Patiënten met aneurysmata en osteoartritis

Transcriptie

1 Klinische les Patiënten met aneurysmata en osteoartritis Geen syndroom van Marfan, maar wat dan? Denise van der Linde, Ingrid M.B.H. van de Laar, Adriaan Moelker, Marja W. Wessels, Aida M. Bertoli-Avella en Jolien W. Roos-Hesselink + Gerelateerd artikel Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6085 K L I N I S C H E P R A K T I J K Dames en Heren, Aortale aneurysmata en dissecties kunnen voorkomen in het kader van een genetisch syndroom, zoals het syndroom van Marfan. 1-3 Recentelijk werd een nieuw syndroom met aneurysmata beschreven: het aneurysma-osteoartritissyndroom. 4 Dit syndroom erft autosomaal dominant over en kenmerkt zich door het voorkomen van aneurysmata, tortuositas en dissecties door de gehele vaatboom in combinatie met vroegtijdige artrose in diverse gewrichten, craniofaciale afwijkingen, en skelet- en huidafwijkingen. 4-6 Patiënten met aneurysma-osteoartritissyndroom worden vaak ten onrechte aangemerkt en klinisch gevolgd als Marfan-patiënten. Vanwege het agressievere karakter van het aneurysma-osteoartritissyndroom en de bijkomende afwijkingen is het cruciaal om de juiste diagnose te stellen. In deze klinische les beschrijven we aan de hand van 3 casussen het klinisch beeld en de behandelopties, en benadrukken we het belang van uitgebreide diagnostiek. Erasmus MC, Rotterdam. Afd. Cardiologie: drs. D. van der Linde, MSc, onderzoeker; prof.dr. J.W. Roos-Hesselink, cardioloog. Afd. Klinische Genetica: dr. I.M.B.H. van de Laar, dr. M.W. Wessels en dr. A.M. Bertoli-Avella, klinisch genetici. Afd. Radiologie: dr. A. Moelker; interventieradioloog. Contactpersoon: prof.dr. J.W. Roos-Hesselink (j.roos@erasmusmc.nl). Patiënt A, een 38-jarige man, meldde zich 7 jaar geleden bij de huisarts. Hij maakte zich zorgen, omdat in korte tijd 2 ooms op jonge leeftijd 35 en 47 jaar oud overleden waren aan de gevolgen van een type-a-aortadissectie. Patiënt was op dat moment klachtenvrij. Zijn voorgeschiedenis vermeldde osteochondritis dissecans aan de rechter knie, waarvoor hij op 16-jarige leeftijd geopereerd was, en een bilaterale liesbreukoperatie op 32-jarige leeftijd. In verband met een marfanoïde habitus werd hij verwezen naar de polikliniek Klinisch Genetica en vervolgens doorgestuurd voor cardiovasculaire analyse. Zodoende werd een aneurysma van de A. lienalis met een diameter van 60 mm geconstateerd (figuur 1), waarvoor patiënt een resectie met een end-toend -anastomose onderging. Daarnaast werden verwijdingen gevonden in de aortawortel, A. hepatica, A. vertebralis, A. iliaca communis en in de sifon van de A. carotis interna. 2 jaar later bleek de diameter van de aortawortel duidelijk te zijn toegenomen tot 45 mm (figuur 2 en 3). Daarop onderging patiënt met succes een electieve aortaklepsparende vervanging van de aortawortel. 4 jaar later meldde patiënt zich op de Spoedeisende Hulp met buikpijn. Een CT-scan van het abdomen liet zien dat de diameter van het aneurysma van de A. hepatica dextra in 1 jaar was toegenomen van 11 tot 18 mm. Vanwege deze snelle groei werd overgegaan tot het percutaan plaatsen van een gevoerde stent. Na enkele maanden werd ter controle opnieuw een CT-scan gemaakt. Deze toonde een geslaagde procedure, maar ook een snel NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5588 1

