166LEVEN C HAPTER 11

166LEVEN C HAPTER 11

N EDERLANDSE SAMENVATTING Chapter 11 Nederlandse samenvatting voor niet medisch geschoolden 167

C HAPTER 11 INTRODUCTIE Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is een Engelse afkorting voor de longziekte die ook wel bekend staat onder de termen chronische bronchitis of longemfyseem ( rek uit de long ). In de praktijk spelen bij COPD-patiënten beide ziekteprocessen een rol. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door kortademigheid, vooral bij inspanning, waardoor patiënten beperkt worden in hun inspanningscapaciteit. Menig patiënt heeft last van een productieve hoest en een piepende ademhaling. Sommige patiënten maken periodes door met min of meer acute toename van kortademigheid en/of productieve hoest. In deze periodes, exacerbaties genoemd, worden COPD-patiënten verder beperkt in hun dagelijks functioneren. Roken is in welvarende landen de belangrijkste oorzaak van COPD. De Wereld Gezondheid Organisatie (WHO) voorspelt, dat COPD in 2020 de derde doodsoorzaak in welvarende landen is. Deze voorspelling heeft geleid tot toegenomen overheidsinspanningen, omdat preventie van COPD mogelijk is. Via overheidscampagnes wordt getracht jongeren ervan te weerhouden te roken. De WHO heeft een wereldwijd initiatief genomen de preventie, herkenning en behandeling van COPD te verbeteren. Bij dit initiatief, GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease) genaamd, gebruikt men een definitie voor COPD, waarvan wij enkele facetten nader onderzochten. De resultaten van deze onderzoeken zijn beschreven in dit proefschrift. Dit hoofdstuk begint met de definitie van COPD, waarna een korte inleiding volgt over de anatomie, afweer en ademhaling bij gezonde personen. Vervolgens bespreken we de onderwerpen bij COPD- en astmapatiënten, speciaal voor de lezers die hier niet dagelijks mee omgaan. Ten slotte worden de belangrijkste resultaten van de studies kort besproken. GOLD-DEFINITIE VOOR COPD COPD is een te voorkomen en behandelbare longziekte met enkele belangrijke effecten, die buiten de long optreden (extrapulmonale effecten), en bijdragen aan de ernst van de ziekte bij individuele patiënten. De longaandoening zelf wordt gekenmerkt door obstructie van de luchtstroom (vooral bij uitademing), die niet volledig omkeerbaar (reversibel) is. De luchtstroomobstructie is doorgaans progressief van karakter en geassocieerd met een abnormale ontstekingsrespons van de longen op het inhaleren van schadelijke stoffen en gassen. Het woord behandelbaar geeft wellicht de indruk dat COPD te genezen is. COPD is echter een typisch chronische ziekte, die niet te genezen is, maar wel goed behandelbare symptomen heeft, zoals kortademigheid, afname van het aantal exacerbaties en de rookverslaving. Eerst worden de normale ademhaling, de anatomie en afweer van de long besproken. Vervolgens lichten we deze onderwerpen bij COPD en astma toe, waarna de resultaten van het proefschrift worden beschreven. 168

N EDERLANDSE SAMENVATTING GEZONDE PERSONEN Normale ademhaling Inademing wordt teweeg gebracht via vergroting van de borstkas door samentrekken en afplatten van het koepelvormige middenrif (een spier). Aanvullend kunnen tussenribspieren de borstkas verder vergroten. De longen volgen de borstkas waardoor ze vergroten en zich met lucht vullen. Uitademing gebeurt passief door ontspannen van het middenrif en de tussenribspieren. De elastische vezels in het longweefsel brengen de long weer terug in zijn kleinere ruststand, zodat de uitademing plaatsvindt. Normale anatomie Normaliter ademt de mens via de neus, waar de ingeademde lucht door neusharen en slijmvliezen wordt ontdaan van fijne partikels en via het slijmvlies wordt verwarmd (airconditioning). De normale afweer en ontstekingreacties van de long beschermen hem grotendeels tegen ingeademde virussen en bacteriën. Het primaire afweermechanisme speelt zich af in de binnenbekleding van de luchtwegen. Deze binnenbekleding bestaat uit cellen met daarop trilharen, tezamen epitheel genoemd. In het epitheel zijn ook slijmbekercellen aanwezig die slijm produceren. De trilharen transporteren slijm met de erin