Effect van behandeling met losartan op aortadilatatie bij volwassenen met het Marfan-syndroom*

Transcriptie

1 Effect van behandeling met losartan op aortadilatatie bij volwassenen met het Marfan-syndroom* Romy Franken, Alexander W. den Hartog, Teodora Radonic, Vivian de Waard, Janneke Timmermans, Arthur J. Scholte, Maarten P. van den Berg, Aeilko H. Zwinderman, Barbara J.M. Mulder en Maarten Groenink Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie Het bepalen van het effect van losartan op de snelheid van aortadilatatie bij volwassenen met het Marfan-syndroom. Gerandomiseerde, gecontroleerde klinische multicentrische trial. Volwassen Marfan-patiënten van de 4 Marfan-centra in Nederland met maximaal 1 aortaprothese werden gerandomiseerd tussen losartan 100 mg 1dd en geen additionele losartantherapie. Alle patiënten continueerden hun standaardbehandeling, die voornamelijk uit gebruik van bètablokkers bestond. De primaire uitkomstmaat was afname van de aortadilatatiesnelheid. Secundaire uitkomstmaten waren toename van aortavolume en incidentie van de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculair overlijden, aortadissecties en aortaoperaties. De trial werd geregistreerd in het Nederlands Trialregister (NTR1423). Er werden 233 patiënten geïncludeerd. Absolute aortadiameters werden gemeten aan het begin en aan het eind van de studie. Na 3 jaar was de aortaworteldilatatiesnelheid significant lager bij patiënten in de losartangroep vergeleken met patiënten in de controlegroep (0,77 mm/3 jaar (SD: 1,36) versus 1,35 mm/3 jaar (SD: 1,55); p = 0,014). De dilatatiesnelheid in het resterende aortatraject was vergelijkbaar in beide groepen. Er waren geen verschillen in de secundaire uitkomstmaten tussen beide groepen. Subanalyse van patiënten met een vóór de inclusie in de studie reeds chirurgisch vervangen aortawortel toonde dat in deze groep losartantherapie leidde tot een significante afname van de aortadilatatiesnelheid ter plaatse van de aortaboog in vergelijking met standaardbehandeling (0,50 mm/3 jaar (SD: 1,26) versus 1,01 mm/3 jaar (1,31); p = 0,033). Bij volwassen Marfan-patiënten vermindert losartantherapie de aortaworteldilatatiesnelheid. Na een aortaworteloperatie vermindert losartantherapie de aortadilatatiesnelheid ter plaatse van de aortaboog. * Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in European Heart Journal (2013;34: ) met als titel Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Afgedrukt met toestemming. AMC, Amsterdam. Afd. Cardiologie: drs. R. Franken en drs. A.W. den Hartog, artsonderzoekers (tevens: ICIN, Utrecht); prof.dr. B.J.M. Mulder en dr. M. Groenink, cardiologen (tevens: ICIN, Utrecht). Afd. Klinische Epidemiologie en Biostatistiek: dr. T. Radonic, artsonderzoeker (thans: VUMC, Amsterdam; tevens: ICIN); prof.dr. A.H. Zwinderman, statisticus. Afd. Medische Biochemie: dr. V. de Waard, biochemicus. Radboudumc, afd. Cardiologie, Nijmegen. Drs. J. Timmermans, cardioloog. LUMC, afd. Cardiologie, Leiden. Dr. A.J. Scholte, cardioloog. UMCG, afd. Cardiologie, Groningen. Prof.dr. M.P. van den Berg, cardioloog. Contactpersoon: dr. M. Groenink (m.groenink@amc.uva.nl). Het Marfan-syndroom is een aangeboren bindweefselaandoening met een prevalentie van 1:5000. Het syndroom gaat gepaard met onder meer skeletafwijkingen en ooglensluxaties. Daarnaast is aortaworteldilatatie een belangrijk kenmerk dat een verhoogd risico op aortadissecties en plots overlijden geeft. 1,2 De levensverwachting van patiënten met Marfan-syndroom is sterk verbeterd sinds de invoering van profylactische aortawortelvervanging; deze operatie is ingrijpend. De medicamenteuze standaardbehandeling bestaat uit bètablokkers die de stress op de vaatwand verlagen door een daling van zowel het hartminuutvolume als de bloeddruk. Beide therapieën behandelen de oorzaak van de ziekte niet, waardoor risico op dilatatie en dissecties in het distale deel van de aorta blijft bestaan. 3-5 Het is daarom van belang dat een behandeling wordt gevonden die ingrijpt op het ziektemechanisme. Bij het Marfan-syndroom veroorzaken mutaties in het fibrilline-1-gen een tekort of vervormd fibrilline-1-eiwit, zodat de bindweefselstructuur wordt aangetast en transforming growth factor -β (TGF-β) wordt vrijgelaten. Waarschijnlijk leiden deze 2 factoren samen tot aortadilatatie en -dissectie. 6,7 Losartan is een angiotensine-iiantagonist die bindt aan de AT 1 -receptor. In een muis- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6845 1