2 K L I N I S C H E P R A K T I J K aneurysma linker nier abdominale aorta rechter nier FIGUUR 1 CT-scan van patiënt A met een aneurysma van de A. lienalis met een diameter van 60 mm (aanzicht vanuit rechts dorsaal). groeiend fusiform aneurysma van de A. gastrica sinistra met een diameter van 13 mm. Patiënt onderging hiervoor embolisatie van het aneurysma. Naast vasculaire afwijkingen, was patiënt bekend met een fladderende ( billowing ) mitralisklep en artrose van diverse gewrichten, namelijk het carpometacarpale(cmc)- gewricht van de duim, het metacarpofalangeale gewricht van de duim, wijsvinger en middelvinger, het scafo-trapezo-trapezoïdale(stt)-gewricht, de kniegewrichten en de wervelkolom. DNA-onderzoek toonde geen mutaties voor de destijds bekende syndromale en niet-syndromale vormen van aneurysmata. In de daarop volgende jaren overleden plotseling zijn tweelingzus, zijn broer, een achternicht en zijn moeder op respectievelijk 39-, 41-, 52- en 69-jarige leeftijd, waarschijnlijk aan de gevolgen van een type-a-aortadissectie. verwijde aortawortel rechter ventrikel aortaklep linker ventrikel linker atrium FIGUUR 2 Echocardiogram van patiënt A met verwijde aortawortel tot een diameter van 45 mm. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5588

3 truncus brachiocephalicus A. subclavia sinistra A. carotis communis sinistra arcus aortae K L I N I S C H E P R A K T I J K aorta ascendens aorta descendens verwijde aortawortel linker ventrikel FIGUUR 3 CT-scan van patiënt A met verwijde aortawortel tot een diameter van 45 mm. Middels uitgebreid DNA-onderzoek in de familie naar het locus voor het aneurysma-osteoartritissyndroom werd 3 jaar geleden een pathogene mutatie in het SMAD3-gen geïdentificeerd die de oorzaak was van de aortadissecties en het plotse overlijden van zijn familieleden. Bij uitgebreid familieonderzoek werden bij verschillende, nog levende familieleden vaatafwijkingen vastgesteld. De 44-jarige zus van patiënt werd gediagnosticeerd met een chronische type-b-aortadissectie en 2 neven van 29 en 32 jaar met intracraniële aneurysmata. 3 neven en 1 nicht die respectievelijk 18, 21, 32 en 34 jaar waren, ondergingen een aortaklepsparende vervanging van de aortawortel wegens dilatatie van de aortawortel. Patiënt B, een 45-jarige vrouw, werd door haar huisarts verwezen naar de polikliniek Klinische Genetica vanwege de verdenking op het syndroom van Marfan. Haar zus en broer waren op respectievelijk 36- en 42-jarige leeftijd plotseling overleden aan de gevolgen van een type-a-aortadissectie. Haar vader was op 62-jarige leeftijd overleden aan de gevolgen van een type-b-aortadissectie. Patiënte had 6 jaar geleden een electieve vervanging van de aortawortel ondergaan, omdat deze verwijd was tot een diameter van 53 mm. DNA-onderzoek van het FBN1- gen toonde geen afwijkingen. Bij herhaald DNA-onderzoek werd 3 jaar later een pathogene mutatie in het SMAD3-gen geïdentificeerd die de oorzaak was van de familiaire aneurysmata en aortadissecties. Een CT-angiografie toonde kronkeling (tortuositas) en verlenging (elongatie) van de abdominale aorta en van de vertebrale en de iliacale arteriën, maar geen aneurysmata. Vanwege gewrichtsklachten werd patiënte verwezen naar de orthopeed. Deze constateerde artrose van de knie, een scheur in de laterale meniscus, osteochondritis dissecans in de laterale condyl van het femur, spondylolysis en intervertebrale discusdegeneratie. Patiënt C, een 55-jarige vrouw, was sinds 16 jaar poliklinisch onder controle bij de cardioloog vanwege verdenking op het syndroom van Marfan. Echocardiografie had destijds een geringe dilatatie van de aortawortel en een duidelijke mitralisklepprolaps laten zien. Van haar 3 broers 34, 40 en 44 jaar waren er 2 vermoedelijk aan een type-a-aortadissectie en 1 aan een bewezen carotisdissectie overleden. 