gevangen partikels, bacteriën en virussen naar de mond. Nadat het slijm is doorgeslikt, wordt het gesteriliseerd in het zuur van de maag. De onderste laag van het epitheel is een cellaag waaruit het epitheel vernieuwd wordt, de basale cellen genoemd. Het epitheel, inclusief de basale cellen, wordt de mucosa genoemd. Onder de mucosa ligt de submucosa, een gebied waarin zich bindweefselcellen, bloedvaten, afweercellen en spiercellen bevinden. De spiercellen spelen een rol bij luchtwegvernauwing, bij overmatige reactiviteit van de luchtwegen (bronchiale hyperreactiviteit) en bij behandeling met luchtwegverwijders. Ook bij gezonde personen spelen deze spiercellen een rol. Bij inspanning komt adrenaline vrij, waardoor de spiercellen ontspannen en de luchtwegen ruimer worden. De hoeveelheid lucht die dan per minuut in- en uitgeademd kan worden, wordt vergroot. In de submucosa bevindt zich normaliter slechts een geringe hoeveelheid ontstekingscellen, die deel uitmaken van de lokale afweer in de long. Normale afweer van de long De afweer van de long is erop gericht virussen en bacteriën onschadelijk te maken. Verschillende typen witte bloedcellen (leucocyten) zijn hiervoor verantwoordelijk. Twee celtypen zorgen voor de aspecifieke afweer: zij worden macrofagen en neutrofielen genoemd. Deze cellen zijn een soort pac-mannen, die alles opeten, wat niet in de long thuishoort. De macrofagen activeren ook het specifieke afweersysteem, waarin lymfocyten, een andere groep witte bloedcellen, waaronder T- en B-cellen, een belangrijke rol vervullen. Dit afweersysteem wordt geactiveerd om specifieke bacteriën of virussen te verwijderen. Een ingewikkelde kettingreactie activeert B-lymfocyten tot de aanmaak van antistoffen om virussen en bacteriën onschadelijk te maken. Tevens kunnen T-helpercellen T-cellen activeren, die op hun beurt virus-geïnfecteerde cellen onschadelijk kunnen maken. 169

C HAPTER 11 COPD Ademhaling bij COPD COPD is een uitademingsziekte. Ten gevolge van luchtwegvernauwing ontstaat bij de uitademing een toegenomen weerstand tegen de luchtstroom. De uitademing kost hierdoor meer moeite. Normaal gesproken is uitademen een passief proces. Als de luchtwegobstructie ernstig is, lukt het de patiënt niet meer om alle lucht uit te blazen, voordat een nieuwe inademing begint. Hierdoor wordt de hoeveelheid lucht, die in de longen achterblijft, steeds groter, verandert de stand van de borstkas en wordt ook de inademing steeds moeilijker. Dit ervaart de patiënt als kortademigheid. De abnormale ontstekingsreactie en anatomie bij COPD Roken vindt plaats via de mond, waardoor het filterende systeem van de neus wordt gepasseerd en duizenden schadelijke stoffen worden geïnhaleerd. De enkele rij epitheelcellen is slecht bestand tegen de blootstelling aan de schadelijke stoffen in tabaksrook en wordt vervangen door een epitheel bestaande uit meer cellagen, echter zonder trilharen, waardoor slijm niet meer naar de mond wordt getransporteerd. Stilstaand slijm in de luchtwegen vormt een risico voor het ontstaan van ontstekingen en lijdt soms tot exacerbatie! De tabaksrook veroorzaakt een chronische ontsteking van het slijmvlies. Hierdoor verdikt het slijmvlies van de luchtwegen zich en ontstaat er een vernauwing van de luchtwegen. De eerder genoemde macrofagen proberen de long schoon te maken. Bij deze chronische reactie worden de elastische vezels en longblaasjes vernietigd, waardoor ademhalingsproblemen optreden, die niet meer te behandelen zijn. Dit ontstekingsproces gaat bij sommige mensen zelfs na het staken van roken gewoon door. Behandeling van COPD De luchtwegobstructie en het aantal exacerbaties bij COPD zijn deels behandelbaar. Inhalatiecorticosteroïden zijn erg effectief bij astma en verbeteren de longfunctie en voorkomen exacerbaties. COPD lijkt in sommige opzichten op astma, met name op oudere leeftijd. Daardoor worden tot op heden nog steeds veel COPD-patiënten gedurende lange tijd met inhalatiecorticosteroïden (ICS) behandeld. Het effect van inhalatiecorticosteroïden op de versnelde achteruitgang in longfunctie is niet geheel duidelijk. Uit enkele grote studies bij COPD-patiënten blijkt dat