Stofwisseling & Water- en Zout Huishouding I I Morfologie Tractus Digestivus II Leverfuncties en Lipidenmetabolisme III Secretie en Absorptie IV V VI Eiwit- en Aminozuurmetabolisme De Nier: Morfologie en Hemodynamica Osmo- en Volumeregulatie Stofwisseling & Water- en Zouthuishouding I 1
I Morfologie Tractus Digestivus Algemene bouw tractus digestivus Specifieke bouw tractus digestivus Oesophagus meerlagig onverhoornend plaveiselepitheel + glandulae propriae in submucosa. Cardiaklieren nabij de maag; productie HCL. Maag Dunne darm Dikke darm Fovelae; afvoergang. Eenlagig epitheel met slijmnapcellen (apicaal granula). Maagkliertje (onder isthmus) - Stamcellen (halsgebied: regeneratie beide zijden) - Halscellen - Wandcellen (HCl + intrisic factor; opname VB-12; cel, intracellulair caniculi) - Hoofdcellen (pepsinogeen, lipase) - Entero-endocriene cellen (basaal granula, zwarte korrels). Plicae, villi + crypten en microvilli. Zowel enterocyten als slijmbekercellen in epitheel. - Entero-endocriene cellen (serotonine, stimulatie darmperistatiek) - Paneth cellen (met apicaal lysozym: bacteriën verwijderen) - Stamcellen (onderin crypte): regeneratie een kant op. Klieren van Brünner in duodenum submucosa (neutraliseren ph) alleen crypten, hogere verhouding slijmbekercellen:enterocyten(1:3) Galblaas: eenlagig cilindrisch epitheel met laterale digitaties voor water resorptie. Geen muscularis mucosae. Geen slijmbekercellen. G-cellen: gastrineproductie; zet corpusklieren aan tot secretie. In maag + duodenum. Bouw hepar Fat storing cell: in ruimte van Disse: productie reticuline, opslag vitamine A in vetdruppels. Cell van Von Kupffer: in lumen sinusoïde, vast aan endotheel, uitsteeksels voelen aan erytrocyten, macrofaag van de lever, controle binnenstromende portale bloed. Pitcel: wand sinusoïd, met lymfocyten met granula, geactiveerde Natural Killer cel. 2
II Leverfuncties en Lipidenmetabolisme Vetzuren Linolzuur (omega 6) en Linoleenzuur (omega 3) dubbele binding na Delta C-10, dus essentieel; productie eicosanoïden (prostaglandines, thromboxanen, leukotrienen) Proces Lipogenese Lipolyse Wanneer Proces Koolhydraat opname groter dan nodig, teveel omzetten in vetzuren Reductieproces: opnemen van elektronen Afbreken van vetzuren Oxidatieproces: afstaan van elektronen Energievoorziening* NADPH NADP + + H + + 2e - NAD + + H + + 2e - NADH Plaats Cytoplasma Mitochondriën *met P = anabool, p voor productie. Zonder p is metabool. Beta-oxidatie: afbreken vetzuren tot acetyl-coa: steeds 2 C-atomen afgeknipt, dus palmitinezuur (C16) kan 7x worden geknipt waarbij 7 NADH (x2,5 ATP) en 7 FADH2 (x1,5 ATP) vrij komen (totaal 28 APT). Er ontstaan totaal 8 Acetyl-CoA (x10 ATP) die de CZC in gaan. (80 ATP + 28 ATP = 108 ATP) Glucose: C6: 2x knippen, dus 2NADH, 2 FADH2, 3 Acetyl-CoA: 38 ATP. Meer glucose = meer Acetyl-CoA: carboxylatie door ACC (acetyl-coa carboxylase) en daardoor ontstaat een palmitine (vetzuur). Tijdens langdurig vasten: Vetzuurafbraak voor energie, gaat CZC in voor gluconeogenese. OAA raakt op als aminozuurtoevoer uit spieren minder wordt, waardoor Acetyl-CoA niet meer de CZC in kan en er een ophoping ontstaat. Moet worden omgezet in ketonlichamen voor energie: hersenen gebruiken dit als brandstof. Cholesterol Opnametransporter apicaal enterocyt, geremd door ezetimibe. (werkt niet cholesterol verlagend, want lichaam zal dan meer cholesterol