CI: 21-39); Sp 79% (95%CI: 59-92); NPV 23% (95%CI: 15-33); PPV 83% (95%CI: 67-94) Accuracy of MRI to detect stromal invasion (N=102): Se 65% (95%CI: 54-74); Sp 43% (95%CI: 23-66); NPV 23% (95%CI: 12-39); PPV 82% (95%CI: 72- Critical appraisal of study quality reference test not Level of evidence: B Dropouts: 36 patiënts were excluded because of enrolment disqualification or missing data including 13 patiënts who did not have surgery (risk of partial verification bias) Consecutive patiënts Blinded index test assessment. The prospective readings are presented here 2x2 tables could not be constructed so the accuracy data from the study are presented here 107

108 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes 90) Accuracy of CT to detect deep (>5mm) stromal invasion: Se 29% (95%CI: 15-47); Sp 73% (95%CI: 63-82); NPV 75% (95%CI: 65-83); PPV 28% (95%CI: 14-45) Accuracy of MRI to detect deep (>5mm) stromal invasion: Se 79% (95%CI: 59-92); Sp 42% (95%CI: 31-53); NPV 86% (95%CI: 72-95); PPV 830 (95%CI: 20-41) Critical appraisal of study quality (Mitchell, Snyder et al. 2009) Design: prospective multicenter cohort study Source of funding: National Cancer Institute Conflict of interest: no potential conflicts of interest declared Setting: 25 centers, United States Sample size: N=208 Duration: Eligibility criteria: untreated biopsy-confirmed cervical cancer of all cell types, scheduled for hysterectomy Patiënt characteristics: SCC: 72%; AC: 22%; other: 10%. FIGO staging: IA: 8%; IB: 65%; IIA: 3%; IIB: 9%; greater than IIB: 12%; not determined: 3% Disease prevalence: lymphatic metastases: 34%; 13% common iliac nodal Index tests: CT, MRI (T2 weighted) Reference standard: histology (pelvic lymph node dissection, paraaortic dissection was performed at the discretion of the surgeon) Accuracy of CT to detect pelvic &/ paraaortic lymph node metastasis (N=161): Se 31%; Sp 86% Accuracy of MRI to detect pelvic &/ paraaortic lymph node metastasis (N=161): Se 37%; Sp 94% See also (Hricak, Gatsonis et al. 2005) and (Mitchell, Snyder et al. 2009) See also (Hricak, Gatsonis et al. 2005) and (Mitchell, Snyder et al. 2006) Level of evidence: B Dropouts: 47 patiënts were excluded because of enrolment disqualification or missing data (risk of partial verification bias) Consecutive patiënts Blinded index test assessment. The 108

109 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome metastases; 9% para-aortic nodal metastases (Nam, Huh et al. 2010) (Oberoi, Vohra et al. 2002) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Samsung Medical Centre, Seoul, South Korea Sample size: N=92 Duration: Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Rajiv Gandhi Cancer Institute & Research Centre, New Delhi, India Sample size: N=105 Duration: Eligibility criteria: uterine cervical cancer patiënts (FIGO stage IIB-IVA), treated with radiotherapy with a curative intent, with or without chemotherapy, who had a pre-treatment MRI Patiënt characteristics: 37% > 60 y of age; 95% SCC; 5% AC. All patiënts were FIGO stage IIB-IVA Disease prevalence: 15% mucosal bladder invasion Eligibility criteria: surgery for primary carcinoma of the cervix Histological diagnosis of cervix carcinoma; FIGO stage IB or higher Patiënt characteristics: mean age 51 y; FIGO stage IB: 68%; IIA: 7%; IIB: 18%; IIIA: 6%; IVA: 2%; 98% SCC; 2% AC Prevalence of disease: parametrium invasion: 19%; vaginal invasion upper 2/3 rd: 18%; vaginal invasion lower Index test: MRI Reference standard: cystoscopy Index tests: MRI (T2 weighted) Reference standard: histopathology Accuracy of MRI to detect bladder invasion (defined as wall invasion or mucosal invasion) (N=92): Se 93%; Sp 63%; NPV 98%; PPV 31% Accuracy of MRI to detect bladder invasion (defined as mucosal invasion) (N=92): Se 93%; Sp 94%; NPV 99%; PPV 72% Accuracy of MRI to detect stage IIB or higher (N=105): Se 85%; Sp; 92%; NPV: 92%; PPV: 79% Accuracy of MRI to detect parametrium invasion (N=105): Se 87%; Sp 93%; PPV 77%; NPV 96%; accuracy 91% Accuracy of MRI to detect vaginal invasion Results secondary and Critical appraisal of other outcomes study quality prospective readings are presented here 2x2 tables could not be constructed so the accuracy data from the study are presented here - Level of evidence: B Accuracy of MRI to detect surgicopathological staging: stage IB: 90%; IIA: 57%; IIB: 84%; IIIA: 83%; IVA: 100% Dropouts: 4 patiënts were excluded because of missing follow-up data and 1 patiënt because of hysterectomy after radiotherapy Consecutive patiënts Risk of selection bias through selection criteria Blinded assessment not reported Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through retrospective selection of patiënts with available index test Blinded assessment of index and reference test not 109

110 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome 1/3 rd: 7%; bladder invasion: upper 2/3 rd (N=105): Se 2%; rectum invasion: 1%; 83%; Sp 94%; PPV pelvic lymph node 79%; NPV 95%; metastasis: 13% accuracy 91% Accuracy of MRI to detect vaginal invasion lower 1/3 rd (N=105): Se 78%; Sp 100%; PPV 100%; NPV 98%; accuracy 98% Accuracy of MRI to detect bladder invasion (N=105): Se 100%; Sp 100%; PPV 100%; NPV 100%; accuracy 100% Accuracy of MRI to detect rectum invasion (N=105): Se 100%; Sp 100%; PPV 100%; NPV 100%; accuracy 100% Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality (Ramirez, Jhingran et al. 2010) Design: prospective study Source of funding: supported in part by a Cancer Center Support Grant Conflict of interest: not Eligibility criteria: stage IB2- IVA cervical cancer and a candidate for treatment with radiotherapy and concurrent chemotherapy; no evidence of para-aortic lymphadenopathy (all nodes Index tests: PET/CT Reference standard: histology (laparoscopic staging) Accuracy of MRI to detect pelvic lymph node metastasis (N=105): Se 67%; Sp 96%; PPV 82%; NPV 92%; accuracy 90% The accuracy of PET/CT to detect paraaortic lymph node metastasis in CT or MRI negative patiënts (N=60): Se 36%; Sp 96%; NPV 83%; PPV There was one conversion from laparoscopy to laparotomy because of uncontrolled bleeding The median length of Level of evidence: B Dropouts: 1; another 4 patiënts were excluded because of too high blood glucose levels or 110

111 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Setting: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center and Lyndon Baines Johnson General Hospital, Houston, United States Sample size: N=60 Duration: (Rockall, Ghosh et al. 2006) Design: retrospective study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: St. Bartholomew s Hospital, London, United Kingdom Sample size: N=112 Duration: <2 cm in diameter) on preoperative CT or MRI; adequate bone marrow, renal, and hepatic function; Zubrod performance status of 0, 1 or 2 Exclusion criteria: prior retroperitoneal surgery; prior pelvic or abdominal radiotherapy; upper abdominal intraperitoneal disease; evidence of ovarian metastases; pregnancy; had evidence of distant metastases on imaging studies or physical examination; contraindications to laparoscopy Patiënt characteristics: median age 48 y; 80% SCC; 15% AC; 5% other. FIGO stage IB1: 27%; IIA: 20%; IIB: 27%; IIIA: 6%; IIB: 20% Disease prevalence: 23% para-aortic lymph node metastases Eligibility criteria: confirmed cervical cancer, clinical staging and MRI performed on-site and availability of clinical notes and MRI for review Patiënt characteristics: not described Disease prevalence: bladder invasion: 1%; rectal invasion: Index test: MRI Reference standard: cystoscopy and endoscopic examination of the rectum Results secondary and other outcomes 71% hospital stay was 1 day (range: 0-4 days). Five procedures were performed as an outpatiënt procedure Accuracy of MRI to detect bladder invasion (N=112): Se 100%; Sp 88%; NPV 100%; PPV 7% Accuracy of MRI to detect rectal invasion (N=112): Se 100%; Sp 91%; NPV 100%; PPV Seven patiënts developed a lymphocyst postoperatively requiring drain placement 1/14 lymph node metastasis was found through ultrastaging Critical appraisal of study quality supraclavicular metastasis on PET/CT (N=2, partial verification) Unclear whether patiënts were consecutive Selected subgroup with negative paraaortic lymph nodes on CT or MRI Blinded assessment not reported - Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through exclusion criteria Blinded assessment of index test 111

112 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome 2% 17% Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality (Sahdev, Sohaib et al. 2007) (Sandvik, Jensen et al. 2011) Design: retrospective study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: St. Bartholomew s Hospital, London, United Kingdom Sample size: N=150 Duration: Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: none stated Setting: Herlev Hospital, Denmark Sample size: N=117 Eligibility criteria: early cervical cancer Exclusion: 223 patiënts were excluded because they had advanced cervical carcinoma involving parametrium or pelvic sidewall on imaging (including MRI) and/or on clinical examination, or if the MRI was inadequate Patiënt characteristics: 63% underwent radical hysterectomy (mean age 34 y) and 37% underwent radical vaginal trachelectomy (mean age 23 y) Disease prevalence: 12% internal os involvement; 5% myometrial invasion; 2% parametrial invasion; 13% lymph node metastases Eligibility criteria: Patiënt characteristics: 75% SCC; 17% AD; 6% ASC; 2% other. FIGO stage IA: 13%; IB: 43%; IIB: 24%; IIIB: 13%; IVA: 2%; IVB: 4% Disease prevalence: 14% (5/36) Index test: MRI (T2 weighted) Reference standard: histology Index test: PET/CT Reference standard: histology (biopsy for distant metastasis) Accuracy of MRI to detect involvement of the internal os (N=150): Se 90%; Sp 98%; NPV 98%; PPV 86% Accuracy of MRI to detect myometrial invasion (N=150): Se 100%; Sp 99%; NPV 100%; PPV 88% Agreement between MRI and histologic staging (N=150): kappa 0.56 (95%CI: ) Accuracy of MRI to detect pelvic lymph node metastasis (N=150): Se 37%; Sp 95%; NPV 94%; PPV 39% Accuracy of PET/CT to detect pelvic lymph node metastasis (N=36): Se 20%; Sp 90%; NPV 88%; PPV 25% Accuracy of MRI to evaluate tumor size: mean difference in tumor size histology- MRI: -9 mm; 95% limits of agreement were mm, thus, 95% of all tumors were within 13 mm of histologic size Accuracy of PET/CT to detect lymph node metastasis (unspecified), distant metastasis or other malignancies (N=42): Se 50%; Sp 91%; NPV 88%; PPV 57% Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through exclusion criteria (81 patiënts were excluded) leaves a selective subgroup Blinded assessment of index test Level of evidence: B Consecutive patiënts 34 patiënts with early stage disease did not have PET because of limited capacity and were excluded (selection bias) 112