inhalatiecorticosteroïden de versnelde achteruitgang in longfunctie niet kunnen voorkomen; een recente grote studie laat dat echter wel zien. Het aantal exacerbaties wordt wel duidelijk verminderd in alle studies. Daarom wordt in de GOLD-richtlijn geadviseerd bij COPD alleen een behandeling met inhalatiecorticosteroïden te starten als er frequent exacerbaties optreden (als teken van een actief ontstekingsproces). Dus vele patiënten met COPD die nu inhalatiecorticosteroïden krijgen zonder dat ze ooit een exacerbatie hebben gehad, zouden volgens de GOLD richtlijn ICS moeten stoppen. Het is echter de vraag of we bij alle stabiele COPD-patiënten de inhalatiecorticosteroïden ongestraft kunnen stoppen. Bronchusverwijders vormen de hoeksteen van de symptomatische behandeling van COPD. Ze verruimen de luchtwegen en verminderen daardoor de luchtwegobstructie, die de uitademing belemmert. De luchtwegobstructie bij COPD is echter nooit volledig 170

N EDERLANDSE SAMENVATTING op te heffen. De GOLD richtlijn beveelt het voorschrijven van luchtwegverwijders in elke fase van de ziekte aan. ASTMA Omdat in dit proefschrift in twee hoofdstukken ook astma aan de orde komt volgt hier een korte uitleg over deze ziekte. Abnormale ademhaling bij astma Astma heeft, bij adequate behandeling, doorgaans een volledig reversibele luchtwegobstructie in tegenstelling tot COPD waarbij de luchtwegobstructie nooit volledig reversibel is. De luchtwegobstructie is periodiek aanwezig en kan sterk wisselend van ernst zijn. Het verschil tussen astma en COPD kan klinisch soms moeilijk zijn, met name op oudere leeftijd. Dit geldt in het bijzonder als de luchtwegobstructie bij astma toch gedeeltelijk irreversibel is geworden door bijvoorbeeld onderbehandeling, geen effect van adequate medicatie, of door roken. Afwijkende ontstekingsreactie bij astma Astma ontstaat door een ontstekingsreactie (overmatige reactie van het afweersysteem) op een allergische prikkel of op andere omgevingsprikkels. Genetische aanleg kan daarbij een belangrijke rol spelen. De meeste astmapatiënten hebben een allergische aanleg. Door deze aanleg produceren de T-helper-cellen een overmaat aan ontstekingseiwitten, zoals interleukine-4 (IL4) en IL-5. Deze signaalstoffen trekken een bepaald type witte bloedcellen (eosinofielen) en mestcellen aan. De eosinofielen zijn betrokken bij de luchtwegwandontsteking bij astma. Ze zijn erg gevoelig voor behandeling met ontstekingsremmers, zoals prednisolon en de daarvan afgeleide geïnhaleerde ontstekingsremmers (inhalatiecorticosteroïden). Mestcellen kunnen bij een hernieuwde blootstelling aan een specifiek allergeen histamine afgeven. Histamine zorgt er o.a. voor dat spiercellen in de luchtwegwand samentrekken, waardoor een luchtwegobstructie ontstaat. GEBRUIKTE ONDERZOEKSMETHODE IN DIT PROEFSCHRIFT Sputuminductie In dit proefschrift is de luchtwegontsteking onderzocht met behulp van sputuminductie. Bij sputuminductie inhaleren personen een zoute nevel, die de longen aanzet tot het produceren van sputum, dat dan door de patiënt opgehoest wordt. De ontstekingscellen en ontstekingsstoffen in sputum zijn een afspiegeling van de luchtwegwandontsteking. Het sputum wordt in het laboratorium onderzocht. De methode van sputuminductie werd gebruikt in de hoofdstukken 2 t/m 4 om de luchtwegwandontsteking te onderzoeken bij COPD. 171

C HAPTER 11 Luchtwegbiopten In hoofdstuk 6 en 7 wordt gekeken naar cellen en structuren in de luchtwegwand. De millimetergrote hapjes, biopten, die voor dat onderzoek nodig zijn, worden bij een bronchoscopie verkregen. Tijdens een bronchoscopie, waarbij een slangetje met camera in de bronchus (luchtpijp) wordt gebracht, worden biopten genomen uit de luchtwegwand. Deze biopten worden in zeer dunne plakjes (coupes) gesneden. Na bewerking worden de gewenste cellen en/of structuren zichtbaar in deze coupes, die dan onder een microscoop, soms met behulp van een computer, geteld of gemeten worden. HET PROEFSCHRIFT Hoofdstuk 2 Het stoppen van ICS bij patiënten met COPD leidt tot toename van het aantal exacerbaties en longfunctieachteruitgang. Wij vermoedden dat de mate van luchtwegontsteking voor het