2 model voor het syndroom van Marfan voorkwam losartan zowel TGF-β-afgifte als aortaworteldilatatie. 8 Uit een klein retrospectief onderzoek bleek dat losartan de aortaworteldilatatiesnelheid vertraagde in een groep kinderen met een ernstig marfanoïd fenotype. 9 Het doel van onze studie was om prospectief en gerandomiseerd te onderzoeken of losartantherapie bovenop de standaardbehandeling met bètablokkers de aortadilatatiesnelheid reduceert bij patiënten met het Marfan-syndroom en wat de effecten van losartan zijn op toename van het aortavolume en de incidentie van cardiovasculair overlijden, aortadissecties en aorta-operaties. Patiënten en methode Studiepopulatie In het kader van deze gerandomiseerde, gecontroleerde klinische multicentrische studie werden in de periode januari 2008-december 2009 volwassen patiënten met het syndroom van Marfan geïncludeerd uit 4 grote participerende Marfan-centra in Nederland (AMC, LUMC, UMCN St. Radboud, UMCG) en via Concor, een nationale registratiebank voor alle patiënten met een aangeboren hartafwijking. 10 De diagnose syndroom van Marfan was gesteld volgens de Gentse richtlijnen. 11 De belangrijkste exclusiecriteria waren intolerantie voor ACE-remmers en/of AT 1 -antagonisten, nierinsufficiëntie, een aortaworteldiameter van 50 mm, aortadissectie en/of het hebben van meer dan 1 vasculaire prothese. De trial werd uitgevoerd met toestemming van de medisch-ethische commissies van alle deelnemende ziekenhuizen. Schriftelijke toestemming werd verkregen van alle deelnemers. De trial werd geregistreerd in het Nederlands Trialregister (NTR1423). Medicatie Na inclusie continueerden alle patiënten hun standaardbehandeling. Patiënten werden in clusters van 10 achtereenvolgende patiënten per deelnemend Marfan-centrum gerandomiseerd in een 1:1 ratio tussen behandeling met losartan 100 mg 1 dd en geen losartan. Patiënten in de losartangroep startten met losartan 50 mg 1 dd en deze dosis werd verdubbeld na 14 dagen. Wanneer bijwerkingen optraden, werd de dosis losartan verlaagd of gestopt. Alle eerder voorgeschreven medicijnen, waaronder bètablokkers, werden gecontinueerd na start van de studie. Doelen en onderzoeken Het primaire doel was nagaan of 3 jaar losartantherapie bovenop de standaardbehandeling leidde tot een significante afname van aortadilatatiesnelheid. Hiervoor werd een MRI-scan gemaakt bij inclusie en na 3 jaar follow-up. Aortadiameters werden gemeten ter hoogte van de aortawortel, de aorta ascendens en descendens ter hoogte van de bifurcatie van de A. pulmonalis, de aortaboog, en de aorta descendens bij het diafragma en boven de bifurcatie van de iliacale vaten. Aortadimensies werden door 3 artsen gemeten, geblindeerd voor medicamenteuze therapie. De secundaire uitkomstmaten waren het effect van losartan op aortavolumetoename en de incidentie van de gecombineerde uitkomstmaat cardiovasculair overlijden, aortadissecties en aortaoperaties. Aortavolumes werden berekend vanaf het begin van de aortawortel tot aan de bifurcatie bij de iliacale vaten. 12 Patiënten werden geopereerd indien ze hiervoor in aanmerking kwamen volgens huidige Europese en Amerikaanse richtlijnen. 