2 jaar geleden werd bij patiënt een pathogene mutatie in het SMAD3-gen vastgesteld die de onderliggende oorzaak was van de vasculaire problematiek in de familie. CT-angiografie ter controle toonde een fusiform aneurysma van de A. lienalis met een diameter van 21 mm en een geringe verwijding van de aortawortel tot een diameter van 38 mm. Daarnaast werden beiderzijds elongatie NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5588 3

4 K L I N I S C H E P R A K T I J K en kaliberwisselingen van de A. carotis interna en van de A. vertebralis gezien. Vanwege het stabiele karakter van de gedilateerde aortawortel werd besloten om hiervoor een expectatief beleid te voeren. Het aneurysma van de A. lienalis werd percutaan behandeld met coils en applicatie van histoacryllijm. Patiënte gaf aan dat zij langdurig fysiotherapie kreeg, omdat zij al 25 jaar lang pijn had aan handen, knieën en rug. Röntgenfoto s toonden artrose in de CMC-1- en de kniegewrichten, een convexe scoliose rechts lumbaal, spondylosis en spondylolisthesis graad 1 ter hoogte van Lv-Si. Beschouwing De 3 casussen illustreren het agressieve karakter van het aneurysma-osteoartritissyndroom en de variëteit aan afwijkingen hierbij. Terwijl aneurysmata bij het syndroom van Marfan vooral voorkomen in de aorta, kunnen bij het aneurysma-osteoartritissyndroom alle arteriën aangedaan zijn. 5 Het vroegtijdig optreden van artrose maakt klinisch onderscheid mogelijk tussen het aneurysma-osteoartritissyndroom en andere syndromen met aneurysmata, zoals het syndroom van Marfan, Loeys-Dietz of Ehlers-Danlos (tabel). 6 Etiologie Het aneurysma-osteoartritissyndroom wordt veroorzaakt door een pathogene mutatie in het SMAD3-gen dat gelokaliseerd is op chromosoom 15q Dit gen codeert voor het SMAD-eiwit dat een belangrijke rol speelt in de signaaltransductie waar transformerende groeifactor(tgf)-β bij betrokken is. 1 Op dit moment is het nog onbekend hoe de mutaties, die ogenschijnlijk leiden tot een verlies van functie, een verhoogde TGF-βexpressie tot gevolg hebben. Dit paradoxale fenomeen is ook beschreven in andere bindweefselaandoeningen, met als bekendste voorbeeld het syndroom van Marfan. 4 Waarschijnlijk beïnvloeden de mutaties diverse belangrijke functies van het signaaltransductiesysteem, zowel pre- als postnataal; dit heeft diverse klinische consequenties, zoals congenitale hartafwijkingen, aneurysmata en artrose. Histopathologisch onderzoek van de aortawand kenmerkt zich door fragmentatie en verlies van elastinevezels, mucoïde mediadegeneratie en accumulatie van collageen. 4 Het aneurysma-osteoartritissyndroom erft autosomaal dominant over. Mutaties in het SMAD3-gen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 2% van de familiaire aortale aneurysmata en dissecties. 7 Momenteel is het nog onbekend hoe vaak het aneurysma-osteoartritissyndroom in Nederland voorkomt. Klinisch beeld Het klinisch beeld van het aneurysma-osteoartritissyndroom is zeer heterogeen. De symptomen kunnen variëren van slechts een bifide uvula tot multipele aortale aneurysmata, aortadissecties en plotse dood op jonge leeftijd. 6 Er is een leeftijdsafhankelijk fenotype, aangezien de ernst van de afwijkingen toeneemt met de leeftijd. 6 De hoge mortaliteit wordt vooral veroorzaakt door aortadissecties. 