staken van ICS, een risicofactor zou zijn voor het krijgen exacerbaties na het staken van ICS. COPD-patiënten staakten hun ICS vrijwillig, nadat longfunctieonderzoek en sputuminductie waren verricht. Daarna werd de tijd geobserveerd tot patiënten een exacerbatie kregen. Wij onderzochten welke factoren die we tijdens het gebruik van ICS hebben gemeten, voorspellen hoe lang het duurt totdat een patiënt een exacerbatie krijgt. Een hoger percentage eosinofielen in het sputum, neutrofiel-activatie, de tijd dat de longklachten ten gevolge van COPD al aanwezig zijn, het stoppen van inhalatie corticosteroïden in november, december of januari, en minder roken vormden onafhankelijk van elkaar voorspellers voor het krijgen van een exacerbatie na het stoppen van ICS. Conclusies o Een ernstiger vorm van luchtwegontsteking vòòr het staken van inhalatie-corticosteroïden is een risico voor het krijgen van een exacerbatie ná het staken van ICS. o Hoe langer klachten van COPD aanwezig zijn, hoe groter het risico op een exacerbatie na het stoppen van inhalatiecorticosteroïden. o Inhalatiesteroïden kunnen beter niet worden gestopt in november, december of januari. Hoofdstuk 3 Eerder gepubliceerde studies die het effect van het staken van ICS bestudeerden, rapporteerden een toename van het aantal exacerbaties en een toename van de luchtwegobstructie, maar onderzochten niet de oorzaak hiervan. Wij denken dat een toename van de luchtwegontsteking voorafgaat aan de toename van de luchtwegobstructie en exacerbatiefrequentie. In hoofdstuk 3 worden patiënten met COPD onderzocht die qua ziekte stabiel waren en geen recente exacerbatie hadden gehad. We beschrijven in dit hoofdstuk of na het staken van ICS, de COPD-patiënten die zichzelf stabiel achtten, dit ook daadwerkelijk waren of dat er reeds een toename van de luchtweginflammatie en luchtwegobstructie waarneembaar is. Om dit te onderzoeken hebben we longfunctie, 172

N EDERLANDSE SAMENVATTING de mate van luchtwegontsteking (door middel van sputuminductie) en kwaliteit van leven vóór en twee maanden ná het staken van de ICS gemeten. Na twee maanden zonder ICS nam het aantal eosinofielen in het sputum toe, was de longfunctie duidelijk verslechterd, maar was de kwaliteit van leven van de patiënten gelijk gebleven. Dit laatste was te verwachten, aangezien patiënten zichzelf als stabiel hadden ervaren. De toename van sputumeosinofielen wijst op een toename van de ontstekingsreactie, ook als patiënten daar zelf (nog) geen klachten van hebben. Conclusie o De toename van de luchtwegobstructie en exacerbatiefrequentie na het staken van ICS hangt zeer waarschijnlijk samen met een toename van eosinofiele luchtweginflammatie. Hoofdstuk 4 Hoofdstuk 4 richt zich op de behandeling van milde COPD-exacerbaties, waarvoor geen ziekenhuisopname nodig is. We onderzochten of de toegenomen luchtweginflammatie tijdens een COPD-exacerbatie effectief behandeld kan worden met een hoge dosis inhalatiecorticosteroïden en luchtwegverwijders. Deze exacerbaties worden nu door de huisarts behandeld met tabletten prednisolon, die bij frequent gebruik bijwerkingen kunnen geven, bij sommigen al bij een enkele kuur. We hebben het effect onderzocht op de luchtwegontsteking (met sputuminductie), longfunctie en kwaliteit van leven. De behandeling met hoge dosis inhalatiesteroïden plus luchtwegverwijder werd dubbelblind (zowel onderzoekers als patiënten weten niet waarmee behandeld wordt) vergeleken met patiënten die prednisolon of placebo als tablet in namen. Wij kozen als belangrijkste uitkomstmeting het effect op sputum eosinofielen als maatstaf voor luchtwegontsteking. We constateerden dat een hoge dosis inhalatiecorticosteroïden het aantal eosinofiele ontstekingscellen significant verlaagde in vergelijking met placebobehandeling en dat het net zo effectief bleek als behandeling met prednisolon tabletten. De longfunctie verbeterde met hoge dosis inhalatiecorticosteroïden plus luchtwegverwijder duidelijk meer dan met placebo en het effect leek wederom hetzelfde als bij prednisolon. Conclusies o Inhalatie van corticosteroïden plus luchtwegverwijders vermindert de eosinofiele luchtwegontsteking