13,14 De beslissing om te opereren werd gemaakt door de behandelend cardioloog en ging geheel buiten de onderzoekers om. Statistische analyse Statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS (19.0 voor Windows, Chicago, Illinois, USA). Beschrijvende statistiek werd gebruikt voor demografische kenmerken: frequenties en percentages voor categorische data en gemiddelden met standaarddeviatie voor continue variabelen. Het effect van losartan werd geëvalueerd met covariantieanalyse met de uitgangswaarde van de aortadiameter als covariaat, op basis van intention-to-treat. Aangezien onze primaire uitkomstmaat bestond uit veranderingen van de aortadiameter op 6 niveaus die mogelijk waren gecorreleerd, werd een permutatiedistributietest uitgevoerd met een significantieniveau van 0,0159 om te corrigeren voor het multipele toetsen van 6 gecorreleerde variabelen. De gecombineerde secundaire uitkomstmaat (optreden van aortadissectie, een aortaoperatie of cardiovasculaire dood) werd geëvalueerd met behulp van de χ 2 -test. De proportie patiënten met een stabiele niet-groeiende aortaworteldiameter (dilatatiesnelheid 0 mm/3 jaar) werd vergeleken met de proportie patiënten met dilaterende aortawortels door middel van de Fisher s exacte toets. Resultaten Patiëntkenmerken In de periode januari 2008-december 2009 werden 233 patiënten gerandomiseerd (tabel 1). De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 41 jaar (SD: 13) en 47% was vrouw. Een losartandosering van 100 mg per dag werd bereikt bij 63 patiënten (54%). Bij 34 patiënten (29%) was de losartandosering 50 mg per dag, bij 2 patiënten (2%) 25 mg en bij 17 patiënten (15%) werd de losartanbehandeling gestaakt vanwege bijwerkingen (figuur 1). Cardiovasculaire medicamenten die gestart waren voor inclusie, zoals bètablokkers, veranderden niet tijdens de studie. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6845

3 TABEL 1 Kenmerken van de studiegroepen bij inclusie in de studie kenmerken* controlegroep losartangroep algemeen totaal; n ; n (%) 62 (53,0) 47 (40,5) lichaamsoppervlakte; m² (SD) 2,0 (0,2) 2,0 (0,2) leeftijd; jaren (SD) 37,8 (13,4) 36,3 (12,3) cardiovasculaire medicatie betablokker; n (%) 82 (70,1) 87 (75,0) calciumantagonist; n (%) 3 (2,6) 2 (1,7) bloeddruk systolisch; mmhg (SD) 125 (13) 124 (14) diastolisch; mmhg (SD) 74 (10) 74 (11) FBN1-mutatie; n (%) 97 (88,2) 86 (74,8) aortaworteloperatie 36 (30,8) 27 (23,3) aortaoperatie distale aorta; n (%) 5 (4,3) 2 (1,7) mitralisklepprolaps; n (%) 65 (55,6) 63 (54,3) mitralisklepoperatie; n (%) 5 (4,3) 4 (3,4) aortadimensie op MRI aortawortel; mm (SD) 43,7 (4,8) 44,8 (5,6) aorta ascendens; mm (SD) 28,1 (3,9) 28,0 (3,6) aortaboog; mm (SD) 24,4 (3,3) 23,6 (2,8) aorta descendens arteria pulmonalis; mm (SD) 23,9 (3,6) 23,7 (3,7) diafragma; mm (SD) 21,2 (3,5) 20,3 (2,5) bifurcatie; mm (SD) 16,2 (3,4) 16,4 (3,9) aortavolume; ml (SD) 244 (70) 226 (55) * Gemiddelden tenzij anders aangegeven. Aortadilatatie De aortaworteldilatatiesnelheid kon worden geëvalueerd bij 145 patiënten met een natieve aortawortel tijdens inen exclusie. Bij deze patiënten waren er geen demografische verschillen of verschillen in aortadimensies tussen de losartan- en controlegroep. Tabel 2 toont dat de aortaworteldilatatiesnelheid significant verlaagd was in de losartangroep ten opzichte van de controlegroep, respectievelijk 0,77 mm/3 jaar (SD: 1,36) versus 1,35 mm/3 jaar (SD: 1,55), p = 0,014. Het percentage deelnemers met een stabiele aortawortel (dilatatiesnelheid van 0 mm/3 jaar) was 50% in de losartangroep en 31% in de controlegroep (p = 0,022, number-needed-to-treat : 5,3 patiënten). Aortadilatatie in het traject na de aortawortel werd geëvalueerd bij 218 patiënten (zie figuur 1). Er waren geen significante verschillen in aortadilatatiesnelheid ter hoogte van de overige 5 aortaniveaus tussen beide groepen. Bloeddruk Losartan verminderde de gemiddelde arteriële bloeddruk ten opzichte van de uitgangswaarde (11 mmhg; SD: 6; p < 0,001) en ten opzichte van de controlegroep na 3 jaar (9 mmhg; SD: 3; p = 0,032). Er werd geen correlatie gevonden tussen de gemiddelde arteriële of systolische bloeddruk en de aortaworteldiameter (respectievelijk p = 0,855 en p = 0,819) of de gemiddelde arteriële of systolische bloeddruk en de aortaworteldilatatiesnelheid (respectievelijk p = 0,716 en p = 0,967). Bovendien correleerde de verandering in de gemiddelde arteriële of systolische bloeddruk niet met de aortaworteldilatatiesnelheid (respectievelijk r = 0,058; p = 0,630; en r = 0,001; p = 0,993). Secundaire uitkomstmaten Tussen de losartangroep en de controlegroep werd geen verschil in aortavolumetoename en in de afzonderlijke of samengestelde eindpunten gevonden: aortaworteloperatie bij 10 versus 8 patiënten; een operatie in de distale aorta bij 0 versus 1 patiënt; type B aortadissectie bij 0 versus 2 patiënten. Er deden zich geen cardiovasculaire sterfgevallen voor tijdens de studie. Verder konden geen subgroepen worden geïdentificeerd waarin losartantherapie een gunstiger of ongunstiger effect had op de aortaworteldilatatiesnelheid (figuur 2). Na aortawortelvervanging Bij aanvang van de studie hadden reeds 63 patiënten een aortaworteloperatie ondergaan. Zij hadden grotere aortadiameters dan de totale patiëntengroep. Patiënten die geopereerd waren aan de aortawortel en die in de losartangroep waren ingedeeld hadden bij aanvang van de studie kleinere dimensies van de aortaboog, ten opzichte van de geopereerde patiënten in de controlegroep (24 mm (SD: 3) versus 26 mm (SD: 4), p = 0,029). Bij geopereerde patiënten was de dilatatiesnelheid van de aortaboog significant verlaagd in de losartangroep ten opzichte van de controlegroep, respectievelijk 0,50 mm/3 jaar (SD: 1,26) versus 1,01 mm/3 jaar (SD: 1,31); p = 0,033. Op de overige aortaniveaus werden geen significante verschillen in aortadilatatiesnelheid gevonden. Geopereerde patiënten in de controlegroep hadden een significant grotere aortavolumetoename dan de ongeopereerde patiënten (20 ml/3 jaar (SD: 18) versus 8 ml/3 jaar (SD:13), respectievelijk p = 0,004). In de met losartan behandelde geopereerde en niet-geopereerde subgroepen bleef het aortavolume stabiel (15 ml/3 jaar (SD: 10) versus 11 ml/3 jaar (SD: 15), respectievelijk, p = 0,488). Beschouwing Dit is de eerste prospectieve, gerandomiseerde studie naar de effectiviteit van losartan bovenop standaard- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6845 3

4 797 patiënten uit 4 deelnemende Marfan-klinieken en Concor werden geëvalueerd 564 niet geïncludeerd: 259 voldeden niet aan inclusiecriteria 89 > 1 aortaprothese 56 aortadissectie gehad 72 gebruikten losartan of ACE-remmer 22 mentale retardatie 20 kinderwens 253 zagen af van deelname 142 diverse redenen 69 weigerden medicinale therapie 42 logistieke redenen 52 reageerden niet 233 Marfan-patiënten gerandomiseerd 116 in losartangroep 117 in controlegroep 3 uitval: 1 cardiovasculaire dood 2 weigering deelname 12 uitval: 2 aortadissectie 10 weigering deelname 113 voor aortaanalyse 105 voor aortaanalyse 35 aortaworteloperatie 38 aortaworteloperatie 78 voor aortawortel analyse 67 voor aortawortel analyse 16 voortijdig gestopt: 13 duizeligheid of hypotensie 1 nierfunctiestoornis 1 extreme vermoeidheid 1 angio-oedeem 1 gestart met losartan tijdens studie FIGUUR 1 Stroomdiagram van de randomisatie en follow-up van de studiepopulatie. behandeling bij volwassenen met het Marfan-syndroom. Deze studie toont aan dat losartan een gunstig effect heeft op de dilatatiesnelheid van de aortawortel. Er konden geen significante verschillen tussen beide studiegroepen worden aangetoond in dilatatiesnelheid van de distale aorta of in incidentie van operaties en dissecties. Bij patiënten met in de voorgeschiedenis een aortaworteloperatie verminderde losartan echter de dilatatiesnelheid op het niveau van de aortaboog. Deze bevinding moet met enige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, aangezien de gemiddelde uitgangswaarden voor de diameters van de aortaboog niet vergelijkbaar was tussen de groepen. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6845