5 Op (zoeken op A5588) is aanvullend beeldmateriaal te zien van aortadissecties. Aortadissecties kunnen al optreden bij relatief gering toegenomen vaatdoorsneden: thoracaal bij mm en abdominaal vanaf 23 mm. 5 TABEL Syndromen waarbij aortalae aneurysmata kunnen voorkomen syndroom overerving gen eiwit voorbeelden van geassocieerde afwijkingen Marfan AD FBN1 fibrilline-1 mitralisklepprolaps, ectopia lentis en skeletafwijkingen Loeys-Dietz AD TGFBR1, TGFBR2 en TGF-β2 TGF-β-receptor type 1 en 2 gegeneraliseerde arteriële tortuositas en aneurysmata, bifide uvula en craniofaciale afwijkingen of dysmorfieën Ehlers-Danlos type IV AD COL3A1 collageen type 3 zeer fragiele arteriën met hoog risico op dissecties en rupturen, gelaatsafwijkingen, darm en uterus rupturen, en kwetsbare huid aneurysma-osteoartritis AD SMAD3 SMAD3 gegeneraliseerde arteriële tortuositas en aneurysmata, cardiale afwijkingen en craniofaciale, gewrichts- en skeletafwijkingen cutis laxa type Ib AR FBLN-4 fibuline-4 zeer rekbare huid, emfyseem, kwetsbare botten en gewrichtsafwijkingen arteriële tortuositas AR SLC2A10 glucosetransporter arteriële tortuositas en aneurysmata, gelaats- en gewrichtsafwijkingen type 10 Turner* bicuspide aortaklep, coarctatio aortae, kleine gestalte, en webbed nek * Betreft een monosomie van het X-chromosoom met als genotype X0. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5588

5 Meer dan 70% van de patiënten met het aneurysmaosteoartritissyndroom heeft een aneurysma ter hoogte van de sinus van Valsalva. 5 Aneurysmata komen ook frequent voor op andere locaties, zoals de abdominale aorta, de A. vertebralis en de iliacale, viscerale en intracraniële arteriën. 5,8,9 Op (zoeken op A5588) is hiervan aanvullend beeldmateriaal te zien, waaronder 2 filmpjes. Bij ongeveer de helft van de patiënten verlopen de arteriën in een abnormaal, kronkelig patroon. 5 Naast de vasculaire afwijkingen komen hartaandoeningen zoals mitralisklepprolaps, mitralisinsufficiëntie, atriumfibrilleren, linkerventrikelhypertrofie en aangeboren hartafwijkingen regelmatig voor. 5 Gewrichtsklachten zijn vaak de eerste klinische uiting van het syndroom. 4 Bijna alle patiënten hebben radiologisch bewezen artrose. 4,6 In een cohort van 45 patiënten met het aneurysma-osteoartritissyndroom was bij het stellen van de diagnose artrose de gemiddelde leeftijd 42 jaar; de jongste patiënt was 12 jaar. 4,6 Bij 75% van de patiënten zijn 2 of meer gewrichten aangedaan. De wervelkolom, handen, polsen en knieën zijn het frequentst aangedaan, maar ook andere gewrichten kunnen betrokken zijn in het ziekteproces. Meer dan de helft van de patiënten krijgt op jonge leeftijd niet-traumatische osteochondritis dissecans, vooral in de knie. Meniscusafwijkingen komen voor bij ongeveer een derde van de patiënten. Hyperlaxiteit (Beighton-score 5) wordt vaak gezien bij patiënten met het syndroom van Marfan, maar dit komt slechts bij 10% van de patiënten met het aneurysmaosteoartritissyndroom voor. Op (zoeken op A5588) is aanvullend beeldmateriaal te zien van gewrichtsafwijkingen Naast de cardiovasculaire afwijkingen en gewrichtsafwijkingen is het aneurysma-osteoartritissyndroom geassocieerd met andere kenmerken die vaker bij bindweefselaandoeningen voorkomen, zoals scoliose, platvoeten, striae, spataderen, lies- en navelbreuken, en uterus-, blaas- of darmverzakkingen. 4,6 Craniofaciale kenmerken, zoals wijd uit elkaar staande ogen (hypertelorisme), zijn vaak in beperkte mate aanwezig en kunnen gemakkelijk gemist worden. 4,6 Daarnaast heeft circa 50% van de patiënten een hoog gehemelte of een abnormale uvula, namelijk breed, gespleten of bifide. 