produceren.) Cholesterol-ester: cholesterol + aan de OH-groep een vetzuur, geproduceerd door LCAT (plasma) en ACAT (in cel), dit kan worden opgenomen door HDL. Cholesterolsynthese: in lever, darm, bijnierschors, gonaden: acetyl-coa beginstof, reductieproces (zie hierboven), HMG-CoA snelheidsbepalende stap, door statines geremd (wel cholesterol verlagend, want minder intracellulair cholesterol: LDL receptoren actief: minder LDL in plasma) Galzuren Galzuursynthese: cholesterol beginstof 1. Carboxylering: 3 C-atomen vervangen door carboxylgroep 2. Hydroxylering door 7α-hydroxylase; snelheidsbepalende stap 3. Conjugatie: COOH vervangen door Glycine (NH-COOH) of Taurine (NH-SO 3 H) Cholestyramine: bindt galzuren (remt enterohepatische circulatie), hierdoor verhoogde afgifte via ontlasting. Normaal secundaire galzuren (omzetting van primair door bacteriën) terug naar lever, kan nu niet. Dus verhoogde productie galzuren uit cholesterol en verlaagde cholesterol concentratie. Hierdoor verhoogde expressie LDL receptor. 3
Digestie en opname lipiden 1. De galblaas wordt geleegd door Hepatocrinine en Cholecystokinine. 2. Galzouten + TAG vormen door amfipatisch karakter galzouten mixed micellen: kleiner dan vetdruppels, belangrijk voor vertering. 3. Lipase zorgen voor afbraak 4. Vetzuren en andere afbraakproducten opgenomen door enterocyten via diffusie a. < 10C-atomen en glycerol: gebonden aan albumine, diffusie. Meteen naar poortader. b. > 12C-atomen: vormen TAG s op RER, reactie vervolg zie hieronder: - Vormen chylomicronen met fosfolipiden, cholesterol en apolipoproteïne voor vervoer naar lever. Door thoracic duct (lymfekanaal) naar bloedbaan (dus eerst hele lichaam door) - LPL (lipoprotein lipase) in capillair zorgt voor afbraak zodat vetzuren opgenomen kunnen worden. Wat overblijft is de chylomicron remnant die door LDL receptor weer wordt opgenomen door de lever. - Lever herpakt cholesterol en vetzuren in VLDL - Door LPL hydrolyse TAG s waardoor IDL ontstaat - Door HTGL verdere hydrolyse waardoor LDL ontstaat LDL en IDL nemen cholesterol op uit HDL in ruil voor TAG s mbv cholesterol actyltransferase protein. LDL en IDL worden opgenomen door lever en lysosomale enzymen komt cholesterol weer vrij is cytoplasma. Uitscheiding via gal of vrij. ApoCII activeert het LDL, terwijl apociii dit enzym juist remt Familiaire hypercholesterolemie: mutatie in LDL receptor Familiaire dyslipidemie: mutatie in apoe Icterus (Bili plasma> 50 µmol/l.) Normaal geen geconjugeerd bili in urine! - Preheptisch: Te veel ongeconjugeerd bili wat naar weefsels gaat, niet in urine. - Posthepatisch: o UDP-gluconyl transferase werkt niet. Ophoping ongeconjugeerd (kan door BBB): kernicterus mogelijk. o Ophoping ongeconjugeerd in plasma door verminderde uptake door lever. o Verminderde secretie van bili dus verhoogd in plasma. - Intrahepatisch: cholestase (intrahepatisch; nog wel een deel geconjugeerd bili afgevoerd via galwegen) of galgangen (helemaal geen transport meer) Prehepatisch Intrahepatisch Posthepatisch Urobili in urine Ja (normaal) Ja (normaal) Nee (afwijkend) Geconjugeerd bili in urine Nee (normaal) Ja (afwijkend) Ja (normaal) Kleur Urine = Donker Donker Kleur Feces = = Licht AST/ALT = Verhoogd = ALP = = Verhoogd Heem Biliverdine (water oplosbaar) ongeconjugeerd/ indirect bili (niet water-oplosbaar, gebonden aan albumine voor transport opname door lever geconjugeerd bili door verestering carboxylgroepen met ribose, xylose, glucuronzuur door UDP-gluconyl transferase door galgang naar darm door bacteriën omgezet in kleurloos urobilinogeen/stercobilinogeen. Dit product wordt vervolgens geoxideerd tot urobiline/stercobiline (kleur) uitscheiding in feces of opname door enterocyten en zo in bloedbaan naar nier en in urine. 4