5 TABEL 2 Aortadilatatiesnelheid in de studiegroepen tijdens de studieperiode gemiddelde aortadilatatie controlegroep (n = 105) losartangroep (n = 113) aortawortel; mm/3 jaar (SD) 1,35 (1,55) 0,77 (1,36) 0,014 aorta ascendens; mm/3 jaar; (SD) 0,85 (1,23) 0,78 (1,32) 0,726 aorta boog; mm/3 jaar (SD) 0,61 (1,35) 0,52 (1,37) 0,598 aorta descendens arteria pulmonalis; mm/3 jaar (SD) 0,72 (1,40) 0,54 (1,40) 0,366 diafragma; mm/3 jaar (SD) 0,43 (1,13) 0,31 (1,13) 0,472 bifurcatie; mm/3 jaar (SD) 0,37 (1,12) 0,51 (2,18) 0,594 aortavolume; ml/3 jaar (SD) 12 (16) 12 (14) 0,812 p-waarden* * Significante waarden in rood. De aortawortelanalyse werd bij 145 patiënten verricht (67 in controlegroep, 78 in losartangroep). Grote variabiliteit We vonden een grote variabiliteit in individuele aortaworteldilatatiesnelheid in beide groepen. De grote interindividuele verschillen konden niet worden verklaard door subgroepanalyse. Losartan leek effect te hebben in elke bestudeerde subgroep. Operatie en dissectie De incidentie van klinische uitkomstmaten was laag in onze studie. Daardoor kon de waarde van losartan op een aortaoperatie en aortadissectie niet worden aangetoond. Om iets te kunnen zeggen over de waarde van losartan bij deze uitkomstmaten is een prospectieve studie vereist met een langere follow-upduur en een grotere steekproef. De lage incidentie van aortadissecties in onze studie werd waarschijnlijk veroorzaakt door de lage drempel voor een profylactische aortaworteloperatie bij Marfanpatiënten. Dilatatie distaal van de aortawortel In het huidige tijdperk van vroege aortaoperaties (de operatiegrens ligt nu op mm) is aortadissectie in de aorta ascendens zeldzaam geworden bij bekende Marfanpatiënten. Door betere overleving is het aortatraject na de aortawortel belangrijk geworden. Deze studie kon echter niet aantonen dat losartanbehandeling de dilatatie snelheid van de distale aorta vermindert. Dit kan komen doordat de distale aorta minder snel verwijdt dan de aortawortel, en derhalve een grotere groepsgrootte of langere duur van de studie nodig is. Een andere mogelijke oorzaak is een verschillende embryonale oorsprong van de aortawortel die zich voornamelijk ontwikkelt uit de neurale lijstcellen, en de distale aorta die ontstaat uit het secundaire hartveld. 15 Eerder is beschreven dat TGF-β de proliferatie van gladde spiercellen stimuleert die zich ontwikkeld hebben uit neurale lijstcellen, terwijl dit subgroepen; n gemiddelde (95%-BI) effect losartan wel FBN1-mutatie; 117-0,647 (-1,180--0,114) geen FBN1-mutatie; 25-0,291 (-1,622-1,039) wel gebruik betablokker; 107-0,610 (-1,208--0,012) geen gebruik betablokker; 38-0,434 (-1,212-0,344) gemiddelde arteriële bloeddruk > 90 mmhg; 66-0,723 (-1,432--0,015) gemiddelde arteriële bloeddruk 90 mmhg; 75-0,501 (-1,186-0,183) aortaworteldiameter > 45 mm; 56-0,316 (-1,119-0,486) aortaworteldiameter 45 mm; 89-0,677 (-1,297--0,064) leeftijd 40 jaar; 92-0,630 (-1,247--0,014) leeftijd > 40 jaar; 53-0,331 (-1,050-0,389) ; 72-0,713 (-1,488-0,062) ; 73-0,406 (-0,990-0,178) losartan effectief losartan niet effectief FIGUUR 2 Boomfiguur met het effect van losartan op aortaworteldilatatiesnelheid in subgroepen Marfan-patiënten. Bij de subgroepen staat het gemiddelde verschil in aortaworteldilatatiesnelheid tussen de losartan- en controlegroep weergegeven met een vierkant. De horizontale lijnen tonen de 95%-betrouwbaarheidsintervallen. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6845 5