bij een COPD-exacerbatie effectief. o Inhalatie van corticosteroïden plus luchtwegverwijders verbetert de toegenomen luchtwegobstructie bij een COPD-exacerbatie effectief. Hoofdstuk 5 Bronchusverwijders vormen de hoeksteen van de symptomatische behandeling van COPD. Ze ontspannen de spiercellen in de luchtwegwand, waardoor de luchtwegen verruimen. De (dynamische) hyperinflatie (mechanisme waarbij na iedere uitademing een deel van de lucht in de long achterblijft door incomplete uitademing als gevolg van de luchtwegobstructie) neemt door luchtwegverwijders af, zowel in rust als tijdens inspanning. Hierdoor verbetert de inspanningscapaciteit en neemt de kortademigheid af. 173

C HAPTER 11 De luchtwegobstructie bij COPD is echter nooit volledig op te heffen. Inspanningsgebonden kortademigheid is het meest voorkomende probleem voor COPD-patiënten buiten de exacerbatie perioden. De GOLD richtlijn beveelt het voorschrijven van luchtwegverwijders in elke fase van de ziekte aan. In hoofdstuk 5 onderzochten we in een dubbelblind en placebo gecontroleerde studie of formoterol (een langwerkende luchtwegverwijder (β 2 -agonist)) inspanningscapaciteit kan verbeteren. Zesendertig COPD-patiënten hebben drie verschillende doseringen formoterol (2 maal daags 6, 12 of 24 µg), ipratropium en placebo gebruikt. Na 1 week behandeling met één van deze medicamenten, werd gevraagd om op een home-trainer zo lang mogelijk te fietsen, totdat men absoluut niet meer kon door kortademigheid. De weerstand van de home-trainer werd elke minuut met 10 Watt verhoogd. Na gebruik van de drie doseringen formoterol of ipratropium fietsten de patiënten significant langer dan na gebruik van placebo. Alle vier actieve behandelingen verbeterden de longfunctie aanwijsbaar in vergelijking met placebo. Een opvallende bevinding was de negatieve dosis responscurve voor formoterol. Dit betekent dat de deelnemers bij een hogere dosering formoterol minder lang fietsten dan bij een lagere dosering. Dit, terwijl de longfunctie bij alle drie doseringen formoterol in gelijke mate verbeterde. Een mogelijke verklaring is dat de hogere doseringen formoterol als bijwerking een negatief effect op de beenspieren hadden, waardoor patiënten uiteindelijk minder lang fietsten, ondanks het positieve effect op de longfunctie. Hoofdstuk 6 Er zijn 3 categorieën luchtwegwijders om de luchtwegen te verruimen; 1) β 2 -agonisten 2) anticholinergica en 3) xanthinederivaten (theofylline). In hoofdstuk 6 wordt een systematisch overzicht gegeven van de gepubliceerde resultaten in de Engelstalige vakliteratuur over het effect van deze luchtwegverwijders op de inspanningscapaciteit bij patiënten met COPD. In Pubmed (www.pubmed.nl), een database van internationale medische publicaties, vonden we 33 adequaat uitgevoerde placebogecontroleerde studies. De effecten van luchtwegverwijders hebben we onderzocht per type luchtwegverwijder. Het effect op duurvermogen en op piekvermogen werd daarbij apart beoordeeld. We vonden geen enkel effect van theophyllines op inspanningsvermogen. Het anticholinergicum ipratropium bromide heeft een positief effect op zowel piek- als duurvermogen bij patiënten met COPD bij een dagdosering van minstens 80 µg. Het relatief nieuwe langwerkende anticholinergicum dat eenmaal daags gegeven kan worden, tiotropium, heeft bewezen effectief hyperinflatie en kortademigheid te verminderen en inspanningscapaciteit te verbeteren. Recent gepubliceerde artikelen wijzen uit dat tiotropium minstens zo effectief is als ipratropium. Wat betreft β 2 -agonisten verbetert het kortwerkende salbutamol het piekvermogen. Het effect van salbutamol op duurvermogen is nooit onderzocht. Andere kortwerkende β 2 -agonisten laten in verschillende studies tegenstrijdige resultaten zien. Van de langwerkende β 2 -agonisten heeft formoterol een positief effect op het piekvermogen. Salmeterol heeft in meerdere studies geen effect op het duurvermogen. Salmeterol is nooit onderzocht wat betreft het effect op piekvermogen. Formoterol is nooit onderzocht qua effect op duurvermogen. Vaak worden meerdere luchtwegverwijders tegelijkertijd voorgeschreven om inspanningscapaciteit te verbeteren. 174