Stollingsfactoren Leverproductie: De factoren I (fibrinogen), II (prothrombine), VII (serum prothrombine conversion accelerator), IX (Christmas factor) en X (Stuart-Prower factor) γ-carboxylase is afhankelijk van vitamine K (vetoplosbaar) om glutamaat te carboxyleren waardoor glutamaat calcium kan binden, hierdoor worden stollingsfactoren actief. Warfine/aspirine inhibeert activiteit vitamine K; minder bloedstolling. Acute fase respons: macrofagen produceren pro-inflammatoire cytokines (IL-1, IL-6, TNF), die zetten de productie van acute fase eiwitten aan door verhoogde eiwitafbraak van de spier - Opsonines: binden macromoleculen afkomstig van beschadigde weefsels en bevorderen zo de opname van deze moleculen door macrofagen. o Bijv. CRP: snelle toename, kleine halfwaardetijd - Complement factoren: bevorderen de fagocytose van lichaamsvreemde moleculen. o Alfa 1-antitrypsin: Serpine (serine protease remmer); remt elastase (zorgt voor afbraak, zonder remming aantasten weefsels) afkomstig van macrofagen - Protease remmers: remmen proteolitische (eiwitsplitsende) enzymen. Ceruloplasmine: productie in lever; te weinig ceruloplasmine leidt tot bloedarmoede - bindt en transporteert koperionen in bloed - oxideert Fe 2+ tot Fe 3+ (alleen Fe 3+ kan aan transferrine binden en zo getransporteerd worden). α-fetoproteine (AFP) wordt bij volwassen aangemaakt tijdens leverregeneratie (kanker). Lijkt op albumine in foetes; transportfunctie, fysiologisch. Proteasomen: Afbraak van intracellulaire eiwitten. Eiwitten moeten eerst worden ge-ubiquitineerd aan lysylgroep, daarna gaat eiwit proteasomen in, ontvouwt en ondergaat hydrolyse. Atherosclerotische plaque Beschadiging endotheel: VCAM-1 en MCP-1 komen tot expressie en binden en activeren monocyten die vervolgens de intima binnendringen en daar transformeren in macrofagen. Deze macrofagen produceren ROS die vetzuren en fosfolipiden in binnengedrongen LDL oxideren; stimuleren meer macrofagen. LDL bindt op scavenger receptoren A (Klasse B op lever zorgt voor HDL opname): binden veel verschillende moleculen, expressie wordt niet gecontroleerd door ligand dat wordt opgenomen: overloading en dus ontstaan schuimcellen: schuimcellen sterven, opgestapelde lipiden komen vrij en vormen kern plaque. VSMC s vanuit media naar intima; productie collageen, elastine dat kap over plaque vormt: afsluiten bloedvat. Ruptuur en komt in aanraking met bloedplaatjes: bloedstolsel. Normaalwaarden Cholesterol: 3,7 6,8 Triglyceriden: 0,6 3,2 HDL: 1,37 VLDL: 0,41 LDL: 3,18 Casus 1: Hoog cholesterol door LDL: LDL receptor werkt niet of te weinig receptoren. Casus 2: Hoog cholesterol door hoog triglyceriden gehalte: pancreas enzymen werken niet goed. Casus 3: Hoog cholesterol door HDL: gezond persoon. 5