6 Leerpunten Het syndroom van Marfan is een aangeboren bindweefselziekte die leidt tot aortadilatatie, wat een verhoogd risico geeft op aortadissecties en plots overlijden. De levensverwachting van Marfan-patiënten is toegenomen door behandeling met bètablokkers en chirurgische vervanging van de aortawortel. Dit onderzoek toonde aan dat behandeling met losartan, bovenop de standaardbehandeling met bètablokkers, de aortaworteldilatatiesnelheid verminderde, vergeleken met standaardbehandeling zonder losartan. Bij patiënten bij wie de aortawortel chirurgisch was vervangen leek losartan bovenop de standaardbehandeling met bètablokkers ook enige gunstige effecten op de distale aorta te hebben; prospectief onderzoek is echter nodig. effect niet wordt gezien bij gladde spiercellen vanuit het secundaire hartveld. Het is dus mogelijk dat losartan een groter remmend effect heeft op de aortawortel dan op de distale aorta. 16 Bloeddruk Door het blokkeren van de AT 1 -receptor verlaagt losartan de bloeddruk en wandspanning. In onze studie daalde de gemiddelde arteriële bloeddruk significant in de losartangroep. Echter, de afname in de bloeddruk correleerde niet met aortaworteldilatatiesnelheid. Een andere verklaring voor het effect van losartan kan de TGF-β-blokkade zijn, aangezien andere TGF-β-antagonisten zonder bloeddrukverlagend effect, ook vasculaire bescherming bieden in muismodellen. Dit verklaart mogelijk ook waarom een lage dosering van losartan (25-50 mg) ook effect heeft op de aortaworteldilatatie. De gunstige effecten van losartan kunnen dus worden veroorzaakt door zowel de veranderde TGF-β-signalering als bloeddrukverlagende effecten. Aorta na een operatie We observeerden dat het traject voorbij de aortawortel geleidelijk meer verwijdt bij patiënten met een aortaworteloperatie in de voorgeschiedenis, zoals eerder ook al werd beschreven. 17,18 De distale-aortadilatatie kan versterkt worden door veranderde flow -patronen en hemodynamische wandstress. 19 Losartan lijkt in deze groep patiënten enig positief effect te hebben, maar meer prospectief onderzoek is nodig. Klinische toepassing Op dit moment is losartan nog geen alternatief voor behandeling met bètablokkers. Er lopen gerandomiseerde studies die het effect van behandeling met losartan met behandeling met een bètablokker vergelijken; de resultaten van deze studies moeten worden afgewacht. Onze studie toont wel aan dat losartan veilig en effectief kan worden voorgeschreven bovenop bètablokkertherapie. Verder kan losartan ook als aanvullende therapie gegeven worden na een aortaworteloperatie en is losartan een goed alternatief voor patiënten die geen bètablokkers verdragen. Beperkingen We hebben de oorspronkelijke gedefinieerde totale steekproef van 330 patiënten niet gehaald, dit is voornamelijk te wijten aan onze strenge in- en exclusiecriteria. Verder werd de aortaworteldilatatie in onze oorspronkelijke poweranalyse overschat: de geobserveerde dilatatiesnelheid was 1,35 mm/3 jaar in plaats van de verwachte 2,7 mm/3 jaar. Hoewel dit kan worden geïnterpreteerd als een gevolg van inclusie van minder aangedane patiënten in ons studiecohort, zijn soortgelijke aortaworteldilatatiesnelheden eerder beschreven. 20 Een tweede beperking van onze studie is dat de aortaworteldilatatie slechts bij 145 Marfan-patiënten kon worden beoordeeld, namelijk bij patiënten zonder voorafgaande aortaworteloperatie. Geopereerde patiënten werden toch geïncludeerd omdat wij hadden verwacht dat losartan ook een gunstig effect zou hebben op de distale aorta. Bovendien is onderzoek bij deze patiëntengroep klinisch zeer relevant omdat een groot deel van de huidige populatie van patiënten met Marfan-syndroom al een aortawortelvervanging heeft ondergaan of zeer waarschijnlijk zal ondergaan in de nabije toekomst. Een derde beperking is het open label -karakter van onze studie. We hebben het effect hiervan getracht te beperken door de uitkomstmaten te evalueren zonder kennis van medische therapie. Conclusie Behandeling met losartan toegevoegd aan de standaardbehandeling vermindert aortaworteldilatatie bij volwassenen met het Marfan-syndroom. Na een aortaworteloperatie lijkt het toevoegen van losartan aan de standaardbehandeling ook enig gunstig effect te hebben op de dilatatie van de aorta. Belangenconflict en financiële ondersteuning: formulieren met belangenverklaringen zijn beschikbaar bij dit artikel op (zoeken op A6845; klik op Belangenverstrengeling ). Deze studie werd gefinancierd door een subsidie van de Nederlandse Hartstichting (2008B115) en ondersteund door het Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland (ICIN). Medeauteurs van het oorspronkelijke manuscript zijn Anje M. Spijkerboer en Henk A. Marquering. 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6845