113 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Duration: (Sharma, Thulkar et al. 2010) (Sheu, Chang et al. 2001) Design: cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India Sample size: N=305 Duration: Design: prospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Veterans General Hospital-Taipei and School of Medicine, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan Eligibility criteria: cervical cancer to be treated by radiotherapy with or without concurrent chemotherapy Patiënt characteristics: mean age 50 y; 93% SCC; 54% FIGO stage IIIB or higher Disease prevalence:5.5% bladder invasion Eligibility criteria: primary untreated cervix carcinoma; MRI-imaging and surgical treatment Patiënt characteristics: mean age 56.6 y; FIGO stage IA: 7%; IB: 49%; IIA: 10%; IIB: 29%; IIIA: 2%; IV: 2%; 83% SCC; 17% AC; MRI was performed in 2 patiënts after preoperative chemotherapy Index test: CT Reference standard: cystoscopy with biopsy or vesicovaginal fistula on clinical examination Index tests: MRI Reference standard: histopathology Accuracy of CT to detect bladder invasion (N=305): Se 100%; Sp 92%; NPV 100%; PPV 40% Accuracy of MRI to detect stage IIB or higher (N=41): Se 100%; Sp 89%; PPV 88%; NPV 100% Accuracy of MRI to detect vaginal invasion (N=41): Se 82%; Sp 80%; PPV 60%; NPV 92% Results secondary and Critical appraisal of other outcomes study quality 41 patiënts did not have the PET/CT findings verified (partial verification bias) Blinded assessment not reported - Level of evidence: B Accuracy of MRI to detect pathological staging: stage IB: 85%; IIA: 75%; IIB: 100%; IIIA: 100%; IVA: 100%; overall 83% Accuracy of MRI to differentiate between stage IIA and stage IIB: 93% (95%CI 86- Dropouts: not Consecutive patiënts, unclear if the design was prospective Double-blind assessment Differential verification (not reported how many patiënts had vesicovaginal fistulas and consequently did not undergo cystoscopy with biopsy) Level of evidence: B Dropouts: none Exclusion of 38 women who did not undergo surgical treatment because of high surgical risk, clinically advanced disease status, refusal of surgical 113

114 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Sample size: N=41 and in 4 patiënts after Duration: preoperative radiation therapy Prevalence of disease: 27% vaginal invasion (Sironi, Bellomi et al. 2002) Design: prospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: University of Milan, Italy Sample size: N=73 Duration: not reported Eligibility criteria: invasive cervical carcinoma clinically considered < 3cm and confined to the cervix (FIGO stage IB1) Exclusion criteria: contraindications to MRI or use of intravenous gadolinium Mean age: 47 y Disease prevalence:37% parametrial invasion Index test: MRI (FSE T2- W, SE T1-W Gd, SE T1- W Gd FS) Reference standard: histopathology Accuracy of MRI FSE T2-W to detect parametrial invasion (N=73): Se 79% (95%CI: 61-84); Sp 81% (95%CI: 68-89); NPV 95% (95%CI: 75-98); PPV 73% (95%CI: 61-86) Accuracy of MRI SE T1-W Gd to detect parametrial invasion (N=73): Se 71% (95%CI: 59-83); Sp 23% (95%CI: -8-31); NPV 77% (95%CI: 59-79); PPV 53% (95%CI: 32-68) Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality 100) intervention (preferred Accuracy of MRI to radiotherapy) or did detect tumor size > 1cm: not undergo MRI due Se 94%; Sp 57%; PPV to pacemaker 91%; NPV 67% implantation, intracranial vascular Accuracy of MRI to clips or detect tumor size < 0.5 claustrophobia cm: Se 71%; Sp 91%; (partial verification PPV 63%; NPV 92% bias) Consecutive patiënts Data of parametrial Blinded assessment invasion and lymph of index test; blinded node metastases in assessment of (Bipat, Glas et al. 2003) reference test not - Level of evidence: A2 Dropouts: 8 patiënts were excluded because they refused surgery Subgroup of IB1 patiënts Consecutive patiënts 2x2 tables could not be constructed: the reported outcomes are presented Double-blind assessment 114

115 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Accuracy of MRI SE T1-W Gd FS to detect parametrial invasion (N=73): Se 68% (95%CI: 59-79); Sp 63% (95%CI: 49-73); NPV 82% (95%CI: 73-92); PPV 74% (95%CI: 65-84) (Sironi, Buda Index test: PET/CT et al. 2006) (Testa, Ludovisi et al. 2009) Design: prospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: none stated Setting: Milan, Italy Sample size: N=47 Duration: Design: prospective cohort study Source of funding: partially supported by I.R.I.S-PCR- OGONLUS Conflict of interest: not Setting: Catholic University, Rome, Italy Eligibility criteria: hisopathologically confirmed diagnosis of primary cervical carcinoma Exclusion criteria: FIGO stage IIB or higher; relative contraindications to PET scanning Patiënt characteristics: mean age 45.3 y; FIGO stage IA1: 9%; IB1: 74%; IB2: 17%; 79% SCC; 21% AC; 6 patiënts with stage IB2 underwent neoadjuvant chemotherapy before PET/CT Prevalence of disease: 32% pelvic lymph node metastasis Eligibility criteria: patiënts with early cervical cancer planned for primary surgery and patiënts with locally advanced cervical cancer planned for surgery after neoadjuvant treatment Exclusion: patiënts who underwent a cervical cone Reference standard: histopathology Index test: MRI (T2 weighted) Reference standard: histopathology Accuracy of PET/CT to detect pelvic lymph node metastasis (N=47): Se 73% (95%CI ); Sp 97% (95%CI ); PPV 92%; NPV 89%; accuracy 89% Accuracy of MRI to detect parametrial invasion (N=68): Se 40%; Sp 89%; NPV 95%; PPV 22% Accuracy of MRI to detect vaginal invasion (N=68): Se 0%; Sp Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality - Level of evidence: B Mean difference between histopathological measurements and MRI measurements of the craniocaudal diameter of the tumor: 1.49 mm (95% CI: 1.41 to 4.40 mm, Dropouts: none Consecutive patiënts Double-blind assessment Level of evidence: B Dropouts: seven patiënts were not operated on because of no response to neoadjuvant treatment (partial verification bias) 115

116 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Sample size: N=75 Duration: (Wydra, Sawicki et al. 2006) Design: prospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Medical University of Gdansk, Poland Sample size: N=100 Duration: biopsy; patiënts who underwent surgery >7 days after MRI Patiënt characteristics: 78% SCC. FIGO stage IA2: 3%; IB1: 33%; IB2: 12%; IIA: 3%; IIB: 32%; IIIA: 3%; IIIB: 6%; IV: 5%. 33 patiënts were treated with primary surgery and 42 were planned for surgery after neoadjuvant treatment Disease prevalence: stromal invasion greater than twothirds: 20.5%; parametrial invasion: 6.4; vaginal invasion: 3.8%; vesicovaginal septum invasion: 1.3%; rectovaginal septum invasion: 0%; lymph node metastases: 14.1% Eligibility criteria: early cervical cancer with radical hysterectomy and pelvic or para-aortic lymphadenectomy Patiënt characteristics: median age: 51 y; 94% SCC. FIGO stage IB1: 58%; IB2: 18%; IIA: 24% Disease prevalence: 22% lymph node metastases Index test: SNB (blue-dye and hand-held gamma probe detection) Reference standard: histopathology from pelvic or para-aortic lymphadenectomy 95%; NPV 95%; PPV 0% Accuracy of MRI to detect vesicovaginal septum invasion (N=68): Se 100%; Sp 97%; NPV 100%; PPV 33% Accuracy of MRI to detect rectovaginal septum invasion (N=68): Sp 97%; PPV 33% Accuracy of MRI to detect pelvic lymph node metastasis (N=68): Se 27%; Sp 96%; NPV 87%; PPV 60% Accuracy of SNB to detect lymph node metastasis (N=88): Se 86%; NPV 96% Results secondary and other outcomes limits of agreement to mm) Accuracy of MRI to detect stromal invasion greater than two-thirds (N=68): Se 94%; Sp 85%; NPV 98%; PPV 65% One-sided sentinel node detection rate: 84%. According to FIGO stage: 96.6% IB1 66.7% IB2 62.5% IIA Two-sided sentinel node detection rate: 66%. According to FIGO stage: 86.2% IB1 38.9% IB2 37.5% IIA Critical appraisal of study quality Consecutive patiënts MRI assessor was blinded to FIGO staging, but not to patiënt history Level of evidence: B Dropouts: none Consecutive patiënts Blinded assessment not reported Unclear which patiënts got a paraaortic lymphadenectomy and why Small discrepancy in number of patiënts with a one-sided sentinel node 116

117 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome (Yamashita, Katayama et al. 2009) (Yu, Jia et al. 2011) Design: prospective study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Asahikawa Medical College, Asahikawa, Japan Sample size: N=58 Duration: Design: not Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Affiliated Tumor Hospital of Harbin Medical University, Harbin, China Sample size: N=16 Eligibility criteria: FIGO stages Ia to IIIb uterine cervical cancer Patiënt characteristics: mean age: 47 y; 88% SCC. FIGO stage: IA: 5%; IA1: 14%; Ia2: 3%; Ib1: 45%; IIA: 5%; IIB: 14%; IIIA: 2%; IIIB: 12% Disease prevalence: 8.6% lymph node metastases Eligibility criteria: not reported Patiënt characteristics: 88% SCC; 13% AC. FIGO stage IB1: 44%; IB2: 25%; IIA: 31% Disease prevalence: 6% lymph node metastases Index test: SNB (blue dye and radioactive material) with intraoperative frozen section assessment Reference standard: histopathology from pelvic lymphadenectomy Index test: PET/CT Reference standard: histopathology Accuracy of SNB to detect lymph node metastasis (N=58): Se 100%; NPV 100% Accuracy of PET/CT to detect lymph node metastasis (N=16): Se 0%; Sp 100%; NPV 94% Results secondary and other outcomes One-sided sentinel node detection rate: 76% Two-sided sentinel node detection rate: 48% Critical appraisal of study quality detected (84 vs. 88) in text vs. table Level of evidence: B Dropouts: none Unclear if patiënts were consecutive Blinded assessment not reported Unclear if patiënts got a para-aortic lymphadenectomy - Level of evidence: B Dropouts: not Study design was not described; nor was blinding. Unclear if patiënts were consecutive Duration: not reported Abbreviations: AC: adenocarcinoma; ASC: adenosquamous carcinoma; ASCC: adenosquamous cell carcinoma BMI: body mass index; CI: confidence interval; FS: fat suppressed; FSE: fast spin echo; Gd: gadolinium; na: not available; NLR: negative likelihood ratio; NPV: negative predictive value; PLR: positive likelihood ratio; PPV: positive predictive value; SCC: squamous cell carcinoma; Se: sensitivity, SE: spin echo; SN: sentinel node; SNB: sentinel node biopsy; Sp: specificity; y: year 117

118 Vraag 1B Bij patiënten met invasief cervixcarcinoom, wat is het afkappunt van de tumormarkers SCC en CA125 voor het definiëren van een hoog risicogroep m.b.t. locale tumoruitbreiding, lymfekliermetastasen en metastasen op afstand? Observational studies Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome (Bender, Sorosky et al. 2003) (Chen, Liang et al. 2008) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflicts of interest: not Setting: University of Iowa Sample size: N=73 Duration: Design: prospective study Source of funding: not Conflicts of interest: not Setting: China Medical University Hospital, China Sample size: N=148 Duration: Eligibility criteria: cervical adenocarcinoma or adenosquamous carcinoma treated at this centre, and a pre-treatment CA 125 (50% of all patiënts treated) Patiënt characteristics:mean age 45 y; 93% AC; 86% with low (I- IIA) FIGO stage; 52 patiënts underwent surgery and were included in the primary outcome Disease prevalence: 17% lymph node metastases Eligibility criteria: untreated stage IB2 IVA squamous cell cancer of the uterine cervix, without evidence of enlarged para-aortic lymph nodes Patiënt characteristics: not specified. All patiënts went for concurrent chemoradiation Disease prevalence: tumor size >4 cm: 91 %; 15% lymph node metastases Index test: serum CA 125 Reference standard: histology Index tests: SSCA Reference standard: CT (lymph node positivity) and CT or pelvic examination (tumour size) Accuracy of CA U/mL to predict positive lymph nodes (N=50): Se 67%; Sp 84%; NPV 92%; PPV 46% Accuracy of SSCA 2.0 ng/ml to predict a tumour size 4cm (N=148): Se 64%; Sp 31%; NPV 8%; PPV 91% Accuracy of SSCA 2.0 ng/ml to predict positive lymph nodes (N=148): Se 77%; Sp 38%; NPV 91%; PPV 18% Results secondary and Critical appraisal of other outcomes study quality - Level of evidence: B Consecutive patiënts; risk of selection bias through eligibility criteria Partial verification: only patiënts with a radical hysterectomy could be verified by histology Uses the 1995 FIGO criteria The cut-off level for CA 125 was not predefined - Level of evidence: B Dropouts: not reported Unclear if patiënts were consecutive Differential verification for the outcome tumour size The reference standard for parametrial invasion was not stated: not included as an outcome 118