6 Diagnostiek De diagnose aneurysma-osteoartritissyndroom wordt gesteld op basis van het klinisch beeld in combinatie met het aantonen van een pathogene mutatie van het SMAD3- gen. Bij een vermoeden op het syndroom is verwijzing naar de afdeling Klinische Genetica noodzakelijk. Het is cruciaal om het ziektebeeld in een vroeg stadium te herkennen. Patiënten zijn echter initieel vaak asymptomatisch. Het uitvragen van gewrichtsklachten en andere klachten die passen bij bindweefselaandoeningen, en een uitgebreide familieanamnese zijn belangrijk. Bij het lichamelijk onderzoek dient men in het bijzonder aandacht te besteden aan eventuele gewrichtsafwijkingen, skeletafwijkingen en craniofaciale afwijkingen. Een CT- of MRI-scan van hoofd tot pelvis is noodzakelijk om de uitgebreidheid en de locatie van aneurysmata, dissecties en tortuositas van de arteriën vast te stellen. 5 Transthoracale echocardiografie is geschikt om aangeboren hartafwijkingen, klepafwijkingen en linkerkamerhypertrofie op te sporen. 5 Vanwege de onvoorspelbare en soms snelle progressie van de vasculaire afwijkingen dienen patiënten na initiële diagnostiek intensief vervolgd te worden. 5 Op (zoeken op A5588) zijn klinische aanbevelingen te vinden voor cardiovasculair onderzoek bij patiënten met het aneurysma-osteoartritissyndroom. Bij gewrichtsklachten zijn een verwijzing naar de orthopeed en het maken van röntgenfoto s aangewezen. Naast diagnostiek bij de patiënt zelf is erfelijkheidsadvies aan familieleden cruciaal om overige aangedane familieleden te identificeren en zo nodig profylactisch te behandelen. Indien kinderen van een ouder met het aneurysmaosteoartritissyndroom geen presymptomatisch DNAonderzoek wensen, is het van belang om hen in ieder geval eenmalige screening op cardiovasculaire afwijkingen en periodieke controles aan te bieden, aangezien zij 50% kans hebben dat zij het syndroom hebben geërfd. Behandeling De zorg voor patiënten met het aneurysma-osteoartritissyndroom wordt idealiter uitgevoerd door een gespecialiseerd multidisciplinair team dat bestaat uit klinisch genetici, cardiologen, radiologen, neurologen, orthopedisch chirurgen en vaat- en thoraxchirurgen. 5 Omdat het syndroom recentelijk is ontdekt, zijn de therapeutische aanbevelingen vooral gebaseerd op consensus onder experts en op ervaringen uit de zorg voor patiënten met gelijksoortige genetische syndromen. Er is nog geen medicamenteuze behandeling die bewezen succesvol is. Nader onderzoek moet uitwijzen of bijvoorbeeld bètablokkers of angiotensine-receptorblokkers geschikt zijn om de groei van aneurysmata te remmen. 4 Het is bekend dat bij patiënten met het aneurysmaosteoartritissyndroom aortadissecties kunnen optreden in een minimaal gedilateerde aorta (40-45 mm) en dat de diameter van de aorta onverwacht snel kan toenemen. 5,10 Daarom wordt een electieve aortaklepsparende vervanging van de aortawortel geadviseerd bij een diameter > 42 mm of bij een groei > 5 mm per jaar. 5,10 Aneurysmata van andere arteriën kunnen ook snel en onvoorspelbaar groeien, waardoor electieve vasculaire en endovasculaire interventies vroegtijdig overwogen moeten worden om K L I N I S C H E P R A K T I J K NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5588 5