III Secretie en Absorptie Secretie Koolhydraatvertering: speeksel, pancreas, dunne darm Eiwitten: maag, dunne darm, pancreas Vetten: mond, maag, pancreas Maagsapsecretie: gastrine, histamine, acetylcholine Direct stimulatie H + - Gastrine productie (G-cel). Gastrine direct effect op H +. - Ook acetylcholine door cefalische stimulatie direct effect. - Histamine door mestcellen effect op parietaalcel. Indirect stimulatie H + - Acetylchonine en gastrine stimuleren ECL cel tot afgifte histamine die op parietaalcel werkt. Als reflex ook toename pepsinogeen. Fysiologisch remmen: somatostatine door D-cellen bij toename H + : remt G-cel en parietaalcel. Ook prostaglandines + Epidermal Growth Factor (EGF) remmen. Remmen mbv medicijnen: - Omeprazol: remt K/H-pomp, dus werkt helemaal achteraan cyclus. - Cimetidine: remt histamine receptor, maar dus nog wel H + in cel door aceth en gastrine. Pancreassecretie: secretine, cholecytokinine, GIP, GLP Zuur: in duodenum zorgt voor de productie van secretine: remt zuur secretie in maag en stimuleert HCO3 - uit pancreas, inhibeert legen van de maag, stimuleert pepsine. Koolhydraten: GIP: gastric inhibitory peptide. En GLP: glucagon like peptide: minder zuur + insuline Vet: cholecytokinine: galblaascontractie + pancreassecretie stimulatie Trypsinogeen geactiveert door enteropeptidase tot Trypsine. Dit activeert vele andere pancreasenzymen in de darm. CF: CFTR kanaal (Cloride vanuit cel naar lumen) defect. Normaal Cl - in lumen uitgewisseld tegen HCO3 -, dit kan nu minder. Plus geen water aanzuiging, omdat er ook geen natrium naar het lumen komt omdat er geen negatieve lading is. Secretoire diarree: CFTR kanaal overactief door toxinen, veel Cl - in lumen dus veel Na +, en dus ook veel water komt mee 6
Digestie- en absorptie Apicaal SGLT1 transporter: Na cotransport met glucose of galactose. GLUT5: fructose GLUT2 basolateraal zowel glucose als fructose. Lactase deficiëntie: lactase uit borstelzoom enterocyt; epitheelcellen duodenum werkt niet waardoor lactaat niet kan worden omgezet in glucose en galactose en kan dus niet worden opgenomen. Opname eiwitten: - Kleine peptiden via transocytose - Aminozuren met natrium cotransport (basolateraal passief transport) - Dipeptiden/tripeptiden met waterstof cotransport (basolateraal passief transport) Secretagogen: hormonen en peptiden die maag- darm kanaal tot secretie aanzetten. Motoriek maag- darm kanaal Interstitiële cellen van Cajal: langzame depolarisatie. - Ca 2+ influx: spikes: zorgt voor calcium influx uit SR; Ca bindt aan calmoduline, activeert myosin light chain kinase (MLCK): fosfoliseert lichte ketens myosinekoppen en activeert ATPase en zorgt dus voor peristatiek maag-darm kanaal. - K + kanalen open: repolarisatie - Ca 2+ kanalen sluiten, K + kanalen sluiten ook (zijn Ca 2+ afhankelijk). Weer langzame depolarisatie. Isotoon snelst uit maag, daarna hypotoon en dan pas hypertoon. Braken + Diarree: hypovolemisch, RAAS activatie, wordt Na+ retentie en K+ secretie: hypokaliëmie Braken: verlies aan zuur: alkalose. Diarree: verlies aan HCO3-: acidose. 7
IV Eiwit- en Aminozuurmetabolisme Digestieproblemen - PKU: opstapling phenylalanine door missen pre-oh-ase; mentale retardatie. Geen tyrosine gevormd dus ook geen melanine. Tyrosine ook beginproduct van dopamine en adrenaline. - AKU: alkaptonuria: opstapeling homogentisinezuur door missen dioxygenase: blauwkleuring - Thyrosinemia: opstapeling bijproduct succinyl acetoacetaat, toxisch, acuut leverfalen. Hoger in pathway remmen mbv NTBC. Aminozuren Autoactivatie van pepsinogeen tot actief pepsine (ph < 5.0), knipt zichzelf Autocatalyse van pepsinogeen tot actief pepsine door al actief pepsine. Zure maaginhoud