119 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome (Kotowicz, Fuksiewicz et al. 2008) (Takeda, Sakuragi et al. 2002) Design: not reported Source of funding: not Conflicts of interest: not Setting: not stated Sample size: N=182 Duration: not stated Design: not reported Source of funding: not Conflicts of interest: not Setting: single institution study, Japan Sample size: N=103 Duration: Eligibility criteria: not stated Patiënt characteristics: median age: 54 y; 13% AC; 87% SCC; 30% FIGO stage I-IIA Disease prevalence: 27% lymph node metastases Eligibility criteria: invasive squamous cell cervical carcinoma treated with radical hysterectomy at the institution and whom had a preoperative SCCA, CA-125 and CA-19-9 available Patiënt characteristics: median age 52 y; 55% FIGO stage IB; 43% stage IIB Disease prevalence:27% lymph node metastases Index tests: CA 125, SCCA Reference standard: histology (N=55) or CT (N=127) Index tests: either SCCA or CA 125, or both combined Reference standard: histology Accuracy of CA ng/ml to predict positive lymph nodes (N=182): Se 18%; Sp 60%; NPV 66%; PPV 15% Accuracy of SSCA 1.5 ng/ml to predict positive lymph nodes (N=182): Se 67%; Sp 84%; NPV 92%; PPV 46% Accuracy of SSCA 1.5 ng/ml and/or CA U/ml to predict positive lymph nodes (N=103): Se 79%; Sp 56%; NPV 88%; PPV 40% Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality Concerns a subgroup of patiënts who did not receive surgery - Level of evidence: B Dropouts: not reported Design is not, nor is blinding Differential verification - Level of evidence: B Dropouts: not reported Unclear if patiënts were consecutive Design is not, nor is blinding. Likely a retrospective study because preoperative tumour markers had to be available for inclusion Risk of selection bias through selection of hysterectomy patiënts with preoperative tumor markers available 119

120 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome (van de Index tests: SCCA Lande, Davelaar et al. Reference standard: 2009) histology Design: not reported Source of funding: Biocare foundation Conflict of interest: no conflicts of interest to declare Setting: VU University Medical Center, Amsterdam, the Netherlands Sample size: N=91 Duration: Eligibility criteria: SSC Exclusion: prior or concomitant malignancy Patiënt characteristics: mean age: 42 y; FIGO stage IB1: 79%; IB2: 11%; IIA: 10% Disease prevalence: 31% lymph node metastases Accuracy of SSCA 1.65 ng/ml to predict positive lymph nodes in patiënts with stage IB1 (N=72): Se 53%; Sp 84%; NPV 85%; PPV 50% Accuracy of SSCA 1.65 ng/ml to predict positive lymph nodes in patiënts with stage IB2 or IIA (N=19): Se 63%; Sp 46%; NPV 63%; PPV 40% Results secondary and Critical appraisal of other outcomes study quality - Level of evidence: Abbreviations: AC: adenocarcinoma; CA 125: cancer antigen 125; NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value; ROC: receiver operating curve; SCC: squamous cell carcinoma; Se: sensitivity; Sp: specificity; SSC: squamous cell carcinoma; SSCA: squamous cell carcinoma antigen; y: year No dropouts Unclear if patiënts were consecutive Design is not, nor is blinding The cut off level for SSCA was not predefined Insufficient data to construct a 2x2 table; the accuracy data from the study are reported here 120

121 Vraag 2: Wat is de plaats van fertiliteitsparende behandeling bij vrouwen met cervix carcinoom? Reference Search date Recommendations Evidence base Level of evidence SIGN Women requesting fertility conservation should be offered radical trachelectomy and Case series C pelvic lymph node dissection, providing the tumour diameter is less than 2cm and no lymphatic-vascular space invasion is present Women with early stage disease and no LVSI (FIGO IA2 and microscopic IB1) requesting fertility conservation may be offered cold knife conisation or LLETZ combined with pelvic lymph node dissection Case series C Primary studies Conization Reference Methodology Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Bisseling 2007 Retrospective cohort study Funding: not stated Setting: 2 university centres (1 in the Netherlands, 1 in Australia) Sample size: N=38 Duration: May 1987 August 2004 Eligibility criteria: Patiënts with stage IA1 and IA2 cervical cancer Patiënt characteristics: Stage IA1: N=29, age Stage IA2: N=9, age Conization +/- PLND: stage IA1 N=16; stage IA2 N=2 vs. Hysterectomy +/- PLND: stage IA1 N=13; stage IA2 N=7 (8 radical hysterectomies, 8 simple (intrafascial) abdominal hysterectomies, and 4 vaginal hysterectomies) No recurrence Excised parametria (N=8) and pelvic lymph nodes (N=17) were all free from disease Results secondary and other outcomes Number of women attempting to conceive not reported 18 fertility preserving treatment: 11 patiënts with 18 pregnancies resulting in 13 live births, 2 terminations and 3 spontaneous abortions Critical appraisal of review quality Level of evidence: very low B Average follow-up: 72 months No correction for confounders Kim 2010 Retrospective cohort study Funding: not stated Setting: university hospital, Korea Sample size: N=108 Duration: Jan 1999 Feb 2008 Eligibility criteria: Patiënts with stage IA1 cervical cancer undergoing conization Patiënt characteristics: Median age: 41 vs. 38 years Simple hysterectomy (N=40) vs. Conisation (N=68) No recurrence in hysterectomy group 7 recurrences in conization only group, all in patiënts with positive resection margins (N=40) 6 patiënts with recurrence were treated successfully with repeat conization or simple hysterectomy; pathology was primarily CIN 3 or microinvasive disease at most Level of evidence: very low B Median follow-up: 67 months No correction for confounders 1 patiënts with recurrence lost to follow up for 6 years and subsequently 121

122 Reference Methodology Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Lee 2009 Reynolds 2010 Yahata 2010 Retrospective cohort study Funding: not stated Setting: 3 tertiary hospitals, Korea Sample size: N=75 Duration: Jan 1997 Dec 2006 Retrospective cohort study Funding: one author received a grant from the National Institutes of Health Setting: 2 tertiary hospitals, US Sample size: N=66 Duration: Retrospective cohort study Funding: not stated Setting: 2 hospitals, Japan Sample size: N=27 Duration: Eligibility criteria: Patiënts with stage IA1 cervical cancer undergoing conization Patiënt characteristics: Mean age: 48 vs. 35 years (p<0.05) Eligibility criteria: Patiënts with stage IA1 (N=52) or IA2 (N=14) cervical cancer Patiënt characteristics: Median age: 39 years Eligibility criteria: Patiënts with stage IA1 cervical cancer More than 5 years follow-up Patiënt characteristics: Mean age: 43 years Simple hysterectomy (N=53) vs. Conization (N=22) Conization (IA1: N=7 and IA2: N=1) Simple hysterectomy (IA1:N=16 and IA2:N=2) Radical hysterectomy (IA1:N=29 and IA2:N=9) Radical vaginal trachelectomy (IA1:N=0 and IA2:N=2) 34 and 12 patiënts respectively also underwent PLND Hysterectomy (N=17) 15 radical, 2 simple. vs. Conisation (N=10) No recurrence in the hysterectomy group In the conservative group, 10 patiënts underwent repeat conization; 2 patiënts underwent hysterectomy for abnormalities at second follow-up No recurrences No parametrial involvement in any of the 40 patiënts who underwent radical surgery One patiënt with positive lymph nodes in the group that underwent PLND (1/46, 2.2%) No recurrence in both groups 2 second conizations for positive margins in conservative group 2 patiënts with positive margins underwent hysterectomy (are included in hysterectomy group) Results secondary and other outcomes Number of women attempting to conceive not reported 2 pregnancies and live births in conservative group 3 pregnancies and live births in conservative group Critical appraisal of review quality treated with CRT for advanced disease Level of evidence: very low B Mean follow-up: 34 vs. 37 months No correction for confounders Selection bias is possible, given the difference in mean age between the 2 groups Level of evidence: very low B No correction for confounders Mean follow-up: 71 months for IA1 group vs. 80 months for IA2 group Level of evidence: very low B No correction for confounders Mean follow-up: 75 months for conization group vs. 133 months for hysterectomy group 122

123 Radical trachelectomy Reference Methodology Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Beiner 2008 Hertel 2006 Kim 2011 Retrospective cohort study (matched) Funding: not stated Setting: Gynecologic Oncology at the University of Toronto Sample size: N=180 Duration: Case series Funding: not stated Setting: multicentre Germany Sample size: N=108 Duration: March November 2005 Case series Funding: not stated Setting: Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York Eligibility criteria: Patiënts with cervical cancer who sought preservation of fertility, tumor size 2 cm, and did not meet the Society of Gynecologic Oncologists' definition of microinvasive cancer (squamous cell carcinoma, less than 3 mm invasion, and no capillary lymphatic space invasion) Patiënts were matched with controls who underwent radical vaginal hysterectomy Patiënt characteristics: Median age: 34 vs. 31years (p<0.001) Eligibility criteria: Patiënts with cervical cancerexclusion criteria: Tumor size >2 cm, neuroendocrine tumor type, tumor-involved resection margins, or positive pelvic lymph nodes Patiënt characteristics: TNM stage 1A1, L1 n = 18, 1A2 n = 21, 1B1 n = 69 Eligibility criteria: Patiënts who attempted fertility-sparing surgery Patiënt characteristics: Radical trachelectomy (LARVT) (n=90) vs. Radical vaginal hysterectomy (LARVH) (n=90) Both techniques were combined with laparoscopic pelvic lymph node dissection Radical vaginal trachelectomy (RVT) and pelvic lymphadenectomy Radical trachelectomy by either an abdominal (RAT), vaginal (RVT) or robotic approach (RRT) (49 RAT, 52 RVT, and 5 and 1 recurrences were diagnosed in the RVT and radical hysterectomy groups, respectively Five-year recurrence-free survival: 95% vs. 100% (p=0.17) 3 vs. 1 deaths 5-year overall survival: 99% vs. 100% (p=0.55) Three (3%) recurrences in 100 patiënts treated with RVT according to protocol Projected 5-year recurrence-free and overall survival rates: 97% and 98% One patiënt recurred and died of disease 24 months after surgery. Two patiënts expired from nononcologic causes Similar length of operating time RVT patiënts experienced significantly less blood loss (300 vs. 600 ml, p<0.001, fewer blood transfusions (2% vs. 23%, p<0.0001), shorter postoperative hospital stay (1 vs. 6 days, p<0.001), and shorter time to normal urine residual (1 vs. 6 days, p<0.001) Significantly more intra-operative complications (13% vs. 2%, p<0.0001) in RVT group Average duration of surgery: 253 min ( ) Perioperative complications: postoperative bleeding, embolism of the external iliac artery, retroperitoneal lymphocele, and paralytic ileus in one patiënt, respectively 9% required an intervention for perioperative complications Critical appraisal of review quality Level of evidence: very low B Median follow-up of 51 and 58 months Matched 1:1 for age (±5 years), tumor size (±1mm), histology, grade, depth of invasion (±1mm), presence of capillary lymphatic space invasion (CLS), pelvic lymph node metastasis, and adjuvant radiotherapy Considerable risk of residual confounding No confidence intervals reported Level of evidence: very low C Median follow-up time: 29 months (1-128) 8 patiënts excluded as the study criteria were not met after RVT Level of evidence: very low C Heterogeneous intervention in a 123