N EDERLANDSE SAMENVATTING Geen enkele studie vond een significant beter effect van combinatietherapie op inspanningcapaciteit ten opzichte van monotherapie met 1 van de desbetreffende luchtwegverwijders. Conclusies o Tiotropium en ipratropium (dagdosering > 80 µg) verbeteren inspanningscapaciteit en zijn de eerste keuze om inspanningscapaciteit bij patiënten met COPD te verbeteren. o Formoterol en salbutamol lijken in de categorie β 2 -agonisten de voorkeur te hebben. Andere medicamenten uit deze groep laten ofwel tegenstrijdige resultaten zien of het effect op inspanning is niet onderzocht. o Xanthinederivaten kunnen niet aanbevolen worden om inspanningscapaciteit te verbeteren vanwege het ontbreken van enig bewijs voor werkzaamheid in dezen. o Combineren van twee medicamenten geeft geen bewezen toegevoegde waarde ter verbetering van inspanningscapaciteit. Bij uitblijven van effect op inspanningscapaciteit, is het voorlopig meer voor de hand liggend een luchtwegverwijder uit een andere categorie voor te schrijven in plaats van een tweede medicament toe te voegen. Hoofdstuk 7 In hoofdstuk 7 werd onderzocht of een verdikking van de subepitheliale basale membraan (SBM), een specifiek kenmerk van astma, ook bij COPD voorkomt. Bij alle deelnemers werden biopten van de luchtwegwand genomen en in 4 micrometer dunne plakjes gesneden (coupes). Nadat de SBM in de coupes zichtbaar was gemaakt door een kleuring, werd de dikte gemeten met behulp van microscoop en computer. Biopten van astma en COPD-patiënten werden onderzocht, evenals van twee groepen gezonde proefpersonen. Eén groep van gezonde proefpersonen had dezelfde gemiddelde leeftijd als de patiënten met astma en de andere groep had een gemiddelde leeftijd overeenkomend met de COPD-patiënten. De SBM van zowel astma- als COPD-patiënten was verdikt in vergelijking met die van gezonde proefpersonen van hun eigen leeftijd. Er was geen verschil in SBM dikte tussen astma en COPD. Aangezien de dikte van de SBM astma niet onderscheidt van COPD, werd ook de samenstelling van SBM onderzocht. De hypothese was, dat de samenstelling van de SBM van astma en COPD kan verschillen doordat het onderliggende chronische ontstekingspatroon verschillend is en doordat ook andere groeifactoren vrijkomen. We stelden vast dat er inderdaad verschillen waren in de samenstelling van de verdikte SBM bij astma en COPD. De overlap was echter zo groot, dat onderscheid tussen de beide ziekten niet goed mogelijk is op basis van SBM samenstelling. Conclusie o SBM-dikte en -samenstelling kunnen niet worden gebruikt om astma en COPD van elkaar te onderscheiden. 175

C HAPTER 11 Hoofdstuk 8 Een tweede microscopische studie van luchtwegwandbiopten wordt beschreven in hoofdstuk 8. Bijna alle patiënten met astma en sommige patiënten met COPD hebben overgevoelige luchtwegen (bronchiale hyperreactiviteit). Bronchiale hyperreactiviteit houdt in dat prikkels waar gezonde luchtwegen niet op reageren, de luchtwegen van astma- en COPD-patiënten doen vernauwen. De luchtwegen vernauwen omdat vrijgekomen stoffen uit onder andere mestcellen spiercellen in de luchtwegwand laten samentrekken. Vooraf werden alle deelnemers blootgesteld aan een prikkel (adenosine-5-monofosfaat(amp)) om de mate van bronchiale hyperreactiviteit te bepalen. Vervolgens werd onderzocht of de mestceldichtheid in spierweefsel verband hield met de gemeten bronchiale hyperreactiviteit. Tevens werd de mestceldichtheid in spierweefsel vergeleken tussen astma en COPD. Hiervoor werden wederom biopten van astma- en COPD-patiënten onderzocht, als ook van de eerder genoemde controle groepen. Alle astmapatiënten en enkele van de COPD-patiënten waren hyperreactief voor geïnhaleerd AMP, terwijl dat bij gezonde personen niet werd waargenomen. Bronchiale hyperreactiviteit voor AMP was niet aan mestceldichtheid in spierweefsel in de luchtwegwand gerelateerd. Ook bestond er geen verschil in mestceldichtheid in spierweefsel tussen de groepen. Conclusies o Bronchiale hyperreactiviteit, gemeten met AMP, lijkt niet gecorreleerd aan mestceldichtheid in spierweefsel in de luchtwegwand van zowel astmatici als patiënten