6 K L I N I S C H E P R A K T I J K Leerpunten Het aneurysma-osteoartritissyndroom is een autosomaal dominant overervend syndroom dat veroorzaakt wordt door pathogene mutaties in het SMAD3-gen. Het syndroom kenmerkt zich door aneurysmata, tortuositas en dissecties van de gehele vaatboom in combinatie met vroegtijdige artrose, craniofaciale afwijkingen en skelet- en huidafwijkingen. Bij een vermoeden op het aneurysmaosteoartritissyndroom is DNA-onderzoek en uitgebreide cardiovasculaire screening met een CT- of MRI-scan van hoofd tot pelvis geïndiceerd, bij zowel de patiënt als bij familieleden met risico op de aandoening. Omdat aortadissecties al kunnen optreden bij een geringe dilatatie van de aorta en omdat de vaatdoorsnede snel en onverwachts kan toenemen, moeten electieve vasculaire en endovasculaire interventies vroegtijdig overwogen worden om rupturen te voorkomen. cardiovasculaire afwijkingen in combinatie met vroegtijdige gewrichtsklachten, skelet- en huidafwijkingen en geringe craniofaciale kenmerken. Tijdige herkenning van deze potentieel levensbedreigende aandoening en onderscheiding van andere syndromen waarbij aneurysmata kunnen optreden, is cruciaal: niet alleen voor de patiënt, maar ook voor diens familieleden. Daarom is het van belang om DNA-onderzoek naar het SMAD3-gen te verrichten bij alle patiënten met familiaire aortale aneurysmata of dissecties. Ook dient men bij patiënten met gewrichtsklachten op jonge leeftijd, met aneurysmata of met een positieve familieanamnese voor aortale aneurysmata, dissecties of plotse dood bedacht te zijn op het aneurysma-osteoartritissyndroom en nader onderzoek hiernaar te verrichten. Patiënten en artsen van diverse specialismen uit verschillende ziekenhuizen droegen bij aan de totstandkoming van dit artikel. Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld. rupturen te voorkomen. 9 Tot nu toe verliepen de operaties en interventies succesvol en werden deze niet gecompliceerd door weefselfragiliteit. 9,10 Dames en Heren, het aneurysma-osteoartritis -syndroom wordt gekenmerkt door uitgebreide en agressieve Aanvaard op 21 februari 2013 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5588 > Kijk ook op Literatuur 1 Lindsay ME, Dietz HC. Lessons on the pathogenesis of aneurysm from heritable conditions. Nature. 2011;473: Moltzer E, Essers J, van Esch JH, Roos-Hesselink JW, Danser AH. The role of the renin-angiotensin system in thoracic aortic aneurysms: clinical implications. Pharmacol Ther. 2011;131: Judge DP, Dietz HC. Marfan s syndrome. Lancet. 2005;366: Van de Laar IM, Oldenburg RA, Pals G, et al. Mutations in SMAD3 cause a syndromic form of aortic aneurysms and dissections with early-onset osteoarthritis. Nat Genet. 2011;43: Van der Linde D, van de Laar IM, Bertoli-Avella AM, et al. Aggressive Cardiovascular phenotype of aneurysms-osteoarthritis syndrome caused by pathogenic SMAD3 variants. J Am Coll Cardiol. 2012;60: Van de Laar IM, van der Linde D, Oei EH, et al. Phenotypic spectrum of the SMAD3-related aneurysms-osteoarthritis syndrome. J Med Genet. 2012;49: Regalado ES, Guo DC, Villamizar C, et al. Exome sequencing identifies SMAD3 mutations as a cause of familial thoracic aortic aneurysm and dissection with intracranial and other arterial aneurysms. Circ Res. 2011;109: Van der Linde D, Witsenburg M, van de Laar I, Moelker A, Roos- Hesselink JW. Saccular aneurysm within a persistent ductus arteriosus. Lancet. 2012;379:e33. 9 Van der Linde D, Verhagen HJ, Moelker A, et al. Aneurysmsosteoarthritis syndrome with visceral and iliac artery aneurysms. J Vasc Surg. 2013;57: Van der Linde D, Bekkers JA, Mattace-Raso FU, et al. Progression rate and early surgical experience in the new aggressive aneurysmsosteoarthritis syndrome. Ann Thorac Surg. 2013;95: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5588