124 Reference Methodology Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Sample size: N=105 Duration: November September 2010 Li 2011 Case series Funding: not stated Setting: one centre Shangai Sample size: N=64 Duration: 04/ /2010 Preoperative stages: 12 stage IA1 (12%), 12 stage IA2 (12%), and 81 stage IB2 (77%) Eligibility criteria: Confirmed invasive cervical cancer Tumor size < 4 cm FIGO stage IA1 disease with lymph vascular space invasion, or positive surgical margin and distorted cervicovaginal anatomy after conization; or stage IA2 or IB1 disease Desire to preserve fertility 4 RRT) 35 were actively attempting conception 6-12 months after surgery 22 patiënts (63%) successfully conceived Abdominal radical trachelectomy No recurrences 14 patiënts tumor > 2 cm 10 patiënts attempted to conceive: 2 pregnancies, 1 delivery and one ongoing Median blood loss: 362 ml (range ml) Median length of postoperative hospital stay: days (range 7 21 days) Postoperative cervical stenosis: 4/64 (6.25%) Critical appraisal of review quality specialised centre Median follow-up: 29 months (range ) Level of evidence: very low C Median follow-up: 22.8 months (range 1 78 months) Marchiole 2007 Retrospective cohort study Funding: not stated Setting: Sample size: N=257 Duration: December December 2003 Patiënt characteristics: Median age: 29.5 years (range 11-41) Stage IA1 27%, IA2 12%, IB1 61% SCC 81% Eligibility criteria: FIGO stage I IIA carcinoma of the cervix Patiënt characteristics: Mean age: 32 vs. 47 years (p<0.001) Stage IA: 24.6% vs. 18%; stage IB1: 70.3% vs. 76.3%; stage IIA: 5.1% vs. 5.8% (NS) SCC: 76.3% vs. 73.4% (NS) Radical trachelectomy (LARVT) (n=118) vs. Radical hysterectomy (n=139) Both combined with laparoscopic pelvic lymph node dissection Risk of recurrence: 7 cases (5.2%) in patiënts treated with LAVRT and 9 cases (6.5%) in patiënts treated with LAVRH (p=ns) 6 recurrences in the LAVRT group had a tumor, giving on 21 interventions in the group size > 2 cm Rate of intraoperative complications: 2.5% for LAVRT and 5.8% for LAVRH, p=ns Rate of postoperative complications: 21.2% for LAVRT and 19.4% for LAVRH, p=ns Level of evidence: low B Median follow-up: 95 months (range ) for LARVT and 113 months (range ) for LARVH Statistical adjustment was done for risk factors in terms of recurrence-free survival: tumor size, nodal status, LVSI, histotype, age and type of operation and did not alter conclusions; 124

125 Reference Methodology Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Nam 2011 Nishio 2009 Plante 2011 Case series Funding: not stated Setting: four institutions in Korea Sample size: N=59 Duration: not mentioned Case series Funding: not stated Setting: university hospital, Japan Sample size: N=61 Duration: September March 2008 Case series Funding: not stated Setting: one centre in Quebec Sample size: N=140 Duration: not mentioned Eligibility criteria: Patiënts with early-stage cervical cancer who wanted to preserve fertility Patiënt characteristics: Median age: 29 years (range 22-44) Median tumour size: 1.8 cm Eligibility criteria: Desire for fertility-sparing FIGO stage IA1 with lymph-vascular space involvement (LVSI) FIGO stage IA2 or stage IB1, no involvement of the upper endocervical canal and no Evidence of lymph node metastasis, as determined by MRI/CT Patiënt characteristics: Median age: 33 years (range 26-44) FIGO IA1 6.6%, IA2 13.1%, IB1 80.3% SCC 95.1% Eligibility criteria: Patiënts with early-stage cervical cancer (stages IA, IB, and IIA) Desire to preserve fertility Patiënt characteristics: Median age: 31 years Stage IA2 21%, IB1 69% Laparoscopic radical trachelectomy Abdominal radical trachelectomy Radical vaginal trachelectomy 59 enrolled for LRT In 5 patiënts, LRT was abandoned because of lymph node metastasis or parametrial involvement 2 recurrences and 1 death from disease 16 patiënts attempted to conceive: 8 pregnancies, 3 healthy babies Six recurrences (9.8%); none of the recurrences occurred in patiënts with a tumor diameter of <20 mm except in one case with adenocarcinoma among the 13 patiënts with a tumor diameter of 20 mm, five developed recurrent disease. Twenty-nine women attempted to conceive; four were successful. All four of these women had live births: two preterm deliveries, and two full-term deliveries 6 recurrences (4.8%), 2 deaths (1.6%) Actuarial 5-year recurrence-free survival: 95.8% (95%CI ) for the entire population, 79% (95%CI ) in the group in which VRT was abandoned (p=0.001) Tumor size >2 cm was Median estimated blood loss: 300 ml (range ) Perioperative transfusion in 15 patiënts 6 received adjuvant treatment 1 vesicovaginal fistula Median estimated blood loss (ml): 1160 ( ) Median length of stay (days): 23 (11 63) Median operative time (min): 436 ( ) Median time to recovery of bladder dysfunction (days): 15 (7 35) Number of women attempting to conceive not reported 58 women conceived a total of 106 pregnancies The first- and second-trimester miscarriage rates Critical appraisal of review quality however, details of the adjustment were not reported Level of evidence: very low C Median follow-up was 31 months (range 7 70) Level of evidence: very low C Median follow-up: 27 months (range 1-79 months) Level of evidence: very low C Mean follow-up was 93 months (range 4 225) RVT was abandoned in 15 patiënts (reasons not stated) Correction for confounders unclear 125

126 Reference Methodology Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes SCC 56% associated with a higher were 20 and 3% risk of recurrence 77 (73%) (p=0.002) pregnancies 3 recurrences in 13 reached the third tumors > 2 cm trimester 58 (75%) delivered Shepherd 2006 Case series Funding: not stated Setting: multicentre UK Sample size: N=123 Duration: August Eligibility criteria: Patiënts with early-stage cervical cancer Patiënt characteristics: Mean age: 30.6 (SD 4.3) Stage IA2 1.6%, IB1 98.4% SCC 67.5% Radical vaginal trachelectomy with pelvic lymphadenectomy Eleven women (8.9%) had completion treatment. Two had completion surgery and nine had chemoradiotherapy Three recurrences (2.7%) among the women who did not have completion treatment and two (18.2%) in those who did Sixty-three women attempted pregnancy. There were 55 pregnancies in 26 women and 28 live births in 19. at term 6 perioperative and 26 postoperative complications Critical appraisal of review quality Level of evidence: very low C fertiliteitsparende CLS: capillary lymphatic space invasion; FIGO International Federation of Gynecology and Obstetrics; LARVT laparoscopic-assisted radical vaginal trachelectomy ; LARVH laparoscopic-assisted radical vaginal hysterectomy; LVSI: lymphatic-vascular space invasion; LLETZ: large loop excision of the transformation zone; PLND: pelvic lymph node dissection; RCT: randomized controlled trial; RH: radical hysterectomy; RVT: radical vaginal trachelectomy; RRT: Robotic Radical trachelectomy TNM: Tumor, Node, Metastasis system 126

127 Vraag 3: Bij patiënten met operatief behandeld cervixcarcinoom stadium 1B/IIA met aanwezigheid van lymfekliermetastasen, heeft postoperatieve chemoradiatie in vergelijking met postoperatieve radiotherapie een betere (ziektevrije) overleving? Adjuvant chemoradiotherapy/radiotherapy Reference Search date Recommendations Evidence base Level of evidence SIGN Patiënts who have undergone surgery for cervical carcinoma and have positive nodes RCT s B should be considered for adjuvant treatment with concurrent chemoradiotherapy with platinum based chemotherapy Patiënts who have undergone surgery for cervical carcinoma, have negative nodes RCT s B and any two of the following risk factors should be considered for adjuvant treatment with radiotherapy, if fit enough: -greater than a third stromal invasion -lymphovascular space invasion -tumour diameter of > 4 cm Concurrent chemoradiation should be considered in preference to radiation alone RCT s B Systematic reviews Reference Methodology Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Rosa 2009 Systematic Review Funding: CAPES, Brazil; Department of Health; UK NHS Cochrane Collaboration programme Grant Scheme CPG-506 Search date: January 2009 Databases: CENTRAL, Medline, EMBASE, LILACS, Biological Abstracts, CancerLit, trial registers, conference proceedings, references, experts Study designs: RCT N included studies: 3 (368 patiënts) Tattersall 1992 (n=71)(tattersall, Ramirez et al. 1992) Peters 2000 (n=268 enrolled; 243 assessed)(peters, Liu et al. 2000) Eligibility criteria: Peters 2000 Patiënts with clinical stage IA2, IB, and IIA carcinoma of the cervix, initially treated with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy, and who had positive pelvic lymph nodes and/or positive margins and/or microscopic involvement of the parametrium Median follow up : 42 months Protocol CE3005: Patiënts with clinical stage IB or IIA Median follow up : 29.5 months Adjuvant platinumbased chemotherapy (in addition to radical hysterectomy, RT or both) Peters 2000: 4 cycles of CT with cisplatin and 5-fluorouracil. Protocol CE 3005: chemotherapy with bleomicin + ifosfamide + cisplatin vs. Adjuvant pelvic radiotherapy alone CTRT vs. RT (N=2) Death from all causes (243 patiënts): HR 0.56 (95%CI ; p=0.0096; I² 0%) in favour of chemotherapy Results secondary and other outcomes Disease progression (243 patiënts): HR 0.47 ( ; p=0.0012; I² 0%) in favour of chemotherapy Grade 4 toxicity (288 patiënts): HR 5.66 ( ; p= ; I² 0%) in favour of no chemotherapy Tattersall cycles of CT with Chemotherapy followed by RT vs. RT (N=1) Critical appraisal of review quality Level of evidence: B Allocation concealment: N=1 No blinding Peters 2000 and Tattersall 1992: Kaplan-Meier plots (max duration of follow-up) Peters 2000: based on an interim analysis of the data which rejected the null hypothesis of no benefit of CT Protocol CE3005: unpublished data 127

128 Reference Methodology Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Protocol CE UK Patiënts with clinical cisplatin, vinblastine Clinical Trials Register stage IB (87%) and IIA and bleomycin followed 2001 (n=57 enrolled; 54 (13%) carcinoma of the by pelvic RT assessed)(cancer cervix, initially treated Research UK 2001) with radical hysterectomy Vs. RT only and pelvic lymphadenectomy, and who had positive pelvic lymph nodes (1 - >5) Median follow up : 30 months Results secondary and other outcomes Disease progression (71 patiënts): HR 1.34 ( ) Critical appraisal of review quality Abbreviations: CT: chemotherapy; CTRT: chemoradiotherapy; HR: hazard ratio; RCT: randomized controlled trial; RT: radiotherapy 128

129 Primary studies I Study ID II Method III Patiënt characteristics IV Intervention(s) V Results primary outcome Monk 2005 retrospective analysis of Peters 2000 data Design: RCT 2 arms Research funding: National Cancer Institute grants Setting: multicenter study Sample size: 268 patiënts enrolled in RCT 243 eligible patiënts Median follow-up: 5.2 years Eligibility criteria: Patiënts with clinical stage IA2, IB, and IIA carcinoma of the cervix, initially treated with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy, and who had positive pelvic lymph nodes and/or positive margins and/or microscopic involvement of the parametrium, SWOG performance status of 0 2, adequate bone marrow, renal and hepatic function. Median age: RT group 38 [20 64]; CTRT group 40 [19 74] No statistical differences in patiënts age, stage, tumour size and lymph nodes between groups Intervention (n=127) Adjuvant platinumbased chemotherapy (in addition to radical hysterectomy, RT or 5 both) - 4 cycles of CT with cisplatin and 5- fluorouracil. Control (n=116) Adjuvant pelvic radiotherapy alone year survival 80% (CTRT) vs. 66% (RT) Tumor size RT CTRT p 2 cm >2 cm P value Histology RT CTRT p Squamous Nonsquam P value Grade RT CTRT p Grades Grade P value Param.ext. RT CTRT p Neg Pos P value VI Results secondary and other outcome(s) VII Critical appraisal of study quality Level of evidence: B exploratory, hypothesisgenerating analysis 5-year survival (%) by prognostic factor (RT, CTRT, pvalue) survival was estimated with Kaplan Meier method with differences analyzed using a log-rank test 30 Nodes RT CTRT p 1 node nodes P value Abbreviations: CT: chemotherapy; CTRT: chemoradiotherapy; RCT: randomized controlled trial; RT: radiotherapy 129