met COPD. o Er is geen verschil in mestceldichtheid in spierweefsel in de luchtwegwand tussen astma en COPD; dus er is hiermee geen verklaring gevonden waarom alle patiënten met astma en slechts sommige patiënten met COPD bronchiale hyperreactiviteit vertonen. Hoofdstuk 9 COPD is een ziekte die naast de longen ook andere orgaansystemen aantast. Uit onderzoek in de tachtiger jaren bleek dat hogere hersenfuncties bij COPD-patiënten met onvoldoende zuurstof in hun bloed, gestoord waren. Onder hogere hersenfuncties worden processen verstaan zoals informatieverwerking en geheugen. De ernst van de afwijkingen hing samen met de mate van zuurstoftekort in het bloed. Bij astmapatiënten bleek dat het hebben van luchtwegobstructie alleen al leidde tot gestoorde hogere hersenfuncties, storingen die verdwenen wanneer het astma adequaat behandeld werd. Wij onderzochten of COPD-patiënten met voldoende zuurstof in het bloed ook gestoorde hogere hersenfuncties vertonen. Een groep COPD-patiënten werd daarvoor vergeleken met een groep gezonde vrijwilligers die vergelijkbaar waren qua intelligentie, opleidingsniveau en leeftijd. Patiënten met COPD scoorden significant slechter op het onderdeel snelheid van informatieverwerking dan de gezonde groep. Voor behandelaars betekent dit dat ze goed de tijd moeten nemen om patiënten met COPD uitleg te geven, om te voorkomen dat de informatie slecht opgenomen wordt. 176

N EDERLANDSE SAMENVATTING Conclusie o Ook patiënten met COPD, die nog voldoende zuurstof in het bloed hebben, hebben gestoorde hogere hersenfuncties. TOEKOMSTPERSPECTIEF De GOLD richtlijn adviseert inhalatiecorticosteroïden in GOLD klasse III en IV COPD om exacerbaties te voorkomen. 1 Het voorschrijven van ICS is nu alleen gebaseerd op de ernst van de luchtwegobstructie en de aanwezigheid van exacerbaties. Deze invalshoek is gekozen omdat ICS geen effect hadden op de jaarlijkse toename in luchtwegobstructie, maar wel de frequentie van exacerbaties verminderde in enkele grote studies. 2-4 Met dit standpunt worden andere positieve effecten van ICS bij COPD genegeerd, zoals de verbetering in actuele luchtwegobstructie 5, uithoudingsvermogen 5, bronchiale hyperreactiviteit 6, gebruik van gezondheidszorg 6, kwaliteit van leven 4, luchtwegontsteking en luchtwegobstructie ten tijde van een exacerbatie 7 en de afname in sterfte. 8 De GOLD richtlijn gaat er van uit dat elke patiënt met COPD ongeveer hetzelfde reageert als de gemiddelde patiënt in een van de grote studies. Dit is onaantrekkelijk voor zowel patiënten als behandelaars. In de huidige tijd zou de behandeling en dus de richtlijn van COPD meer op de individuele patiënt afgestemd moeten zijn. Om dit te realiseren moeten patiënten worden geïdentificeerd die voordeel hebben van de behandeling met ICS om zo te bepalen welke patiënten moeten starten met ICS en welke patiënten die al ICS gebruiken dit kunnen stoppen. ICS worden verondersteld de luchtwegontsteking te reduceren. Derhalve moet het doel zijn een richtlijn te maken die onder andere gebaseerd is op markers van luchtweginflammatie die nieuwe patiënten met COPD onderscheidt in personen die wel of niet moeten starten met ICS. Onze studies brengen de eosinofiele granulocyt naar voren als kandidaat-marker voor de mate van luchtweginflammatie bij COPD. Andere onderzoeksgroepen schrijven ook een belangrijkere rol aan de eosinofiel toe dan initieel werd gedacht. Sputumeosinofielen kunnen verhoogd aanwezig zijn bij stabiele COPD-patiënten en dat gaat gepaard met een ernstiger vorm van luchtwegobstructie. 9 Een hoger aantal sputumeosinofielen gaat ook gepaard met een grotere toename in longfunctie na behandeling met orale corticosteroïden 10-12, inhalatiecorticosteroïden 13-15 en luchtwegverwijders 16 en ook met toename van kwaliteit-van-leven 12 bij patiënten met stabiel COPD. Er zou een prospectieve observationele studie verricht moeten worden die o.a. exacerbatiefrequentie, (achteruitgang van) de longfunctie, kwaliteit van leven, en inspanningcapaciteit vergelijkt tussen een groep nieuw gediagnosticeerde COPD-patiënten met en zonder een eosinofiele vorm van luchtweginflammatie. We veronderstellen dat patiënten met een eosinofiele luchtweginflammatie een grotere achteruitgang zullen hebben in de meeste van de genoemde facetten. Behandelingsstrategieën met ICS die een afname van sputumeosinofielen nastreven, zijn al vergeleken met behandeling volgens de richtlijn van de British Thoracic Society voor de behandeling van COPD. De eerste benadering bleek effectiever in het verminderen van COPD-exacerbaties. 17 Het dient nog bewezen te worden in een dubbelblind, 177