in duodenum stimuleert de afgifte - I-cellen: cholestystokinine: lediging galblaas + spijsverteringsenzymen acinaire cellen pancreas - S-cellen: secretine bicarbonaatrijke vloeistof vanuit de ductulaire cellen Essentiële aminozuren: phenylalanine, valine, threonine, trytophan, isoleucine, methionine, histidine, arginine, leucine, lysine. NH 2 van glutamine meestal gebruikt voor het omzetten van α-ketozuren in aminozuren. Afbraak van aminozuren: - NH 2 groep door aminotransferases/transaminases (require pyridoxal phosphate als co-factor, van vitamine B6) op o Oxaloacetaat Aspartaat o α-keto-glutaraat Glutamaat - Aspartaat en glutamaat gaan ureumcylus in. Glutamaat kan naast amino-groep donor ook acceptor voor een aminogroep zijn: wordt glutaminezuur. Brengt aminogroep naar lever; hierdoor blijft de ph constant. Acidose: meer glutamine door lagere ph, dus minder glutamaat voor ureumproductie. Naast glutamine kan ook aspartaat (pyruvaat + NH 2 ) aminogroepen vervoeren van periferie naar weefsels. Leucine en Lysine zijn de enige aminozuren die niet kunnen worden omgezet in glucose (ketogeen) Maple syrup urine disease (MSUD): defect van het mitochiondriële enzym branched chain keto-acid decarboxylase, alfaketozuren kunnen dus niet verder afgebroken worden en hopen op in het bloed. 8
Eiwit en aminozuurmetabolisme Glut-1 : rode bloedcellen Glut-2 : lever, darm, nier, hersenen, β-cellen Glut-3 : overal Glut-4 : skeletspier, hartspier, vetcellen: Insuline-afhankelijke expressie op plasmamembraan Glut-5 : darm Eilandje van Langerhans in pancreas: - De beta-cel maakt insuline (werkt op: lever, spier en vetweefsel) - De alfa-cel maakt glucagon (spier heeft geen glucagon receptor) - De delta-cel maakt somatostatine Insuline-afhankelijke glucose opname: Glut-4: spieren/vetcellen +Glut-2: lever. Lever: Acetyl-CoA carboxylase wordt geactiveerd door insuline en zorgt voor omzetting overschot glucose in vetzuren. Wordt geremd door adrenaline en glucagon. Glucagon stimuleert glycogenese. Lever maakt glucose uit: - Lactaat (rode bloedcellen) - Alanine (spieren) - Glycerol (vetcellen) Alcohol verhoogt NADH. Daardoor wordt pyruvaat omgezet in lactaat en krijg je minder gluconeogenese. Dit kan leiden tot hypoglycemie. Type I DM: afbraak β-cellen door eigen afweersysteem; - te weinig insuline (geen glycolyse, glycogeensynthese, lipgenese) - relatief te veel glucagon (stimulatie lipolyse, glycogenolyse, ketogenese (ph daling), gluconeogenese) Dus lever gaat glucose en ketonlichamen aanmaken: glucose in plasma stijgt, ketonlichamen stijgen. 9
V De Nier: Morfologie en Hemodynamica Glomulaire filtratie < 2 nm vrije filtratie, Tussen 2 nm en 4 nm beperkt, > 4 nm geen filtratie Cationen (+) >> anionen (-) (eiwitten) GFR constant als bloeddruk tussen 90 en 180 mm Hg ligt 1. Myogene reactie (flow~ P/R) 2. Tubuloglomerulaire feedback 3. Hormonale en neuronale regulatie: a. Vasodilators: prostaglandine, bradykinine, NO. b. Vasoconstrictors: Endothelien, sympatic, ANGII Filtratie fractie = GFR / RPF Nierfysiologie 10
VI Osmo- en Volumeregulatie Type a intercalair: tijdens acidose, zuursecretie Type b intercalair: tijdens alkalose, bicarbonaatsecretie. ACE: angiotensine converting enzyme: zet ANGI in longen om in ANG II. Insuline, adosteron en acetylcholine stimuleren de opname van kalium in de cel. Hyperkalemie: insuline + glucose geven. Metabole acidose: hyperkalemie. 11