130 Vraag 4 Bij patiënten met behandeld cervixcarcinoom, welke (frequentie van) follow-up zorgt voor een betere overleving en kwaliteit van leven? Systematic reviews Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Critical appraisal of review quality (Elit, Fyles et al. 2009) (Havrilesky, Kulasinga m et al. 2005) Design: systematic review Funding: Cancer Care Ontario, Ontario Ministry of Health and Long-term Care Conflicts of interest: none to declare Search date:1980- November 2007 Searched databases: Medline, Embase, Cochrane databases, Canadian Medical Association Infobase, and the National Guideline Clearinghouse Included study designs: randomized controlled trials, practice guidelines, meta-analyses, systematic reviews or cohort studies Design: systematic review with metaanalysis Funding: Centers for Medicare and Medicaid Services Search date: Searched databases: Medline Included study designs: observational studies Eligibility criteria: studies were to report data relating to followup programs by the method of detection, the entry criteria for the study population, survival, and the number of recurrences found during screening, or on patiënt quality of life; >25 patiënts included and English language Patiënt characteristics: 15/17 studies included patiënts with surgical stage IB or IIA; 6/17 studies included patiënts with all stages. The majority of included patiënts were IB or IIA. Treatment received: 4/17 studies surgery only; 3/17 studies radiotherapy alone; 9/17 studies combined treatment Eligibility criteria: English language studies reporting primary data and published in a peer review journal with 12 or more included patiënts Patiënt characteristics: not reported Disease prevalence: not reported Index test: not applicable Reference standard: not applicable Index test: PET Reference standard: histology or followup of 6 months or more Follow-up visits typically occurred once every 3 4 months for the first 2 years, every 6 months for the next 3 years and then annually until year 10. There were no comparative studies on the frequency of follow-up visits Median time to recurrence ranged from 7 36 months after primary treatment. The % of recurrences detected per time period was: - 2 years 62-89% - 3 years 75-85% - 5 years 89-99% For patiënts who were symptomatic at the time of recurrence detection, median overall survival after recurrence ranged from 8-38 months, and for asymptomatic patiënts the range was 8 months to a median survival that was not reached after 53 months of follow-up Meta-analysed (N=3) accuracy of PET to detect recurrence with clinical suspicion: Se 96% (95% CI: 87 99%), Sp 81% (95% CI: 58 94%) Meta-analysed (N=2) accuracy of PET to detect recurrence without clinical suspicion: Se 92% (95% CI: 77 98%), Sp 75% (95% CI: 69 80%) Single study accuracy of PET to detect recurrence (unspecified): Se 100%, Sp 77% Rates of recurrence: ranged 8 26% % in the pelvis % at distant or multiple sites Asymptomatic recurrence was detected by (in % of patiënts with asymptomatic recurrence): - physical exam 29 71% - chest x-ray 20 47% - CT 0 34% - vaginal vault cytology 0 17% - ultrasound 0-2% - MRI 0-9% - intravenous pyelography 0% - tumour markers 0-26% - other 11-33% Recurrence was not reported separately for locoregional or distal recurrence Level of evidence: B (C voor uitkomst overleving) All studies were retrospective, uncontrolled observational studies Very heterogeneous patiënt populations Included studies: SRs: None Primary studies: 11 published before 2001 (Duyn, Van Eijkeren et al. 2002) (Esajas, Duk et al. 2001) (Lim, Howells et al. 2004) (Morice, Deyrolle et al. 2004) (Sartori, Pasinetti et al. 2007) (Zola, Fuso et al. 2007) Level of evidence: B All studies were retrospective and none of them reported blinded assessment Included studies: Primary studies: 1 published before 2001 (Belhocine, Thille et al. 2002) (Chang, Hung et al. 2004) (Nakamoto, Eisbruch et al. 2002) (Ryu, Kim et al. 2003) (Sun, Chen et al. 2001) 130

131 Abbreviations: CI: confidence interval; NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value; Se: sensitivity, Sp: specificity; SRs: systematic reviews Observational studies Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality (Chan, Ng et al. 2002) Index test: SCCA Level of evidence: B Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflicts of interest: not Setting: Queen Mary Hospital, Hong Kong SAR, China Sample size: N=384 Duration: Eligibility criteria: all patiënts with SCC and SCCA measurement Patiënt characteristics: mean age 55 y; FIGO stage I: 49%; II: 30%; III:17%; IV:3%; 21 patiënts had persistent/progressive disease Disease prevalence: 14% recurrence (3% locoregional and 12% distant) Reference standard: blood tests, X rays, and CT scans The accuracy of persistent SCCA 1.5 ng/ml to detect recurrence (N=309) before its detection: Se 71%; Sp 97%; NPV: 94%; PPV 85% Mean lead time: 9.8 months; median lead time: 7.8 months (range: 1-21 months) 7/10 patiënts with locoregional disease had elevated SSCA levels (not reported for the patiënts with a distant recurrence) 8% of patiënts had transient SCCA elevation which subsequently returned to normal without treatment. The magnitude of the transient elevation was small (mean and median: 1.7 ng/ml) Consecutive patiënts Risk of selection bias through selection criteria. 75 patiënts were excluded because of no SCCA monitoring Blinded assessment not reported Differential verification (Chien, Ting et al. 2005) (Esajas, Duk et al. 2001) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflicts of interest: not Setting: National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan Sample size: N=46 Duration: not reported Eligibility criteria: patiënts with cervical cancer (primary or recurrent) treated with curative radiotherapy in 1996 and available follow-up Pap smears Patiënt characteristics: median age: 56 y; 85% SCC; 7% AD; 9% other. FIGO stage I: 37%; IIA: 20%; IIB: 20%; III: 7%; local recurrence: 17%. Median follow-up 34 months (range: months) Disease prevalence: 13% central recurrence; 57% recurrence Index test: Pap smear Reference standard: Pap smear, histology, imaging, follow-up (clinically) The accuracy of a Pap smear (malignancy) to detect central recurrence (N=46): Se 50%, Sp 100% The accuracy of a Pap smear (malignancy or high-grade squamous intraepithelial lesion) to detect central recurrence (N=46): Se 66%, Sp 95% All patiënts with SCCA>2.5 ng/ml had recurrent disease 66% of Pap smears were within normal limits 25% had reactive changes or atrophy with inflammation; 3% had atypical cells Level of evidence: B Consecutive patiënts 4 patiënts were excluded because they did not have follow-up Pap smears available Blinded assessment not reported Differential verification (10 by histology; 13 by imaging; 3 clinically) Risk of incorporation bias as negative patiënts were followed with Pap smears Design: retrospective cohort Eligibility criteria: FIGO stage Index test: SCCA The accuracy of persistent Of the 26 patiënts with Level of evidence: B study IB and IIA patiënts with SCC SCCA >1.9 ng/ml to elevated SCCA with a Source of funding: not Exclusion: primary Reference standard: detect recurrence recurrence 16 patiënts Consecutive patiënts radiotherapy with or without histology or follow-up (N=225): Se 74%; Sp recurred locoregional, 8 with no loss to Conflicts of interest: not chemotherapy, and not 96%; NPV 95%; PPV 79% distal and 2 both. Of the follow-up primary surgery nine patiënts without Blinded assessment 131

132 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Setting: University Hospital Patiënt characteristics: see Groningen, the Netherlands eligibility Sample size: N=225 Disease prevalence: 16% Duration: recurrence (10% locoregional, 4% distant and 1% both) Results secondary and other outcomes elevated SCCA with a recurrence 6 patiënts had a locoregional recurrence, 2 patiënts had a distal recurrence and 1 a mixed recurrence 7% of patiënts had a transient rise in SCCA that normalised after 6 to 8 weeks False-positive serum SCCA could be related to benign skin disorders and to chronic obstructive pulmonary disease Critical appraisal of study quality not reported Differential follow-up (Forni, Ferrandina et al. 2007) Design: prospective cohort study Source of funding: not Conflicts of interest: no conflicts of interest to report Setting: Italy Sample size: N=135 Duration: not reported Eligibility criteria: all patiënts treated by the same team Patiënt characteristics: median age: 57 y; 76% primary cervical carcinoma; 24% had already experienced disease recurrence that had been successfully treated Disease prevalence: 32% recurrence or re-recurrence (21% locoregional and 11% both locoregional and distant) Index test: SCCA Reference standard: physical and gynecologic examination (including Papanicolaou smear and colposcopy), complete blood analysis, chest X-ray and abdominopelvic MRI or CT plus transrectal ultrasonography The accuracy of SCCA >1.4 ng/ml to detect recurrence before symptoms (N=135): Se 79%; Sp 96%; NPV 91%; PPV 90% The accuracy of SCCA 1.4 ng/ml + gynaecologic examination to detect recurrence (N=135): Se 95%; Sp 96%; NPV 98%; PPV 91% Also included in (Elit, Fyles et al. 2009) No difference was found in the SCCA levels according to the site of recurrence 24/28 locoregional recurrences had elevated SCCA. 10/15 patiënts with both locoregional and distant recurrence had elevated SCCA In all patiënts, the elevation of SCCA levels preceded the appearance of any signs or symptoms of disease with a mean lead time of 4.7 months Level of evidence: B Dropouts: none Consecutive patiënts Blinded assessment not reported Differential verification The total projected cost of the standard followup procedure, including CT or MRI, was 3,653.4 Euros per patiënt. The projected cost of the approach using only SCCA and gynaecologic examination was Euros per patiënt 132

133 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality (Yoon, Shin et al. 2010) Index test: SCCA Level of evidence: B Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: no conflicts of interest to declare Setting: National Cancer Center Goyang, Gyeonggi, Republic of Korea Sample size: N=112 Duration: Eligibility criteria: cervical cancer stage IB-IV treated by concurrent chemoradiotherapy Exclusion criteria: no SCCA determined in the follow-up period Patiënt characteristics: median age 55 y. SCC: 91%; AD: 6%; ASC: 3%. FIGO stage IB: 10%; IIA: 12%; IIB: 59%; II/IV: 20%. 96% of patiënts had normalized SCCA levels at one month after treatment completion Disease prevalence: 16% recurrent disease Reference standard: histology or radiographic studies (unspecified) The accuracy of two consecutive readings of SCCA 2.0 ng/ml to detect recurrence (N=112): Se 61%; Sp 98%; NPV 93%; PPV 85% Locoregional or distant recurrence not reported separately Abbreviations: AD: adenocarcinoma; ASC: adenosquamous carcinoma; CEA: carcinoembryonic antigen; CI: confidence interval; NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value; SCC: squamous cell carcinoma; SCCA: squamous cell carcinoma antigen; Se: sensitivity, Sp: specificity; y: year Consecutive patiënts Risk of selection bias Blinded assessment not reported Differential verification 133