C HAPTER 11 prospectief, gerandomiseerde studie dat een behandelstrategie gebaseerd op vermindering van sputum eosinofilie effectiever exacerbaties en longfunctieachteruitgang vermindert dan behandeling volgens de GOLD richtlijn. Ten slotte moet onze exacerbatiestudie die het effect van ICS op sputuminflammatie tijdens een exacerbatie vergeleek met prednisolon en placebo (hoofdstuk 4) worden herhaald, maar dan met klinische eindpunten, zoals longfunctie, falen van de behandeling en gebruik van rescue medicatie. We voorspellen dat met het verrichten van dit soort studies de GOLD richtlijn in de aankomende jaren aangepast wordt en markers van luchtweginflammatie worden toegevoegd in de behandelingsstrategie. Hierdoor wordt de richtlijn meer op het individu toegespitst. De indicatie om ICS, waarschijnlijk in combinatie met langwerkende betamimetica, voor te schrijven bij COPD zal groter worden dan in de huidige GOLD richtlijn wordt geadviseerd. 178

N EDERLANDSE SAMENVATTING LITERATUURLIJST 1. GOLD executive committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2006. GOLD report, revision 2006 2006. 2. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353:1819-1823. 3. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N.Engl.J.Med 1999;340:1948-1953. 4. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-1303. 5. Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, et al. Multicentre randomised placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. International COPD Study Group. Lancet 1998;351:773-780. 6. Lung Health Study Research Group. Effect of Inhaled Triamcinolone on the Decline in Pulmonary Function in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N.Engl.J.Med. 2000;343:1902-1909. 7. Bathoorn D, Liesker JJW, Postma DS, et al. Anti-Inflammatory Effect of Combined Budesonide/ Formoterol Treatment in COPD Exacerbations. Proc.Am.Thorac.Soc. 3, A605. 2006. 8. Sin DD, Wu L, Anderson JA, et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:992-997. 9. Balzano G, Stefanelli F, Iorio C, et al. Eosinophilic inflammation in stable chronic obstructive pulmonary disease. Relationship with neutrophils and airway function. Am.J.Respir.Crit Care Med. 1999;160:1486-1492. 10. Fujimoto K, Kubo K, Yamamoto H, et al. Eosinophilic inflammation in the airway is related to glucocorticoid reversibility in patients with pulmonary emphysema. Chest 1999;115:697-702. 11. Pizzichini E, Pizzichini MM, Gibson P, et al. Sputum eosinophilia predicts benefit from prednisone in smokers with chronic obstructive bronchitis. Am.J.Respir.Crit Care Med. 1998;158:1511-1517. 12. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, et al. Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2000;356:1480-1485. 13. Leigh R, Pizzichini MM, Morris MM, et al. Stable COPD: predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment. Eur.Respir.J. 2006;27:964-971. 14. Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, et al. Sputum eosinophilia and the short term response to inhaled mometasone in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:193-198. 15. Gan WQ, Man SF, Sin DD. Effects of inhaled corticosteroids on sputum cell counts in stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and a meta-analysis. BMC.Pulm.Med. 2005;5:3. 16. Papi A, Romagnoli M, Baraldo S, et al. Partial reversibility of airflow limitation and increased exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic obstructive pulmonary disease. Am.J.Respir.Crit Care Med. 2000;162:1773-1777. 17. Siva R, Green RH, Brightling CE, et al. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD: a randomised controlled trial. Eur.Respir.J. 2007;29:906-913. 179