7 Aanvaard op 16 oktober 2013 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A6845 > Kijk ook op Literatuur 1 Groenink M, Lohuis TA, Tijssen JG, et al. Survival and complication free survival in Marfan s syndrome: implications of current guidelines. Heart. 1999;82: Silverman DI, Burton KJ, Gray J, et al. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol. 1995;75: Engelfriet P, Mulder B. Is there benefit of beta-blocking agents in the treatment of patients with the Marfan syndrome? Int J Cardiol. 2007;114: Engelfriet PM, Boersma E, Tijssen JG, Bouma BJ, Mulder BJ. Beyond the root: dilatation of the distal aorta in Marfan s syndrome. Heart. 2006;92: Shores J, Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE. Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term beta-adrenergic blockade in Marfan s syndrome. N Engl J Med. 1994;330: Franken R, den Hartog AW, de Waard V, et al. Circulating transforming growth factor-beta as a prognostic biomarker in Marfan syndrome. Int J Cardiol. 2013;168: Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, et al. The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders. J Med Genet. 2006;43: Habashi JP, Judge DP, Holm TM, et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. 2006;312: Brooke BS, Habashi JP, Judge DP, Patel N, Loeys B, Dietz HC III. Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in Marfan s syndrome. N Engl J Med. 2008;358: Radonic T, de Witte P, Baars MJ, Zwinderman AH, Mulder BJ, Groenink M. Losartan therapy in adults with Marfan syndrome: study protocol of the multi-center randomized controlled COMPARE trial. Trials. 2010;11:3. 11 De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RC, Pyeritz RE. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet. 1996;62: Den Hartog AW, Franken R, de Witte P, et al. Aortic Disease in Patients with Marfan Syndrome: Aortic Volume Assessment for Surveillance. Radiology. 2013;269: Baumgartner H, Bonhoeffer P, De Groot NM, de Haan F, Deanfield JE, Galie N et al. ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010). Eur Heart J. 2010;31: Hiratzka LF, Bakris GL, Beckman JA, et al. ACCF/AHA/AATS/ACR/ ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with Thoracic Aortic Disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, American Association for Thoracic Surgery, American College of Radiology, American Stroke Association, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of Thoracic Surgeons, and Society for Vascular Medicine. Circulation. 2010;121:e Ten Dijke P, Arthur HM. Extracellular control of TGFbeta signalling in vascular development and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8: Topouzis S, Majesky MW. Smooth muscle lineage diversity in the chick embryo. Two types of aortic smooth muscle cell differ in growth and receptor-mediated transcriptional responses to transforming growth factor-beta. Dev Biol. 1996;178: Mulder BJ. The distal aorta in the Marfan syndrome. Neth Heart J. 2008;16: Nollen GJ, Meijboom LJ, Groenink M, et al. Comparison of aortic elasticity in patients with the marfan syndrome with and without aortic root replacement. Am J Cardiol. 2003;91: Hope TA, Kvitting JP, Hope MD, Miller DC, Markl M, Herfkens RJ. Evaluation of Marfan patients status post valve-sparing aortic root replacement with 4D flow. Magn Reson Imaging. 2013;31: Meijboom LJ, Timmermans J, Zwinderman AH, Engelfriet PM, Mulder BJ. Aortic root growth in men and women with the Marfan s syndrome. Am J Cardiol. 2005;96: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A6845 7