134 Observational studies Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome (Ansink, de Barros Lopes et al. 1996) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Queen Elizabeth Hospital, Gateshead, United Kingdom Sample size: N=112 Duration: Eligibility criteria: stage IB cervical carcinoma patiënts whom had had hysterectomy and lymph node dissection. Patiënts with positive lymph nodes would get radiotherapy and during adjuvant chemotherapy Exclusion: no hysterectomy with lymph node dissection Patiënt characteristics:112/674 (17%) developed a recurrence; mean age: 43 y; site of recurrence: not described Routine follow-up: clinical history and physical examination 6 weeks postoperatively, then every 3 months during the first year, every 6 months during the second year and yearly thereafter up to ten years. Vault smears were taken as a routine up to 1988 Mean interval from primary treatment to recurrence: 25 months (range: 1-98 months) - 62% within 2 years - 75% within 3 years - 8% after 5 years Recurrence detected following: - 43% general practitioner referral - 26% routine follow-up - 13% self-referral - 10% other specialist - 8% not known Results secondary and other outcomes Of the 8 patiënts who were alive and disease-free after recurrence, 3 were picked up during routine follow-up: at most 10% of recurrences detected during routine follow-up were cured Critical appraisal of study quality Level of evidence: B Consecutive patiënts No loss to follow-up No data on diagnostic accuracy No data on survival differences (followup detected vs. nonfollow-up detected recurrence, symptomatic vs. asymptomatic recurrence) (Bodurka- Bevers, Morris et al. 2000) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, United States Sample size: N=133 Duration: Eligibility criteria: FIGO stage IB cervical cancer patiënts treated at the centre Exclusion: persistent disease (6 months or less from completion of treatment), and follow-up at another centre Patiënt characteristics:133/993 (13%) developed a recurrence; 28% central pelvis; 16% pelvic wall; 16% lung; 17% lymph nodes; 13% multiple sites; 11% other sites Routine follow-up: clinical history, physical examination and a PAP smear every 3 months in the first year, every 4 months in the second and third year and every 6 months thereafter up to 5 years. One chest X-ray in the first year Symptomatic vs. asymptomatic: - Symptomatic: 82% - Asymptomatic with signs: 13% - Unknown: 5% Mean interval from primary treatment to recurrence: - 16 months in asymptomatic patiënts - 17 months in symptomatic patiënts Symptomatic vs. asymptomatic: - Symptomatic: 86% - Asymptomatic 14% The median survival from initial diagnosis was 31 months for symptomatic and 83 months for asymptomatic patiënts (p< 0.001) The median survival from recurrence was 11 months for symptomatic and 42 months for asymptomatic patiënts (p< In multivariate analysis symptomatic versus asymptomatic status at time of detection of recurrence was a significant predictor of overall survival, even when other standard prognostic factors including histology, grade, lesion size, and lymph node status were considered (p<0.01) There was a significant increase in median survival from time of recurrence for asymptomatic vs. symptomatic pulmonary recurrences, with asymptomatic patiënts living a median of almost 3 years and symptomatic patiënts surviving a median of only 1 year (p=0.02) Level of evidence: B Consecutive patiënts No data on loss to follow-up 134

135 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome 0.001) Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality (Duyn, Van Eijkeren et al. 2002) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: three university hospitals, the Netherlands Sample size: N=47 Duration: Eligibility criteria: patiënts who achieved a complete remission after primary treatment for carcinoma of the cervix Exclusion: more than one malignancy; an unknown cell type of the tumour; patiënts who were lost to follow-up; disease-free interval of less than 3months Patiënt characteristics: 47/277 (17%) developed a recurrence; 34% central recurrence; 15% pelvic side wall; 51% distant or multiple recurrence Routine follow-up: clinical history and physical examination, and in varying extent other investigations such as vaginal smears and blood tests (unspecified), every 3 months during the first year, every 4months in the second year, every 6months from 3 to 5 years and every year thereafter All asymptomatic pelvic recurrences (N=8) were diagnosed by pelvic exam; all asymptomatic pulmonary recurrences (N=8) were detected by chest radiographs. Pap smears did not detect a single asymptomatic recurrence Mean interval from primary treatment to recurrence: 18 months (range: 3-50 months) Recurrence detected following: - 45% self-referral - 32% routine follow-up - 13% general practitioner referral - 11% in another way Median survival after recurrence: - 12 months selfreferral - 11 months routine follow-up - 5 months general practitioner referral - 2 months other (non-significant differences) Treatment modalities for recurrence: surgery 13%, radiotherapy in 21%, chemotherapy 13%, combined treatment of chemotherapy and hyperthermia in 13% and palliative care only in 40% In univariate analysis, disease-free interval and treatment modality were significant prognostic factors for crude survival of recurrence Level of evidence: B Consecutive patiënts Patiënts lost to follow-up were excluded No data on diagnostic accuracy No information on lead time bias or confounding factors for survival analysis No multivariate analysis performed (Esajas, Duk et al. 2001) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflicts of interest: not Eligibility criteria: surgery treated FIGO stage IB and IIA patiënts with SCC Exclusion: primary radiotherapy with or without chemotherapy, and not primary surgery Index test: SCCA Reference standard: histology or follow-up Routine follow-up: clinical history, physical examination Symptomatic vs. asymptomatic: - Symptomatic: 87% - Asymptomatic with signs: 9% Median interval from primary treatment to recurrence: 11 months (range: months) The accuracy of persistent SCCA >1.9 ng/ml to 7% of patiënts had a transient rise in SCCA that normalised after 6 to 8 weeks False-positive serum SCCA could be related to benign Level of evidence: B Consecutive patiënts with no loss to follow-up Blinded assessment not reported 135

136 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome Setting: University Hospital Patiënt characteristics: see Groningen, the Netherlands eligibility Sample size: N=225 (35 Disease prevalence: 35/225 with recurrence) (16%) recurrence; 63% loco Duration: regional; 29% distant; 9% loco regional and distant and blood analysis (haemoglobin count, erythrocyte sedimentation rate, and SCCA) starting 6 weeks post-operatively, then every 2 months for the first year, every 3 months in the second year, every 4 months in the third year, then every 6 months until the sixth year and yearly thereafter until 10 years after treatment detect recurrence: Se 74%; Sp 96%; NPV 95%; PPV 79% Recurrence detected following: - 54% routine follow-up - 46% other doctor or self-referral Symptomatic vs. asymptomatic: - Symptomatic or signs: 86% - SCCA elevation as a first sign: 14% Results secondary and other outcomes skin disorders and to chronic obstructive pulmonary disease Also included in (Elit, Fyles et al. 2009) Critical appraisal of study quality No multivariate analyses performed (Lim, Howells et al. 2004) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: University Hospital of Wales, Cardiff, United Kingdom Sample size: N=53 Duration: Eligibility criteria: patiënts who underwent surgery for cervical cancer Patiënt characteristics:53/291 (18%) had recurrent disease Routine follow-up: clinical history and physical examination every 3 months during the first year, every 6 months during the second year and yearly thereafter up to 5 years The complete remission rate after therapy for recurrence was significantly better if patiënts did not have radiotherapy as part of their primary therapy, had a normal SCCA at recurrence or had a loco - regional recurrence (univariate analyses). The mode of detection did not affect the complete remission rate Median interval from primary treatment to recurrence: 17.6 months (range: months) - 63% within 2 years - 77% within 3 years Recurrence detected following: - 13% routine follow-up - 75% other doctor or self-referral - 11% unknown Symptomatic vs. asymptomatic: - Symptomatic: 96% - Asymptomatic: 4%% Recurrence detection on routine follow up was not an independent prognostic factor for survival when compared with age, stage and whether the patiënt received post-operative adjuvant therapy Level of evidence: B Above the sample of 291 patiënts, 27 patiënts were lost to follow-up Consecutive patiënts From 18/291 (6%) of medical records it was unclear if the patiënt had had a recurrence For 6/27 patiënts it was uncertain how the recurrence was detected Unclear whether 136

137 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome For the five patiënts with recurrent disease detected at routine follow-up who were symptomatic, the median survival was 37.5 months as opposed to only 8.3 months for the two patiënts with recurrent disease who were asymptomatic at the time of their clinic appointment Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality time to recurrence was included in survival (risk of lead time bias) Small sample size for a multivariate analyses (Morice, Deyrolle et al. 2004) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Institut Gustave- Roussy, Villejuif, France Sample size: N=45 Duration: Eligibility criteria: stage I and II cervical carcinoma treated with surgery and radiotherapy Patiënt characteristics: 45/583 (8%) recurrence six months or later after primary treatment; 56% pelvic recurrence; 29% distant recurrence; 16% both distant and local recurrence Routine follow-up: clinical history, physical examination, vaginal vault cytology, chest X-ray and abdominal pelvic ultrasound every 3 months in the first year, every 4 months during the second year, every 6 months during the third year, and every year thereafter When compared with the median survival for patiënts with a recurrence who self-presented (26.0 months), the differences were not statistically significant Median interval from primary treatment to recurrence: 16 months (range: months) - Symptomatic: 16 months - Asymptomatic: 13 months - 89% within 5 years Recurrence detected following: - 9% routine follow-up - 84% self-referral - 7% radiologic examination for other reason - Level of evidence: B Consecutive patiënts 28/583 patiënts were lost to follow-up Time to recurrence was not included in the survival analysis (risk of lead time bias) No multivariate analyses Asymptomatic recurrence (N=7) detected by: - Physical examination: N=2 - Pap smear: N=1 - CT: N=2 - Chest X-ray: N=2 Symptomatic vs. asymptomatic: - Symptomatic: 84% 137

138 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome - Asymptomatic: 16% Results secondary and other outcomes Critical appraisal of study quality (Samlal, Van Der Velden et al. 1998) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: not Setting: Academic Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands Sample size: N=27 Duration: Eligibility criteria: cervical carcinoma IB and IIA treated at the study s centre Patiënt characteristics: 27/271 (10%) recurrence; 52% pelvic recurrence; 48% extra-pelvic recurrence Routine follow-up: clinical history, physical examination and vaginal vault cytology, and in patiënts who had received radiotherapy also chest X- rays and ultrasound examinations of the kidneys, every 3 months in the first year, every 6 months up to three years and every year thereafter up to 10 years after treatment. From 1989 SCCA was included in routine follow-up The median survival since recurrence was 14 months for symptomatic and asymptomatic patiënts Median interval from primary treatment to recurrence: 14 months (range: 3-64 months) - 77% within 3 years - 14 months for a pelvic recurrence vs. 17 months for an extra-pelvic recurrence (p=0.03) Recurrence detected following: - 36% routine follow-up Symptomatic vs. asymptomatic: - Symptomatic: 65% - Asymptomatic: 33% 41% of all recurrences were detected through physical examination and 52% through routine followup radiological examination Level of evidence: B Consecutive patiënts Loss to follow-up not reported Median follow-up 60 months No multivariate analyses performed The death rate in symptomatic patiënts was 94% vs. 56% in asymptomatic patiënts (significant difference). (Sartori, Pasinetti et al. 2007) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: none to declare Setting: University of Brescia, Brescia, Italy Sample size: N=63 Duration: Eligibility criteria: stage IB IIA cervical cancer, referred to the centre, with recurrence more than 3 months after primary treatment Patiënt characteristics: median age 46 years (range: years); 83% IB; 18% IIA; 57% pelvic recurrence; 43 distant recurrence Routine follow-up: clinical history and physical examination every 3 months in the first year, every 4 months in the second year, every 6 months in the third to fifth year and annually thereafter. Pap smear from the vaginal vault and chest radiograph were taken annually Two patiënts who survived a pulmonary recurrence were asymptomatic Diagnosis of recurrence was based on: - CT: 41% - Physical examination: 27% - Ultrasound: 10% - Histology: 8% - Chest X-ray: 6% - MRI: 5% - Cytology: 3% 53% of symptomatic recurrences was detected by physical examination - Level of evidence: B Includes the same patiënts as (Zola, Fuso et al. 2007), so only additional information is described here Consecutive patiënts 138

139 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome (Zola, Fuso et al. 2007) Design: retrospective cohort study Source of funding: not Conflict of interest: none to declare Setting: 8 Italian centers Sample size: N=327 Duration: Eligibility criteria: treated at one of the participating centers and recurrent cervical carcinoma Patiënt characteristics: 327 patiënts with recurrence; mean age 49 years; 21% vaginal vault; 37% central pelvis; 10% pelvic wall; 5% lymph nodes; 24% distant (49% lung, 52% liver, 4% bone); 4% both distant and local recurrence Routine follow-up: clinical history, physical examination and vaginal vault cytology in the first 2 years every 3 months, up to 5 years usually every 6 months and yearly thereafter. In some centres in addition ultrasound, chest X-ray, abdominal-pelvic CT, MRI and blood markers, at varying intervals Symptomatic vs. asymptomatic: - Symptomatic: 50% - Asymptomatic: 50% In asymptomatic patiënts the first procedure was clinical visit for 51.8%, imaging for 36.6%, both clinical visit and imaging for 8.5% and in 3% it was cytology. The successful imaging consisted of CT (74%), MRI (20%) and ultrasound (5%) The median overall survival from primary treatment of symptomatic patiënts was 37 months versus 109 months for asymptomatic patiënts (Log rank, p= ) The median survival since recurrence was 9 months for symptomatic patiënts and median was not reached for asymptomatic patiënts ( p<0.0001) Results secondary and other outcomes In multivariate analysis symptomatic versus asymptomatic status at recurrence detection was a significant predictive factor in terms of overall survival (p=0.0001) Critical appraisal of study quality Level of evidence: B Consecutive patiënts Loss to follow-up not reported Multivariate analysis performed Abbreviations: SCCA: squamous cell carcinoma antigen The median disease-free interval was 24 months for asymptomatic patiënts vs. 36 months for symptomatic patiënts (p=0.03) 139

140 Vraag 5: De behandeling van patiënten met recidief cervixcarcinoom Guidelines1 Treatment of recurrent, metastatic or persistent cervical cancer Reference Search date Recommendations Evidence base Level of evidence SIGN Pelvic exenteration should be reserved as salvage surgery for women with Observational C recurrent cervical cancer in the central pelvis whose chemoradiotherapy has failed studies MRI or CT should be considered initially to assess potential clinical Observational B recurrence in symptomatic patiënts A whole body PET scan or PET-CT should be performed on all patiënts in whom recurrent or persistent disease has been demonstrated on MRI or CT and in whom salvage therapy (either pelvic exenteration or radiotherapy) is being considered Palliative chemotherapy should be offered to women with FIGO stage IVB or recurrent cervical carcinoma, after discussion of the relative benefits and risks, with either: cisplatin 50 mg/m² on day 1 plus topotecan 0.75 mg/m² on days 1 to 3 every 3 weeks, or cisplatin 50 mg/m² on day 1 plus paclitaxel 135 mg/m² every 3 weeks CCO 2006 February 2006 It is recommended that all patiënts, particularly those who have been previously treated with cisplatin as a radiosensitizer, be offered the opportunity to participate in randomized trials, if available, that evaluate the efficacy and toxicity of other single-agent or combination chemotherapy regimens Until further evidence becomes available, it is recommended that cisplatin in combination with topotecan should be offered to patiënts on the basis of improvements in response and survival outcomes when compared with single-agent cisplatin alone. (Note: The improvement in outcomes must be weighed against significant increases in adverse events, especially hematological toxicities, and the degree of the clinical benefit. Despite the increase in toxicity, no significant differences in quality of life were detected. Severe hematological toxicities were managed by dose modification and the use of granulocyte-colony stimulating factors (G-CSFs) in subsequent cycles) studies Observational studies RCT s Expert opinion RCT s B A2 D A2 1 The recommendations from the referenced guidelines are literally presented in this table. The level of evidence is attributed by the authors of this report. 140

141 Additional evidence Chemotherapy for recurrent and stage IVB Primary studies Study ID Method Patiënt characteristics Monk 2009 Cella 2010 Design: RCT 4 arms Research funding: none Setting: one hospital Sample size: o 513 patiënts enrolled in RCT with 2 arms early closure for futility o 472 patiënts enrolled in RCT with 4 arms 434 patiënts evaluable for efficacy Duration: 12 months Eligibility criteria: o Stage IVB, recurrent, or persistent cervical cancer o Squamous, adenosquamous and adenocarcinoma o Confirmed by biopsy or CT/MRI if lesion > 3 cm o GOG performance status 0-1 o adequate hepatic, renal, and bone marrow function, no history of prior chemotherapy for metastatic disease Intervention(s) 1. Intervention(s) VC (n=108): vinorelbine 30mg/m 2 on days 1 and 8 plus cisplatin 50 mg/m 2 on day 1 every 3 weeks; GC (n=112): gemcitabine 1,000 mg/m 2 on days 1 and 8 plus cisplatin 50 mg/m 2 on day 1 every 3 weeks; TC (n=111): topotecan 0.75 mg/m 2 on days 1, 2, and 3 plus cisplatin 50 mg/m 2 on day 1 every 3 weeks. 2. Comparator(s) PC (n=103): paclitaxel 135mg/m 2 over 24 hours plus cisplatin 50mg/m 2 on day 2 every 3 weeks; Results primary outcome Median Overall survival PC: months (95%CI months, unadjusted for multiplicity). VC: 9.99 months (95%CI months) HR 1.15 (95%CI ) GC: months (95%CI months) HR 1.32 (95%CI ) TC: months (95%CI months) HR 1.26 (95%CI ) Median progressionfree survival PC: 5.82 months (95%CI months, unadjusted Results secondary and other outcome(s) Toxicity Comparable rates of adverse events between arms except for : Grade 3 leucopenia: 43% (GC), 63% (PC), 68% (VC), 71% (TC) ; p< Grade 3 neutropenia: 42% (GC), 78% (PC), 78% (VC), 83% (TC); p< Grade 3 thrombocytopenia: 28% (GC), 7% (PC), 7.5% (VC), 35% (TC); p< Grade 3 anaemia : 34% (GC), 17% (PC), 29% (VC), 35% (TC); p=0.02 Critical appraisal of study quality Level of evidence: B Results critical appraisal No information about blinding No information about comparability of treatments 141

142 Study ID Method Patiënt characteristics Intervention(s) Results primary outcome for multiplicity). VC: 3.98 months (95%CI months) HR 1.36 (95%CI ) GC: 4.70 months (95%CI months) HR 1.39 (95%CI ) TC: 4.57 months (95%CI months) HR 1.27 (95%CI ) Results secondary and other outcome(s) Grade 3 infection: 9% (GC), 13% (PC), 7.5% (VC), 5% (TC); p=0.04 Grade 2 alopecia: 54% (PC), 9% (VC), 7% (GC) 26% (TC) (P<.0001). Quality of life No significant differences for QoL, neuropathy or pain between arms Critical appraisal of study quality Mountzios 2009 Design: RCT 2 arms Setting: outpatiënt administration Sample size: o 153 patiënts enrolled in RCT 149 eligible patiënts Median follow-up : 57.3 months (range 4 96 months) Eligibility criteria: histologically documented primary metastatic or recurrent carcinoma of the uterine cervix No previous chemotherapy for advanced disease with the exception of prior cisplatin as radiation sensitizer ECOG performance status 0-2 Adequate hepatic, renal, and bone 1. Intervention o ITP : ifosfamide 1.5 g/m 2, daily, on days cisplatin 70 mg/m 2 on day 2 + paclitaxel 175 mg/m 2 on day 1 2. Comparator o IP : ifosfamide 1.5 g/m 2, daily, on days cisplatin 70 mg/m 2 on day 2 Complete response ITP: 25%; 95%CI 16%-36% IP: 11%; 95%CI 5%- 20% P=0.033 Partial response ITP: 34%; 95%CI 24%-46% IP: 22%, 95%CI 13%-33% P = Overall response ITP vs. IP: 59% Median PFS ITP vs. IP: 7.9 (95%CI months) vs. 6.3 months (95%CI months), P = Median OS ITP vs. IP: 15.4 (95%CI months) vs.13.2 months (95%CI months), P = Level of evidence: B Results critical appraisal No information about technique for randomisation Blinding of outcome evaluation ITT analysis Phase II trial No loss to follow-up 142

143 Study ID Method Patiënt characteristics marrow function Exclusion criteria: brain metastases, active infection, serious concurrent medical illnesses and preexisting peripheral neuropathy Characteristics of patiënts o Median age: (range (28-75) o Majority: squamous cancer o FIGO Stage at diagnosis: I-IV Intervention(s) Results primary outcome (95%CI 47%-70%) vs. 33% (95%CI 29%-45%) P = Results secondary and other outcome(s) HR for relapse or progression 0.70 (P = 0.046) HR for death 0.75 (P = 0.124) Toxicity Any grade stomatitis: 0% in IP vs. 10% in ITP P = Any grade neurotoxicity: 11% in IP vs. 43% in ITP, P < Critical appraisal of study quality Abbreviations: CI: confidence interval; CT/MRI: computed tomography/magnetic resonance imaging; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; GOG: Gynecological Oncology Group; HR: hazard ratio; ITT: intent-to-treat; OS: overall survival; PFS: progression-free survival; RCT: randomized controlled trial 143

144 Vraag 6: Wat zijn de behandelingsmogelijkheden bij seksueel disfunctioneren na behandeling voor cervixcarcinoom Guidelines Reference Search date Recommendations Evidence base Level of evidence SIGN Women should be offered a vaginal stent or dilator to prevent post-radiotherapy Case series C vaginal complications Information about female sexual function should be offered to patiënts by a relevantly RCT A2 trained healthcare professional using a model of care that involves addressing motivational issues and teaching behavioural skills Patiënts should be offered support sessions by a designated member of their care RCT of poor quality B team, as soon as possible after treatment, which my include one or more of the following: - Relaxation - Personalised information about their disease and treatment - Emotional support and care Topical oestrogens or benzydamine douches may be considered to alleviate postradiotherapy vaginal complications RCT of poor quality B Systematic reviews I Study ID II Method III Patiënt characteristics IV Intervention(s) V Results primary outcome VI Results secondary outcome Miles Design: systematic review - Sources of funding: none mentioned - Search date: January Searched databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, PsycINFO AMED, CINAHL National Health Service Research Register - Included study designs: RCT - Number of included studies: 1 - Eligibility criteria:patiënts undergoing interventions for sexual dysfunction following treatments for cancer Vaginal oestrogen versus placebo Sexual vaginal intercourse (self reported) (treatment N=26/44; control N=30/49) odds ratio(m- H, fixed, 95% CI) 0.91 [0.40, 2.10] Dyspareunia (self reported) (treatment N=20/26; control N=14/30) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 3.81 [1.19, 12.16] Severe dyspareunia (self reported) (treatment N=0/26; control N=6/30) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 0.07 [0.00, 1.33] VII Critical appraisal of review quality Level of evidence: B Most assessed interventions were for males treated for prostate carcinoma, only one study in women identified, same study as Flynn 2009 with a different presentation 144

145 I Study ID II Method III Patiënt characteristics IV Intervention(s) V Results primary outcome VI Results secondary outcomes Flynn Design: systematic review - Sources of funding: none mentioned - Search date October Searched databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE,, and PsycINFO - Included study designs: RCT - Number of included studies: 5 - Eligibility criteria: primary malignancy of the female genital tract aged over 16 years - demonstrable psychosexual dysfunction or distress at entry to the study. These could include the DSM-IV diagnoses of Dyspareunia (302.76), Female Orgasmic Disorder (302.73), Female Sexual Arousal Disorder (302.72), Hypoactive Sexual Desire Disorder (302.71), Sexual Aversion Disorder (302.79) and Vaginismus (306.51) Vaginal oestrogen versus placebo Brachytherapy 0.4Gy/Hr versus 0.8Gy/Hr Clinical nurse specialist versus standard care Dyspareunia in all patiënts:(n = 93) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 0.33 [0.11, 0.93] Dyspareunia in sexually active(n =56) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 0.26 [0.08, 0.84] Dyspareunia in all patiënts (n=204) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 0.37 [0.15, 0.93] Dyspareunia at 25 months post treatment (n=204) odds ratio (M- H, fixed, 95% CI) 0.39 [0.07, 2.05] Not sexually active (n=36) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 0.63 [0.17, 2.36] Previously active, unsatisfactory now (n =20) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 0.03 [0.00, 0.37] VII Critical appraisal of review quality Level of evidence: B One trial suggested a short-term benefit for the use of vaginal dienoestrol in women after pelvic radiotherapy (NNT = 4). Another trial suggested a short-term benefit for one regime of low dose-rate brachytherapy. Studies of a Clinical Nurse Specialist intervention, Psychoeducational Group Therapy and a Couple- Coping intervention did not show any significant benefit. All studies were of poor methodological quality. There was no convincing evidence to support the use of any intervention 145

146 I Study ID II Method III Patiënt characteristics IV Intervention(s) V Results primary outcome Miles 2010 Johnson 2010 (two reports of the same systematic review) - Design: systematic review - Sources of funding: none mentioned - Search date: January Searched databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, PsycINFO AMED, CINAHL National Health Service Research Register - Included study designs: RCT - Number of included studies: 1 - Eligibility criteria Patiënts undergoing interventions for sexual dysfunction following treatments for cancer Psychoeducational support for the use of dilation Other non randomised studies Sexual functional score after 3 months mean difference (IV, fixed, 95% CI) 0.04 [ 0.03, 0.11] Sexual functional score after one year mean difference (IV, fixed, 95% CI) 0.01 [ 0.07, 0.05] One comparative unmatched trial showed no advantage from inserting mitomycin C One retrospective report implied that dilation lowered stenosis rates, but the control group was not comparable VI Results secondary outcomes Case reports described vaginal fistulas or psychological morbidity A report of five women implied that stenosis can be treated by dilation many years after radiotherapy. One uncontrolled observational report involving 89 women showed that the median vaginal length 6 10 weeks after therapy was measured at 6 cm, but women tolerated a 9 cm measurer after 4 months of dilation experience VII Critical appraisal of review quality Level of evidence: C No RCT with a direct comparison was identified, only one small trial involving support identified Authors concluded that there was insufficient evidence supporting dilation 146

147 147

148 Bijlage 11 Tabellen overige overwegingen Uitgangsvraag 1 Tabel overige overwegingen CT Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? Tabel overige overwegingen MRI B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie 1. Veiligheid Ja 1 Versterkt conclusie om geen CT uit te voeren 2. Patiënten perspectief 3. Professioneel perspectief 4. Kosten effectiviteit Nee Nee Nee Nvt Nvt Nvt 5. Organisatie Nee Nvt 6. Maatschappij Nee Nvt Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst 1. Veiligheid Nee Nvt C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie 2. Patiënten perspectief 3. Professioneel perspectief 4. Kosten effectiviteit Nee Nvt Ja 1 Neutraal Nee Nvt 5. Organisatie Nee Nvt 6. Maatschappij Nee Nvt

149 1 Tabel overige overwegingen PET(CT) Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie 1. Veiligheid Ja Verzwakt, blijft dezelfde richting 2. Patiënten perspectief 3. Professioneel perspectief 4. Kosten effectiviteit Nee Nvt Ja 1 Neutraal Ja 5. Organisatie Ja Neutraal 6. Maatschappij Nee Nvt Verzwakt, blijft dezelfde richting Uitgangsvraag 2 Tabel overige overwegingen Conisatie Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie 1. Veiligheid Ja Versterkt 2. Patiënten perspectief 3. Professioneel perspectief 4. Kosten effectiviteit Ja Ja Ja Versterkt Versterkt Versterkt 5. Organisatie Ja Versterkt 6. Maatschappij Ja Versterkt

150 1 Tabel overige overwegingen Conisatie met pelviene lymfklierdissectie Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie 1. Veiligheid Ja Neutraal 2. Patiënten perspectief 3. Professioneel perspectief 4. Kosten effectiviteit Ja Ja Ja Neutraal Neutraal Neutraal 5. Organisatie Ja Neutraal Maatschappij Nee Nvt Tabel overige overwegingen radicale trachelectomie Items A) Wordt het item B) De geselecteerde C) Van de geselecteerde meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst items aangeven welk effect het heeft op de conclusie 1. Veiligheid Ja Neutraal 2. Patiënten perspectief 3. Professioneel perspectief 4. Kosten effectiviteit Ja Ja Ja Versterkt Verzwakt, blijft dezelfde richting Neutraal 5. Organisatie Ja Verzwakt, blijft dezelfde 6. Maatschappij Nee Nvt richting 150

151 Uitgangsvraag 3 Tabel overige overwegingen Postoperatieve chemoradiatie Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst 1. Veiligheid Ja Neutraal C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie 2. Patiënten perspectief Nee Nvt 3. Professioneel perspectief 4. Kosten effectiviteit Ja Nee Verzwakt chemoradiotherapie schema, blijft dezelfde richting Nvt 5. Organisatie Nee Nvt Maatschappij Nee Nvt Uitgangsvraag 4 Tabel overige overwegingen reguliere follow up Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst 1. Veiligheid Ja Neutraal C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie 2. Patiënten perspectief Ja Neutraal 3. Professioneel perspectief Ja Follow-up < 1-2 jaar neutraal Follow-up > 2 jaar: negatief 4. Kosten effectiviteit Ja Negatief 5. Organisatie Ja Neutraal 6. Maatschappij Ja Neutraal

152 Uitgangsvraag 5 Tabel overige overwegingen Lokaal recidief zonder eerdere radiotherapie Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst 1. Veiligheid Ja 4 Versterkt C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie 2. Patiënten perspectief Ja 1 Versterkt 3. Professioneel perspectief Ja 2 Neutraal 4. Kosten effectiviteit Ja 3 Versterkt 5. Organisatie Nee Neutraal 6. Maatschappij Nee Neutraal Tabel overige overwegingen Lokaal recidief na eerdere bestraling Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst 1. Veiligheid Nee 5 Neutraal C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie 2. Patiënten perspectief 3. Professioneel perspectief 4. Kosten effectiviteit Ja 1 Versterkt Ja 2 Versterkt Nee 6 Neutraal 5. Organisatie Ja 4 Neutraal Maatschappij Ja 3 Versterkt 152

153 1 2 Tabel overige overwegingen Recidief op afstand, al dan niet met lokaal recidief Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst 1. Veiligheid Ja Versterkt 2. Patiënten perspectief Ja C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie Versterkt 3. Professioneel perspectief Nee Nvt 4. Kosten effectiviteit Nee Nvt 5. Organisatie Ja Versterkt 6. Maatschappij Nee Nvt Uitgangsvraag 6 Tabel overige overwegingen medicatie Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie 1. Veiligheid Ja Oestrogeentoediening: neutraal 2.Patiënten perspectief Nee Nvt Professioneel perspectief 4. Kosten effectiviteit Ja Nee Oestrogeentoediening: neutraal Benzydamine douches: verzwakt, blijft dezelfde richting 5. Organisatie Nee Benzydamine douches: verzwakt, verandert van richting Nvt 6. Maatschappij Nee Nvt 153

154 1 2 3 Tabel overige overwegingen Vaginale dilatatie Items A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling? B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie 1. Veiligheid Ja 1 Verzwakt, blijft dezelfde richting 2. Patiënten perspectief Ja 2 Verzwakt, blijft dezelfde richting 3. Professioneel perspectief 4. Kosten effectiviteit Ja 3 Neutraal Nee Nvt 5. Organisatie Nee Nvt 6. Maatschappij Nee Nvt

155 1 Bijlage 12 Voorbeeld nazorgplan cervixcarcinoom Persoonsgegevens Naam patiënt: Geboortedatum Adres: Telefoon / Contactgegevens Naam hoofdbehandelaar: Gynaecoloog (naam) Naam eerste aanspreekpersoon: bijv. nurse practitioner (naam) Telefoon / Naam huisarts: Huisarts (naam) Data opstellen Nazorgplannen Datum start Nazorgplan: Data Nazorgplannen in nazorgfase: Datum Nazorgplan bij heroverweging/beëindiging nazorg: Informatie kanker, behandeling, gevolgen Diagnostiek Datum Diagnostisch onderzoek Resultaat MRI (op indicatie) PET/CT (op indicatie) X-thorax (op indicatie) Diagnose Datum definitieve PA Stagering Histologie Kankerbehandeling Operatie Radiotherapie Chemotherapie Hyperthermie Anders Data Behandelaar Gynaecoloog (naam) Radiotherapeut (naam) Internist-oncoloog (naam) Internist-oncoloog (naam) / Radiotherapeut (naam) Behandeling Familiehistorie kanker, erfelijkheid Comorbiditeit, andere ziekten Soort Diabetes Hart-/vaatziekten COPD Osteoporose Anders Data Behandelaar Behandeling Complicaties kanker Soorten Data Behandelaar Behandeling Mogelijke gevolgen kanker(behandeling) Algemeen bij cervixcarcinoom Bij operatie Bij chemotherapie Bij radiotherapie Anders Kankerdetectie: Algemeen lichamelijk en gyneacologisch onderzoek Laboratorium onderzoek: Beeldvormend onderzoek: CT/ MRI/PET/X-thorax Signalering gevolgen kanker: instrumenten Seksuele dysfunctie, infertiliteit, vervroegde overgang, chronische vermoeidheid, psychische problemen Lymfoedeem, klachten van het bewegingsapparaat Neuropathie, misselijkheid, braken, infecties Blaas- en darmproblemen Aanbevolen nazorgschema datum datum datum datum datum datum datum zorgverlener Januari 2011 Bij klachten Bij klachten April 2011 Juli 2011 Oktober 2011 Jan uari 2012 Mei 2012 September 2012 Gynaecoloog of afwisselend gynaecoloog en radiotherapeut Gynaecoloog Gynaecoloog 155

156 Lastmeter > distress VAS > vermoeidheid CES-D > motionele problemen PSK > fysieke problemen Bij afronden primaire behandeling en bij heroverweging na 1 jaar. Zie voor gebruik richtlijn Detecteren behoefte psychosociale zorg Zie voor gebruik richtlijn Oncologische revalidatie Zie voor gebruik richtlijn Oncologische revalidatie Zie voor gebruik richtlijn Oncologische revalidatie Bij de volgende signalen/klachten contact opnemen met: Mogelijke signalen van kanker: pijn lokaal in bekken of uitstralend naar rug of benen, vaginaal bloedverlies, veranderde of toegenomen /afscheiding, toename of ontstaan van lymfoedeem benen, thrombosebeen Zelfsignalering klachten en contactpersonen Gynaecoloog/ Radiotherapeut/ Nurse practitioner telefoon / Late effecten van behandeling: zorgverlener telefoon / Lymfoedeem Nurse practitioner/ Gynaecoloog Blaasproblemen Nurse practitioner/ Gynaecoloog/ Radiotherapeut Darmproblemen Nurse practitioner/ Gynaecoloog/ Radiotherapeut Algemene problemen zorgverlener telefoon / Relaties met partner en gezin, sociale contacten Maatschappelijke participatie Arbeidsparticipatie Huisarts Huisarts/arbo arts Huisarts/arbo arts Financiële problemen Huisarts Aanpak gevolgen van kanker Signalering Datum Conclusie Advies, behandeling: Verwijzing: datum, zorgverlener, aanvullende diagnostiek, behandeling Monitoring, vervolg: Signaleringsinstrument Datum Conclusie Advies, behandeling: Verwijzing: datum, zorgverlener, aanvullende diagnostiek, behandeling Monitoring, vervolg: Ondersteuning zelfzorg Voorlichtingsmaterialen: Folders: NVOG patiëntenvoorlichting baarmoederhalskanker, KWF brochure baarmoederhalskanker, Verder leven met kanker, Vermoeidheid na kanker, Als kanker meer is dan je aankunt, Kanker en hoe moet het nu met de kinderen, Voeding en kanker, Kanker en seksualiteit. Websites: Advies zelfzorg Leefstijladvies en -interventies Stop met roken interventie: datum Aantekeningen patiënt datum Interdisciplinaire overdracht Nazorg besproken in MDO Overdracht naar verpleegkundig specialist gynaecologie Overdracht naar huisarts 156

157 Bijlage 13 Actualisatie Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal 5 jaar na vaststelling) wordt vanuit het IKNL bewaakt. 157